CPE – ČO S NIMI?

MUDr. Lucia Polakovičová

I. KAIM LFUK a UN Bratislava Ružinov

670 000 infekcií/rok spôsobených AMR

33 000 úmrtí/rok spôsobených AMR

Podľa OSN ide o veľmi vážnu hrozbu: okolo r. 2050 by mohli ATB rezistentné baktérie po

celom svete zabíjať až 10 miliónov ľudí. V septembri sa touto otázkou zaoberalo aj Valné

zhromaždenie OSN – išlo iba o štvrtý prípad v dejinách, kedy sa tento najvyšší orgán OSN

zaoberal nejakou zdravotnou témou.

ATB REZISTENCIA

prirodzená (primárna) – geneticky podmienená rezistencia baktérií na niektoré antibiotiká z dôvodu neexistencie cieľových štruktúr (mycoplazma – ATB účinkujúce na bb. stenu)

získaná (sekundárna) – vzniká u kmeňov mikrobiálnych druhov primárne citlivých na antibiotikum, ktoré sa počas liečby alebo po liečbe stanú rezistentnými na dané antibiotikum

podmienená geneticky na úrovni

1) chromozómu (mutačno-selektívna) s klonálnym šírením rezistentných mutantov

2) extrachromozomálne s horizontálnym prenosom génov rezistencie pomocou plazmidov alebo transpozómu (genetický element schopný integrovať sa do chromozómu alebo plazmidu); plazmidysú prenosné v rámci druhu aj medzidruhovo; zvyčajne nesú gény pre rezistenciu aj proti iným skupinám antibiotík

PRÍČINY REZISTENCIE

široká dostupnosť ATB

liberálne ordinovanie ATB a nedodržiavanie zásad racionálnej ATB terapie

nadužívanie ATB v bohatých krajinách

expanzia lacných generík v rozvojových krajinách ako India, Thajsko, Čína, Kórea,Taiwan - nadmerné, paušálne a necielené užívanie antibiotík je „národným hobby“

dlhé roky nekontrolované veterinárne používanie (v USA až 70 % mimo medicíny)

zvýhodňujú sa rezistentné mutanty mikroorganizmov a súčasne sa aktivujú genetické transferové mechanizmy, čím sa rozširujú gény rezistencie medzi baktériami

MECHANIZMY REZISTENCIE

Získaná rezistencia

fenotypová adaptácia - prechodná a „vysadením“ antibiotika

pominie

selektívny tlak antibiotík - rezistentné kmene prerastú

populáciu citlivých jedincov

Mechanizmy vzniku rezistencie

1) zmena (alterácia) cieľovej štruktúry baktérie

2) zhoršenie prieniku antibiotika do bunky

3) aktívne vyčerpávanie antibiotika z bunky (aktívny eflux)

4) inaktivácia antibiotika vplyvom degradačných enzýmov

REZISTENCIA NA ATB

MDR = multirezistentné MO - rezistencia na 3 alebo viac skupín ATB (β-laktámy + GTM + ciprofloxacín)

XDR = extenzívne rezistentné MO - citlivosť zachovaná na 1 alebo 2 posledné skupiny ATB(CPE - citlivé už len na tigecyklín a kolistín)

Superbugs = superrezistentné MO - G- baktérie s génom produkujúcim metalobetalaktamázy

PDR = pandrug rezistentné MO - rezistencia na všetky dostupné ATB

MONITORING REZISTENCIE

Rezistentné G – baktérie - ↑ záujem pre vyššiu morbiditu, mortalitu,

predlžovanie hospitalizácie a celkovo vyššie náklady potrebné na

liečbu infekcií vyvolaných týmito MO

EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) -

od r. 2000, monitoring ATB rezistencie u najčastejšie sa vyskytujúcich

invazívnych baktérií na území 30 krajín EÚ

ECDC (Európske centrum pre prevenciu a kontrolu chorôb ) – od r.

2008 v Štokholme - sledovanie prevalencie NN

Slovensko - SNARS (Slovak National Antimicrobial Resistance

Surveillance System) - databáza obsahuje dáta o citlivosti baktérií zo

slovenských laboratórií klinickej mikrobiológie

NRC od r. 2011 - poskytovanie údajov o antibiotickej rezistencii pre

ECDC, zo 14 laboratórií klinickej mikrobiológie (22 prevažne

kľúčových lôžkových zariadení v SR)

ENTEROBAKTÉRIE PRODUKUJÚCE

KARBAPENEMÁZY - CPE Doteraz: výskyt u menej virulentných kmeňov: Pseudomonas

aeruginosa, Acinetobacter spp.a Stenotrophomonas maltophilia

Dnes: enterobaktérie: hlavne druhu Klebsiella pneumoniae a E. coli

patria medzi najbežnejšie ľudské patogény, ktoré spôsobujú infekcie, ako je

cystitída a PNF, septikéma, pneumónia, peritonitída, meningitída a infekcie

spojenými s invazívnymi výkonmi

Súčasť normálnej črevnej flóry

GIT kolonizovaný CPE - nosičstvo

Šírenie

oslabená

imunita

Priamy kontakt alebo nepriamo kontamináciou

kože, nemocničnými nástrojmi

endogénna NN

exogénna NN

Rýchla kolonizácia nemocničných

pacientov

Vysoká virulencia: ľahko sa šíria medzi ľuďmi (rukami, kontaminovaná potrava a

voda) a získavajú genetický materiál pomocou horizontálneho prenosu génov,

sprostredkovaného väčšinou plazmidmi a transpozómami

10%

RIZIKOVÉ FAKTORY PRE VZNIK INFEKCIEMDR, multidrug-resistant.

American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;17:388-416.

• Hospitalizácia >2 dni počas predchádzajúcich 90 dní

• Pobyt v opatrovateľskom dome alebo v zariadení dlhodobej starostlivosti

• Domáca infúzna terapia

• Dlhodobá dialýza do 30 dní

• Domáca starostlivosť o rany

• Člen rodiny s MDR patogénom

Infekcie spojené so zdravotnou starostlivosťou

• ATB terapia počas predchádzajúcich 90 dní

• Hospitalizácia >5 dní

• Vysoká frekvencia R na ATB v komunite alebo v nemocnici

• Immunosupresia

• Vyšší vek

• Pobyt v opatrovateľskom dome alebo v zariadení dlhodobej starostlivosti

Infekcie s MDR patogénom

Všeobecné rizikové faktory

Prognostický

faktor MDR

V čase prijatia na

ICU

Počas pobytu

na ICU

Stav pacienta Komorbidity, DM,KS,

imunosupresia,

trauma, malignita,

hospitalizácia, ICU

status

závažnosť akútnej

choroby/invazívne

procedúry, dialýza,

operácia

Selektívny tlak

ATB

Predchádzajúca ATB

liečba

ATB na ICU

Stav kolonizácie Predchádzajúca

dokumentovaná

kolonizácia MDR

Akvirovanie MDR na

ICU

Lokálna

epidemiologická

situácia

Epidemiológia MDR v

komunite, nemocnici,

cestovateľská

anamnéza

Lokálna

epidemiológia na

ICU

Preventívne

opatrenia

Zlý hygienický

štandard v nemocnici

Zlý hygienický

štandard na ICU

Determinanty zvýšeného rizika MDR u

kriticky chorých

Timsit JF, Basseti M at al. Intensive Care Med 2019

Basseti M, ECCMID 2019

Skupina (Class)

Ambler a spol.

Funkčné triedenie

(Bushová a Jacoby)

Enzým - varianty Mikroorganizmy

Class A 2f SME Serratia marcescens

serínové NMC Enterobacter cloacae

IMI Enterobacter cloacae

hydrolyzujú všetky

karbapenémy

vrátane aztreonamu

KPC 2-13 (dnes > 22

druhov)

Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Enterobacter

cloacae, Serratia marcescens),

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii

GES Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli

SFC Serratia fonticola

Class D 2df OXA-23, -24/40, -58 Proteus mirabilis

Serínové

oxacilín

hydrolyzujúce

enzýmy

OXA-48- 163, -181 Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli;

Acinetobacter baumannii

Class B

Metalo β-

laktamázy

3a VIM -1, -2, -4, -5, -6,

-11, -12, -13, -19, -23,

-24, -25, -26,- 27, -32

Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Enterobacter

cloacae, Serratia marcescens),

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii

hydrolyzujú všetky

β-laktámy okrem

aztreonamu

3a IMP -1, -3, -4, -6, -8,

-11, -24,-28

K. pneumoniae, K. oxytoca, E. coli, P.aerug, Enterobacter spp.,

Serratia marscescens, Citrobacter spp.

Providencia rettgeri, Proteus mirabilis, Shigella flexneri

Morganella morganii

3a NDM -1,- 4, -5, -6, -7 Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli

Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Providencia spp.

Proteus mirabilis, Morganella morganii

1996 USA

1997 Verona

1991 Japonsko

2008 India

2003 Turecko

NDM-1 - NEW DELHI METALLOBETALACTAMASE 1

13

• v Taliansku VIM-1 (Verona imipenemase)

• v Brazílii SPM (Sao Paulo metallo)

• v Kórei SIM (Seoul imipenemase)

• v Austrálii AIM (Australia imipenemase)

• v Holandsku DIM-1 (Dutch imipenemase).

Diseminácia MO z južnej Ázie (India,

Pakistan, Bangladéš, Srí Lanka)

Klebsiella pneumoniae

indického pôvodu izolovaná u švédskeho

pacienta v roku 2008. Neskoršie bola nájdená

v Indii, Pakistane, Veľkej Británii, Kanade, Japonsku

a Brazílii.

Rizikove faktory prenosu superrezistentných

baktérií z Ázie :

• akumulácia veľkého počtu obyvateľov

s hnačkami v ázijských krajinách- prenos

fékalnoorálnou cestou;

• dostupnosť generických karbapenémov

a CEF III. a IV. generácie;

• letecká doprava – preprava infikovaných

pacientov v priebehu 8 – 12 h do Európy;

• kontrasty v hygienických štandardoch

(v Indii, Bangladéši, Pakistane - 2 miliardy

obyvateľov)

• nepripravenosť farmaceutického priemyslu:

r. 2000 – 2010 –orientácia na molekuly proti

stafylokokom a pneumokokom

KLEBSIELLA PNEUMONIAE CPE

1996 prvýkrát izolovaná od pacienta v USA (Severná

Karolína)

Gén KPC-1 - rezistencia proti viacerým druhom

karbapenémov (imipenem, meropenem), ale aj proti CEF, či

monobaktamom (aztreonam)

za dalších 5 rokov sa rozšírili kmene do východnej časti USA

(New York, New Jersey)

od r. 2003 vďaka medzinárodnému cestovaniu rozšírené do

celého sveta

v súčasnosti: aspoň 22 typov KPC

v Európe epidemický výskyt v Grécku a v Taliansku

ECDC od roku 2013 financuje európsky prieskum CPE, ktorý

sa úspešne zaviedol aj na Slovensku

SR 4,4%

(9. miesto)

SR 2,4%

ČR

0,1 ...0,4%

Maďarsko

1,1%...0,1%

VÝVOJ NOVÝCH LIEKOV

v rámci EÚ a Európskeho hospodárskeho priestoru - cca 2/3 celkového množstva antimikrobiálnych látok sa nachádza v krmivách pre zvieratá určené na výrobu potravín

takmer 40 % zdravotnej záťaže v dôsledku antimikrobiálnej rezistencie spôsobujú baktérie rezistentné na antibiotiká poslednej línie (karbapenémya kolistín)

viac ako 99 % finančných prostriedkov vyčlenených z rozpočtu EÚ na opatrenia súvisiace s antimikrobiálnourezistenciou je určených na výskum - od r. 2004 >1,5 mld. €

jednou z hlavných iniciatív je program New Drugs forBad Bugs - „ND4BB“

16

ČO S NIMI - AKÉ SÚ RIEŠENIA?

Nové použitie starých ATB

Kombinovaná terapia

Farmakokinetika na ICU – maximalizovať účinok ATB

Nové ATB

NOVÉ POUŽITIE STARÝCH ATB

POLYMYXIN (COLISTIN) V TERAPII

narastajúci výskyt MDR kmeňov - renesancia polymyxínov

infekcie CP pozitívnymi kmeňmi Pseudomonas aeruginosa

a Acinetobacter baumannii - jediný účinný liek

liečba kolistínom - riziko vzniku rezistencie - vhodné podávať

kolistín v kombinácii s iným ATB - s AMG, karbapenémom,

rifampicínom alebo tigecyklínom

optimálne dávkovanie kolistínu nie je definitívne jasné

a v rôznych zdrojoch sa líši

Na úvod terapie je potrebné podať nasycovaciu dávku (9 –- 12

MIU), udržiavacia dávka je 9 MIU, pri renálnej insuficiencii je

nutná redukcia dávky

KOMBINOVANÁ TERAPIA

ATB PRI INFEKCII KLEBSIELLA PNEUMONIAE CPE

(SKUPINA A)

Závažné infekcie:

Predĺžené infúzne dávkovanie:

Ceftazidim/avibactam (stupeň 2C) - aktívny proti KPC,

niektorým OXA48, nie proti MBL, ak ↑MIC ale C+ na

karbapenemy

Meropenem/varborbactam

Imipenem/cilastatin/relebactam

Double carbapenem strategies - The 28-day mortality was

significantly higher in patients receiving ST compared with the

DC group (47.9% vs 29.2%, p = 0.04).

PREDICTORS OF MORTALITY IN BLOODSTREAM INFECTIONS

CAUSED BY KLEBSIELLA PNEUMONIAE CARBAPENEMASE–

PRODUCING

IMPORTANCE OF COMBINATION THERAPY

CPE PRODUKUJÚCE MBL

Polymixiny (stupeň 2C)

+ meropenem (ak MIC ≤ 8 mcg/ml)

+ tigecyklin (GIT, pľúca)

+ eravacyklin (abdominálne infekcie)

MBL: rezistencia na všetky ATB ß-laktámového typu s výnimkou

aztreonamu:

Ceftazidim/avibactam + aztreonam (avibactam môže

inaktivovať ďalšie beta-laktamázy, aby sa aztreonam stal

aktívnym)

Plazomicin + Meropenem alebo Tigecyklin ???

Fosfomycin i. v. - infekcie močových ciest

FARMAKOKINETIKA NA ICU

OPTIMALIZÁCIA ÚČINKU ATB - FK

Vyššie dávky

Úvodný bolus

Kontinuálne podávanie

Monitorovanie hladín ATB

1) - maximalizácia účinnosti

2) - minimalizácia toxicity

27

Antimicrobial

agents

Recommended dose for

CRE infections

Comments

Meropenem 2 g/8 h by prolonged infusion for

isolates with MICs of 2–8 mg/L

May not be effective for isolates with MIC > 8 mg/L

Ertapenem Consider 2 g/24 h Used in double-carbapenem therapy

Colistin Loading dose of 9 MU, followed

by 9 MU/day in 2–3 divided

doses

Polymyxin B Loading dose of 2–2.5 mg/kg,

followed by 5 mg/kg/day in 2

divided doses

Tigecycline Loading dose of 100 mg,

followed by 50 mg every 12 h

Consider loading dose of 200 mg, followed by 100 mg every 12 h

for severe infections

Eravacycline 1 mg/kg every 12 h Approved by FDA in August 2018 for the treatment of cIAI. Activity

against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae has been

demonstrated In vitro. Clinical data in CRE infections are still

lacking

Gentamicin

Tobramycin

5–7 mg/kg/day Used in combination therapy. Consider a higher dose of 10–15

mg/kg/day for severe infections without other options. Risk of

toxicity may increase. TDM is recommended

Amikacin 15–20 mg/kg/day Used in combination therapy. 25–30 mg/kg/day for severe

infections without other options. Risk of toxicity may increase. TDM

is recommended

28

Plazomicin 15 mg/kg/day Approved by FDA in June 2018 for the treatment of cUTI

including pyelonephritis. Activity against ESBL- and

carbapenemase-producing Enterobacteriaceae has been

demonstrated In vitro. Clinical data in CRE infections are

still lacking

Fosfomycin 4 g a 6 h to 8 g every 8 h Used in combination therapy

Aztreonam 1–2 g a 8 h MBL producers are susceptible if not ESBL or AmpC

producers

Ceftazidime 1–2 g a 8 h OXA-48 producers are susceptible if not ESBL or AmpC

producers

Ceftazidime/

avibactam

2.5 g (2 g/0.5 g) a 8 h KPC and OXA-48 producers are frequently susceptible

Meropenem/

vaborbactam

2 g (1 g/1 g) a 8 h KPC producers are frequently susceptible

VÝBER ANTIBIOTIKA V ZÁVISLOSTI OD GENOTYPU

ESBL AmpC KPC OXA NDM

Carbapenems

Ceftazidime-avibactam

Ceftolozane-tazobactam

Cefepime

Colistin

Tigecycline

Aminoglycosides

Piperacillin/tazobactam

Active

Activity depending on MICs and/or target concentrations

Not active

HydrofilnéATB

Aminoglykozidy

β-laktámy

Penicilíny

Cefalosporíny

Karbapenémy

Glykopeptidy

Lipopeptidy

Tkanivová distribúcia je limitovaná na

extracelulárny priestor

Renálny clearance

LipofilnéATB

Fluorochinolóny

Glycylcyklíny

Makrolidy,

Ketolidy

Linkosamidy

Metronidazol

Tetracyklíny

Tkanivová distribúcia s intracelulárnou

akumuláciou

Hepatálny clearance

Pri podávaní hydrofilnýchATB brať do úvahy LBW

Pri podávaní lipofilnýchATB brať do úvahy TBW

NOVÉ ATB

NOVÉ ΒL/ΒLI NA REZISTENTNÉ G- BAKTÉRIE

Pseudomona

s aeruginosa

Acinetobacter

spp.

ESBL KPC OXA48 MBL Anaeróby

Ceftozolan

Tazobactam++ - + - - - -

Meropenem

Vaborbactam+* +* + + - - +

Imipenem

Relebactam+* +* + + - - +

Ceftazidim

Avibactam+ +** + +/

+-

+ - -

* iba kmene citlivé na karbapenemy** iba kmene citlivé na ceftazidim

BUDÚCNOSŤ

bakteriofágy (vírusy napádajúce baktérie)

sú schopné lyzogénie až lýzy bakteriálnej bunky

sú odolné voči vysušeniu a znášajú vysoké teploty do 80 °C

žijú len na živých baktériách a rozmnožujú sa súčasne s ich rozmnožovaním

nárast rezistencie na ATB spustil znovu štúdie o použití bakteriofágov v terapii infekcí MDR – PDRbaktériami

ACINETOBACTER SPP., PSEUDOMONAS

AERUGINOSA

Acinetobacter baumanii – izolovaný lyzín z bakteriofága, skúšaný úspešne na myšiach, podaný v USA pacientovi s infekciou pankreatickej pseudocysty

Schooley, R. T., Biswas, B., Gill, J. J., Hernandez-Morales, A., Lancaster, J., Lessor, L., et al. (2017). Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminatedresistant Acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother. 61:e00954–17. doi: 10.1128/AAC.00954-17

Pseudomonas aeruginosa – bakteriofág úspešne penetroval biofilm baktérie, zvýšenie senzitivity na ATB

Chan, B. K., Turner, P. E., Kim, S., Mojibian, H. R., Elefteriades, J. A., and Narayan, D. (2018). Phage treatment of anaortic graft infected with Pseudomonas aeruginosa. Evol. Med. Public Health 2018, 60–66. doi: 10.1093/emph/eoy005

ENTEROBACTERIACAE

WHO critical priority list – Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae

bakteriofágy úspešne použité na myšiach – proti

infekciám spôsobenými E. coli s bakteriálnym

biofilmom a ranovým infekciám Klebsiellou

pneumoniae pri popáleninách (tiež myší model) Tkhilaishvili, T., Di Luca, M., Abbandonato, G., Maiolo, E. M., Klatt, A. B., Reuter, M., et al. (2018). Real-time

assessment of bacteriophage T3-derived antimicrobial activity against planktonic and biofilm-embedded Escherichia

coli by isothermal microcalorimetry. Res. Microbiol. doi: 10.1016/j.resmic.2018.05.010. [Epub ahead of print]

Chadha, P., Katare, O. P., and Chhibber, S. (2017). Liposome loaded phage cocktail: enhanced therapeutic potential

in resolving Klebsiella pneumoniae mediated burn wound infections. Burns 43, 1532–1543. doi:

10.1016/j.burns.2017.03.029

NA ZÁVER TROCHU KONŠPIRÁCIE

Baktérie - existujú 3,8 miliardy rokov

Človek - existuje cca 2,8 miliónov rokov

Je otázne, kto sa pýta „Čo s nimi?“

ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ