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Cribado prenatal combinado en el primer trimestre de la gestación

en la población del ComplexoHospitalario de Ourense

García Nimo LServicio de Análisis Clínicos.

Complexo Hospitalario de Ourense. [email protected]

Resumen

Introducción: El cribado prenatal combinado en el primer trimestre de la gesta-ción se utiliza para identificar a las gestantes que presentan un mayor riesgo deportar un feto con cromosomopatías para que sean las candidatas a sometersea una prueba de diagnóstico definitiva. El objetivo de este estudio es evaluar laefectividad y el coste del programa de cribado prenatal combinado en la po-blación del Complexo Hospitalario de Ourense frente a la metodología utilizadahace años cuando no existía ningún tipo de cribado y solo se tenía en cuenta laedad materna.

Material y métodos: Se estudiaron 3734 gestantes retrospectivamente a las quese les había realizado el cribado prenatal combinado, correspondientes al pe-riodo de tiempo comprendido entre mayo de 2007 a mayo de 2010. Para calcu-lar el riesgo se utilizó el programa Prisca (Tipolog Sofware) de DPD-Dipesa S.A.®,considerándose como resultado positivo para la trisomía 21 un riesgo ≥ 1/270 ypara la trisomía 18 un riesgo ≥ 1/100. Se revisaron los cariotipos de las muestrasde las amniocentesis y de sangre periférica de recién nacidos realizadas en el pe-riodo de tiempo del estudio. Para el análisis del coste se emplearon datos ob-tenidos en centros sanitarios de la comunidad autónoma.

Resultados: De todas las gestantes del estudio 95 mostraron un riesgo elevadode portar un feto con cromosomopatías con el cribado prenatal en el primer tri-mestre, obteniendo diez verdaderos positivos (VP), 85 falsos positivos (FP), tresfalsos negativos (FN) y 3636 verdaderos negativos (VN), con una sensibilidad del76,92% y una especificidad del 97,72%. Empleando la edad materna como úni-co criterio, 732 gestantes tendrían un riesgo elevado, obteniendo siete VP, 725FP, seis FN y 2996 VN, con una sensibilidad del 53,85% y una especificidad del80,52%. En cuanto al coste el cribado combinado resulta 1,11 €/paciente más ca-ro que el cribado por la edad materna.

Conclusiones: El cribado combinado en el primer trimestre resulta ser un méto-do con elevada especificidad y con mayor sensibilidad que el cribado por edadmaterna. En cuanto al coste la diferencia es mínima. Teniendo en cuenta que en

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... la sociedad actual los embarazos cada vez son más tardíos, en unos años el cos-te del cribado de primer trimestre será inferior a la realización por sistema deuna técnica de diagnóstico invasiva a las gestantes con edad igual o superior a35 años, además se evitan los riesgos que conllevan estas técnicas.

Palabras clave: Cribado prenatal combinado, Cromosomopatías, Riesgo.

Combined prenatal screening during the first trimester of pregnancyamongst the population of Ourense Hospital Complex

Abstract

Introduction: Combined prenatal screening during the first trimester of preg-nancy is used to identify those pregnant women at higher risk of carrying a foe-tus with chromosomopathies so that they become candidates for the definitivediagnostic test. The aim of this study is to evaluate the efficacy and the costs ofthe combined prenatal screening programme amongst the population of Ou-rense Hospital Complex in contrast with the assessment method formerly de-ployed when no type of screening was available and maternal age was the onlyfactor taken into account.

Material and methods: 3734 pregnant women who had been screened using theprenatal combined screening between May 2007 and May 2010 were studied re-trospectively. Risk was calculated using Prisca software by DPD-Dipesa (TipologSoftware) S.A.®, considering a result of ≥ 1:270 as positive for trisomy 21, and aresult of 1:100 as positive for trisomy 18. Kariotypes of samples taken from am-niocentesis and from newborn peripheral blood during the period under studywere checked. Cost analysis was calculated using data obtained from health cen-tres located in the Galician Autonomous Community.

Results: Combined prenatal screening during the first trimester revealed that outof the 3,734 pregnant women surveyed, 95 presented a high risk of carrying a fo-etus with cromosomopathies, obtaining 10 true positive results (TP), 85 false po-sitive results (FP), 3 false negatives (FN) and 3,636 true negatives (TN), with 76.92% sensitivity and 97.72 % specificity. Using maternal age as unique criterion 732pregnant women would have a high risk, obtaining 7 TP, 725 FP, 6 FN and 2996TN, with 53.85% sensitivity and 80.52% specificity. As regards the costs, it wasfound that combined screening is 1,11 € per patient more expensive than ma-ternal age screening.

Conclusions: This study confirms that combined screening during the first tri-mester is a high specificity method, which also presents higher sensitivity thanmaternal age screening. As regards costs, the difference is minimal. Taking intoaccount the fact that pregnancies are increasingly occurring at a later age, thecost of first trimester screening will soon be lower than the use of invasive diag-nostic techniques in women of 35 or above, thus avoiding the risks associatedwith these techniques.

Keywords: Combined prenatal screening, Cromosomopathies, Risk.


Introducción

Anomalías cromosómicas

Alrededor del 3%-6% de los fetos pre-sentan alguna clase de defecto congé-nito. Se entiende por defecto congéni-to cualquier anomalía del desarrollomorfológico, estructural, funcional omolecular presente al nacer.

En torno al 12% de los defectos con-génitos son anomalías cromosómicas.Estas anomalías pueden ser heredita-rias aunque la mayor parte se produ-cen en el embrión. Pueden ocurrir antes de la fecundación estando pre-sente en uno de los dos gametos (du-rante la gametogénesis, por errores enla meiosis) o en el cigoto fecundado(durante el desarrollo embrionario, porun error en la división celular).

La dotación cromosómica de una es-pecie diploide, como la especie huma-na, se identifica como 2n, siendo n elnúmero de pares de cromosomas. Laespecie humana tiene 22 pares de au-tosomas y un par de gonosomas o cro-mosomas sexuales (XX en las mujeres yXY en los hombres), entonces 2n = 46.

Las anomalías cromosómicas puedenser de varios tipos:

– Numéricas o aneuploidías: cuandoexiste uno (o más) cromosoma/s enexceso o pérdida.

– Estructurales: cuando existen cam-bios estructurales en los cromoso-mas (deleción, translocación, inver-sión, duplicación, inserción, etc., desegmento/s cromosómico/s), sinafectar al número total de cromoso-mas.

– Autosómicas: afectan a un autosomao cromosoma somático (cualquierade los cromosomas no sexuales, loscromosomas del par 1 al 22).

– Gonosómicas: afectan a los gono-somas o cromosomas sexuales (X,Y).

Entre las aneuploidías más frecuentesse encuentran las trisomías. En estoscasos lo que ocurre es la ganancia deun cromosoma, una persona trisómicaposee 2n + 1 cromosomas (46 + 1 = 47).Uno de los gametos presenta un auto-soma extra con lo cual se producen ci-gotos trisómicos. La mayoría de las tri-somías son inviables dando lugar aabortos (por ejemplo la trisomía 16),pocas son más o menos compatiblescon la vida, entre ellas están la trisomía21 o síndrome de Down (47, XY, +21 o47, XX, +21), la trisomía 18 o síndromede Edward (47, XY, +18 o 47, XX, +18), ola trisomía 13 o síndrome de Patau (47,XY, +13 o 47, XX, +13).

Si uno de los gametos es nulisómico(pérdida de un cromosoma) entoncesdan lugar a monosomías. Las monoso-mías son aun más perjudiciales que lastrisomías y suelen producir abortostempranos.

Las trisomías y la monosomía tambiénse pueden producir con los gonoso-mas, son anomalías menos perjudicia-les pero para que sea viable debeexistir siempre un cromosoma X. De-bido a eso en el caso las trisomías seencuentran la trisomía XXX o síndro-me de triple X (47, XXX), trisomía XYYo síndrome de doble Y (47, XYY), triso-mía XXY o síndrome de Klinefelter (47,XXY). Y en las monosomías solo se dala monosomía X o síndrome de Turner(45, X).

Otras anomalías cromosómicas son laspoliploidías, las más frecuentes son lastriplodías (3n = 69 cromosomas), porejemplo: 69, XXX, o 69, XXY, o 69, XYY.En los abortos espontáneos se encuen-tran triploidías en el 20% de los casos, aveces puede llegar a nacer pero muereal poco tiempo. C

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Cuadro clínico de las anomalías cromosómicas

1. Síndrome de Down o trisomía 21

Es una de las causas más común de re-traso mental, pudiendo presentar dis-tintos grados de retraso.

Está asociado con una serie de gravesmalformaciones estructurales congéni-tas, y presentan un mayor riesgo de pa-decer ciertas enfermedades. Entre al-gunas de estas patologías cabe resaltarlos defectos cardiacos congénitos, hi-pertensión pulmonar, problemas auditi-vos o visuales, anomalías gastrointesti-nales que incluyen atresia esofágica oduodenal, anomalías neurológicas,ano malías endocrinas…

Además se caracteriza por un conjuntovariable de anomalías somáticas. Algu-nos de los rasgos físicos comunes sonel pliegue del epicanto que es el plie-gue del párpado superior que cubre laesquina interna del ojo, la inclinaciónpalpebral del ojo, la hipotonía o dismi-nución del tono muscular, la estaturabaja, los ojos rasgados hacia arriba, elpliegue simiesco o que presenta unaúnica línea profunda que cruza el cen-tro de la palma, los dedos de las ma-nos cortos y curvados, el paladar ojival,las orejas de implantación baja.

2. Síndrome de Edward o trisomía 18

En el síndrome de Edward el retrasomental es muy severo.

Presentan malformaciones fisiológicas,sobre todo renales y cardiacas perotambién en otros órganos.

Físicamente, un aspecto muy caracte-rístico son las manos, con los dedossiempre en la misma posición, el se-gundo dedo cabalga sobre el tercero yel quinto sobre el cuarto, tanto es asíque en algunos casos ha permitido el

diagnóstico prenatal ecográfico. Otrasmalformaciones características del sín-drome incluyen retraso del crecimiento,frente ancha, occipucio prominente,malformación de las orejas, microgna-tia o mandíbula anormalmente peque-ña, esternón corto y pelvis estrecha.

3. Síndrome de Patau o trisomía 13

La totalidad presenta retraso mentalmuy profundo.

La mayoría padecen ceguera, sordera ycrisis epilépticas. Además, las malfor-maciones afectan al cerebro, a los riño-nes y al corazón.

Algunas de las principales característi-cas son microcefalia, el paladar y el la-bio hendidos, las orejas malformadas,polidactilia, microftalmia.

4. Síndrome de triple X o trisomía XXX

Algunas de estas mujeres presentanretraso mental moderado.

El aspecto clínico es totalmente nor-mal. La mayoría son fértiles.

Suelen ser más altas que el resto de lasmujeres de su familia. En general no semanifiestan problemas de tipo físico.

5. Síndrome de doble Y o trisomía XYY

Pueden presentar un ligero retrasomental.

Con frecuencia tienen problemas decomportamiento, en general muestrancierta agresividad.

El aspecto fenotípico es normal. Sue-len tener estatura elevada.

6. Síndrome de Klinefelter o trisomía XXY

Tienen un coeficiente intelectual algoinferior a lo normal y en algunos de los

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casos presentan retraso mental nota-ble.

Los hombres con el síndrome de Kline-felter son hombres con hipogonadis-mo.

En cuanto al aspecto físico, en general,son de elevada estatura, presentan hi-poplasia testicular y el desarrollo de losrasgos sexuales secundarios es escasodebido a que producen bajas concen-traciones de testosterona.

7. Síndrome de Turner o monosomía X

La mayoría de las mujeres con el sín-drome de Turner tienen un desarrollointelectual normal.

Son mujeres con disgenesia gonadal.Entre las manifestaciones clínicas sonfrecuentes la amenorrea primaria, linfe-dema en las recién nacidas, coartaciónaórtica.

En lo referente al aspecto físico son detalla baja y con acortamiento del cuar-to metacarpiano.

Cribado prenatal

El diagnóstico prenatal de las anoma -lías cromosómicas solo se consiguemediante el estudio del cariotipo fetaly para la obtención de la muestra seutilizan procedimientos como la am-niocentesis, la biopsia de vellosidadescoriales o la cordocentesis. Medianteestas técnicas se obtienen células o te-jido de origen fetal. Luego se multipli-ca la muestra obtenida en un cultivocelular para finalmente realizar el cario-tipado.

Todas estas técnicas diagnósticas soninvasivas y presentan un riesgo aso-ciado de pérdida fetal, además tienenpoca disponibilidad y un coste eleva-do, es por ello que no se somete a to-das las gestantes a estas pruebas. Por

este motivo se utilizan técnicas de cri-bado.

Un cribado, en lenguaje médico, pordefinición, es la aplicación sistemáticade una prueba para la identificación delos sujetos con riesgo elevado de sufrirun desorden específico, con el objetivoúltimo de iniciar una investigación másexhaustiva o emprender una acciónpreventiva directa. En este caso el cri-bado prenatal se utiliza para identificara las gestantes que presenten un ma-yor riesgo de portar un feto con aneu-ploidías fetales, para que sean las can-didatas a someterse a una prueba dediagnóstico definitiva.

Históricamente el cribado prenatal so-lo se basaba en datos epidemiológi-cos, como la historia familiar, la edadmaterna (igual o superior a 35 años) ylos antecedentes clínicos (hijo o fetoprevio con alteración cromosómica).Resulta un cribado sencillo pero su efi-cacia y su sensibilidad son bajas.

Posteriormente se observó que emba-razos portadores de fetos con anoma -lías cromosómicas o de algunos defec-tos estructurales fetales habitualmenteestaban asociados con valores anorma-les, elevados o disminuidos, en el sueromaterno de diversas sustancias de ori-gen fetal, placentario o fetoplacentario.Estas sustancias normalmente estánpresentes en la sangre materna duran-te el embarazo pero modifican sus ni-veles en presencia de ciertas alteracio-nes fetales.

Además, se valoraron determinadosparámetros ecográficos que tambiénestaban relacionados. Así se obtuvie-ron nuevos marcadores para evaluar elriesgo de portar un feto con cromoso-mopatías.

Actualmente existen diversos progra-mas de cribado prenatal, cada uno delos cuales se basa en unos marcadores C

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determinados. Un marcador es un indi-cador relativamente específico, aunqueno diagnóstico, de algún tipo de ano-malía, que permite individualizar suriesgo. Los marcadores empleados enla actualidad pueden ser de tres tipos1,2:

– Epidemiológicos: edad materna,antecedentes.

– Ecográficos: translucencia nucal,longitud cráneo-caudal, hipoplasiade hueso nasal, etc.

– Bioquímicos: alfafetoproteína, es-triol no conjugado, inhibina A, go-nadotropina coriónica humana,proteína A plasmática asociada alembarazo, etc.

Marcadores ecográficos

1. Translucencia nucal (TN)

La translucencia nucal o sonoluscenciaes el cúmulo fisiológico y transitorio delíquido en la región de la nuca fetal,que procede embriológicamente delsistema linfático paracervical, el cualdesemboca en la vena yugular interna.

Existe una relación entre la incidenciade alguna cromosomopatía y el valordel grosor del tejido subcutáneo a ni-vel de la nuca, a mayor grosor, mayorriesgo3. También es marcador de algu-nas alteraciones estructurales, funda-mentalmente las cardiopatías. Cuandola medida se encuentra por encima de2,5-3 mm se habla de un riesgo au-mentado, aunque también se relacionacon la edad materna.

El valor de la sonoluscencia se obtienemidiendo la anchura del espacio llenode líquido entre la parte interna de lapiel en la zona nucal y la parte externadel hueso occipital, y se expresa enmm. La medición de este parámetropuede efectuarse por vía transabdomi-nal o por vía transvaginal. A la hora de

realizar la medición es importante te-ner en cuenta la edad gestacional yaque existe una relación estadística en-tre esta y la translucencia nucal. La me-jor medida se obtiene entre las sema-nas de gestación 12 y 14.

Para una correcta medición es impor-tante tener en cuenta determinadasconsideraciones:

– La magnificación del feto respectoal tamaño de la pantalla del ecógra-fo tiene que ser adecuada, 75% dela pantalla.

– La distinción entre la piel fetal y lamembrana amniótica tiene que serclara.

– El feto no puede estar hiperexten-dido ni con el cuello fetal flexiona-do, debe estar en una posición neu-tral.

– Debe presentar una buena posturasagital y debe poder obtenerse unabuena sección longitudinal.

2. Longitud cráneo-caudal (LCC)

La longitud cráneo-caudal es lo quemide el embrión desde el cráneo hastala parte baja de la columna.

A partir de esta medida se puede esta-blecer con mayor exactitud la edad ges-tacional. Es recomendable esta verifica-ción ecográfica de la edad gestacional.

3. Hipoplasia de hueso nasal

Su disminución o falta es un factor deriesgo de cromosomopatías. Normal-mente entre las semanas gestacionales11 y 14 en la mayoría de los fetos ya esposible la observación de esta estruc-tura ósea, sin embargo, si están pre-sentes algunas cromosomopatías no,posiblemente debido a una alteracióndel desarrollo óseo.

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4. Onda de velocidad de flujo (OVF)del ductos venoso (DV)

El ductos venoso es un vaso sanguíneoque se encuentra a nivel del hígado yllega al corazón del feto.

Las características del flujo sanguíneode este vaso permiten evaluar indirec-tamente si el desarrollo de la estructuray función cardiaca lleva un curso nor-mal. La ausencia de diástole o la diás-tole invertida en su onda se consideracomo marcador positivo.

5. Otros marcadores ecográficos

Existen otros marcadores ecográficos,como la ausencia de cuerpo calloso,cráneo en forma de fresa, labio lepori-no, fémur corto, etc., que se ponen demanifiesto en las cromosomopatíasmás frecuentes4.

Marcadores bioquímicos

1. Alfafetoproteína (AFP)

La alfafetoproteína es una glucoproteí-na de origen fetal que estructuralmen-te se parece a la albúmina. Al comien-zo del embarazo es sintetizada por lascélulas del saco embrionario, más tar-de por el hígado fetal y difunde a la cir-culación materna a través de las mem-branas amnióticas, al líquido amnióticollega a través de la orina fetal.

En el suero materno aparece a partirde las semanas de gestación 12 a 14,luego su concentración va aumentan-do progresivamente hasta alcanzar unvalor máximo entre las semanas degestación 30 y 32, y finalmente tras elparto baja.

La concentración de la alfafetoproteínaen el líquido amniótico y en el sueromaterno aparece elevada especial-mente con los defectos de tubo neural,aunque también aumenta con otros

trastornos fetales como el onfalocele ogastrosquisis, los riñones defectuosos,premadurez, etc.

En el segundo trimestre del embarazose ha encontrado que las concentra-ciones de alfafetoproteína están dismi-nuidas en gestantes portadoras de fe-tos con la trisomía 21, con trisomía 18,con trisomía 13 o con monosomía X,respecto a los valores de las gestantesportadoras de fetos no afectados.

2. Estriol no conjugado (uE3)

El estriol no conjugado o estriol libre esun producto esteroideo de origen fe-toplacentario.

Las glándulas adrenales fetales produ-cen el sulfato de dehidroepiandroste-rona que posteriormente pasa al híga-do. En el hígado se le añade el grupohidroxilo, transformándose en sulfatode 16�-hidroxidehidroepiandrostero-na, compuesto que llega a las célulassincitiales trofoblásticas de la placentadonde por medio de la acción de lasulfatasa lo aromatiza para formar elestriol. Este estriol es secretado haciala circulación materna en su forma noconjugada, en el hígado de la madrese conjuga como estriol sulfato y glu-curónidos. El estriol existe en el sueromaterno como una mezcla de formasconjugada y no conjugada, y aunquela forma no conjugada solo represen-ta el 9% de todas las formas es la quemejor refleja la producción fetopla-centaria.

En el primer trimestre del embarazo elestriol no tiene utilidad clínica ya quesus niveles son muy bajos.

En el segundo trimestre concentracio-nes bajas de estriol no conjugado seasocian con embarazadas con fetosafectos con trisomía 21, trisomía 18 yotras anomalías cromosómicas y nocromosómicas. C

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En el tercer trimestre se utiliza para lamonitorización del estado fetal. Los ni-veles normales de estriol sirven comomedida de la integridad de la unidadfetoplacentaria, reflejan el grado decrecimiento y madurez. Los valores ba-jos persistentes indican un retardo delcrecimiento uterino, aunque a vecestambién se pueden encontrar en unembarazo normal.

3. Inhibina A

Las inhibinas son glucoproteínas hete-rodiméricas, formadas por dos subuni-dades llamadas a y b. La moléculaconsta de una subunidad a y una su-bunidad b. Existen dos formas de la su-bunidad � que son �aA y �bB, cada unasde ellas se une a una subunidad ame-diante un puente disulfuro, dando lu-gar a la formación de los dímeros inhi-bina A e inhibina B.

Estas inhibinas son hormonas proteicassecretadas por células de la granulosadel ovario y la placenta en la mujer ypor las células de Sertoli de los testícu-los del hombre.

En el suero materno la concentraciónde inhibina A se mantiene durante elprimer trimestre del embarazo y em-pieza a disminuir a partir del segundotrimestre. En gestantes portadoras defetos con trisomía 21 y con otras aneu-ploidías como la trisomía 18 la concen-tración de inhibina A está más elevadaque la observada en embarazos eu-ploides.

4. Gonadotropina coriónica humana(hCG)

Es una hormona sintetizada por lascélulas del trofoblasto desde el mo-mento de la implantación y luego porla placenta. La gonadotropina corió-nica sirve de apoyo al cuerpo lúteodurante las primeras semanas del em-barazo.

Esta glucoproteína está compuestapor dos subunidades, a y b, que estánunidas de forma no covalente. La su-bunidad � es estructuralmente idénticaa la subunidad a de otras hormonasglucoproteicas análogas de la pituita-ria. La subunidad a es específica de ca-da una de estas hormonas, y es la quele confiere diferentes actividades bio-lógicas.

Se observa que la concentración de es-ta subunidad b aparece aumentada enel suero materno cuando el feto tienela trisomía 21, y disminuida cuando tie-ne la trisomía 18 o la trisomía 13, com-parándolos con la concentración me-dia en el suero de embarazadas confetos no afectados con estas cromoso-mopatías5.

En el segundo trimestre del embarazose utiliza la gonadotropina coriónica to-tal como marcador y en el primer tri-mestre es mejor marcador la subunidadb libre de la gonadotropina coriónica.

5. Proteína A plasmática asociada alembarazo (PAPP-A)

Es una glucoproteína de alto peso mo-lecular que se sintetiza por el tejido tro-foblástico de la placenta. La función deesta molécula no está todavía clara, sepiensa que puede tener un papel im-portante en la modulación de la res-puesta inmune materna y estar asocia-da con la implantación y el crecimientode la placenta.

Es un marcador del primer trimestre,una concentración de la proteína Aplasmática asociada al embarazo dis-minuida se asocia a gestantes con fe-tos afectos de trisomía 21, trisomía 18,trisomía 13 o monosomía X5.

Estrategias de cribado

En los últimos años se ha impulsado laaplicación de programas de cribado

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prenatal6-8 basados en la determina-ción de varios de los marcadores bio-químicos y/o ecográficos que de for-ma aislada presentan una baja tasa dedetección. Por ello, actualmente seusan diversos programas de cribadoque se diferencian en la combinaciónde los marcadores utilizados y en elmomento de la gestación en el que serealizan.

1. Cribado en el primer trimestre

Este cribado es el que se realiza entrelas semanas de gestación 9 y la 14, haydos tipos en función de los marcadoresutilizados en cada uno de ellos9:

– Cribado ecográfico:

• Edad.

• Translucencia nucal.

– Cribado combinado:

• Edad.

• Translucencia nucal.

• Subunidad b libre de la gonado-tropina coriónica humana.

• Proteína A plasmática asociadaal embarazo.

2. Cribado en el segundo trimestre

Se realiza entre las semanas de gesta-ción 15 y la 18, a continuación se expo-nen los tipos y los marcadores emplea-dos en cada uno:

– Doble test bioquímico:

• Edad.

• Alfafetoproteína.

• Gonadotropina coriónica huma-na.

– Triple test bioquímico:

• Edad.



• Estriol no conjugado.

– Test cuádruple bioquímico:

• Edad.



• Estriol no conjugado.

• Inhibina A.

3. Cribado en los dos trimestres

Se realiza en dos tiempos, unos marca-dores se determinan en el primer tri-mestre y otros en el segundo trimestre.Los valores obtenidos de los marcado-res en los dos trimestres pueden eva-luarse de forma integrada o secuen-cialmente.

– Test integrado:

• En el primer trimestre: el cribadocombinado.

• En el segundo trimestre: el testcuádruple.

– Test serológico integrado:

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- Subunidad b libre de la go-nadotropina coriónica huma-na. C

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- Proteína A plasmática asociadaal embarazo.

• En el segundo trimestre: el testcuádruple.

– Test secuencial progresivo:

• Si el resultado en el primer tri-mestre es positivo ya se ofreceprueba diagnóstica.

• Si el resultado en el primer tri-mestre es negativo se ofrece elcribado en el segundo trimestre,y el riesgo final contempla losresultados de los dos trimestres.

– Test secuencial contingente:

• Si el resultado en el primer tri-mestre es positivo ya se ofreceprueba diagnóstica.

• Si el resultado en el primer tri-mestre es negativo no se reali-zan más test.

• Si el resultado es intermedio seofrece el cribado en el segundotrimestre, y el riesgo final incor-pora los resultados de los dostrimestres.

Material y métodos

Se han estudiado 3734 gestantes re-trospectivamente correspondientes alperiodo de tiempo comprendido entremayo de 2007 y mayo de 2010.

De un total de 3766 gestantes que sehabían sometido al cribado combina-do del primer trimestre, no se tuvieronen cuenta en el estudio 32 de ellas a lasque les faltaba algún dato ecográfico yen estos casos solo se les había calcu-lado un hipotético riesgo utilizando losvalores de los marcadores bioquími-cos.

Las gestantes que llegan a la consultade Obstetricia ya habiendo pasado elprimer trimestre se les sigue ofertandoel test doble bioquímico de segundotrimestre, como se estaba realizandohasta el cambio del programa de cri-bado. Estas gestantes han quedadofuera del estudio.

También han quedado fuera del estudiolas embarazadas que se han acogido ala realización de la amniocentesis porencontrarse en alguna de las siguientessituaciones:

– Gestantes que alcancen la edad de38 o más años en la fecha probablede parto.

– Alguno de los progenitores seaportador de una alteración cromo-sómica.

– Hijo o feto previo con alteracióncromosómica.

– Marcador ecográfico sugestivo dealteración cromosómica, definidopor la Unidad de Diagnóstico Pre-natal (UDP).

Determinación de los marcadores

El cribado combinado de primer tri-mestre puede llevarse a cabo de dosformas diferentes, en dos pasos o enun solo paso:

– Secuencial (en dos pasos): se realizanlas pruebas bioquímicas entre la se-manas de gestación 9 y 11, y la eco-grafía se realiza entre las semanas 12y 14, así se determinaría cada marca-dor en el periodo recomendado y selograría una mayor sensibilidad.

– Simultáneo (en un solo paso): eva-luación simultánea de los marcado-res bioquímicos y ecográficos entrela semana de gestación 11 y la se-mana 13 + 6 días.

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En el Complexo Hospitalario de Ou-rense se optó por la determinación simultánea de los marcadores, laelección se realizó en base a la como-didad para las embarazadas y a la fa-cilidad para la organización de losdos servicios implicados.

Las gestantes acudieron primero al ser-vicio de Ginecología y Obstetricia, a laUDP, en donde mediante una ecogra-fía, se determinaron la longitud cráneo-caudal y la translucencia nucal. La eco-grafía se realizó en la mayoría de loscasos vía abdominal con un ecógrafoAplio MX (Toshiba).

El ecografista cubrió el volante de soli-citud específico para el cribado combi-nado. Los datos solicitados en dichovolante incluyen determinadas particu-laridades de la embarazada que influ-yen en el cálculo del riesgo, dichos da-tos se detallan a continuación:

– Centro de salud de procedencia.

– Identificación del facultativo.

– Datos de la paciente:

• Fecha de nacimiento, en casode donación de ovocitos el añode nacimiento o la edad de ladonante.

• Peso en el control más reciente.

• Raza, en caso de donación deovocitos la de la donante.

• Si es fumadora (más de diez ci-garrillos al día).

• Si padece diabetes mellitus tipo1.

• En caso de gestación con técni-ca de reproducción, indicar cual.

• Si es embarazo gemelar.

Seguidamente, las gestantes, con elvolante cumplimentado, se remitieronal servicio de Análisis Clínicos para rea-lizar la extracción sanguínea para lacuantificación de la subunidad b librede la gonadotropina coriónica humanay de la proteína A plasmática asociadaal embarazo.

Las determinaciones de los marcadoresbioquímicos se llevaron a cabo en el au-toanalizador Inmulite 2000 (DPC-Dipe-sa, S.A.). En el caso de la subunidad � li-bre de la gonadotropina coriónicahumana se determina mediante un aná-lisis secuencial inmunométrico con dossitios de unión quimioluminiscente enfase sólida, con una sensibilidad de 0,1ng/ml, para ello se utilizan dos tipos deanticuerpos, anticuerpos monoclonalesmurinos anti-b-hCG libre y anticuerpospoliclonales de cabra anti-b-hCG libre.El principio de análisis para la determi-nación de la proteína A plasmática aso-ciada al embarazo es un ensayo enzimá-tico inmunométrico quimioluminiscenteen fase sólida, con una sensibilidad de0,025 mIU/ml, empleando anticuerposmonoclonales murino anti-PAPP-A.

Cálculo del riesgo

Una vez obtenidos los valores de losmarcadores bioquímicos y ecográficosse calcula el riesgo estadístico que tie-ne la gestante de ser portadora de unfeto con una cromosomopatía.

Para realizar este cálculo se utilizó elprograma informático Prisca (TipologSofware) proporcionado por DPC-Di-pesa, S.A., que consiste en un cálculode probabilidades. El programa em-plea un modelo matemático que se ba-sa en la comparación de dos poblacio-nes, una población de embarazadas deportadoras de fetos afectos de trisomía21 o trisomía 18 o trisomía 13 (dependedel riesgo que se esté calculando) yotra población de gestantes con fetosno afectos. C

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Los resultados obtenidos de cada mar-cador se van a expresar en múltiplos demediana (MoM), esto se calcula con res-pecto a la mediana de la población degestantes de su edad gestacional. Porello es tan importante la correcta data-ción de la edad gestacional. Para esto elprograma emplea el algoritmo usadopor la Fetal Medicine Foundation (FMF)para calcular la semana gestacional apartir del dato de la longitud cráneo-caudal determinado en la ecografía.

Luego los MoM tienen que corregirseen función de los factores que influyenen la concentración sérica de los mar-cadores bioquímicos: el peso materno,la raza, el hábito tabáquico y si padecediabetes mellitus tipo 1.

En la tabla 1 se resumen los valores delos múltiplos de mediana para cada unode los marcadores del cribado combi-nado que se observan en tres de las tri-somías más estudiadas.

Para la detección de las embarazadasportadoras de fetos con síndrome deDown o trisomía 21 se consideró comoresultado positivo un riesgo igual o su-perior a 1/270. Este punto de corte ele-gido es el riesgo teórico que a prioripresenta una embarazada de 35 añosde portar un feto con trisomía 21 en elmomento del parto. En el caso de la de-tección de las gestantes portadoras defetos con síndrome de Edward o triso-mía 18 se consideró como resultado po-sitivo un riesgo igual o superior a 1/100.

Análisis de datos

Los datos procedentes del programaPrisca se exportaron a una hoja de cál-culo de Excel (Microsoft® Excel 2000versión 9.0.2812).

Se revisaron todos los cariotipos reali -zados en Reference Laboratory con lasmuestras de las amniocentesis de lasem barazadas remitidas desde el Com-plexo Hospitalario de Ourense en el pe-riodo de tiempo que abarca el estudio.

Se repasaron también los cariotiposdeterminados en este laboratorio ex-terno con muestras de sangre periféri-ca de recién nacidos en ese mismo in-tervalo de tiempo.

En ambos casos en la revisión de loscariotipos, de las amniocentesis y desangre periférica de recién nacidos, seha verificado si las gestantes en un ca-so o las madres del paciente en el otrose habían sometido al cribado combi-nado de primer trimestre.

Para el posterior análisis estadístico seutilizaron los paquetes estadísticos,SPSS (versión 15.0.1) y MedCalc® (ver-sión 11.1.1.1).

Análisis del coste

Para el estudio del coste de los dosmétodos de cribado prenatal de cro-mosomopatías considerados se realizóuna media de los datos obtenidos en

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Marcador Síndrome de Down Síndrome Síndrome de Patauo trisomía 21 de Edward o trisomía 13

o trisomía 18Translucencia nucal ↑ de 2,0 - 2,2 MoM ↑ de 3,3 MoM –Subunidad b libre de la gonadotropina coriónica humana ↑ de 2,0 MoM ↓ de 0,3 MoM ↓ de 0,5 MoMProteína A plasmáticaasociada al embarazo ↓ de 0,4 MoM ↓ de 0,2 MoM ↓ de 0,5 MoM

Tabla 1. Múltiplos de mediana de los marcadores observados en tres tipos de trisomías


centros sanitarios de la comunidad au-tónoma. Esto se debe a la dificultad deobtención de estos datos económicosen el centro donde se realizó este es-tudio; tanto de los medios materiales(material fungible, equipos, reactivos,electricidad, etc.) como de los costesque derivan del personal implicado(nóminas, tiempo empleado en las di-versas etapas del programa, etc.).

En el caso del estudio del coste de larealización de cribado considerandosolamente la edad materna los datoseconómicos a tener en cuenta fue larea lización de la prueba diagnóstica,en este caso, la amniocentesis, inclu-yendo la ecografía y la determinacióndel cariotipo en el líquido amniótico.

Para el estudio del coste del cribadode primer trimestre además de los da-tos anteriores se tuvieron en cuenta lossiguientes:

– Ecografía del primer trimestre condeterminación de la longitud crá-neo-caudal y la translucencia nucal.

– Extracción sanguínea con posteriordeterminación de los marcadoresbioquímicos, subunidad b libre dela gonadotropina coriónica humanay la proteína A plasmática asociadaal embarazo.

Resultados

Descripción de la población

De los 3734 cribados analizados el nú-mero de gestantes con hábito tabá-quico (más de diez cigarrillos al día)fue de 840 (22,2% del total), las diabé-ticas tipo 1 fueron 23 (0,6%) y las quese habían sometido a fecundación invitro 164 (4,3%).

Se calculó el riesgo de estar afectadocon alguna cromosomopatía a 154 fe-

tos de embarazos gemelares, es de-cir, se estudiaron 77 embarazos ge-melares, ya que, aunque los paráme-tros bioquímicos son comunes paraambos fetos, los marcadores ecográ-ficos son distintos para cada uno deellos.

En cuanto a la edad de las gestantessometidas al cribado combinado deprimer trimestre se encuentra entre15,13 años y 43,69 años, siendo la me-dia de 30,86. La distribución por gru-pos de edad se puede contemplar enla figura 1.

Observando el histograma de la edadgestacional (figura 2) se llega a la con-clusión de que presenta las característi-cas de la distribución normal, es simétri-ca y parecida a la gaussiana. De todosmodos para comprobar la normalidadel histograma se completó con procedi-mientos de análisis más rigurosos, quecuantifican de un modo más exacto lasdesviaciones de la distribución normal.Aplicando el test de Kolmogorov-Smir-nov, uno de los más extendidos en lapráctica, el p-valor es 0,284, mayor que0,05, entonces se deduce que la distri-bución se ajusta a una distribución nor-mal con un nivel de confianza de al me-nos el 95%, con una media de semanagestacional de 11,59 y una mediana de12 semanas.

Efectividad del cribado prenatal en el primer trimestre

Casos de cromosomopatías

Hay que tener en cuenta que con esteprograma de cribado se calculan dosvalores de riesgo, uno que calcula elriesgo de portar un feto con trisomía21 y otro para la trisomía 18. Como yase comentó en el apartado de materialy métodos los puntos de corten consi-derados fueron 1/270 para el riesgo detrisomía 21 y 1/100 para el riesgo de tri-somía 18. C

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Las gestantes que obtuvieron un valormayor o igual a 1/270 para el riesgocombinado para la trisomía 21 fueron92. En el caso de la trisomía 18 las ges-tantes con un riesgo mayor o igual a1/100 fueron 11, solamente tres de ellasno tenían un riesgo positivo para la tri-somía 21, las otras ocho ya están com-prendidas en los 92 casos de la trisomía21. En resumen las gestantes que obtu-vieron un riesgo calculado positivo pa-ra la trisomía 21 y/o un riesgo calculadopositivo para la trisomía 18 fueron 95, alas cuales se le ofreció someterse a unaamniocentesis que ya sí es una pruebade diagnóstico. De estos 95 cribadospositivos:

– De seis no se encontraron los datosde los cariotipos en líquido amnióti-co ni en sangre periférica de reciénnacidos por diversas causas:

• De un caso no se encontrarondatos.

• En dos de los casos el embarazollegó a término y no se hace re-ferencia en la historia clínica aninguna anomalía presente en elrecién nacido, por ello no se en-cuentran datos de los cariotipos,ya que no se solicitaron.

• Resaltar que tres de estos casossufrieron abortos espontáneosdías antes de la fecha de reali -zación de la amniocentesis. Enestos casos se sospecha que losfetos sí debían de presentar algu-na anomalía o malformación pro-bablemente debida a la presen-cia de alguna cromosomopatía.Pero no se incluyen en el estudiocomo verdaderos positivos al nodisponer de cariotipos, que real-mente es la prueba diagnóstica.

– De 89 se encontró el resultado delos cariotipos de la amniocentesis,obteniendo los siguientes datos:

• 79 fueron normales.

• Diez de estos tenían alguna cro-mosomopatía:

- Seis casos con síndrome deDown o trisomía 21.

- Un caso con síndrome de Patauo trisomía 13.

- Un caso con síndrome de Kli-nefelter o trisomía XXY.

- Dos casos con triploidía.

Revisando los cariotipos de sangre pe-riférica de los recién nacidos se encon-traron cuatro casos de trisomía 21, endos de ellos a la madre se le había rea-lizado el cribado combinado de primertrimestre y los resultados del riesgo ha-bían sido 1/291 y 1/1341, los otros dosno los consideramos porque al no ha-bérseles realizado el cribado no estándentro de la población de estudio. Fi-nalmente en total son ocho los casosde trisomía 21. También se encontró uncaso de trisomía 18 revisando los cario-tipos determinados en líquido amnióti-co, en este caso la gestante también sehabía sometido al cribado y el resulta-do del riesgo para la trisomía 18 (pun-to de corte 1/100) había sido de 1/517.

El rango de edades de las gestantesportadoras de fetos con alguna cromo-somopatía fue desde 27,03 hasta 39,49años, con una media de 34,76 años, esdecir de 3,90 años superior que la me-dia de toda la población estudiada. Enla figura 3 se puede observar que el53,8% superan la edad de 35 años, ydentro de este grupo el 23,1% superanlos 38 años.

En la tabla 2 se observa que en las ges-tantes que no superan los 35 años la ta-sa de cribados positivos fue de 1,77%,mientras que en el grupo de embara-zadas de 38 años o más la tasa aumen-

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ta considerablemente llegando a re-presentar un porcentaje de 11,71. Latasa de cribados positivos total en todala población de estudio desciende a2,54%, debido al peso que tiene el nú-mero total de gestantes sometidas alcribado.

La tasa de fetos con alguna cromoso-mopatía en el grupo de edad menorde 35 años fue de 0,20%, y en de ma-yor edad fue de 2,70%.

De los 13 casos encontrados de fetoscon alguna anomalía cromosómica seisde ellos se dieron en el grupo que apriori era considerado el de bajo ries-go por la edad, grupo de menores de35 años. Los casos hallados en el grupode 38 años o más representan el 23,1%del total de casos encontrados.

En la tabla 3 se muestran los cariotiposcon alguna cromosomopatía, detallan-do la edad materna y la edad gestacio-nal, ambas en el momento de la reali-zación del cribado, los valores de losmúltiplos de la mediana para la trans-lucencia nucal, los valores de los múlti-plos de la mediana corregidos para lasdeterminaciones de la subunidad librede la gonadotropina coriónica humanay de la proteína A plasmática asociadaal embarazo y el riesgo por el métodode cribado combinado.

Se encontraron nueve casos de carioti-pos con alguna cromosomopatía conriesgo positivo (≥ 1/270) para la triso-mía 21, dos casos con riesgo positivo(≥ 1/100) para la trisomía 18 y tres casoscon riesgos negativos tanto para la tri-somía 21 como para la trisomía 18.

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Edad materna N.º de Cribados Porcentaje Fetos con Porcentajegestantes positivos (%) cromosomopatías (%)

< 35 3002 53 1,77 6 0,20≥ 35 y <38 621 29 4,67 4 0,64≥ 38 111 13 11,71 3 2,70Total 3734 95 2,54 13 0,35

Tabla 2. Tasa de los fetos con cromosomopatías por grupo de edad materna

Caso Cariotipo Edad Edad MoM de MoM de MoM de Riesgo Riesgomaterna gestacional TN b-hCG PAPP-A T 21 T 18

libre1 47, XX, +21 37,92 12 1,14 1,88 0,18 1/8 <1/1002 69, XXY 34,06 11 1,14 0,55 0,11 1/270 <1/1003 47, XY, +21 36,74 11 1,76 2,97 0,53 1/9 <1/1004 47, XY, +21 31,37 12 1,88 3,40 0,66 1/27 <1/1005 47, XXY 32,89 12 1,57 2,92 1,44 1/177 <1/1006 47, XX, +21 38,00 12 1,09 4,77 0,59 1/25 <1/1007 47, XX, +21 35,31 11 1,37 8,48 0,86 1/35 <1/1008 47, XY, +13 36,41 12 0,77 0,86 0,16 1/151 <1/1009 47, XY, +21 38,19 12 1,77 1,40 0,44 1/11 <1/1002* 69, XXY 34,06 11 1,14 0,55 0,11 <1/270 1/1610 69, XXX 33,38 11 0,92 0,16 0,17 <1/270 1/311 47, XX, +21 27,03 12 0,86 3,44 0,49 1/291 1/748 81012 47, XX, +18 39,49 11 0,73 0,40 0,25 1/529 1/51713 47, XX, +21 31,09 11 0,74 1,67 0,52 1/1341 1/430 179*El caso n.º 2 presentó riesgo positivo para la trisomía 21 y para la trisomía 18.

Tabla 3. Cariotipos con cromosomopatías encontrados en la población de estudio


Cabe destacar que en el caso 11 (tabla3), uno de los tres falsos negativos, elriesgo combinado está próximo al pun-to de corte, debido principalmente a losmarcadores bioquímicos, sobre todo ala subunidad � de la gonadotropina co-riónica que supera ampliamente los 2,0MoM (tabla 1) que tiene la población degestantes portadoras de fetos con triso-mía 21 con respecto a la población degestantes con fetos no afectados. Sinembargo, sorprende que la translucen-cia nucal solo sea 0,86 MoM, cuando lasportadoras de fetos con trisomía 21 tie-nen valores superiores.

En los casos 12 y 13 (tabla 3) tambiénsorprenden los valores de la translucen-cia nucal ya que en la trisomía 18 suelesuperar los 3,3 MoM y en la trisomía 21suele superar los 2-2,2 MoM (tabla 1).

En la tabla 4 se exponen los valores delos múltiplos de mediana para los tresmarcadores gestacionales en las ges-tantes portadoras de fetos normales yen las portadoras de fetos con algunacromosomopatía. En el caso del estu-dio de la subunidad � de la gonadotro-pina coriónica se comparan los valoresde las gestantes con fetos normalesfrente a las que portan fetos con triso-mía 21 o trisomía XXY y por separadofrente a las que portan fetos con triso-mía 18, trisomía 13 o alguna triploidía.Este marcador se estudió por separadoya que en el caso de las primeras cro-

mosomopatías aumenta y en el casode las segundas disminuye.

Para el análisis estadístico de estos da-tos, en todos ellos primero se realizó laprueba de Levene para ver si las varian-zas eran iguales o no. En los tres mar-cadores las varianzas no son iguales.Luego, asumiendo que las varianzas noson iguales, se compararon las mediasde los MoM de cada marcador en lasdos poblaciones mediante la prueba Tde Student. Con un nivel de confianzade al menos el 95%, se considera quehay diferencias significativas si p-valores menor de 0,05. Para los tres marca-dores las medias de cada población re-sultaron tener diferencias estadísti -camente significativas. Con lo cual seob serva que el valor de cualquiera deestos marcadores sí está alterado en elcaso de las gestantes portadoras de fe-tos con cromosomopatías, y la diferen-cia si que es apreciable.

Tasa de detección

El cribado combinado de primer tri-mestre se realiza con el objetivo deidentificar a aquellas gestantes con al-to riesgo de presentar hijos con ano-malías cromosómicas.

De las 3734 gestantes a las que se lesrealizó el cribado combinado, se detec-taron 95 con un alto riesgo de que el fe-to presentase alguna cromosomopatía.

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Cribados con fetos normales Cribados con fetos con cromosomopatías

MoM de TN 0,86 ± 0,25 1,21 ± 0,42MoM de PAPP-A 1,23 ± 0,75 0,49 ± 0,37

Cribados con fetos normales Cribados con fetos con trisomía 21 o XXY

MoM de b-hCG libre 1,17 ± 0,84 3,44 ± 2,16Cribados con fetos normales Cribados con fetos

con trisomía 18, 13 o triploidíaMoM de b-hCG libre 1,17 ± 0,84 0,49 ± 0,29

Tabla 4. Media de los MoM de los marcadores gestacionales con fetos normales

y en gestaciones con fetos con alguna alteración cromosómica


Tras el análisis de los datos de las prue-bas diagnósticas se confirmaron diezde las 95 gestantes identificadas con al-to riesgo y tres gestantes a las que elcribado combinado no las había identi-ficado con alto riesgo.

A partir de estos datos se construye latabla de contingencia (tabla 5).

A continuación se detallan la sensibili-dad, la especificidad, la tasa de falsosnegativos y la tasa de falsos positivos:

Efectividad de cribado por edadmaterna

Se estudió la efectividad de la situa-ción hipotética de no tener implantadoningún programa de cribado prenatal,

siendo la población de estudio las 3734gestantes que en la realidad se some-tieron al cribado prenatal del primer tri-mestre.

Casos de cromosomopatías

Como ya se comentó en el caso de noexistir programa de cribado prenatalpara detectar las gestantes con altoriesgo de portar un feto con alguna cro-mosomopatía el único parámetro a te-ner en cuenta es la edad maternal. Seconsidera que las embarazadas con unaedad igual o superior a 35 años presen-tan un riesgo igual o superior a 1/270, locual se valora como alto riesgo.

Las gestantes del estudio con edad su-perior o igual a 35 años son 732, a lascuales se les ofrecería la posibilidad desometerse a una amniocentesis que esuna de las pruebas diagnósticas.

En este caso las embarazadas con ries-go positivo serían estas 732, de estas:

– Solo se encontraron datos de los ca-riotipos en líquido amniótico en 59de los casos. De no ser una situaciónhipotética se encontrarían los cario-tipos en líquido amniótico de la ma-yoría, ya que probablemente se ha-brían sometido a la amniocentesis.Los resultados obtenidos fueron lossiguientes:

• 52 fueron normales.

Sensibilidad =

x 100 =

Tasa de falsos negativos = 100 – Sensibilidad = 23,08%

x 100 = 76,92%

verdaderos positivos

verdaderos positivos + falsos negativos( )

Especificidad =

x 100 =verdaderos negativos

verdaderos negativos+ falsos positivos( )

10

10 + 3

3636 + 85

( )

Tasa de falsos positivos = 100 – Especifidad = 2,28%

x 100 = 97,72%3636( )

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Técnica diagnósticaCariotipo con Cariotipo sincromosomopatía cromosomopatía

Resultado del cribado Riesgo alto 10 85* 95combinado (positivo)

Riesgo bajo 3 3636 3639(negativo)

13 3721 3734*No se encontraron los cariotipos en seis de estos casos, tres por abortos espontáneos previos a la realización de la amniocentesis y tres se desconoce si realizaron la prueba diagnóstica.

Tabla 5. Tabla de contingencia con cribado prenatal en el primer trimestre


• Siete de estos tenían alguna cro-mosomopatía:

- Cinco casos con síndrome deDown o trisomía 21.

- Un caso con síndrome de Ed-ward o trisomía 18.

- Un caso con síndrome de Pa-tau o trisomía 13.

Entre las embarazadas con edad infe-rior a 35 años, que por este método nose consideraría que presentan un altoriesgo, se encontraron tres casos consíndrome de Down o trisomía 21, 1 ca-so con síndrome de Klinefelter o triso-mía XXY y dos casos con triploidía.

La edad materna junto con los carioti-pos detallados de las cromosomopa -tías encontradas en la población degestantes estudiadas aparecen detalla-dos en la tabla 3.

Tasa de detección

De las 3734 gestantes que constituyenla población de estudio, en el caso deno tener implantado ningún programade cribado prenatal y emplear la edadcomo criterio para detectar a las ges-tantes de alto riesgo de portar un fetocon alguna cromosomopatía, se detec-tarían 732. Con los datos obtenidos seconfirman siete de estas. Otros seis ca-sos de anomalías cromosómicas en elfeto habrían quedado sin detectar por

corresponder a embarazadas menoresde 35 años.

A continuación se muestra la tabla decontingencia.

A continuación se detallan la sensibili-dad, la especificidad, la tasa de falsosnegativos y la tasa de falsos positivos:

Coste del cribado prenatal en el primer trimestre

Para el cálculo del coste realizando elcribado prenatal del primer trimestrese tienen en cuenta el valor de la eco-grafía del primer trimestre en la que sedeterminan los marcadores ecográfi-cos (longitud cráneo-caudal y la trans-lucencia nucal), el valor de la extracciónsanguínea con la posterior determina-

Sensibilidad =

x 100 =

Tasa de falsos negativos = 100 – Sensibilidad = 46,15%

x 100 = 53,85%

verdaderos positivos

verdaderos positivos + falsos negativos( )

Especificidad =

x 100 =verdaderos negativos

verdaderos negativos + falsos positivos( )

7

7 + 6

2996 + 725

( )

Tasa de falsos positivos = 100 – Especifidad = 19,48%

x 100 = 80,52%2993( )C

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Técnica diagnósticaCariotipo con Cariotipo sincromosomopatía cromosomopatía

Riesgo en función Riesgo alto 7 725 732de la edad materna (edad ≥ 35 años)

Riesgo bajo 6 2996 3002(edad < 35 años)

13 3721 3734

Tabla 6. Tabla de contingencia con cribado por edad materna


ción de los marcadores bioquímicos(subunidad b libre de la gonadotropinacoriónica humana y la proteína A plas-mática asociada al embarazo) y el valorde la amniocentesis incluyendo la eco-grafía y la determinación del cariotipoen el líquido amniótico. A continuaciónse detalla el importe de cada una deestas pruebas:

– Determinación de los marcadoresecográficos: 60 €.

– Determinación de los marcadoresbioquímicos: 52 €.

– Amniocentesis incluyendo la deter-minación del cariotipo: 650 €.

Del total de 3766 gestantes que se ha-bían sometido al cribado combinadodel primer trimestre en el periodo detiempo comprendido entre mayo de2007 y mayo de 2010, la población delestudio se había reducido a 3734 debi-do a que a 32 de las embarazadas lesfaltaba algún dato ecográfico.

A toda la población de estudio, las3734 embarazadas que se sometieronal cribado combinado del primer, se lesdeterminaron los marcadores ecográfi-cos y los marcadores bioquímicos. Delas 95 gestantes con riesgo superior oigual a 1/270 para la trisomía 21 y/o ma-yor o igual a 1/100 para la trisomía 18,solo se encontró el resultado de la am-niocentesis de 89, a pesar de ello parael cálculo del coste se incluyeron tam-bién las seis restantes.

Finalmente, el coste total del cribadoprenatal combinado en el primer tri-mestre en la población de estudio fuede 479 958 €.

Coste de cribado por edad materna

En este caso para el cálculo del costese tuvo en cuenta el coste de la amnio-centesis incluyendo la ecografía y la

determinación del cariotipo en el líqui-do amniótico de las 732 gestantes conedad igual o superior a 35 años, resul-tando un total de 475 800 €.

Discusión

El motivo por el cual se realizan las téc-nicas de cribado prenatal de anomalíascromosómicas fetales es debido a quelas pruebas diagnósticas, además desu poca disponibilidad y de conllevarun coste elevado, son técnicas invasi-vas que presentan un riesgo asociadode pérdida fetal.

Cada vez es mayor la proporción degestantes mayores de 35 años, uno delos datos epidemiológicos, junto conlos antecedentes personales, que seutilizó durante muchos años como úni-ca estrategia de cribado de detecciónde gestantes con alto riesgo de que elfeto presentase alguna cromosomopa-tía. El 19,60% de las embarazadas en lapoblación de este estudio superan los35 años, lo cual indica la necesidad derealizar un cribado que tenga en cuentaotros marcadores para reducir el núme-ro de pruebas diagnósticas a realizar.

Con el cribado combinado de primertrimestre, realizado en el ComplexoHospitario de Ourense desde mayo de2007, se obtuvo una sensibilidad o tasade detección del 76,92%, con una tasade falsos positivos del 2,28%. En el ca-so de emplear solo como marcador laedad materna se obtendría una menorsensibilidad, del 53,85%, con una tasade falsos positivos del 19,48%, muchomayor que la obtenida con el cribadocombinado de primer trimestre. Tam-bién se compararon con los datos desensibilidad de otras estrategias de cri-bado encontrados en la bibliografía2.Se observa que los datos obtenidos su-peran la sensibilidad del 64%-70% delcribado ecográficos y la sensibilidaddel 65% del test doble bioquímico, que C

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era el que se llevaba a cabo anterior-mente en este hospital.

El cribado combinado es 1,11 €/pa-ciente más caro que el cribado poredad materna, teniendo en cuentaque en nuestra sociedad los embara-zos cada vez son más tardíos, en unosaños el coste del cribado de primer tri-mestre será inferior a la realización porsistema de una amniocentesis a lasgestantes con una edad igual o supe-rior a 35 años.

Conclusiones

El cribado combinado en el primer tri-mestre resulta ser un método con ele-vada especificidad y con mayor sen -sibilidad que el cribado por edadmaterna. En cuanto al coste la diferen-cia es mínima. Teniendo en cuentaque en la sociedad actual los embara-zos cada vez son más tardíos, en unosaños el coste del cribado de primertrimestre será inferior a la realizaciónpor sistema de una técnica de diag-nóstico invasiva a las gestantes conedad igual o superior a 35 años, ade-más se evitan los riesgos que conlle-van estas técnicas.

Además de lo anterior presenta otraventaja que es la precocidad a la horade la detección, ya que se realiza en elprimer trimestre de la gestación, y asíse pueden adelantar los procedimien-tos diagnósticos. Con ello también sereduce, con respecto al cribado del se-gundo trimestre, el impacto emocionala la gestante.

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Cribado prenatal combinado en el primer trimestre de la ... 12 1 p67.pdfa una prueba de diagnóstico definitiva. El objetivo de este estudio es evaluar la efectividad y el coste del