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Cromatina Sexual Cromatina Sexual Corpúsculo de BarrCorpúsculo de Barr
Departamento de GenéticaProf. Raimundo Jr, MSc
Por quê? Mulheres possuem 2 cromossomos X,
enquanto os homens possuem 1, então elas teriam uma expressão duas vezes maiores
dos genes deste cromossomo?
Por quê? Mulheres possuem 2 cromossomos X,
enquanto os homens possuem 1, então elas teriam uma expressão duas vezes maiores
dos genes deste cromossomo?
Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens
(XY) e mulheres (XX)
Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens
(XY) e mulheres (XX)
Quando?
A inativação do X tem início no período embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de
vida embrionária (blastocisto)
Corpúsculo de Barr
Visualização do X inativo
Características do processo
A inativação do X é um processo:Randômico: o X de origem paterna e materna
têm a mesma probabilidade de serem alvos de inativação
Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula
Evento muito estávelDetermina mosaicismo somático
Exemplo do resultado da expressão randômica de genes de diferentes cromossomos X
Hipótese de Lyon
Mary Lyon
Hipótese de Lyon
• Células femininas de mamíferos placentários apresentam apenas um cromossomo X transcricionalmente ativo.
• Compensação de dose: Iguala expressão de genes ligados ao X em ambos os sexos
Centro de Inativação do X (Xic)
Organiza o processo de inativação do X.Região de DNA que se encontra na
banda 13q do cromossomo X (Xq13).XIST (X inactivation specific transcript) é
o gene fundamental no mecanismo de inativação do X
Tsix: região regulatória presente em Xic
Processo de inativação do X
XIST é necessário e suficiente para que ocorra a inativação do X.
Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado
A partir da definição do cromossomo X a ser inativado:
X inativo: o gene XIST é expressado. É apenas transcrito, não sendo traduzido em proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expressão do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo.
X ativo: gene XIST encontra-se inativo.
O gene XIST induz a inativação do X em células embrionárias, mas não é capaz de induzir o processo de inativação em células somáticas
O processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos de manutenção do padrão de inativação nas linhagens celulares subsequentes.
Manutenção A ausência de hipoacetilação e metilação
fazem com que a inativação seja reversível.A metilação é um dos processos mais
importantes na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo após o silenciamento de genes através da ação de XIST.
Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, esta pode ser mantida sem a presença de XIST.
A metilação também está relacionada à expressão do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão neste gene.
O processo é incompleto
Há genes que escapam da inativação:Região pseudoautossômica (homologia
com cromossomo Y)Região pericentromérica30% dos genes do braço curtoAlguns genes apresentam inativação
variável entre diferentes indivíduos:Outros mecanismos de compensação de
dosagem
Falhas na inativação X
Em células embrionárias após o 13º-16º a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.
Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.
•Lyonização seletiva: preconiza inativação do cromossomo X que tem uma mutação.
•Lyonização negativa: preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD.
•Mutação em XIST: proporciona alteração no processo aleatório.
•Células de tecido extra-embrionário: somente X de origem paterna é inativado.
Número de corpúsculos de Barr=nº de cromossomos X por célula - 1
Corpúsculo de Barr
Síndrome de Turner
• Se todos os genes do X inativado estivessem metilados , esses pacientes não teriam nenhuma característica clínica diferente da população normal.
Inativação do X Expressão/silenciamento
XISTMETILAÇÃO
CromossomoInativo
CromossomoAtivo
EXPRESSÃO
XIST
Metilação
