CRPC雄激素通路治疗进展

何志嵩

The Effect of Castration, of Estrogen, and of Androgen Injection on Serun Phosphatase in Metastatic Carcinoma of the Prostate

Huggins C, Hodges CV. Cancer Res. 1941;1:293-297.60

40

20

040 50 60 70

Uni

ts p

er 1

00 m

L Se

rum

Time (Days)

Stilbestrol, 1 mg daily

Acid Phosphatase

Alkaline Phosphatase

前列腺癌雄激素去除治疗（ADT）的历史

转移性前列腺癌雄ADT效果：SWOG9346

轻度转移 广泛转移

N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1314-25.

前列腺癌的疾病进程

Mayo Clin Proc. 2015 Dec;90(12):1719-33. 

CRPC是前列腺癌患者的主要致死因素

CRPC的定义

2016 EAU1

• 血清睾酮达去势水平*• 且以下条件满足一项即可：

− 生化进展：相隔一周, 连续3次PSA上升, 较最低值升高50%以上，且 PSA >2 ng/ml− 影像学进展：骨扫描发现≥ 2个骨病灶或RECIST（实体瘤疗效评价）评估软组织病灶增大

注：仅仅症状的进展不足以诊断CRPC

2015 AUA2

• 血清睾酮达去势水平*• PSA 升高幅度超过最低值 25%，升高值大于2ng/mL， ≥3周进行二次确认

1.EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Eur Urol. 2016 Aug 31. pii S0302-2838(16)30469-9.2. Castration-Resistant Prostate Cancer: AUA Guideline Amendment 2015. J Urol. 2016 May;195(5)1444-52.3. 2014年中国前列腺癌诊断治疗指南.

* 睾酮水平 <50ng/dL 或 <1.7nmol/L

2014 CUA3

• 血清睾酮达去势水平*• 相隔一周, 连续3次PSA上升, 较最低值升高50%以上

下丘脑

垂体

肾上腺

睾丸 雄激素（雄烯二酮、睾酮）

备选配体雄激素应答细胞

突变体

微管

联合因子

雄激素应答基因

转录激活（如，TMPRSS2 ： ERG、PSA）

雄激素信号轴

Attard G et al. Clin Cancer Res 2011;17:1649-1657

去势治疗（ADT）

早期CRPC的治疗

双侧肾上腺切除及垂体照射 抗雄治疗

氟他胺Flutamide

早期的抗雄治疗未提供生存获益

PCTC meta-analysis .Lancet 2000, 355; 9214:1491-1498

新型内分泌治疗药物

Dharia et al. Biol Report 2004; 71:83-88

睾丸、肾上腺以及产生雄激素的前列腺肿瘤组织均可表达

CYP17，CPY-17是雄激素产生的关键酶之一

阿比特龙作用机制

• 恩杂鲁胺可以抑制–雄激素与雄激素受体结合–抑制雄激素及其受体向细胞核移位–抑制雄激素与雄激素受体识别并结合DNA序列

• 没有AR激动效应

恩杂鲁胺作用机制

阿帕鲁胺作用机制

directly binds to the LBD of AR with high affinity, inhibiting its nuclear import and DNA binding capacity. 1) greater antitumor activity at a lower dose

and exposure than MDV3100; 2) steady-state levels of ARN-509 are 2- to 4-

fold lower than MDV3100 at equivalent doses, whereas intratumoral levels are equivalent, indicative of a higher tumor/plasma ratio for ARN-509;

3) brain levels of ARN-509 are 4-fold lower than MDV3100, suggesting a reduced risk of seizure activity.

Cancer Res. 2012 Mar 15;72(6):1494-503. 

FOR INTERNAL PURPOSES ONLY

新型抗雄药物的优势：Enzalutamide vs Bicalutamide

• Shore ND et al. Lancet Oncol. 2016;17:153-63.

转移性CRPC生存获益的治疗

新型抗雄 vs 全面降低降低睾酮水平

抗雄与降低睾酮水平序贯

抗雄与降低睾酮水平序贯：一线疗效

抗雄与降低睾酮水平序贯：一线疗效

抗雄与降低睾酮水平序贯：交叉后

抗雄与降低睾酮水平序贯：总生存

抗雄与降低睾酮水平序贯：安全性

J Clin Oncol 24:190-205.

• PROSPER：III期随机、对照、双盲研究（NCT02003924）

• 目的：评估恩杂鲁胺（160mg）治疗M0 CRPC的疗效

• 入组：M0 CRPC and PSA-DT≤10 mo and PSA≥2ng/ml (N=1401，2:1分为ENZA+ADT/PBO+ADT）

• 主要终点：MFS

• 次要终点：OS

恩杂鲁胺在M0CRPC患者中的疗效——PROSPER研究

恩杂鲁胺在M0CRPC患者中的疗效——PROSPER研究

恩杂鲁胺降低了71%的远处转移或死亡风险，延长了中位MFS时间至PSA进展时间以及中位至首次使用新抗肿瘤治疗时间，但未获得明显的OS获益

安全性报告

• 在M0 CRPC、PSA快速倍增（中位3.7个月）的患者中，恩杂鲁胺降低了71%的进展为M1 CRPC的相对风险--中位PFS恩杂鲁胺组36.6个月vs安慰剂组14.7个月（HR, 0.29; P＜0.0001）

• 治疗耐受性良好；总体上副作用与之前的CRPC临床试验结果基本一致

• 恩杂鲁胺同样显著延长了次要终点（至PSA进展时间、至首次使用新抗肿瘤治疗时间）

• 中位OS在首次中期分析时两组均未达到，恩杂鲁胺组并未获得OS获益

恩杂鲁胺在M0CRPC患者中的疗效——PROSPER研究

EAU 2018，abstruct 604

SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Slide 5

Presented By Eric Small at 2018 Genitourinary Cancers Symposium: Translating Evidence to Multidisciplinary Care

Presented By Eric Small at 2018 Genitourinary Cancers Symposium: Translating Evidence to Multidisciplinary Care

CRPC新型内分泌治疗：治疗前提可获更好疗效？

nmCRPCEnzalutamide

PFS 36.6m vs 14.7mOS 3y约 80% vs 70%

ApalutamidePFS 40.5m vs 16.2m

OS 3y 约80%

AbirateronePFS 16.5m vs 8.2mOS 35.3m vs 30.1m

3y 约 40+%

EnzalutamidePFS NR m vs 14.8mOS 32.4m vs 30.2m

3y 约 40+%

mCRPC

?

CRPC 新型内分泌治疗：应用更加广泛

mCRPC 化疗后 未化疗

Abiraterone COU-AA-301(2011) COU-AA-302(2012)

Enzalutamide AFFIRM(2012) PREVAIL(2013)

CRPC（未化疗） M1 M0 M0

Enzalutamide TERRAIN / STRIVE(Vs. Bicalutamide)

STRIVE(Vs. Bicalutamide)

PROSPER(2018)

Apalutamide SPARTAN(2018)

所有的CRPC都适合应用新型内分泌治疗？

总结

• CRPC患者需维持雄激素剥夺治疗（ADT）

• 新型内分泌治疗药物显著提高mCRPC患者的生存

• 对于高危无转移CRPC患者推荐应用Apalutamide和恩杂鲁胺

感谢聆听！