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Ronéo 9 - UE5 - Cours 9
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UE5 Cours 9
Pr TOUBERT
Jeudi 28 Novembre 2019 de 13h30 à 15h30
Ronéotypeur : Dan KHOI
Ronéoficheur : Emma BOURGIN
COURS 9
Activation et polarisation des
Lymphocytes T
Le cours a très peu changé. Le professeur a accepté de relire la ronéo, s’il y a des modifications elles seront
ajoutées sur le weebly.
Ly. : Lymphocyte
LT/LB : Lymphocyte T/ Lymphocyte B
TCR/BCR : Récepteur LT/LB
gg : ganglion
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SOMMAIRE :
I. Initiation de la réponse : coopérations cellulaires entre Cellule Présentatrice d’Antigène et Lymphocyte T
A- Cellules Présentatrices de l’Antigène (CPA) Professionnelles B- Le Ganglion Lymphatique
B- Les Cellules Dendritiques
II. L’expansion Clonale
A- Généralités
B- La Mémoire Immunitaire
C- La Coopération des LT et LB
III. La phase effectrice
A- Notion de lymphocytes activés ou effecteurs
B- Les cytokines
C- CD4 : polarisation Th1/Th2. LT à partir des LTCDA naïfs
D- Les LT régulateurs
E- L’immunité cellulaire CD8 et les fonctions cytotoxiques
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INTRO :
Chaque lymphocyte porte un seul type de récepteur de spécificité unique
Ensemble des Ly. de spécificités différentes
→ 10^12 Ly. dans l’organisme
→ 10^8 spécificités différentes de Ly.B
→ 10^8 Ly. T de spécificités différentes → 1 Ly. T/10^4-10^6 est spécifique d’un Ag donné
Chiffres minimaux
• L’initiation de la réponse immune a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires : gg., rate, système
lymphoïde muqueux (MALT)
• La réponse T est initiée par la cellule présentatrice d’Ag (CPA) activé
I. Initiation de la réponse : coopération cellulaires entre Cellule Présentatrice d’Antigène et
Lymphocyte T
A- Cellules Présentatrices de l’Antigène (CPA) Professionnelles
Initiation de la réponse immune :
LT contact avec la cellule présentatrice d’Ag (cellule dendritique, macrophage, cellule B) qui exprime des
molécules HLA de classe II de façon constitutive, activation :
Ly. T naïf → Ly. T effecteur
• T helper (CD4)
– TH1 : immunité cellulaire
– TH2 : production d’anticorps, coopération T:B
• T cytotoxique (CD8)
Fonctions des CPA (Lymphocytes B, Monocytes/macrophages/cellules dendritiques, cellules épithéliales
thymiques) :
• synthétiser des molécules du CMH II
• capturer un Ag
• dégrader l’Ag en fragments peptidiques
• charger le peptide sur les molécules du CMH II
• exprimer les molécules de co-stimulation
Les molécules du CMH II lient des Ags d’origine exogène dans la voie d’endocytose de la CPA
Absorption de
l’Ag
Cellules dendritiques Macrophages Lymphocytes B
• Macropinocytose /
Phagocytose
• Phagocytose • Récepteur spécifique à
l’Ag : complexe Ig/Ag
internalisé dans le LB
puis dégradé
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Schéma du chargement en peptide sur les molécules de classe II
Et les lymphocytes circulants rencontrent l’antigène dans les organes périphériques secondaires.
B- Le Ganglion Lymphatique
C- Les Cellules dendritiques (CD)
Les CD initie la réponse innée. Ces CPA captent les Ag sur le lieu de la plaie ou de l’infection. Puis, ils migrent
dans les ganglions via le système lymphatique pour entrer en contact avec les lymphocytes naïfs pour les activer.
CD immature (tissus) Capacités de capture +++
Expression CMH +
Molécules costimulation -
CD mature (ganglion) Capacités de capture+/-
Expression CMH I ET II +++
Molécules costimulation+++
CD80 et CD86 (avec CD28 du LT)*
* CD + numéro = Cluster de différenciation (≠ Cellule dendritique)
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Les cellules T naïves rencontrent l’antigène durant leur recirculation à travers les organes lymphoïdes
Le LT entre dans le gg. (« homing »)
Puis, le LT surveille la présentation antigénique par les CD et les macrophages (10-4 à 10-6 LT naïf spécifique d’un
Ag)
En l’absence de reconnaissance spécifique de l’Ag, le LT sort du gg.
Sinon, le LT qui rencontre un Ag devient activé et se différencie en LT effecteur.
• L’activation du lymphocyte T spécifique d’antigène nécessite un signal de co-stimulation, un second
signal.
Produit par la CPA :
- expression membranaire de molécules de costimulation
- Sécrétion de cytokines
Assure que les LT répondent contre des Ag microbiens et non contre d’autres substance non-microbiennes
inoffensives. Les deux signaux sont requis pour activer les LT spécifique d’Ag (plus fréquent) :
- Molécules B7 (CD80 et CD86) sur la CPA et CD28 sur le Ly. T
- Molécule CD40 sur la CPA et CD40 ligand (CD40L) sur le Ly.
La reconnaissance MHC-peptide/TCR en l’absence de signal de costimulation conduit à l’anergie du ly T
Schéma qui montre l’intégration et l’interaction entre la voie de l’immunité innée et celle de l’immunité acquise.
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II. Expansion clonale
A- généralité
Il y a 2 à 4 duplications/ 24h durant 3 à 5 jours
→ 1 lymphocyte naïf donne naissance à 1000 cellules filles de même spécificité = clone
Après l’activation de lymphocytes naïfs, l’expansion clonale dure 4 à 5 jours
→ délai dans l’établissement de la réponse adaptative
→ après l’expansion clonale et la phase effectrice, la réponse est contrôlée par la mort des cellules effectrices (apoptose) mais persistent des cellules mémoires.
B- Mémoire immunitaire
Une coopération entre lymphocytes T (Th) et lymphocytes B est nécessaire pour les réponses LB (production
d’anticorps) vis-à-vis des Ag T « dépendants ».
C- La coopération des Lymphocytes B et T
• Antigènes thymo-indépendants
- Des épitopes répétitifs sur l’Ag induisent un cross-linking du BCR et l’activation
du LB
- Le LB n’a donc pas besoin de LT pour s’activer
• Antigènes thymo-dépendants
- La réponse Ac. vis-à-vis d’un Ag. protéique nécessite l’activation
d’un LT « helper » ou auxilliaire
- L’Ag. fixé à l’Ig de surface est internalisé (1), dégradé en peptides
présentés par le CMH II
- Le Th activé adresse des signaux d’activation au LB (2)
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Le récepteur spécifique de l’Ag « BCR » importe l’Ag dans les endosomes tardifs
Le LB lie l’Ag spécifique par le biais de l’Ig de surface ou BCR, l’internalise et le dégrade pour permettre sa
présentation par les molécules de CMH II.
Le peptide reconnu par le LTh et l’épitope reconnu par l’Ac du LB proviennent
du même pathogène mais parfois de protéines différentes:
- Protéine interne du virus pour la reconnaissance par le LT
- Protéine de l'enveloppe virale pour la reconnaissance Ac . Le LB
concentre l’Ag pour une meilleure réponse
Difficulté selon le prof : les Ig de surface du LB reconnaissent des protéines
d’enveloppe de l’agent pathogène, qui peuvent être utile pour le
capter/capturer/neutraliser, mais l’antigène reconnu par Ig est différent du
peptide antigénique présenté par le CMH II. Le peptide reconnu par le LT et
l’épitope reconnu par l’Ac du LB proviennent du même pathogène mais parfois
de protéines différentes. On utilise une protéine interne du virus pour la
reconnaissance par le LT, c’est-à-dire qu’on utilise une protéine du virus que
l’on présente sur une molécule de CMH II mais on utilise une protéine de
l’enveloppe virale pour la reconnaissance de l’Antigène par le LB =
Diversification.
L’association entre CD40 (LB) et CD40L (LTh) est essentielle pour l’expansion
clonale des LB.
L’IL-4 est secrétée par le LTh (Th2) de façon polarisée pour l’activation des LB spécifiques de l’Ag.
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• Les Ly. B sont arrêtés dans la zone gg paracorticale riche en Ly. T
• Forment un follicule primaire
• Puis certains des Ly. B forment un centre germinatifs
• Interactions Th-LB
- Ly. B activé par Ly. Th
- Mutation somatique des gènes des régions variables des Ig dans les Ly. B proliférant
dans les centres germinatifs :
- Sélection et prolifération des Ly. B ayant un récepteur de haute affinité
- Puis, Switch isotypique
• Coopération entre LTh et LB
• Les cytokines IL-5 et IL-6 secrétées par le LTh interviennent à des stades tardifs de l’activation LB
• La commutation isotypique est initiée par le signal CD40/CD40L et influencée par des cytokines:
- IL-4: favorise IgE
- IFN-γ: IgG (Ac opsonisants, IgG1 et IgG3)
- TGF-β (tissus muqueux): favorise Iga
III. Phase effectrice des Ly. T
A- Notion de lymphocytes activés ou effecteur
B- Cytokines (ou Interleukines)
• Rôle dans la régulation de la réponse immunitaire.
• Polypeptides sécrétés par des cellules activées:
- Soit par une réaction spécifique (Ag)
- Soit par des contacts cellulaires
- Soit par des substances chimiques (endotoxines)
• Agissent à faible concentration (10-10 à 10-15 M)
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• Exercent leur effet à distance:
– Autocrine : sur les cellules qui les produisent
– Paracrine : sur les cellules proches de l’environnement
– Endocrine : sur l’ensemble des cellules de l’organisme (hormone)
• Action en cascade : les cellules cibles peuvent secréter d’autres cytokines
• Effet pléiotropique : effets biologiques multiples (immunité, inflammation, fièvre, croissance et différenciation
cellulaire...) en fonction du tissu cible par le biais de récepteurs
• Effet redondant : certaines chaînes de récepteurs communes à différentes cytokines ex: chaîne γc (CD132) du
récepteur à IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, I
• 3 types de cytokines (retenir les cytokines en gras)
Cytokines hématopoïèse Cytokines de l’inflammation
IL-3, IL-7, G-CSF, M-CSF, GM-CSF IL-1, IL-6, TNF-ALPHA
Cytokines de la réponse immune
CPA TH1 TH2 Ly effecteurs CD8
ET/OU NK
IL-1
IL-6
IL-8
IL-12
IL-2
IFN-γ
TNF-α et β
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
IL-2
IFN-γ
TNF-α et β
C- CD4 : polarisation Th1/Th2
2 types de
LTh
Th1 Th2
• Immunité cellulaire (pathogènes à x
intracellulaires) :
• Virus, bactéries, Leishmania major
• Polarisation par les IL-12 (prod. par les
CPA)
• LT Th1 va produire d’autres cytokines :
• IL-2, IFN-ɣ, TNF-α, TNF-β
• Immunité humorale (pathogènes à x
extracellulaires)
• Peut provoquer des réactions
allergiques
• Polarisation par les IL-4 (prod. par des
LTh)
• LT Th2 produit :
• IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13
• Il existe une inhibition entre les polarisations Th1 et Th2.
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D- Les LT régulateurs
T reg « NATURELS » inductibles et ag spécifiques.
Représentent 5% des TCD4
Expriment CD25 et CD62L
Expriment FOXP3
Bien comprendre :
TCD4 reconnaît peptide associé aux MHC
classe II
T CD8 reconnaît peptide associé aux MHC
classe I
E- L’immunité cellulaire CD8 et les fonctions cytotoxiques
• Phase d’initiation:
- coopérations cellulaires entre Th (CD4) et Ly.T cytotoxiques (CD8)
• Phase effectrice:
- Interactions entre Ly.T cytotoxique et sa cible: Restriction allogénique
- Mécanismes de cytotoxicité
certaines réponses T CD8
requièrent un effet auxiliaire
des cellules CD4
Certaines cellules T CD8
peuvent être activées
directement
Lymphocytes T CD8: de
l’activation à la fonction
effectrice
S’il y a une quantité de signaux
reçus suffisante, la cellule CD8
peut s’activer seule. Le LTCD8
reconnait le complexe CMH
I+Peptide.
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Fonction cytolytique (CD8) Mécanismes de la cytotoxicité CD8
• Spécifique d’antigène
• Nécessite un contact cellulaire
• Chaque CTL est capable de tuer plusieurs
cibles
• Un très petit nombre (≅10!) de complexes
HLA-peptide peut suffire à induire la lyse par le
LyT
• Les granules des CTL contiennent de la
perforine et des granzymes
• Lors du contact avec la cible, le contenu des
granules est relargué et la perforine forme des
canaux dans la membrane des cellules cibles
• Les granzymes (serine proteases) entrent dans
la cellule cible par les canaux et activent des
caspases et nucleases conduisant à l’apoptose de
la cible (=mort cellulaire programmée)
• Autre système d’induction d’apoptose par
interaction entre les molécules
– Fas (cellule cible), récepteur induisant la mort
cellulaire
– FasL (= ligand de Fas sur les LyT)
• La stimulation répétée ou persistante des LyT
périphériques aboutit à la coexpression de Fas et
FasL, suivie de la mort de la cellule par apoptose
(AICD: « activation induced cell death »)
• Les mutations en Fas ou FasL induisent des
lymphoproliférations avec autoimmunité
(ALPS: « autoimmune lymphoproliferative
syndrome »)
Notions importantes à connaître :
- La réponse mémoire
- La coopération T/B
- Notions de base sur les cytokines
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