UE6 – ImmunologiePr A. Toubert – Hôpital Saint LouisLe 06/03/19 de 15h30 à 16h30Ronéotypeur : Cécile CHEAM / Chiara BENOITRonéoficheur : Cécile CHEAM / Chiara BENOIT

Cours n°2 : Immunologie des greffes

Lexique : AG = antigène AC = anticorps LT/LB = lymphocyte T/BCPA = cellule présentatrice d'AGCSH = cellule souche hématopoïétique

Le cours est légèrement différent de celui de l'année dernière. Le professeur a dit que l'ensemble du cours peut faire l'objet de question aux partiels. Je lui ai envoyé le cours par mail et je vous transmettrai les éventuels erratas.La fiche est complète et reprend les diapos.

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Plan du cours

I. Rappels et généralités

A. DéfinitionsB. Système HLA ou Complexe Majeur d'Histocompatibilité C. La sélection thymiqueD. Phénomène de restriction allogénique E. Phénomène de l'alloréactivité : greffesF. Typages HLA

II. Transplantation d'organes

A. La transplantation d'organesB. Les différents types de rejetC. Recherche et identification d'anticorps lymphocytotoxiques anti HLA D. Cross-MATCH

III. Greffe de CSH

A. GénéralitésB. B. HLA et choix du donneur en greffe de CSHC. GvH et GvL

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I. Rappels et généralitésA. Définitions

Greffe : Implantation de tissu sans anastomose vasculaire (moelle osseuse, cornée, peau)≠ Transplantation : Prélèvement d'un organe sur un donneur et implantation chez le receveur avecrétablissement de la continuité vasculaire

Il existe plusieurs types de greffes :• Autogreffe : le donneur et le receveur sont le même individu. Pas de problème de réponse

allogénique.ex :Dans les lymphomes ou les tumeurs solides, on administre des chimiothérapie/radiothérapietrès intensives. Ainsi, pour reconstituer le tissu hématopoïétique. on réinjecte des CSH qui ont étéprélevés avant traitement pour reconstituer rapidement le tissu hématopoïétique.

• Allogreffe : entre deux individus génétiquement différents de la même espèce.• Xénogreffe : entre individus d'espèces animales différentes.• Greffe syngénique ou isogreffe : entre individus génétiquement identiques (jumeaux monozygotes).

B. Système HLA ou Complexe Majeur d'Histocompatibilité (le professeur est passé rapidement)

- Molécule HLA de classe I :▪ 1 chaîne lourde avec 3 domainesextracellulaires α1, α2 et α3▪ β2 microglobuline▪ fixation du peptide antigénique (entre 8 et10 AA) dans la poche de fixation peptidiqueentre α1 et α2.

- Molécule HLA de classe II :▪ 1 chaîne α avec 2 domaines α1 et α2▪ 1 chaîne β avec 2 domaines β1 et β2▪ fixation du peptide antigénique (>13 AA)dans la poche entre α1 et β1.

A droite : le complexe CMH-peptide est reconnu par – le récepteur a l'antigène (TCR) des lymphocytes T CD4 ou CD8– CDR3

Il existe des centaine de milliers de complexes CMH-peptide et derécepteur T, c'est ce qu'on appelle le répertoire des lymphocytes T (millions de spécificité différentes).

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C. La sélection thymique

La reconnaissance du Soi conditionne l'éducation des thymocytes àplusieurs niveaux :

– Sélection positive : pour garder les cellules T capables dereconnaître le CMH du soi.

– Sélection négative : pour éliminer les cellules T autoréactives.– Détermination du phénotype CD4+ ou CD8+.

Quelques explications concernant l'image (à titre de compréhension, çan'a pas été détaillé par le prof) :

Les thymocytes issus de la moelle osseuse viennent migrer dans lethymus où ils maturent. Le thymus est un organe lymphoïde primairequi est constitué de deux zones : le cortex et la médullaire.

Le développement des lymphocytes T suit différents stades :

– Le thymocyte immature, provenant de la moelle osseuse, estdouble négatif LT CD4-/CD8-. Puis, il devient double positifLT CD4+/CD8+.

C'est à ce stade qu'intervient la sélection positive dans le cortex thymique dont le but est de sélectionner lesthymocytes capables de reconnaître les complexes CMH-peptide.

➔ Pour se faire, les thymocytes rentrent en contact avec des antigènes peptidiques présentés dans lesmolécules du CMH des cellules épithéliales du cortex thymique.

➔ La majorité des thymocytes se développant dans le thymus vont mourir, parce que quand ils sedéveloppent ils réarrangent les chaînes α et β (ou encore γ, δ). Quand ces chaînes ne reconnaissentpas les molécules HLA de classe I ou de classe II autologues dans les cellules épithéliales duthymus, les lymphocytes meurent.

➔ Au terme de la sélection positive les thymocytes sont simple positif : LT CD4+ ou CD8+, enfonction de la nature du CMH auquel a pu se lier leur TCR.

- Dans la médullaire a lieu un second processus de sélection : la sélection négative afin d'éliminer lescellules T auto-réactives.

➔ Pour se faire les thymocytes sont mis en contact avec des peptides du soi complexes avec desmolécules de CMH portées par les cellules épithéliales de la médullaire.

➔ Les thymocytes qui ont la plus forte affinité avec le complexe CMH-peptide vont être détruits.

Tout ça pour permettre la sortie en périphérie de lymphocytes T simple positif CD4+ ou CD8+ ayant uneaffinité intermédiaire vis-a-vis des complexes CMH-peptide, c'est-a-dire susceptibles de reconnaître lescomplexes CMH-peptide étrangers par présentation de peptides antigéniques viraux ou bactériens mais pasde peptides autologues qui auraient un risque de donner des maladies auto-immunes.

D. Phénomène de restriction allogénique

Le lymphocyte T a été éduqué pour reconnaître un peptide antigénique présenté par une molécule du CMHdonnée.Lorsque le CMH du soi possède un peptide antigénique différent, le récepteur T ne va pas reconnaître lecomplexe CMH-peptide. De même, lorsqu'un même peptide est associé à une autre molécule de CMH, il n'ya pas de reconnaissance. La reconnaissance CMH-peptide et TCR est très spécifique mais possibilité de

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reconnaissance croisée à l'origine de l'alloréactivité. En effet, pour certains peptides il y a quand même despossibilité de reconnaissance par le TCR. Il est possible que certains peptides présentés par certainesmolécules du soi ou sur des molécule allogénique soient reconnus par des récepteurs T, ce qui explique quela réponse allogénique est extrêmement forte en cas de greffe/transplantation.

E. Phénomène de l'alloréactivité : Greffes

Reconnaissance allogénique (non-Soi) de complexes CMH/peptide – Par réactivité croisée– Le LT reconnaît un peptide indépendamment de la molécule du CMH.– Le LT reconnaît la molécule du CMH indépendamment du peptide.

Répertoire lymphocytaire et alloréactivité :– La fréquence d'un clone T naïf spécifique d'un complexe CMH-peptide antigénique est très faible :

de 1/20.000 à 1/100.000.– Fréquence d'un clone spécifique d'un alloantigène : 1/50

ex : Quand on est HLA-A2, le receveur a environ 1/50 clone qui est susceptible de reconnaître une mocéluleallogénique HLA-A3 sur un greffon rénale.

F. Typage HLA

Il existe différentes façons de caractériser les molécules HLA :– Test de sérologie/ de microlymphocytoxicité : sur les molécules de surface à l'aide d'anticorps– Cytométrie de flux : AC anti-HLA classe I ou classe II– Biologie moléculaire : séquençage direct (NGS) des allèles HLA

HLA : Nomenclature

– On indique d'abord le locus : HLA-A, B, C ,DP, DQ, DR

– * : typage a été fait en biologie moléculaire– Typage de basse résolution ou générique : 2

chiffres : utilisé pour les greffes d'organes – Typage de haute résolution ou allélique : 4

chiffres après le locusNécessaire car à l'intérieur d'un même groupesérologique il y a plusieurs allèles qui sontdéfinis par des différences très précises d'AAdans leur structure

Ex : en greffe hématopoïétique, le typage de haute résolution sert à éviter la réaction « greffon contrel'hôte » : le système immunitaire du donneur s'attaque aux cellules cibles du receveur . La réactionallogénique est très puissante, on cherche donc une compatibilité maximale. On l'évite en donnant desimmunosuppresseurs ou des corticoïdes à forte doses.

Il y a un grand polymorphisme des molécules HLA. Il est surtout présent sur les molécules de classe I (aussibien A, B et C). Sur les molécules de classe II, le polymorphisme est essentiellement porté par HLA DRβ etDQβ et peut également être porté sur les deux chaînes DPα et Dpβ.

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II. Transplantation d'organes

Quelques chiffres : • Première transplantation rénale en 1956• Transplantation d ’organe

– environ 2000 greffes rein/an (~ 1/3 liste attente, durée d ’attente moyenne ~ 16 mois)– 400 transplantations cardiaques– 800 transplantations hépatiques

• Greffe de CSH– 800 allogreffes de CSH– 3000 autogreffes de CSH

A. La transplantation d'organe

Lors d'une transplantation d'organe, la première chose à réaliser est le rétablissement de lacontinuité vasculaire de l’organe grefféLe système immunitaire du receveur (sérum, cellules immunes, lymphocytes) reconnaît en premier lieu lescellules endothéliales du greffon du donneur : ce sont les premières cellules cibles. Ces cellules endothéliales expriment des molécules HLA de classe I ou II quand elles sont activées etégalement toute une batterie d'antigènes issus du groupe sanguin. Il faut donc impérativement avoir unecompatibilité en terme de groupe A B, O entre le donneur et le receveur.Il y a un risque de rejet quand il y a une incompatibilité antigénique donneur/receveur : le receveur a desanticorps préformés dirigés contre les antigènes du donneur.

B. Les différents types de rejet

➢ Rejet suraigu (minutes, heures)– Le receveur a des anticorps préformés anti-HLA dirigés contre les molécules HLA/antigènes du

donneur : c'est le risque de rejet le plus grave. Le greffon est détruit sur la table d'opération parfixation des anticorps du receveur sur l'endothélium du greffon : il y aura une thrombose et infarctusdu transplant.

– On tente donc de prévenir cela par les tests du CROSS-MATCH.

➢ Rejet aigu (à partir 4ème jour)– Il correspond a une réponse immune lymphocytaire T absolument habituelle en terme de

mécanisme : c'est l'activation des lymphocytes T du receveur vis-a-vis des moléculesallogéniques du donneur. Se produit une réponse lymphocytaire T plutôt de type Th1 avecproduction de cytokines, d'interféron γ, et de TNF α.

– On surveille de très près en particulier par la fonction rénale si c'est une greffe de rein. Ce type derejet est une urgence médicale et peut être contrôlé par des immunosuppresseurs à très forte dose.

➢ Rejet chronique (> 2-3 ans après la greffe)

– Aussi appelée « néphropathie chronique du greffon »– Liée aux AC spécifiques du greffon (DSA) qui se développent après la transplantation, dirigés

contre les molécules HLA et d'autres antigènes présents à la surface du greffon– Principale cause d’échec des transplantations

→ 1/2 vie greffon rénal raccourcie à 10-11 ans : cela pose problème car certains malades aurontbesoin de deuxième voir troisième transplantation, or cela va être de plus en plus difficile car il auradévelopper beaucoup d'anticorps.

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C. Méthode de transplantation

Typage HLA (HLA- A, B, DR) du receveur et inscription à la liste d'attente de l'Agence de Biomédecine. Onréalise 2 typages pour éviter les erreurs.

– Ce sont des typages de basse résolution/génériques– Recherche régulière d'anticorps anti-HLA ( en particulier lors des transfusions, grossesses,

détransplantation)– Ces anticorps sont stockés dans des sérothèques– Lors de la greffe, il faut être en condition de compatibilité A,B,O.

On fait donc en urgence avant la greffe :

U① n typage HLA classe I et II sur le sang du donneur 3h

U② n test de CROSS-MATCH T et B sur ganglion 3h :– Entre le sérum contenant les anticorps du receveur et les lymphocytes du donneur. – Les lymphocytes du donneur sont isolés à partir de ganglions lymphatiques (ganglion inguinal ou

mésentérique et rate du donneur qui contient beaucoup de LT) prélevés lors du prélèvementd'organe et qui accompagnent le tube de sang du donneur pour le typage.

– On réalise le cross-match avec le sérum du jour du receveur en cas d'événement immunisant maisaussi avec le sérum qui a été prélevé régulièrement disponible au laboratoire dans les sérothèques.

– Si le test est positif, cela CONTRE-INDIQUE à la greffe.

C. Recherche et identification d'anticorps lymphocytotoxiques anti HLA

➢ Circonstances d’apparition / immunisantes

– TransfusionApparition en moyenne 4 semaines après d'AC anti-HLA dans le sérum. L'évolution est variable.Pour prévenir cela on diminue les transfusions chez les hémodialysés et on utilise des produitsdéleucocytés (donc dépourvus de molécules HLA)

– GrossesseLa fréquence de l’allo-immunisation foeto-maternelle anti-HLA est de 10 % chez les primipares(première grossesse) et de 20 % de plus après 2 grossesses. Ce sont souvent des anticorps de haut titre deforte affinité.

– Transplantation antérieureL'allo-immunisation représente environ 70 % des patients après 1ère greffe (dont 26 % vis-à vis des AC antiHLA I seuls, 32 % Ac anti HLA I et II et 18 % Ac anti HLA II).

➢ Le bilan de pré-transplantation implique :

① La recherche d'informations cliniques concernant les immunisations anti-HLA potentielles : grossesses,transfusions, première transplantation

②La recherche d’AC anti-HLA de classe I et II :➢ Tous les 3 mois en cas d’ATCD d’immunisation➢ Par une technique sensible➢ A J15 J21 de tout événement immunisant➢ Toutes les semaines chez les patients en cas de désensibilisation.

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➢ Technique de réalisation du typage HLA – Identification d'AC anti-HLA

• Sérum du patient testé contre un panel d’antigènes HLA→ AC anti-HLA utilise un panel de lymphocytes dont on connaît la spécificité. On fait réagir lesérum que l'on veut tester vis à vis de l'ensemble des lymphocytes. Après la réaction du sérum sur leles lymphocytes on rajoute du complément et on voit si les lymphocyte sont lysés ou pas.

• Lymphocytotoxicité : AC anti-HLA utilise un panel de lymphocytes.

• Techniques utilisant des AG HLA purifiés : Identification d'AC anti-HLA de classe I et II, cesont des techniques haute définition :

1. ELISA: les antigènes HLA sont fixés dans des puits puis sur des plaques commerciales. On ajoutele sérum du receveur qui contient les anticorps à doser: ils se fixent spécifiquement sur lesantigènes HLA. On ajoute des antiglobulines humaines couplées à une enzyme qui vont se fixersur les anticorps à doser. On révèle leur réactivité avec le substrat de l'enzyme par une réactioncolorimétrique. Lecture des densités optiques (DO).

2. Luminex: AG HLA purifiés fixés sur des billes/ microsphères qui peuvent être renduesfluorescentes. Si on fait agir le sérum qui contient les AC anti HLA on va modifier la fluorescence dela bille → reconnaissance de la fixation AG- AC. Chaque microsphère est caractérisée par unefluorescence interne spécifique.

3. Cytométrie de flux sur billes : reconnaissance des complexes AC anti-HLA et AG HLA

➢ Anticorps anti-HLA / cas particuliers

Il y a un problème de sensibilité des techniques (surtout les nouvelles) ce qui entraîne des nonrépondeurs.

Il y a aussi les personnes receveuses hyper immunisé qui sont définis par le fait d'avoir des ACanti-HLA reconnaissant plus de 80% des cellules d'un panel équilibré (= ensemble de lymphocytes qu'ona prédéfinis pour être représentatifs en terme de molécules HLA de la plupart des individus de lapopulation). Ils font l'objet d'une priorité nationale pour l'attribution des greffons. En raison des AC Anti-HLA présents chez le receveur, il faut déterminer les antigènes « permis » à la greffe. Les patients suiventdes protocoles de désensibilisation avant la transplantation ( par le biais de cytaphérèse,immunosuppresseur) pour diminuer au maximum les anticorps pré-formés.

D. Cross-Match

Le cross-match est la vérification ultime avant transplantation. On vérifie l'absence d'AClymphocytotoxique chez le receveur contre les cellules du donneur . On teste les lymphocytes donneuret le sérum receveur /!\ ne pas se tromper !Technique : microlymphocytotoxicité / kappa/DTT et cytométrie de flux

Cross-Match en Cytométrie de flux (de plus en plus utilisé)

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✔ On fait réagir les lymphocytes du donneur avec le sérum du receveur ainsi qu'avec des ACspécifiques des lymphocytes B (comme des anticorps anti-CD19) ou des lymphocytes T (comme desanticorps anti CD3).

✔ Cela permet de déterminer si la spécificité est plutôt orientée vers des molécules T (donc des HLAde classe I ++) ou B (donc des HLA de classe I et II ++).

✔ On peut aussi utiliser des anticorps secondaires pour caractériser les spécificités de classe desanticorps anti-HLA (IgM ou IgG)

✔ On peut faire des doubles marquages pour avoir à la fois la définition des anticorps présents dans lesérum du receveur et du type de cellules sur lequel les anticorps sont fixés.→ Tout cela sert à la prise de décision de transplantation

Conclusion - Greffe d'organeLe problème principal est le rejet : le système immunitaire du receveur (soit par les anticorps soit par laréponse cellulaire lymphocytaire) risque de rejeter l'organe transplanter. On donne donc desimmunosuppresseurs (corticoïdes, ciclosporine) tout au long de la vie de la personne greffé.

III. Greffe de cellules souches hématopoïétiques « Graft versus Host » = GVH » et « Graft versus Leukemia » = GVL

A. Généralités

Pour les greffes hématopoïétiques, cela se passe dans l'autre sens : le receveur est « conditionné »car on réalise l'ablation du système hématopoïétique (par chimiothérapie, radiothérapie) qui contient descellules malignes mais on détruit en même temps son système immunitaire. Il est donc totalementimmunosupprimé, les risques de rejet du greffon de cellules hématopoïétiques sont moindres.

Par contre, le greffon contient des cellules hématopoïétiques et des lymphocytes (parfois sous formede progéniteurs) qui reconnaissent les allo-antigènes présents à la surface des cellules du receveur. Ainsi, le problème en greffe hématopoïétique est le système immunitaire du donneur versus cellules ciblesallogéniques du receveur.

Procédure de greffe hématopoïétique : C'est assez simple, elle se réalise comme une transfusion • Phase de conditionnement : on prépare le receveur à accepter la greffe. Lorsque la greffe est

réalisée dans le cadre d'une hémopathie maligne type leucémie, on traite par chimiothérapie ouradiothérapie pour éliminer au maximum les cellules tumorales.

• On injecte les cellules hématopoïétiques. Il y aura phase d'immunosuppression et d'aplasiemédullaire (→ pancytopénie).

• Phase de récupération du système hématopoïétique puis du système lymphoïde.• Pendant cette phase d'immunosuppression, il y a un risque de développement de maladie de type

« greffon contre l'hôte » avec en cause le système immunitaire du donneur ou une infection chezle receveur à long terme car la reconstitution immunitaire est très lente.

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B. HLA et choix du donneur en greffe de CSH

On privilégie les greffes entre apparentés de la même famille pour avoir une compatibilité HLA maximalealors qu'en greffe rénale on peut se contenter d'une compatibilité HLA au niveau basse résolution voir mêmeaccepter certaines incompatibilité.Greffe apparentés (intrafamiliale) ou non apparentés (donneurs volontaires de moelle ou de sangplacentaire stocké dans des banques de sang placentaire). La particularité de la greffe hématopoïétique estl'origine du greffon : sang placentaire, moelle osseuse, CSH périphériques du donneur mobilisées à l'aide deGCSF

Il y a une relation presque proportionnelle entre l'incidence de la GvH aiguë et le nombre d'incompatibilitéLa survie est aussi très dépendante du nombre d'incompatibilité : plus la compatibilité HLA est grande,meilleure est la survie.

HLA et choix du donneur en greffe de CSH :

• Allogreffe de CSH intrafamiliale (1er choix car 25% de chance d'avoir un frère ou une sœurHLA compatible)

– On réalise le typage de tous les membres de la famille pour reconstituer les haplotypes– Typages classe I (A et B) et classe II (DRB1, DQB1) sérologie ou BM basse résolution (2-digits)– Polymorphismes hors HLA éventuels – 2 typages du donneur et receveur impératifs

• Allogreffe de CSH non apparentées : donneur volontaire de greffon ou dans les banques de sangplacentaire

– Recherche d'un donneur 10/10 compatible au niveau allélique – Typages alléliques (4-digits ) en HLA-A, B, C et DRB1, DQB1.– Typages DPB1, DRB3,4,5 non systématiques.

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C. GVH et GVL

GVH = Graft versus Host = Greffon contre l'hôte → complication

Lorsqu'une réponse allogénique des lymphocytes T du donneur se produit vis-a-vis des organes dureceveur (essentiellement au niveau de la peau, de l'intestin, du foie, du système hématopoïétique, desorganes lymphoïdes primaires ou secondaires), on parle de GVH. C'est une réponse immunologique comme une autre. Le receveur est fragilisé : il va facilement réagir parcequ'on est dans une situation inflammatoire à cause du conditionnement, des irradiations, de certainesinfections bactériennes.Il y aura une activation de la réponse immune : les lymphocytes T du donneur sont activés en regard des CPAdu receveur.Cela aboutit au développement d'une réponse de type Th2 et à l'activation de cellulescytotoxiques (NK) qui vont détruire les tissus cibles du receveur.

GVL = Graft versus Leukémia → c'est l'effet recherché, previent les rechutes

• Lorsque la réponse allogénique se produit vis-a-vis de cellules leucémiques résiduelles, on parlede l'effet GVL. C'est l'effet recherche lors de la réalisation d'une une greffe hématopoïétique.

• Les LT sont susceptibles de reconnaître des molécules HLA de classe I ou II présentes à la surfacedes cellules leucémiques résiduelles du receveur. En effet, avant la greffe on effectue unconditionnement mais il n'est jamais absolue et il reste toujours des cellules leucémiques résiduellesdans les niches hématopoïétiques ou sous forme de cellules souches leucémiques qui vont induireune rechute.

• Les greffes hématopoïétiques sont donc une procédure de remplacement des celluleshématopoïétiques détruites lors du conditionnement mais réalise également uneimmunothérapie médiée par les LT CD4+, CD8+ (et cellules NK) capables de détruire les cellulesleucémiques résiduelles.

• Cela a fait évoluer le concept de la greffe de cellules hématopoïétique de la thérapie de substitutionà l'immunothérapie

• On observe un risque réduit de rechute chez les receveurs de CSH allogéniques par rapport auxtransplantations syngéniques aux HSCT allogéniques T-dépletées

• De plus, l'’effet GvL est plus important chez les patients atteints de GvH.• Effets bénéfiques des DLI (ré-injection lymphocytes du donneur) chez les receveurs en rechute

(20% à 80% de rémission suivant les pathologies).

– La reconstitution du système immunitaire estextrêmement lente en particulier pour les populationslymphocytaires T et B (adaptatives. Or elles sontindispensables pour reconnaître les pathogènes virauxet bactériens.

– Elle prend 6 mois à 1 an dans le meilleur des cas maisdès que la GvH altère la fonction thymique et lareconstitution ce délais est plus élevé.→ Cela induit des complications infectieuses

L'allogreffe de CSH est une immunothérapie dont le but est :– D'induire un effet « graft-versus-leukemia » ou GVL pour prévenir la rechute– De limiter l’effet « graft-versus-host » ou GVH – D'améliorer la reconstitution immunitaire pour combattre les infections opportunistes.

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+++ On retrouve 3 grandes complications qui peuvent survenir après une greffe hématopoïétique dansun contexte d'hémopathie maligne :

– Gvh– Complications infectieuses

→ La GvH et les infections sont liés car pour traiter la GvH on donne des corticoïdes à forte dose etil y a une immunosuppression chez le receveur qui crée un contexte propice aux infections.

– Rechute

La qualité de la reconstitution du système immunitaire après greffe de CSH dépend de beaucoup de facteurs :• Age : elle est beaucoup plus favorable chez les jeunes• Pathologie initiale du receveur • Type de greffe : moelle osseuse, sang placentaire, PBSCT (peripheral blood stem

celltransplantation)• Manipulation du greffon ou non : enlever des LT du greffon pour éviter la GvH Les greffes se

passent mieux initialement mais plus de risque de rechute car pas de GvL C'est la raison pour laquelle on manipule rarement le greffon.

• Le fait que ce soit une greffe apparentée ou non• Type de conditionnement (ex : le conditionnemeent méyoloablatif est très agressif : la moelle

osseuse du receveur est détruite)• Les polymorphismes genetiques (HLA ou non HLA)

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