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Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015>

PROTOCOLO DE ESTUDIO NO-INTERVENCIONAL (NI)

Información del estudio

Título Estudio observacional prospectivo para IDEntificar pacientes con CPNM avanzado/metastásico y translocación de ALK y conocer su manejo terapéutico (IDEALK)

Código de Protocolo A-8081057// PFI-ALK-2015-01

Versión de Protocolo Versión 1.0

Fecha de la última versión de Protocolo 29 SEPTIEMBRE 2015

Sustancia activa Crizotinib Inhibidores de proteina cinasa (L01XE16)

Fármaco XALKORI

Hipótesis y objetivos Conocer la incidencia real de pacientes con CPNM avanzado/metastásico y translocación de ALK Describir la población de pacientes ALK positivos, y conocer su manejo terapéutico

Autor Marina Morán Tel : (+34) 91 490 9661 E-mail: [email protected]

CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 1 of 52

mailto:[email protected]


ÍNDICE

ÍNDICE ......................................................................................................................................................... 2

1. LISTADO DE ABREVIATURAS ........................................................................................................... 4

2. RESPONSABLES DEL ESTUDIO.......................................................................................................... 5

3. RESUMEN ............................................................................................................................................... 6

o PROMOTOR: ........................................................................................................................... 6

o DATOS DEL ESTUDIO .......................................................................................................... 6

o RESPONSABLES DEL ESTUDIO ......................................................................................... 6

o CENTROS EN DONDE SE REALIZARÁ EL ESTUDIO: .................................................... 7

o CEIC QUE LO EVALÚA ........................................................................................................ 7

o OBJETIVO PRINIPAL ............................................................................................................ 7

o DISEÑO ................................................................................................................................... 8

o ENFERMEDAD DE ESTUDIO .............................................................................................. 8

o POBLACIÓN EN ESTUDIO Y Nº TOTAL DE SUJETOS ................................................... 8

o CALENDARIO ........................................................................................................................ 9

o FUENTE DE FINANCIACIÓN .............................................................................................. 9

4. ENMIENDAS Y ACTUALIZACIONES ............................................................................................... 10

5. HITOS ..................................................................................................................................................... 11

6. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ........................................................................................................ 12

7. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .................................................................................................................. 14

8. MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN ....................................................................................................... 14

8.1. Diseño del estudio .................................................................................................................. 14

8.2. Ámbito ................................................................................................................................... 15

8.2.1. Criterios de Inclusión ............................................................................................................. 16

8.2.2. Criterios de Exclusión ............................................................................................................ 16

8.3. Variables ................................................................................................................................ 16

8.4. Documentos fuente ................................................................................................................ 18

8.5. Tamaño muestral .................................................................................................................... 18

8.6. Tratamiento de los datos ........................................................................................................ 18

8.7. Análisis de los datos ............................................................................................................... 19

8.8. Control de calidad .................................................................................................................. 20

8.9. Limitaciones de los métodos de investigación ....................................................................... 20 CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 2 of 52


8.10. Otros aspectos ........................................................................................................................ 20

9. PROTECCIÓN DE LOS SUJETOS DEL ESTUDIO ........................................................................... 23

9.1. Información al paciente y consentimiento ............................................................................. 23

9.2. Retirada de pacientes ............................................................................................................. 24

9.3. CEIC ...................................................................................................................................... 25

9.4. Aspectos éticos del estudio .................................................................................................... 25

9.5. Interferencia con los hábitos de prescripción del médico ...................................................... 25

10. MANEJO Y COMUNICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS/REACCIONES ADVERSAS ..................................................................................................................................... 26

10.1. Documento único de referencia de seguridad ........................................................................ 35

o Evaluación de la intensidad ................................................................................................. 35

o REQUERIMIENTOS de notificación ................................................................................ 36

11. DIFUSIÓN DE LOS RESULTADOS .............................................................................................. 36

RECURSOS PARA LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO ....................................................................... 37

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ........................................................................................................ 37

- Monitorización ....................................................................................................................... 37

- Informes de seguimiento y final ............................................................................................. 37

12. REFERENCIAS ............................................................................................................................... 38

13. LISTADO DE TABLAS .................................................................................................................. 39

14. LISTADO DE GRAFICOS .............................................................................................................. 39

ANEXO 1. LISTADO DE DOCUMENTOS INDEPENDIENTES ........................................................... 40

ANEXO 2. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS ........................................................................... 41

ANEXO 3. COMPROMISO DE LOS INVESTIGADORES COORDINADORES ................................. 42

ANEXO 4. APROBACIÓN DEL CEIC DE REFERENCIA ..................................................................... 43

ANEXO 5. HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO ........ 45

ANEXO 6. CALENDARIO DE PAGOS DEL ESTUDIO ........................................................................ 46

ANEXO 7: FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO............................................................................ 47

ANEXO 8. FORMULARIO DE NOTIFICACION DE EAS ..................................................................... 48

ANEXO 9. CENTROS PREVISTOS EN EL ESTUDIO ........................................................................... 49

ANEXO 10: CUESTIONARIO CALIDAD DE VIDA QLQ-C30 ............................................................. 50

ANEXO 11: CUESTIONARIO DE CALIDAD DE VIDA QLQLC13 ..................................................... 52


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> 1. LISTADO DE ABREVIATURAS

Abreviatura Definición

AA Acontecimiento Adverso AAG Acontecimiento Adverso Grave AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ALK Anaplastic Lymphoma Kinase CCAA Comunidades Autónomas CBC Recuento de células sanguíneas CEIC Comité Ético de Investigación Clínica CI Consentimiento Informado CPNM Carcinoma de Pulmón no Microcítico CRD Cuaderno de Recogida de Datos CRDe Cuaderno de Recogida de Datos Electrónico CTC Common Terminology Criteria DOR Duración de la Respuesta DOT Duración del tratamiento EE Enfermedad Estable EML Echinoderm microtubule-associated protein-like EPA Estudio Post-Autorización EPA-SP Estudio Post-Autorización de Seguimiento Prospectivo FDA Food & Drug Administration HIP Hoja de Información al paciente HR Hazard Ratio ITK Inhibidor de la Tirosina quinasa PE Progresión de la Enfermedad RC Respuesta Completa RP Respuesta Parcial SAE Serious Adverse Event (Igual a AAG) SG Supervivencia Global SLP Supervivencia Libre de progresión TR Tasa de Respuesta TRO Tasa de Respuesta Objetiva IVQ Cuarto cuatrimestre



2. RESPONSABLES DEL ESTUDIO

Nombre Título Afiliación Dirección

Dr. Javier Puente Investigador Coordinador

Hospital Universitario Clínico San Carlos,

Madrid

Calle del Prof. Martín Lagos, 28001 Madrid

Dra. Noemí Reguart Investigador Coordinador

Hospital Universitari Clinic i Provincial,

Barcelona

Villarroel, 170

08036 Barcelona

Marina Morán Medical Advisor Pfizer Oncology

Pfizer España Avda. de Europa, 20B Parque Empresarial la

Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid)

Julia Llinares Scientific Advisor Jr.

TFS for Pfizer Oncology

Pfizer España Avda. de Europa, 20B Parque Empresarial la

Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid)



3. RESUMEN

o PROMOTOR:

Laboratorios Pfizer Avenida de Europa, 20 – B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid)

Persona de contacto: Marina Morán

Team Leader- Lung Cancer

Tel : (+34) 91 490 9661// E-mail: [email protected]

o DATOS DEL ESTUDIO

TÍTULO DEL ESTUDIO: Estudio observacional prospectivo para IDEntificar pacientes con CPNM avanzado/metastásico y translocación de ALK y conocer su manejo terapéutico – “IDEALK”

CÓDIGO DE PROTOCOLO: PFI–ALK–2015–01

Nº de Protocolo de Pfizer: A8081057

Versión: 1.0, de 29 de Septiembre de 2015 o RESPONSABLES DEL ESTUDIO

INVESTIGADORES COORDINADORES: Los coordinadores científicos serán los responsables de mantener el rigor metodológico del estudio, tanto en la fase de diseño, como en la de evaluación de los resultados y de elaboración del informe final. Garantizarán el desarrollo ético del estudio, manteniéndose el apoyo científico a todos los médicos participantes hasta el momento de la publicación de los resultados del estudio: Coordinadores del estudio: Dr. Javier Puente Vázquez Servicio de oncología Médica HU Clínico San Carlos de Madrid C/ Prof. Martín lagos 28001, Madrid


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Dra. Noemí Reguart H.U. Clinic i Provincial C/ Villarroel nº 170 08036, Barcelona o CENTROS EN DONDE SE REALIZARÁ EL ESTUDIO:

Inicialmente se ha estimado como óptimo que la inclusión de pacientes se realice en centros distribuidos por todo el territorio nacional. Se incluyen como anexo al protocolo los centros que se prevé participen en el estudio. o CEIC QUE LO EVALÚA

Este protocolo se someterá a la evaluación del siguiente CEIC, como CEIC de referencia del estudio: CEIC Unidad de Coordinación de Ensayos Clínicos - 4ª Norte HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS C/ Profesor Martín Lagos s/n - 28040 MADRID Tel. 91 330 3819 Correo electrónico: [email protected] o OBJETIVO PRINIPAL

El objetivo de este estudio es tratar de conocer la incidencia real de las translocaciones de ALK en los pacientes con CPNM avanzado/metastásico en España así como describir las características clínicas de estos pacientes (Sub-estudio de incidencia) y la eficacia y seguridad de Crizotinib en la práctica clínica habitual (Sub-estudio de tratamiento). Los objetivos propuestos para el estudio son: - Sub-estudio de incidencia: Objetivo Principal: conocer la incidencia de la translocación de ALK real en los pacientes con CPNM avanzado/metastásico y ALK positivos incluidos dentro de este estudio en España. Objetivos secundarios:

- Describir la población de pacientes con CPNM avanzado/metastásico a los que se les realiza la determinación de ALK. - Comparar las características de la población de CPNM avanzado/mestasásico con resultado positivo para la translocación de ALK, frente a los CPNM avanzado/metastásico con translocación ALK negativa.

- Sub-estudio de tratamiento: CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 7 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Objetivo Principal: Estudiar la eficacia del tratamiento con Crizotinib en pacientes con CPNM avanzado/metastásico con translocación de ALK en términos de Supervivencia Libre de progresión (SLP). Objetivos secundarios.

- Describir las características clínicas de estos pacientes - Evaluar la eficacia del tratamiento con Crizotinib en estos pacientes en términos de

TRO, DOR, DOT. - Evaluar la supervivencia de estos pacientes en términos de SG. - Estudiar la calidad de vida de los pacientes durante el tratamiento - Estudiar el perfil de seguridad del fármaco

o DISEÑO

Se trata de un estudio multicéntrico, post-autorización de tipo observacional, con seguimiento retrospectivo y/o prospectivo.

o ENFERMEDAD DE ESTUDIO

Carcinoma de Pulmón No Microcítico (CPNM) avanzado/metastásico.

o POBLACIÓN EN ESTUDIO Y Nº TOTAL DE SUJETOS

Pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/metastásico. Se incluirán pacientes con esta patología en los siguientes sub-estudios del estudio: - Sub-estudio de incidencia: Se registrarán todos los Pacientes con CPNM avanzado/metastásico que sean diagnosticados en el hospital. Posteriormente se incluirán en el sub-estudio de incidencia a los que se vaya a realizar la determinación molecular para la determinación de la translocación de ALK. En este sub-estudio podrán ser incluidos todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión y no los de exclusión del mismo, durante el periodo de tiempo que se mantenga abierto el periodo de reclutamiento del sub-estudio de tratamiento para alcanzar el tamaño muestral del mismo. Por lo tanto en este primer sub-estudio el número de pacientes a incluir no está predeterminado. - Sub-estudio de tratamiento: Pacientes con CPNM avanzado/metastásico con translocación de ALK positiva confirmada y que hayan sido tratados o vayan a ser tratados con Crizotinib. Dentro de esta población se recogerán datos del tratamiento de los pacientes. El número estimado de pacientes a incluir en el sub-estudio de tratamiento es de 100 pacientes con CPNM avanzado/metastásico, ALK+ que reciban tratamiento con crizotinib según práctica clínica habitual (permitida la inclusión retrospectiva desde enero de 2014 del 50% de los pacientes y prospectiva)


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Se prevé llevar a cabo el estudio en 20-30 centros distribuidos por toda la geografía española para alcanzar el número previsto de pacientes en el estudio. o CALENDARIO

Está previsto iniciar los trámites administrativos del estudio con el CEIC de referencia y AEMPS en Septiembre/Octubre de 2015, por lo que se estima el siguiente calendario: Fecha estimada de aprobación del CEIC de referencia: Noviembre 2015 Fecha prevista de apertura del primer centro: Enero/Febrero 2016 Periodo de reclutamiento: 24 meses Fecha prevista de cierre de recogida de datos: IQ 2019 Fecha prevista de Informe final del estudio: IVQ 2019

o FUENTE DE FINANCIACIÓN

Pfizer SLU, como promotor del estudio, proporcionará a los centros/investigadores que participen en el estudio una compensación económica. Dicha compensación será explícita y transparente, sin perjuicio de las normas internas de sus entidades empleadoras y conforme con las normativas específicas en las CCAA y centros en los que se realice el estudio.



4. ENMIENDAS Y ACTUALIZACIONES

NINGUNA Nº

Enmienda Fecha Enmienda

sustancial o administrativa

Sección(es) del protocolo

modificada Resumen de cambio(s) Motivo


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> 5. HITOS

Con el objetivo de obtener suficiente información para realizar un apropiado análisis de los datos, el plan de trabajo que se plantea es el siguiente: Una vez el estudio sea aprobado por las autoridades competentes y firmado el contratos en cada centro, se procederá a la apertura del centro en el estudio y el investigador podrá comenzar a registrar los datos solicitados en el cuaderno de recogida de datos electrónico y que ya se encuentran registrados en la historia clínica. Antes de incluir al paciente en el estudio, el investigador deberá revisar y verificar los criterios de inclusión / exclusión. Con los datos disponibles en la historia clínica y en los cuestionarios de calidad de vida, se registraran en el CRDs los datos requeridos para el estudio. La persona designada por el promotor para monitorizar el estudio, podrá solicitar al centro en cualquier momento una vez incluido el primer paciente una visita presencial o a distancia para la revisión de los datos reportados en el CRDe. Asimismo, el centro se compromete a completar los datos en los CRDs así como a resolver las discrepancias que en estos se puedan producir, de manera periódica y sin interferir en el calendario previsto del estudio. El promotor del estudio mantendrá informado periódicamente a los investigadores participantes en el estudio sobre el estado del mismo, mediante el envío electrónico de Informes de seguimiento del mismo. Está previsto iniciar los trámites administrativos del estudio con el CEIC de referencia y AEMPS en Septiembre/Octubre de 2015, por lo que se estima el siguiente calendario:

Hito Fecha prevista

Fecha estimada de aprobación del CEIC de referencia 30 Noviembre 2015

Inicio de la recogida de datos

Fecha prevista de apertura del primer centro e inicio del reclutamiento del estudio

01 Febrero 2016

Estimación del periodo de reclutamiento 24 meses

Fin de la recogida de datos

Fecha prevista de cierre de recogida de datos del estudio 15 Enero 2019

Final study report

Fecha prevista para obtener los resultados finales del estudio: 15 Diciembre 2019


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> 6. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

El cáncer de pulmón es una patología de un gran impacto socio-sanitario, siendo uno de los tumores más frecuentes en todo el mundo durante varias décadas. En 2008, se estimaron 1,61 millones de nuevos casos, representando el 12,7% de todos los nuevos cánceres a nivel mundial. Ese enorme impacto en incidencia también se traslada a la mortalidad, ya que es una de las principales causas de mortalidad por cáncer con 1,38 millones de muertes1. En 2012, se preveían aproximadamente 160.000 muertes por cáncer de pulmón en Estados Unidos2 y 262.000 en la Unión Europea3. La Organización Mundial de la Salud (OMS) divide el cáncer de pulmón en 2 clases principales en base a su biología, terapia, y pronóstico: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de pulmón de células pequeñas. El CPNM representa más del 85% de todos los casos de cáncer e incluye 2 tipos importantes: (1) carcinoma no escamoso (incluyendo adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, otros tipos celulares); y (2) carcinoma de células escamosas (epidermoide). El adenocarcinoma (40% de cánceres de pulmón) es el tipo más frecuente de cáncer de pulmón observado en EEUU y es también el tipo celular que ocurren con mayor frecuencia entre no fumadores4. Durante los últimos años, la mejoría del conocimiento de la biología del CPNM ha conllevado la identificación de acontecimientos moleculares cruciales para la transformación maligna y la supervivencia de las células cancerosas y a la identificación de “subgrupos moleculares” de pacientes con CPNM que pueden ser candidatos a una “terapia dirigida”. Estos acontecimientos moleculares aberrantes son controladores oncogénicos críticos y, en consecuencia, representan objetivos terapéuticos potenciales5. Como resultado, se han desarrollado y están evolucionando nuevas opciones de tratamiento dirigidas. Erlotinib y gefitinib, inhibidores tirosina quinasa (TKIs) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), han sido aprobados para el tratamiento de CPNM6. En particular, el caso de los TKIs del EGFR representa un nuevo paradigma en el tratamiento de CPNM. Se encuentran mutaciones en el EGFR en el 10-12% de pacientes con CPNM caucasicos y en el 30-40% de asiáticos y están asociados con una respuesta más alta a TKIs del EGFR6. Múltiples ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que los pacientes que albergan mutaciones activadoras de EGFR se benefician más de TKIs del EGFR que de la quimioterapia estándar en términos de tasa de respuesta objetiva (TRO), PFS, perfil de toxicidad, y calidad de vida6. El éxito de TKIs del EGFR destaca la importancia de identificar controladores moleculares específicos de CPNM para dirigir de forma adecuada los agentes dirigidos a poblaciones específicas de pacientes. El descubrimiento del reordenamiento del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) en CPNM en 20077 representa otro hito importante en la era de la terapia molecular dirigida en CPNM. ALK fue identificada primero como una proteína de fusión producida por translocación cromosómica en la mayoría de linfomas anaplásicos de células grandes (LACG). Cuando se fusiona con otras proteínas, ALK se vuelve constitutivamente activa, determinando un aumento de la función catalítica de la quinasa, actividad de transducción de señal, y función oncogénica. La expresión de EML4-ALK, una nueva proteína de fusión entre ALK y el gen de la proteína 4 asociada a microtúbulos de equinodermo (EML4), en ratones transgénicos ha demostrado inducir la formación del tumor, sugiriendo el potencial terapéutico de inhibir la proteína de fusión EML4-ALK en CPNM7. La frecuencia del reordenamiento de EML4-ALK en pacientes con CPNM es relativamente baja, está presente en aproximadamente el 2-8% de los tumores CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 12 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> analizados8,9,7. No obstante, aunque se desconoce realmente la incidencia de este tipo de tumores en España debido a la ausencia de estudios en este sentido, la literatura científica disponible (sobre todo con población norteamericana) describe que los pacientes con CPNM con reordenamiento de ALK son similares a aquellos con mutaciones de EGFR (es decir, adenocarcinoma, no fumadores o fumadores leves y jóvenes) 10. Además, es importante tener una descripción detallada de las características clínicas de los pacientes que con CPNM que tiene la translocación de ALK así como su incidencia puesto que no se cuenta con datos en la población española. Crizotinib, inhibidor oral de las tirosina quinasas ALK, ROS y MET, ha sido desarrollado en pacientes con CPNM avanzado/metastásico que presentan reordenamientos de ALK y han progresado a una primera línea de tratamiento. Crizotinib se asoció con Tasas de Respuesta clínicamente significativas del 60% y 48% respectivamente, en dos ensayos de un solo brazo en 136 y 119 pacientes, respectivamente, con CPNM ALK-positivo localmente avanzado o metastásico que han sido tratados previamente con quimioterapia estándar (75% con dos o más regímenes)11. Las respuestas fueron rápidas, con la mayoría de pacientes alcanzando una respuesta objetiva en las 8 primeras semanas de tratamiento, y perdurable, con una mediana de duración de respuesta de 48,1 y 47,3 semanas, respectivamente, en cada uno de los estudios12. Se investigó el uso de crizotinib en monoterapia en el tratamiento del CPNM avanzado ALK-positivo en un estudio fase III aleatorizado, abierto, multicéntrico, multinacional, (estudio 1) en el que se comparaba una segunda línea de tratamiento con crizotinib frente a una segunda línea de tratamiento con la quimioterapia de referencia. Crizotinib aumentó significativamente la SLP en comparación con la quimioterapia, según la evaluación realizada mediante una revisión radiológica independiente, con una mediana de SLP de 7.7 meses en el brazo de Crizotinib frente a 3.0 meses en el brazo de quimioterapia (HR.0.49 95%CI 0.37-0.64). La mejoría de la SLP obtenida con crizotinib fue homogénea entre los subgrupos de pacientes atendiendo a sus características basales, y crizotinib también mejoró significativamente la ORR evaluada mediante RRI en comparación con la quimioterapia. La mediana de DR fue de 32,1 semanas (IC del 95%: 26,4; 42,3) en el brazo de crizotinib y de 24,4 semanas (IC del 95%: 15,0; 36,0) en el brazo de quimioterapia. Los datos sobre la supervivencia global (OS) no eran definitivos en el momento del análisis de la PFS. En cuanto a la evaluación de Calidad de Vida, un total de 162 pacientes del brazo de Crizotinib y de 151 pacientes del brazo de quimioterapia había contestado los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y LC-13 en la visita basal y al menos en una visita posterior a la basal. Crizotinib produjo una mejoría de los síntomas al aumentar significativamente el tiempo hasta el empeoramiento (mediana de 5,6 meses frente a 1,4 meses) del dolor torácico, la disnea o la tos reportados por el paciente, en comparación con la quimioterapia (HR 0,54; IC del 95%: 0,40; 0,71; p del orden logarítmico ajustada por el método de Hochberg < 0,0001). El rápido desarrollo de crizotinib desde el inicio de su desarrollo hasta su aprobación, ha causado un gran impacto en el tratamiento de los pacientes en segunda línea de tratamiento de CPNM con ALK+. Sin embargo, este mismo hecho, ha provocado que la experiencia y


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> conocimiento de su uso sea limitada, no teniendo hasta la fecha apenas datos de su uso en la práctica clínica habitual13.

7. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

El objetivo de este estudio es tratar de conocer la incidencia real de las translocaciones de ALK en pacientes con CPNM avanzado/metastásico en España así como describir las características clínicas de estos pacientes (Sub-estudio de incidencia), y la eficacia y seguridad de Crizotinib en la práctica clínica habitual (Sub-estudio de tratamiento). Los objetivos propuestos para el estudio son: - Sub-estudio de incidencia: Objetivo Principal: conocer la incidencia real de la translocación de ALK en los pacientes con CPNM avanzado/metastásico y ALK positivos incluidos dentro de este estudio en España. Objetivos secundarios:

- Describir la población de pacientes con CPNM avanzado/metastásico a los que se les realiza la determinación de ALK. - Comparar las características de la población de CPNM avanzado/mestasásico con resultado positivo para la translocación de ALK, frente a los CPNM avanzado/metastásico con translocación ALK negativa.

- Sub-estudio de tratamiento: Objetivo Principal: Estudiar la eficacia del tratamiento con Crizotinib en pacientes con CPNM avanzado/metastásico con translocación de ALK en términos de Supervivencia Libre de progresión (SLP). Objetivos secundarios.

- Describir las características clínicas de estos pacientes - Evaluar la eficacia del tratamiento con Crizotinib en estos pacientes en términos de

TRO, DOR, DOT. - Evaluar la supervivencia de estos pacientes en términos de SG. - Estudiar la Calidad de vida de los pacientes durante el tratamiento - Estudiar el perfil de seguridad del fármaco, especialmente para los eventos adversos de

riesgo potencial (prolongación del Intervalo QTc, bradicardia, fotosensibilidad de la piel, desordenes de visión, edema, elevación de enzimas hepáticas y neutropenia).

8. MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN

8.1. Diseño del estudio

Se trata de un estudio multicéntrico, post-autorización de tipo observacional, con seguimiento retrospectivo y/o prospectivo. CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 14 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> 8.2. Ámbito

El estudio se llevará a cabo en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/metastásico. Se incluirán pacientes con esta patología en los siguientes sub-estudios del estudio: - Sub-estudio de incidencia: Se registrarán todos los Pacientes con CPNM avanzado/metastásico que sean diagnosticados en el hospital. Posteriormente se incluirán en el sub-estudio de incidencia a los que se vaya a realizar la determinación molecular para la determinación de la translocación de ALK. En este sub-estudio podrán ser incluidos todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión y no cumplan los criterios de exclusión del mismo, durante el periodo de tiempo que se mantenga abierto el periodo de reclutamiento del sub-estudio de tratamiento para alcanzar el tamaño muestral del mismo. Por lo tanto en este primer sub-estudio el número de pacientes a incluir no está predeterminado. - Sub-estudio de tratamiento: Pacientes con CPNM avanzado/metastásico con translocación de ALK positiva confirmada y que hayan sido tratados o vayan a ser tratados con Crizotinib.. Dentro de esta población se recogerán datos del tratamiento de los pacientes que vayan a recibir Crizotinib según práctica clínica habitual. El número estimado de pacientes a incluir el sub-estudio de tratamiento es de 100 pacientes con CPNM avanzado/metastásico, ALK+ que reciban tratamiento con crizotinib según práctica clínica habitual (permitida la inclusión retrospectiva del 50% de los pacientes, desde enero de 2014, y prospectiva del otro 50% de los pacientes). El estudio de calidad de vida solo se llevará a cabo en los pacientes incluidos de forma prospectiva. Se prevé llevar a cabo el estudio en 20-30 centros distribuidos por toda la geografía española para alcanzar el número previsto de pacientes en el estudio, siendo esperable que se recojan unos 100 pacientes con CPNM avanzado/metastásico por centro, con aproximadamente 3 pacientes ALK positivos según la incidencia estimada. El inicio del estudio en cada centro será el momento en el que tras la firma del contrato con el centro, se reciba toda la documentación del estudio y se reciba la información sobre los procedimientos y objetivos del estudio por parte de la persona designada por el promotor. El reclutamiento será competitivo entre todos los centros participantes y se estará abierto para la inclusión simultánea para ambos sub-estudios del estudio. Todos los pacientes con CPNM a los que se les vaya a realizar prospectivamente la determinación molecular de ALK serán considerados evaluables para la sub-estudio de incidencia. Para la sub-estudio de tratamiento, se considerará evaluable un paciente cuando tengan confirmación de la translocación ALK y siempre que haya recibido al menos una dosis de Crizotinib. CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 15 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Con el fin de poder tener una muestra representativa de pacientes para el estudio de calidad de vida en tratamiento con Crizotinib, en el sub-estudio de tratamiento no se podrá incluir más del 50% de los pacientes de manera retrospectiva por centro. 8.2.1. Criterios de Inclusión

Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión descritos a continuación para ser elegibles para su inclusión en el estudio:

1. Diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico avanzado/metastásico

2. Pacientes a los que se les vaya a realizar una determinación molecular para disponer del resultado de la translocación de ALK

3. Pacientes con edad superior a 18 años

Para la sub-estudio de tratamiento, los pacientes además deberán cumplir los siguientes criterios

1. Confirmación de CPNM con translocación de ALK positiva

2. Ser candidato a recibir tratamiento con crizotinib según práctica clínica habitual

3. Los pacientes deben de tener registrado en la historia clínica un mínimo de datos predeterminado.

En los casos en los que se realice inclusión prospectiva de pacientes, evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que el paciente (o su representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.

8.2.2. Criterios de Exclusión

Cualquier paciente que no cumpla alguno de los criterios de inclusión definidos en el apartado previo, en función del sub-estudio para el que sean incluidos.

8.3. Variables

El objetivo inicial va orientado a conocer la incidencia real de tumores ALK positivos para lo cual se describirá de forma prospectiva todos los pacientes con CPNM avanzado/metastásicos diagnosticados en un periodo de tiempo concreto en los centros participantes. Se llevará a cabo una descripción completa de esos pacientes para conocer el perfil clínico de los pacientes ALK positivos y se describirá de forma retrospectiva y/o prospectiva los tratamientos administrados. Además se evaluará la calidad de vida de los pacientes que se incluyan en el sub-estudio de tratamiento de manera prospectiva, mediante la cumplimentación de un cuestionario de calidad de vida a lo largo del tratamiento. Variables principales a analizar: CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 16 of 52


• Características de los pacientes: edad, sexo, estatus fumador, ECOG, patologías relevantes previas.

• Características del tumor: origen y tipo de muestra, subtipo histológico (adenocarcinoma, epidermoide etc.), TNM, alteraciones moleculares, localización de las metástasis.

• Relacionados con el tratamiento: diferentes líneas de tratamiento, Efectos Adversos, respuesta al tratamiento, Supervivencia.

• Calidad de vida medida a través los cuestionarios de la EORTC “QLQ-C30” y “QLQLC13”.

A través del análisis de las variables recogidas se evaluarán los siguientes aspectos: - Incidencia de pacientes con CPNM avanzado/metastásico y translocación de ALK positiva entre los pacientes incluidos en el estudio, definida como % de pacientes ALK positivos, sobre el total de pacientes con CPNM avanzado/metastásico. - Supervivencia libre de progresión (SLP): definido como el intervalo desde el día de inicio del tratamiento hasta el primer día en que se evalúe enfermedad progresiva (EP) conforme a los criterios RECIST (Versión 1.1), o hasta éxitus. Los pacientes que no hayan tenido evento en el momento del análisis de los datos el estudio, serán censurados en la fecha del ultimo seguimiento de que se disponga.

- Tasa de respuesta objetiva (TRO): definida como la proporción de sujetos que obtienen respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). De forma adicional, se evaluarán también los sujetos que presenten enfermedad estable (EE). Los sujetos serán evaluados conforme a los criterios RECIST (Versión 1.1). - Duración de la respuesta (DOR): en aquellos pacientes que presenten RP o RC, será definida como el intervalo desde el día que se documenta la respuesta hasta el primer día en que se observe progresión de la enfermedad. - Supervivencia global (SG): definido como el intervalo desde el día de inicio del tratamiento hasta éxitus o censurado hasta la última fecha en que se sabía que el sujeto estaba vivo. - Seguridad: Se evaluará la seguridad de Crizotinib describiendo la incidencia de todos los efectos adversos y su severidad. - Calidad de vida de los pacientes; Medida en función a la cumplimentación por parte de los pacientes de los cuestionarios de la EORTC “QLQ-C30” y “QLQLC13” a lo largo de las visitas de tratamiento (esta evaluación solo se podrá llevar a cabo en los pacientes incluidos en el sub-estudio de tratamiento de forma prospectiva).


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> 8.4. Documentos fuente

El investigador tendrá en todo momento, la total responsabilidad de la precisión y autenticidad de los datos clínicos y de laboratorio que sean incluidos en los CRDs. Los documentos fuente sobre los pacientes serán las historias clínicas de cada paciente y pruebas realizadas en relación a su enfermedad (Ej, TACs, ECG, Analíticas…) que se mantendrán en el centro donde se realice el estudio. La información recogida en los CRDs deberá coincidir con los datos de las Historias clínicas. Para la evaluación de calidad de vida en el sub-estudio de tratamiento, se utilizará como documento fuente los cuestionarios “QLQ-C30” y “QLQLC13” que deberán ser cumplimentados por el paciente y custodiados por el Investigador junto con la documentación del estudio. 8.5. Tamaño muestral

Al tratarse de un estudio descriptivo y exploratorio, el tamaño muestral no se basa en ninguna asunción estadística. La población se ha estimado en base a los datos de incidencia de CPNM avanzado/metastásico ALK+ conocidos, y con el objetivo de realizar el reclutamiento en un periodo de dos años, tal y como está descrito en el calendario del estudio. 8.6. Tratamiento de los datos

El investigador recopilará los datos de los pacientes incluidos en un Cuaderno electrónico de Recogida de Datos especialmente diseñado para este estudio. El número de paciente que proporcionamos es un número correlativo carente de cualquier valor identificativo. La información se guarda en una base de datos de Access que a su vez está asociada a un fichero, “WorkGroup” en el que se detalla el código de usuario y los permisos del investigador dentro de la base de datos. Si no se está dentro de este grupo de trabajo no se puede acceder a la base de datos. Se elaborará un Plan de Manejo de Datos (PMD) que una vez aprobado por el responsable del estudio se programaran las “Queries” en el cuaderno electrónico para que, cuando el investigador guarde los datos le notifique las dudas surgidas respecto a dichos datos. En una tabla diseñada especialmente para esta función, se almacenará todos los cambios realizados por los investigadores durante la recogida de los datos indicando el usuario, la fecha, el campo modificado, el valor antiguo y el valor nuevo. Métodos para la obtención de datos CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 18 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Cuaderno de Recogida de Datos/Registro de datos electrónicos El CRD es necesario y deberá ser completado para cada paciente incluido. El investigador tendrá la responsabilidad de revisar y aprobar los CRDs y de asegurar que los CRDs son rellenados. Los CRDs deberán estar firmados por el investigador o por un miembro autorizado de su personal. Estas firmas servirán para atestiguar que la información contenida en los CRDs es veraz. El investigador tendrá en todo momento, la total responsabilidad de la precisión y autenticidad de los datos clínicos y de laboratorio que sean incluidos en los CRDs. Los documentos fuente sobre los pacientes serán los registros de pacientes del médico que se mantendrán en el centro donde se realice el estudio. En la mayoría de los casos, los documentos fuente serán las Historias clínicas del hospital y la información recogida en los CRDs deberán coincidir con las Historias. Conservación de los registro Con el objetivo de permitir la monitorización del estudio por el promotor, o las evaluaciones o auditorias por parte de las autoridades regulatorias, el investigador accede a mantener un registro, incluyendo la identidad de todos los pacientes participantes (información suficiente para poder relacionar los registros, p.ej, CRDs y registros hospitalarios), todos los consentimientos informados originales firmados, copias de todos los CRDs, formularios de acontecimientos adversos graves, documentos fuente. Los registros deberán ser conservados por el investigador de acuerdo con ICH, regulaciones locales, o según se especifique en el contrato, el que sea más largo. Si el investigador se traslada, jubila, o por cualquier razón decide abandonar el ensayo y los registros del estudio deberán ser transferidos a un sustituto aceptable, como un investigador u otra institución. 8.7. Análisis de los datos

Para el sub-análisis de incidencia y con el fin de estudiar la incidencia de pacientes con CPNM avanzado/metastásico y ALK positivo se utilizará las tasas de incidencia por la N total de paciente incluidos en el estudio. Se estudiarán las características de pacientes con CPNM avanzada incluidos en el estudio, a los que se realiza la determinación ALK, utilizando para ellos frecuencias absolutas y relativas en caso de variables cualitativas y las principales medidas de centralización y dispersión en caso de variables cuantitativas. Con el fin de buscar diferencias estadísticamente significativas en las características de la población de pacientes con ALK positivo y negativo se utilizará el test estadístico Chi-Cuadrado de Pearson (o la prueba exacta de Fisher para tablas 2x2 o razón de verosimilitud tablas mxn, en caso necesario) si se trata de variables cualitativas y el test T_Student, ANOVA de un factor o sus equivalentes no paramétricos U-Mann-Whitney, H-Kruskal_Wallis en caso de variables cuantitativas. Para el sub-estudio de tratamiento y con el fin de evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con Crizotinib en pacientes con CNMP avanzado/metastásico y ALK positivo, se utilizará la función de supervivencia de Kaplan Meier para estudiar tanto la SLP, DoR y la SG, de los CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 19 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> pacientes. Se estudiará la TRO presentando frecuencias absolutas y relativas. La calidad de vida de los pacientes se estudiará a través de las escalas QLQ-C30 y QLQLC13, se estudiará a través de la media, desviación estándar e intervalos de confianza si siguen una distribución normal, o bien a través de la mediana, mínimo, máximo y rango intercuartílico si no siguen la distribución gaussiana. Para analizar la asociación entre visitas en la calidad de vida de los pacientes, se utilizará el test de Wilcoxon. Para la comparación de funciones de supervivencia se utilizará el test Log Rank. La tasa de incidencia de efectos adversos específicos se describirá en la población total. Se estudiarán los supuestos de normalidad y homocedasticidad de las variables para el uso de pruebas paramétricas. La metodología empleada para el análisis estadístico de los datos recogidos en el estudio, se determinará en el Plan de Análisis Estadístico (PAE), el cual será realizado archivado y actualizado por el promotor del estudio. EL PAE puede ser modificado pero cualquier modificación relevante en la definición de los objetivos primarios o su análisis tendrá que ser reflejada. 8.8. Control de calidad

Al tratarse de un estudio post-autorización, los procedimientos serán los mismos que se siguen en la práctica clínica habitual por parte del investigador. No obstante, los investigadores son responsables de asegurarse de que se cumple con el protocolo y las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). Los centros del estudio podrán ser sujetos a monitorizaciones presenciales o a distancia por parte de la persona designada por el promotor, y a una revisión por el Comité ético de investigación clínica (CEIC) y/o de auditorías de calidad asegurada llevadas a cabo por las autoridades regulatorias apropiadas y el promotor del estudio. 8.9. Limitaciones de los métodos de investigación

Al tratarse de un estudio exploratorio y de un análisis de incidencia con una población poco estudiada hasta la fecha, es difícil estimar el tiempo y el número de pacientes que se podrá recoger en el sub-estudio de incidencia. 8.10. Otros aspectos

- Periodo de observación

La fecha estimada de inclusión del primer paciente será en Febrero de 2016.


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Durante el periodo de observación se registrarán en el cuaderno de recogida de datos los datos de los pacientes que puedan ser incluidos. El periodo de seguimiento dentro del estudio de cada paciente incluido en el estudio, será de al menos 6 meses.

El final del estudio en todos los centros participantes se define como la obtención de los datos del último punto temporal del estudio. Dado que uno de los criterios de valoración de del estudio es la supervivencia, se anticipa que el último punto de recogida datos será el último seguimiento de la supervivencia (es decir, la fecha más reciente en la que se sabía que el paciente seguía con vida o la fecha de la muerte) antes de la fecha de corte para el cierre de la base de datos de cara al informe final del estudio clínico.

- Descripción del tratamiento y definición de la exposición

En el sub-estudio de incidencia no se incluyen datos de ningún tratamiento. En el sub-estudio de tratamiento, se podrán recoger pacientes de manera retrospectiva y prospectiva. En el caso de la inclusión de pacientes retrospectivamente, los pacientes ya han recibido crizotinib previamente a la inclusión en el estudio el tratamiento, por lo que esta decisión es independiente del protocolo actual. En la sub-estudio de tratamiento, en ningún caso se interferirá en la decisión del investigador sobre el tratamiento más adecuado para el paciente, puesto que lo que determina el tratamiento en estos pacientes viene dado por la positividad o no de la translocación de ALK, siguiéndose en todo momento la práctica clínica habitual y decisión del investigador de la mejor opción disponible para el paciente. Se recogerán datos de aquellos pacientes que vayan a recibir o hayan recibido crizotinib siguiendo la práctica clínica habitual. La decisión de tratar a un paciente con crizotinib será previa e independiente a la participación del paciente en el estudio de acuerdo al juicio clínico y práctica clínica habitual del médico responsable del paciente. Es decir, el paciente recibiría el mismo tratamiento tanto si participase como si no en el estudio.

- Procedimientos del estudio:

En el sub-estudio de incidencia, todos los pacientes se incluirán de manera prospectiva, con el fin de estimar la incidencia real de la translocación de ALK en la población de estudio. En el sub-estudio de tratamiento estará permitida la inclusión de paciente de manera retrospectiva (pacientes con determinación molecular desde enero de 2014) y prospectiva. Durante la visita de selección, se revisarán los criterios de inclusión / exclusión y en el caso de la inclusión de pacientes de manera prospectiva, se requerirá la firma por parte del paciente del CI antes de su inclusión en el estudio.


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> El estudio consta de un modelo de Hoja de información al paciente/Consentimiento Informado para los pacientes incluidos en la fase de incidencia, y otro modelo de para los pacientes incluidos de manera prospectiva en la fase de tratamiento, según se adjunta anexo al protocolo. En el caso de inclusión de pacientes en el sub-estudio de tratamiento de manera retrospectiva, puesto que no se requiere entrevistar al sujeto y se asegura que el registro de los datos del paciente se hará de forma anónima y disociada, no se requiere la solicitud de consentimiento informado, según la orden SAS/3470/2009 del 16 de diciembre sobre estudios post-autorización de tipo observacional. Con los datos disponibles en la historia clínica, se registrará en el cuaderno de recogida de datos electrónico la información solicitada en las visitas de las que consta el documento, adjunto en el Anexo I de este protocolo.

• Sub-estudio de incidencia:

- Revisión y confirmación del cumplimiento de los criterios de inclusión y no cumplimiento de los criterios de exclusión del estudio, explicación al paciente de los procedimientos y finalidad del estudio y solicitud de firma del CI en caso de voluntad en participar en el mismo. - Datos de características demográficas y antecedentes y diagnóstico de CPNM.

• Sub-estudio de tratamiento: - Visita basal: Revisión y confirmación del cumplimiento de los criterios de inclusión y no cumplimiento de los criterios de exclusión del estudio. Explicación de los procedimientos y finalidad del estudio al paciente y solicitud de firma del CI, en el caso de los pacientes incluidos de forma prospectiva. Antecedentes de la enfermedad:

• Historia clínica del paciente

• Datos de la enfermedad motivo del tratamiento con Crizotinib

• Datos de los tratamientos previos recibidos para la enfermedad en caso de que los haya.

• Cumplimentación por parte del paciente de los test de Calidad de vida del estudio ( QLQ-C30 y QLQLC13) (a los pacientes incluidos de forma prospectiva).

- Visitas de evaluación de calidad de vida: se entregará al paciente el cuestionario de calidad de vida que deberá cumplimentar coincidiendo con las visitas de seguimiento del tratamiento según práctica clínica habitual, al menos en la visita basal previa al inicio del tratamiento, en la visita de evaluación del tratamiento tras el primer ciclo recibido, en la visita de evaluación de los tres meses del inicio de tratamiento (coincidiendo con la evaluación tumoral) y a la discontinuación del tratamiento. CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 22 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> - Visita final: (Se extraerá de todas las visitas realizadas durante el tratamiento con Crizotinib la siguiente información):

• Recogida de la respuesta al tratamiento con Crizotinib

• Recogida de la peor toxicidad durante el tratamiento con Crizotinib (el investigador deberá seguir durante todo el estudio los requisitos y las responsabilidades en materia de Farmacovigilancia que se describen en el apartado 12 del protocolo, sobre Manejo y Comunicación de Efectos Adversos)

• Recogida de la información sobre reducciones e interrupciones de dosis

• Recogida del motivo de finalización del tratamiento con Crizotinib

• Recogida de la información de supervivencia y fechas de progresión sin la hubiera

• Cumplimentación por parte del paciente del cuestionario de Calidad de vida (en los pacientes incluidos de manera prospectiva)

• Tratamiento(s) posterior(es) recibido(s) en caso de que lo(s) haya.

9. PROTECCIÓN DE LOS SUJETOS DEL ESTUDIO

El estudio será realizado de acuerdo a la práctica clínica habitual, tal y como se describe en el protocolo, las normas de Buena Práctica Clínica Conferencia Internacional sobre Armonización y los requisitos y las leyes locales aplicables (Orden SAS/3470/2009 de 16 de diciembre). 9.1. Información al paciente y consentimiento

Todas las partes asegurarán la protección de los datos personales de los pacientes y no incluirán nombres de los mismos en ningún formulario del promotor, informe, publicación o en ningún otro texto de divulgación, excepto si es requerido por ley. En el caso de transferencia de datos, Pfizer mantendrá un nivel alto de confidencialidad y protección de los datos personales de los pacientes.

Los datos de los pacientes recogidos en el CRD se registrarán de forma anónima y disociada, vinculándose a un código (número de paciente) de manera que únicamente el investigador podrá asociar tales datos a una persona identificada o identificable. El formulario de consentimiento informado debe cumplir los requerimientos regulatorios y legales locales.

El formulario de consentimiento informado utilizado en este estudio, y cualquier cambio que se realicen durante el transcurso del estudio, debe ser aprobado prospectivamente por el CEIC y por Pfizer antes de su implementación.

En el caso de inclusión de pacientes de forma prospectiva, el investigador debe asegurarse de que cada paciente del estudio, o su representante legal, es informado sobre la naturaleza y CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 23 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> objetivos del estudio y posibles riesgos asociados a su participación en el mismo. El investigador, o una persona designada por él, obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada paciente o de su representante legal antes de realizar ningún procedimiento específico del estudio. El investigador conservará el consentimiento informado original firmado de cada paciente.

El estudio consta de un modelo de Hoja de información al paciente/Consentimiento Informado para los pacientes incluidos en la fase de incidencia, y otro modelo de para los pacientes incluidos de manera prospectiva en la fase de tratamiento, que se adjuntan anexos al protocolo. Dentro del Sub-estudio de tratamiento del estudio, se podrán incluir pacientes de manera retrospectiva y/o prospectiva. En el caso de los pacientes que se incluyan de forma retrospectiva, según la orden SAS/3470/2009 del 16 de diciembre sobre estudios post-autorización de tipo observacional establece que: “En los estudios que requieran entrevistar al sujeto o en aquellos en los que, utilizando otras fuentes de información, no sea posible adoptar un procedimiento de disociación seguro que garantice que la información que se maneja no contenga datos de carácter personal, se solicitará el consentimiento informado de los sujetos, el cual deberá ser otorgado por escrito, de acuerdo a la normativa vigente.”, por tanto no se requerirá la firma del Consentimiento Informado para estos pacientes. El documento de Hoja de Información al paciente y Consentimiento Informado deberá ser conforme a la BPC de la ICH, las normas administrativas locales y los requisitos legales. El consentimiento informado utilizado en el estudio y todas sus enmiendas, deben ser aprobados por el comité ético de investigación clínica antes de su utilización. El investigador guardará el original de los documentos de consentimiento firmados por los sujetos. 9.2. Retirada de pacientes

Las pacientes pueden abandonar el estudio en cualquier momento por voluntad propia, o pueden ser retirados a criterio del investigador o del promotor por motivos de seguridad, comportamiento o administrativos. En cualquier circunstancia, se debería realizar el máximo esfuerzo posible para documentar los resultados de ese paciente. El investigador debe indagar acerca de la razón de la retirada y realizar un seguimiento al paciente en relación con cualquier acontecimiento adverso no resuelto. La discontinuación de tratamiento o la perdida de seguimiento no se consideran retirada del paciente. Si el paciente abandona el estudio y también retira su consentimiento para la divulgación de información futura, no debe realizarse ninguna evaluación ni recogida de datos adicionales. El promotor puede conservar y continuar usando cualquier dato recogido antes de la retirada del consentimiento.


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> 9.3. CEIC

El investigador es responsable de obtener la aprobación prospectiva del protocolo del estudio, enmiendas y formularios de consentimiento informado, así como de otros documentos relevantes si fuera necesario, del CEIC. Toda la correspondencia con el CEIC debe conservarse en el Archivo del Investigador. Deben enviarse copias de las aprobaciones del CEIC a Pfizer. Para la presentación y gestión de las aprobaciones iniciales o enmiendas al protocolo, se seguirán los requisitos de la legislación local vigente. Toda la correspondencia con el CEIC de referencia y la AEMPs deberá ser conservada en el Archivo del Investigador. Cualquier notificación o dictamen de los CEICs u órganos competentes de cada CA debe ser enviada al promotor del estudio.

9.4. Aspectos éticos del estudio

Es necesario mantener un riguroso y continuado control de calidad que garantice la exactitud y rigor científico de los datos obtenidos, manteniendo condiciones de homogeneidad de la recogida de información. El estudio será realizado de acuerdo con el protocolo, las normas de Buena Práctica Clínica, la Conferencia Internacional sobre Armonización y los requisitos y las leyes locales aplicables. Además, el estudio se regirá por los principios éticos básicos contenidos en la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de los datos Se mantendrán siempre los niveles más altos de conducta profesional y confidencialidad y se seguirá en todo momento la legislación nacional aplicable en materia de protección de datos. El derecho a la confidencialidad del paciente es fundamental. La identidad del paciente en los documentos del estudio estará codificada y sólo las personas autorizadas tendrán acceso a detalles personales que pudieran identificar al paciente si los procedimientos de verificación de datos lo requiriesen. Los detalles personales que pudieran identificar al paciente serán siempre confidenciales. 9.5. Interferencia con los hábitos de prescripción del médico

En ningún caso se interferirá en la decisión del investigador sobre el tratamiento más adecuado para el paciente.


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Se trata de un estudio no intervencional, por tanto las decisiones de indicación de tratamiento y de inclusión en el estudio deberían ser independientes y siempre basadas en la práctica clínica habitual. La decisión de tratar a un paciente con crizotinib será previa e independiente a la participación del paciente en el estudio de acuerdo al juicio clínico y práctica clínica habitual del médico responsable del paciente. Es decir, el paciente recibiría el mismo tratamiento tanto si participase como si no en el estudio.

10. MANEJO Y COMUNICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS/REACCIONES ADVERSAS

REQUISITOS

La siguiente tabla resume los requisitos para la recogida de acontecimientos de seguridad en el cuaderno de recogida de datos (CRD) y para la notificación de acontecimientos de seguridad al departamento de Seguridad del Medicamento de Pfizer, utilizando el formulario “non-interventional study (NIS) adverse event monitoring (AEM) Report Form”. Estos requisitos están establecidos para tres tipos de acontecimientos: (1) acontecimientos adversos graves (SAEs –Serious Adverse Events–); (2) acontecimientos adversos no graves (AEs –Adverse Events–) (según proceda); y (3) escenarios que impliquen exposición a un fármaco, incluyendo exposición durante el embarazo, exposición durante la lactancia, errores de medicación, sobredosis, uso incorrecto del fármaco, extravasación y exposición ocupacional. Estos acontecimientos están definidos en la sección “Definiciones de acontecimientos de seguridad”.

Acontecimiento de seguridad

Registrado en el cuaderno de recogida

de datos.

Notificado en el NIS AEM Report Form al Departamento

de Seguridad del Medicamento de Pfizer dentro de las 24 horas

siguientes a tener conocimiento del mismo

SAE (acontecimiento adverso

grave) Todos Todos



Acontecimiento de seguridad

Registrado en el cuaderno de recogida

de datos.

Notificado en el NIS AEM Report Form al Departamento

de Seguridad del Medicamento de Pfizer dentro de las 24 horas

siguientes a tener conocimiento del mismo

AE (Acontecimiento adverso no

grave) Todos

- Edema Grado 3-4

- Fotosensibilidad (reacción de la

piel) Grado 3-4

- Neutropenia Grado 3- 4

- Desordenes visuales Grado 3-4

- Bradicardia grado 3-4, o cualquier grado de gradicardia

sintomática

- Prolongación del Intervalo QTc Grado 3-4 o cualquier grado de

prolongación del QTc sintomática

- Elevación de Enzima hepáticas Grado 3-4

Escenarios que impliquen la

exposición a un fármaco durante el estudio, incluyendo

la exposición durante el embarazo, exposición durante

la lactancia, error de medicación, sobredosis, uso

incorrecto del fármaco, extravasación, falta de eficacia

y exposición ocupacional

Todos (independientemente de si están asociados con un AE), excepto

exposición ocupacional

Todos (independientemente de si están asociados con un AE)

Para cada AE, el investigador debe obtener información adecuada para determinar el desenlace del acontecimiento adverso y para evaluar si reúne los criterios para clasificarlo como SAE (ver sección "Acontecimientos Adversos Graves” más adelante)

Los acontecimientos de seguridad listados en la tabla anterior deben ser notificados a Pfizer en un plazo de 24 horas desde que el investigador tiene conocimiento del acontecimiento independientemente de si el investigador determina que está relacionado con el fármaco del estudio. En particular, si el SAE ha tenido como resultado la muerte o constituye una amenaza para la vida, debe notificarse a Pfizer inmediatamente, sin tener en cuenta la cantidad


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> de información disponible sobre el evento. Este plazo también se debe aplicar a la nueva información adicional (seguimiento) sobre acontecimientos de seguridad previamente notificados. En el improbable caso de que el investigador no detecte de forma inmediata un acontecimiento de seguridad, debe notificarlo en las 24 horas siguientes a tener conocimiento del mismo y documentar el día y la hora en que tuvo conocimiento por primera vez. En el caso de acontecimientos de seguridad que se consideren graves o que estén identificados en la columna de la derecha de la tabla anterior, que deben ser notificados a Pfizer en las 24 horas siguientes a su conocimiento, el investigador está obligado a obtener y proporcionar a Pfizer cualquier información adicional en el plazo de 24 horas. Asimismo, Pfizer puede requerir a un investigador que obtenga información de seguimiento específica de forma expeditiva. Esta información es más detallada que la recogida en el CRD. En general, esto incluirá una descripción del acontecimiento adverso con suficiente detalle para permitir una evaluación médica completa del caso y una determinación independiente de la posible causalidad. Debe proporcionarse cualquier información relevante de cara al acontecimiento, como medicación y enfermedades concomitantes. En el caso del fallecimiento de un paciente, debe enviarse, lo antes posible, a Pfizer o su representante designado, un resumen de los hallazgos de la autopsia disponibles. Periodo de notificación Para cada paciente, el periodo de notificación del acontecimiento de seguridad comienza en el momento en que el paciente recibe la primera dosis de Crizotinib o firme el consentimiento informado si él/ella ya ha estado expuesto a Crizotinib, y dura hasta el final del periodo de observación del estudio, que debe abarcar al menos 28 días naturales tras la última administración del fármaco del estudio; se debe enviar un informe al Departamento de Seguridad del Medicamento de Pfizer (o su representante designado) en el caso de que cualquiera de los tipos de acontecimientos de seguridad listados en la tabla anterior ocurra durante este periodo. En este estudio, para los pacientes incluidos de manera retrospectiva sin firma del CI el periodo de notificación comprenderá desde el momento de la primera dosis hasta 28 días naturales tras la administración de la última dosis. Si un paciente recibe un fármaco del estudio el último día del periodo de observación, debe ampliarse el periodo de notificación 28 días naturales tras el final del periodo de observación. Frecuentemente, la fecha del consentimiento informado coincide con la fecha de reclutamiento. En algunas situaciones, puede haber una demora entre las fechas del consentimiento informado y reclutamiento. En estas situaciones, si un paciente otorga su consentimiento informado pero nunca se le incluye en el estudio (ej.: el paciente cambia de opinión sobre su participación, fallo de screening…), el periodo de notificación finaliza en la fecha en la que se decide no reclutar al paciente. Si el investigador tiene conocimiento de que ocurra un SAE en cualquier momento tras completarse el estudio y considera que el SAE está relacionado con Crizotinib el SAE también debe notificarse al Departamento de Seguridad del Medicamento de Pfizer. Evaluación de causalidad

El investigador tiene obligación de evaluar y registrar la relación de causalidad. Para todos los AAEs, el investigador debe obtener suficiente información para determinar la causalidad de cada acontecimiento adverso. En el caso de AAs relacionados con Crizotinib, se requiere que el investigador realice un seguimiento hasta que se resuelva el acontecimiento y/o sus


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> secuelas, o se estabilicen a un nivel aceptable desde su punto de vista, y Pfizer coincida con esa evaluación.

La evaluación de causalidad del investigador es la determinación sobre si existe una posibilidad razonable de que Crizotinib causara o contribuyera a causar un acontecimiento adverso. Si la determinación final de causalidad del investigador es “desconocida” y no es capaz de determinar si Crizotinib causó el acontecimiento, éste debe ser notificado en un plazo de 24 horas.

Si el investigador no puede determinar la etiología del acontecimiento pero sí que Crizotinib no fue la causa, esto debe documentarse en el CRD y en el NIS AEM Report Form.

DEFINICIONES DE ACONTECIMIENTOS DE SEGURIDAD

Acontecimientos Adversos

Un AA es todo episodio médico indeseado que le ocurra a un paciente que haya recibido un medicamento. El acontecimiento no necesariamente debe tener una relación causal con el tratamiento.

Estos son algunos ejemplos de acontecimientos adversos:

• Resultados analíticos anormales (ver a continuación en qué circunstancias un resultado analítico anormal constituye un acontecimiento adverso);

• Síntomas y signos clínicamente significativos;

• Modificaciones en los hallazgos de la exploración física;

• Hipersensibilidad;

• Falta de eficacia;

• Abuso del fármaco;

• Dependencia del fármaco.

Además, para medicamentos, pueden incluirse los signos o síntomas derivados de:

• Sobredosis del fármaco;

• Retirada del fármaco;

• Uso incorrecto del fármaco;

• Uso fuera de indicación;

• Interacciones farmacológicas;



• Extravasación;

• Exposición durante el embarazo;

• Exposición durante la lactancia;

• Error en la medicación;

• Exposición ocupacional;

Resultados analíticos anormales

Los criterios para determinar si un resultado anormal de una prueba objetiva debe notificarse como acontecimiento adverso son los siguientes:

• El resultado de la prueba se asocia a síntomas acompañantes; y/o

• El resultado de la prueba requiere pruebas diagnósticas adicionales o intervención médica o quirúrgica; y/o

• El resultado de la prueba motiva la modificación de la posología del estudio o la retirada del estudio, exige un tratamiento farmacológico concomitante adicional importante u otra clase de tratamiento; y/o

• El investigador o el promotor consideran el resultado de la prueba como un acontecimiento adverso.

La simple repetición de una prueba con un resultado anormal, en ausencia de las condiciones anteriores, no constituye un acontecimiento adverso. No es necesario notificar como acontecimientos adversos los resultados anormales de pruebas que se descubra que son erróneos.

Acontecimientos adversos graves

Un acontecimiento adverso grave es todo episodio médico no deseado en un paciente que haya recibido un medicamento o producto nutricional (incluyendo fórmulas pediátricas) a cualquier dosis que:

• Causa la muerte;

• Es amenazante para la vida;

• Obliga a hospitalizar al paciente o a prolongar su hospitalización (consultar a continuación en qué circunstancias no constituye un acontecimiento adverso);

• Produce una discapacidad o incapacidad persistente o significativa (interrupción significativa de la capacidad para realizar las funciones necesarias para desarrollar una vida normal);



• Causa una anomalía congénita o un defecto de nacimiento.

La progresión de la neoplasia maligna en estudio (incluidos los signos y síntomas de progresión) no debe notificarse como acontecimiento adverso grave a menos que el desenlace sea mortal durante el estudio o durante el período de notificación. La hospitalización por signos y síntomas de progresión de la enfermedad no debe notificarse como acontecimiento adverso grave. Si el tumor maligno tiene un desenlace mortal durante el estudio o en el período de notificación, el episodio que provoque la muerte deberá registrarse como acontecimiento adverso grave con un grado de severidad 5.

Deberá aplicarse el criterio médico y científico para determinar si un episodio determinado constituye un acontecimiento adverso médicamente importante. Es posible que un acontecimiento adverso médicamente importante no sea inmediatamente amenazante para la vida ni cause la muerte o la hospitalización del paciente. Sin embargo, si se determina que el acontecimiento adverso puede poner en peligro al paciente y/o puede requerir intervención para evitar uno de los otros resultados incluidos en las anteriores definiciones, el acontecimiento adverso deberá notificarse como grave.

Estos acontecimientos comprenden, a título de ejemplo, tratamiento intensivo por broncoespasmo alérgico en una sala de urgencias o en el domicilio, discrasias sanguíneas o convulsiones que no motivan la hospitalización, o desarrollo de abuso o dependencia de fármacos.

Cualquier sospecha de transmisión de un agente infeccioso, patogénico o no patogénico, a través de un producto Pfizer se considera grave. El acontecimiento puede sospecharse por síntomas clínicos o resultados de laboratorio que indiquen una infección en un paciente expuesto a un producto Pfizer. Los términos “sospecha de transmisión” y “transmisión” se consideran sinónimos. Estos casos se consideran inesperados y se manejan como graves y expeditivos por parte del personal de farmacovigilancia. Estos casos se consideran también para la notificación como defectos de producto, si se considera apropiado.

Hospitalización

Hospitalización se define como todo ingreso inicial (aunque sea inferior a 24 horas) a un centro médico o cualquier prolongación del mismo si ya estaba ingresado. También se considera ingreso el traslado dentro del hospital a una unidad de cuidados agudos o intensivos (p. ej., del pabellón de psiquiatría a una planta médica, de una planta médica a la unidad de cuidados coronarios, de la planta de neurología a una unidad de tuberculosis). Acudir a urgencias no necesariamente constituye una hospitalización; en cualquier caso, un acontecimiento que provoca que el paciente acuda a urgencias debe evaluarse para determinar su relevancia médica.

Las hospitalizaciones en ausencia de un acontecimiento adverso médico no se consideran per se un acontecimiento adverso y no se deben notificar. Por ejemplo, los siguientes informes de hospitalización sin acontecimiento adverso no se deben notificar:

• Hospitalización social (por ejemplo si el paciente no tiene un lugar para pasar la noche)

• Hospitalización administrativa (por ejemplo, para una revisión anual) CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 31 of 52


• Hospitalización opcional no precipitada por un acontecimiento adverso (por ejemplo, para cirugía cosmética electiva)

• Hospitalización para observación sin un acontecimiento adverso médico

• Hospitalización para tratamiento de una condición preexistente no asociada con el desarrollo de un acontecimiento adverso nuevo o un empeoramiento de una condición preexistente (por ejemplo, investigación de una anomalía de laboratorio preexistente)

• Hospitalización descrita en el protocolo durante el estudio (por ejemplo, para un procedimiento requerido por el protocolo del estudio)

Situaciones que requieren notificación al Departamento de Seguridad del Medicamento de Pfizer en 24 horas

Las situaciones que implican exposición durante el embarazo, exposición durante la lactancia, error de medicación, sobredosis, uso incorrecto del fármaco, extravasación, falta de eficacia, y exposición ocupacional se describen a continuación.

Exposición durante el embarazo

Una exposición durante el embarazo (EDP –exposure during pregnancy–) ocurre si:

1. Una mujer se queda embarazada o se descubre que está embarazada mientras recibe o ha estado directamente expuesta (ya sea en tratamiento o por exposición ambiental) a Crizotinib; o si la mujer se queda embarazada o se descubre que está embarazada después de suspender o haber estado expuesta directamente a Crizotinib (exposición materna);

Un ejemplo de exposición ambiental sería un caso que implique contacto directo de una mujer embarazada con un producto Pfizer (por ejemplo una enfermera notifica que está embarazada y que ha estado expuesta a quimioterápicos).

2. Un varón ha estado expuesto, ya sea en tratamiento o por exposición ambiental, a Crizotinib antes o alrededor del momento de la concepción y/o se expone durante el embarazo de la pareja (exposición paterna).

Como regla general, la exposición durante el embarazo, prospectiva y retrospectiva de cualquier tipo, es notificable independientemente de si conlleva un AE asociado y deben seguirse los procedimientos para la notificación de SAEs.

Si un participante en un estudio o su pareja se queda embarazada o se descubre que lo está, mientras está en tratamiento con Crizotinib, esta información debe ser notificada a Pfizer utilizando el NIS AEM Report Form y el EDP Supplemental Form, independientemente de si tiene un acontecimiento adverso asociado.

Asimismo, la información relacionada con la exposición ambiental a Crizotinib en una mujer embarazada (ej.: comunica que está embarazada y ha estado expuesta a un producto


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> citotóxico por inhalación o derrame) debe ser notificada utilizando el NIS AEM Report Form y el EDP supplemental form. Esto debe hacerse independientemente de si ha tenido lugar un AE.

La información notificada debe incluir la fecha prevista del parto (consultar más adelante la información relacionada con el aborto).

Se debe realizar un seguimiento para obtener información general sobre el embarazo; asimismo, en todos los informes de EDP en los que se desconozca el desenlace del embarazo, se debe realizar seguimiento para obtener información sobre el desenlace. Se realizará un seguimiento del embarazo hasta su desenlace o interrupción (ej.: aborto inducido) y se notificará a Pfizer el desenlace. Esta información se proporcionará como seguimiento del informe inicial del EDP. En el caso de que se produzca el nacimiento, la integridad estructural del neonato puede ser evaluada en el momento del nacimiento. En el caso de interrupción del embarazo, deberán especificarse los motivos de la interrupción y, si es clínicamente posible, la integridad estructural del feto deberá ser evaluada mediante inspección visual (a no ser que existan hallazgos analíticos previos conclusivos que denoten anomalías congénitas y estos hallazgos se notifiquen).

Si el desenlace del embarazo reúne los criterios de SAE (ej.: embarazo ectópico, aborto espontáneo, fallecimiento fetal intrauterino, muerte neonatal, o anomalía congénita [en un niño nacido vivo, un feto post aborto, fallecimiento fetal intrauterino, o muerte neonatal]), deben seguirse los procedimientos para notificación de SAEs.

Información adicional sobre el desenlace del embarazo que se debe notificar como SAEs

• El aborto espontáneo incluye los abortos naturales y los abortos retenidos

• Deben notificarse como SAEs los fallecimientos neonatales que tengan lugar en el plazo de un mes desde el nacimiento, independientemente de la causalidad. Asimismo, los fallecimientos que ocurran después del primer mes deben ser notificados como SAEs cuando el investigador los califique como relacionados o posiblemente relacionados a la exposición al producto en investigación

Puede solicitarse información adicional relacionada con la exposición durante el embarazo. Se determinará de forma individual la necesidad de un mayor seguimiento del desenlace del nacimiento (ej.: seguimiento de niños prematuros para identificar retrasos en el desarrollo).

En el caso de exposición paterna se proporcionará al participante en el estudio el “Pregnant Partner Release of Information Form” para que se lo entregue a su pareja. Debe documentarse que se proporcionó este documento al participante para que se lo proporcione a su pareja.

Exposición durante la lactancia

Deben notificarse los casos de exposición durante la lactancia, independientemente de la presencia de un AE asociado. No se generará un informe de exposición durante la lactancia cuando se administre un medicamento de Pfizer específicamente aprobado para su uso en mujeres lactantes (ej.: vitaminas) de acuerdo con el uso autorizado. En cualquier caso, si el niño sufre un AE asociado a la administración de dicho medicamento, el AE debe notificarse junto con la exposición durante la lactancia. CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 33 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Error de medicación

Un error de medicación es un error no intencionado en la prescripción, dispensación o administración de un fármaco que pueda causar o conducir al uso inapropiado de la medicación o un daño en el paciente cuando la medicación se encuentra bajo el control del profesional sanitario, del paciente o del consumidor. Estos acontecimientos pueden estar relacionados con la práctica profesional, con productos, procedimientos y sistemas de atención de la salud, incluyendo: prescripción, orden de pedidos, prospecto, embalaje y nomenclatura; composición, dispensación, distribución; administración; educación, monitorización; y uso. Los errores de medicación incluyen:

• Errores potenciales de medicación, vinculados o no a un paciente directamente (ej.: administración involuntaria/errónea que puede ser un uso accidental del producto fuera de indicación o prescripción por parte del profesional sanitario o del paciente/consumidor)

• Confusiones relacionadas con los nombres de fantasía (por ejemplo nombre comercial, marcas)

El investigador debe notificar a Pfizer los siguientes errores de medicación, independientemente de la presencia de un AE/SAE asociado:

• Errores de medicación en los que el paciente ha estado expuesto al medicamento, tanto si el error va acompañado o no por un AE.

• Errores de medicación que no impliquen a un paciente directamente (ej.: errores potenciales de medicación). Cuando un error de medicación no implique la exposición de un paciente al medicamento, son necesarios los siguientes criterios mínimos para su notificación:

• Un notificador identificable;

• Un medicamento sospechoso;

• El error de medicación.

Sobredosis, Uso incorrecto del fármaco, Extravasación

Los informes de sobredosis, uso incorrecto del fármaco y extravasación asociados al uso de un producto de Pfizer deben ser notificados a Pfizer por el investigador, independientemente de la presencia de un AE/SAE asociado.

Falta de eficacia


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Los informes de falta de eficacia de un producto de Pfizer deben ser notificados a Pfizer por el investigador, independientemente de la presencia de un AE/SAE asociado o de la indicación del producto de Pfizer.

Exposición ocupacional

Los informes de exposición ocupacional a un producto de Pfizer deben ser notificados a Pfizer por el investigador, independientemente de la presencia de un AE/SAE asociado.

10.1. Documento único de referencia de seguridad

El documento de referencia utilizado en este estudio para determinar la esperabilidad del acontecimiento adverso será la última versión aprobada de la Ficha Técnica del medicamento. Este documento servirá tanto para el investigador como para el promotor para la evaluación de cualquier evento relacionado con la seguridad de los pacientes en relación al fármaco recibido.

Se analizará la incidencia global de AAs asociados al tratamiento tanto por severidad como por relación con el fármaco. Se citarán al menos una vez los AAs sufridos, reflejando solo el de mayor severidad y relación con el fármaco de estudio.

Además, la Ficha Técnica debe ser utilizada por el investigador como guía para la prescripción.

o Evaluación de la intensidad El investigador utilizará las siguientes definiciones de intensidad con arreglo a la versión 4.0 del CTC para describir la intensidad máxima del acontecimiento adverso. Si el acontecimiento adverso es grave, el grado CTC notificado en el apartado del CRD de acontecimientos adversos deberá coincidir con la descripción del grado CTC incluida en la sección narrativa del informe del acontecimiento adverso grave.

GRADO Descripción clínica de la intensidad

0 Sin variación con respecto al intervalo normal o de referencia (este grado no figura en la versión 4.0, pero se podrá utilizar en determinadas circunstancias).

1 Acontecimiento adverso LEVE

2 Acontecimiento adverso MODERADO

3 Acontecimiento adverso INTENSO

4 Acontecimiento adverso PELIGROSO PARA LA VIDA O DISCAPACITANTE

5 MUERTE RELACIONADA CON un acontecimiento adverso

Obsérvese la distinción entre la intensidad y la gravedad de un acontecimiento adverso. Un acontecimiento intenso no es necesariamente un acontecimiento grave. Por ejemplo, una cefalea puede ser intensa (interfiere significativamente en la función habitual del sujeto), pero no se clasificaría como grave a menos que cumpliera uno de los criterios de los acontecimientos adversos graves mencionados anteriormente. CT24-WI-ESP01-RF01 Protocolo EPA Versión 01-Ene-2014 Pfizer Confidential Page 35 of 52

Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> Los análisis primarios de seguridad se realizarán utilizando la codificación del NCI CTCAE v4.0 para:

• AAs globales de cualquier grado

• AAs relacionados con el fármaco del estudio

• AAs grado 3 o 4

• AAs grado 3 o 4 relacionados con el fármaco del estudio La incidencia de los AAs que den lugar a la discontinuación del producto en investigación y/o de la retirada del estudio también será resumida y listada. Se resumirá la incidencia del peor grado de toxicidad según NCI-CTCAE en el momento basal y en cualquier momento tras el comienzo de la administración del fármaco del estudio (incluyendo las visitas no programadas, las visitas de seguimiento y cualquier dato recogido tras la última dosis de fármaco del estudio).

o REQUERIMIENTOS de notificación Se incluye como anexo al protocolo, un formulario de notificación de acontecimientos adversos, que tras SER CUMPLIMENTADO se remitirá al Departamento de Seguridad del Medicamento de Pfizer España y a la persona de contacto del estudio por parte del promotor, según los siguientes canales de comunicación

Al departamento de FV: - Por fax: 900 866 211 - Por mail: [email protected] A la persona de contacto del estudio por Fax: 91 490 9751 o e-mail: [email protected]

11. DIFUSIÓN DE LOS RESULTADOS

Toda la información obtenida como resultado de este estudio será considerada confidencial.

El Coordinador Científico del estudio junto con el promotor se encargará de la difusión oportuna de los resultados a través de los medios científicos habituales. Los autores que aparecerán dentro de la publicación de los resultados del estudio deberán cumplir los siguientes requisitos: •Contribución sustancial en la propuesta y diseño del estudio, o bien en la recogida, análisis e interpretación de los datos del estudio Y




Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> •Implicación o contribución en la escritura y/o revisión de las publicaciones en lo que respecta al contenido intelectual Y •Contribución en la aprobación final de la versión publicada Y •Conformidad de actuar responsablemente en todos los aspectos relacionados con la publicación de los datos para garantizar que las cuestiones relativas a la exactitud o integridad de cualquier parte del trabajo se investigan y resuelven adecuadamente. COMUNICACIÓN DE INCIDENCIAS

En el caso de que se imponga una prohibición o restricción (ej.: suspensión temporal) por una autoridad competente en cualquier parte del mundo, o si el investigador tiene conocimiento de cualquier nueva información que pudiera influir en la evaluación de los beneficios y riesgos de un producto de Pfizer, debe informar a Pfizer inmediatamente.

Asimismo, el investigador informará a Pfizer de forma inmediata de cualquier medida urgente de seguridad adoptada por él para proteger a los pacientes del estudio de cualquier peligro, y de cualquier violación de protocolo de la que tenga noticia.

RECURSOS PARA LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO

- Financiación Pfizer SLU, como promotor del estudio, proporcionará a los centros/investigadores que participen en el estudio una compensación económica. Dicha compensación será explícita y transparente, sin perjuicio de las normas internas de sus entidades empleadoras y conforme con las normativas específicas en las CCAA y centros en los que se realice el estudio.

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

- Monitorización

Se realizará una monitorización presencial en el 10% de los centros con inclusión de pacientes en el sub-estudio de tratamiento. En el resto de centros se realizará una revisión del cuaderno de recogida de datos electrónico. El promotor designará a la persona encargada de la monitorización del estudio.

- Informes de seguimiento y final Durante el estudio y una vez finalizado el mismo se enviarán los informes correspondientes a la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, y las autoridades competentes en materia de EPAs de las Comunidades Autónomas según la normativa vigente.


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> 12. REFERENCIAS

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Disponible en: http://globocan.iarc.fr. [Último acceso: noviembre 2013].

2. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012 Jan-

Feb;62(1):10-29. doi: 10.3322/caac.20138. Epub 2012 Jan 4.

3. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. European cancer mortality predictions for the year 2012. Ann Oncol. 2012 Apr;23(4):1044-52.doi: 10.1093/annonc/ mds024. Epub 2012 Feb 28

4. NCCN Clinical Practices Guidelines in Oncology – Middle East and North Africa (MENA) Edition v3 2014. NCCN.org.

5. Gettinger S, Lynch T.Clin Chest Med. 2011 Dec;32(4):839-51. A decade of advances in treatment for advanced non-small cell lung cancer. doi: 0.1016/j.ccm.2011.08.017. Review.

6. Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, Blum MG, Chang A, Cheney RT, Chirieac LR, D’Amico TA, Demmy TL, Ganti AK, Govindan R, Grannis FW Jr, Jahan T, Jahanzeb M, Johnson DH, Kessinger A, Komaki R, Kong FM, Kris MG, Krug LM, Le QT, Lennes IT, Martins R, O’Malley J, Osarogiagbon RU, Otterson GA, Patel JD, Pisters KM, Reckamp K, Riely GJ, Rohren E, Simon GR, Swanson SJ, Wood DE, Yang SC; NCCN Non-Small Cell Lung Cancer Panel Members. Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2010 Jul;8(7):740-801.

7. Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, Fujiwara S, Watanabe H, Kurashina K, Hatanaka H, Bando M, Ohno S, Ishikawa Y, Aburatani H, Niki T, Sohara Y, Sugiyama Y, Mano H. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007 Aug 2;448(7153):561-6.

8. Scagliotti G, Stahel RA, Rosell R, Thatcher N, Soria JC. ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: an evolving paradigm in oncology drug development. Eur J Cancer. 2012 May;48(7):961-73. doi: 10.1016/j.ejca.2012.02.001. Epub 2012 Mar 6.

9. Takeuchi K, Choi YL, Togashi Y, Soda M, Hatano S, Inamura K, et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res. 2009;15:3143-9.

10. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, Digumarthy SR, Costa DB, Heist RS, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53

11. Ou SH. Drug Des Devel Ther. Crizotinib: a novel and first-in-class multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the treatment of anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small cell lung cancer and beyond. 2011;5:471-85. doi: 10.2147/DDDT.S19045. Epub 2011 Nov 23. Review.

12. Ficha técnica de XALKORI®.- http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002489/WC500134759.pdf.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22373539










13. Federico Cappuzzoa,∗, Denis Moro-Sibilotb, Oliver Gautschic, Ekaterini Boleti d, Enriqueta Felip e, Harry J.M. Groenf, Paul Germonprég, Peter Meldgaardh, Edurne Arriolai, Nicola Steelej, Jesme Foxk, Patrick Schnelll, Arne Engelsbergm, Jürgen Wolfn. Management of crizotinib therapy for ALK-rearranged non-small cell lung carcinoma: An expert consensus. Lung Cancer 87 (2015) 89–95.

13. LISTADO DE TABLAS

No Aplica

14. LISTADO DE GRAFICOS

No Aplica


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> ANEXO 1. LISTADO DE DOCUMENTOS INDEPENDIENTES

Listado de Anexos al protocolo:

Número Fecha Titulo

Anexo 1 NA Listado de Anexos al protocolo

Anexo 2 Versión 1.0 Cuaderno de Recogida de Datos.

Anexo 3 NA Compromiso de los Investigadores coordinadores

Anexo 4 Conformidad del CEIC de referencia

Anexo 5 Versión 1.0 de 28Ago2015

Hoja de Información al paciente/ Consentimiento Informado

Anexo 6 Versión 1.0 Calendario de Pagos/ Memoria económica

Anexo 7 NA Ficha técnica del medicamento

Anexo 8 Versión 4.0_July 2014

Formulario de notificación de EAs

Anexo 9 Versión 1.0 Centros previstos en el estudio

Anexo 10 Versión 3.0_Spanish Cuestionario de Calidad de Vida QLQ-C30

Anexo 11 Versión_Spanish Cuestionario de Calidad de Vida QLQLC13



ANEXO 2. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS

Se adjuntan Variables del Cuaderno de recogida de Datos en documento a parte



ANEXO 3. COMPROMISO DE LOS INVESTIGADORES COORDINADORES




Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> ANEXO 4. APROBACIÓN DEL CEIC DE REFERENCIA


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> ANEXO 5. HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO

Se adjunta en documento a parte


Crizotinib A8081057// PFI-ALK-2015-01 PROTOCOLO DE ESTUDIO NO INTERVENCIONAL Versión 1.0 de <29 SEPTIEMBRE 2015> ANEXO 6. CALENDARIO DE PAGOS DEL ESTUDIO



ANEXO 7: FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO

La versión más actualizada de la ficha técnica de Crizotinib se puede consultar en el siguiente link: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002489/WC500134759.pdf


http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002489/WC500134759.pdf

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002489/WC500134759.pdf


ANEXO 8. FORMULARIO DE NOTIFICACION DE EAS




ANEXO 9. CENTROS PREVISTOS EN EL ESTUDIO




ANEXO 10: CUESTIONARIO CALIDAD DE VIDA QLQ-C30





ANEXO 11: CUESTIONARIO DE CALIDAD DE VIDA QLQLC13


Documents

Crizotinib A8081057// PFI -ALK-2015-01 PROTOCOLO DE .... CT24-WI-ESP01-RF01 3 0 EPA Protocol_IDE… · IDEntificar pacientes con CPNM ... Código de Protocolo A-8081057// PFI-ALK