CUESTIONARIO

ACERCA DE GHRH (Hormona liberadora de hormona del crecimiento)

a) ¿Cuál es su estructura química?La principal isoforma de GHRH tiene una longitud de 41 aa

b) ¿Los somas neuronales que la producen se localizan en los núcleos?Las neuronas secretoras de GHRH se ubican en el núcleo arqueado y los axones terminan en la capa externa de la eminencia media

c) ¿Cuáles son los precursores de ésta hormona durante su biosíntesis?d) ¿Cuál es el órgano blanco de ésta hormona?

Las células somatotropas.

e) ¿Cuál es su mecanismo de acción?Mediante el segundo mensajero AMPc, se activa a la Adenil-ciclasa, también se activa el ciclo del fosfatidilnositol y ejerce acción directa en la célula mediante la fosforilación de una enzima ligada al granulo secretor.

f) ¿Qué efectos tiene?Provoca el aumento en la secreción de GH.

g) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?Estimulan.- hipoglucemia, sueño NO MOR, estímulos alfa adrenérgicos, estímulos dopaminérgicos, glucocorticoides.Inhiben.- dieta rica en CH, estímulos beta adrenérgicos, inactividad, sueño MOR, somatostatina.

SOMATOSTATINA

a) ¿Cuál es su estructura química?Hormona de 14 aminoácidos. Es un tetradecapéptido, presente en hipotálamo e islotes de Langerhans.

b) ¿Los somas neuronales que la producen se localizan en los núcleos?En la región periventricular del hipotálamo.

c) ¿Cuáles son los precursores de esta hormona durante su biosíntesis?Una preprohormona de 116 aminoácidos y una prehormona de 28 aminoácidos, la cual tiene una vida media más larga y es un inhibidor más potente de GH e Insulina.

d) ¿Cuál es el órgano blanco de ésta hormona?Las células somatotropas.

e) ¿Cuál es su mecanismo de acción?Utilizan varios segundos mensajeros, mediante receptores unidos a la Proteína G.

f) ¿Qué efectos tiene?Inhibe de manera más potente la liberación de glucagón, el flujo sanguíneo esplácnico, la motilidad intestinal, y la secreción exócrina gástrica.

g) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?

PROLACTOLIBERINA (TRH)

a) ¿Cuál es su estructura química?Es un tripéptido y una hormona peptídica de 3 aminoácidos.

b) ¿Los somas neuronales que la producen se localizan en los núcleos?En el área hipotalámica anterior, en el núcleo paraventricular.

c) ¿Cuáles son los precursores de esta hormona durante su biosíntesis?La TSHRH es sintetizada en un principio como un precursor de 242 aminoácidos, que contiene 6 copias de la secuencia Gln-His-Pro-Gly, las que posteriormente son procesadas para formar la hormona madura.

d) ¿Cuál es el órgano blanco de ésta hormona?Las células tirotropas.

e) ¿Cuál es su mecanismo de acción?Mediante el segundo mensajero, AMPc Ca.Su unión con los receptores específicos en la membrana plasmática de la célula hipofisiaria. El receptor de TSHRH es un receptor acoplado a proteína G, que, en definitiva, determina el incremento del calcio citoplasmático libre, lo que participa en la secreción de TSH.

f) ¿Qué efectos tiene?g) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?

PROLACTOSTATINA (DOPAMINA)

a) ¿Cuál es su estructura química?

Es una feniletilamina, una catecolamina que cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central. (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)

b) ¿Los somas neuronales que la producen se localizan en los núcleos?Mayoritariamente en el área tegmental ventral del cerebro-medio, y también en el núcleo arcuato, en el hipotálamo.

c) ¿Cuáles son los precursores de esta hormona durante su biosíntesis?La L-Tirosina, Tirosina 3-monooxigenasa y la Tirosina Hidroxilasa.

d) ¿Cuál es el órgano blanco de ésta hormona?Las células mamotropas.

e) ¿Cuál es su mecanismo de acción?La dopamina es un agonista directo de los receptores D-1, D-2, b-1 y también actúa indirectamente como agonista estimulando la liberación de norepinefrina endógena.

f) ¿Qué efectos tiene?La dopamina es el principal regulador neuroendocrino de la secreción de prolactina desde la adenohipófisis. Tiene muchas funciones en el cerebro, incluyendo papeles importantes en el comportamiento y la cognición, la actividad motora, la motivación y la recompensa, la regulación de la producción de leche, el sueño, el humor, la atención, y el aprendizaje.La dopamina aumenta la presión arterial. A dosis bajas aumenta el filtrado glomerular y la excreción de sodio. Es precursor de la adrenalina y de la noradrenalina, y además es compuesto intermediario en el metabolismo de las tiroxinas.

g) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?Estimula: aumento de TSH, y TRH y TRHRH.Inhibe: prolactina y PIF.

PROLACTINA

a) ¿Cuál es su estructura química?La prolactina es una hormona polipeptídica de 198 aa

b) ¿Cuál es su vida media?Su vida media en plasma es cercana a 20 min

c) ¿Cuál es su concentración basal normal?13 ng/dL en mujeres y 5ng/dL en varones

d) ¿Los células que la producen son y se localizan en?Es sintetizada y secretada por las células lactótrofas de la adenohipófisis

e) ¿Cuáles son los precursores de esta hormona durante su biosíntesis?Una prohormona de 27 aminoácidos en el retículo endoplásmico de las células mamotropas, sufriendo a continuación una ruptura de su molécula, donde se libera un péptido señal de 28 aminoácidos, quedando libre la Prolactina finalmente.

f) ¿Cuál es el órgano blanco de ésta hormona?Las células lactótropas.

g) ¿Cuál es su mecanismo de acción?Mediante el segundo mensajero Tirosinasa.

h) ¿Qué efectos tiene?Estimula la lactancia en el periodo de posparto, también tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de gonadotropinas, de manera que su hipersecreción puede producir oligomenorrea ó amenorrea en la mujer. En el varón puede haber disfunción adrenal, el equilibrio electrolítico, ginecomastia, galactorrea, disminución de la libido, impotencia, entre otras.

i) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?*Aumento

Fisiológico: embarazo, lactancia, estimulación del pezón, ejercicio, estrés, sueño, convulsiones, neonatal

Patológico: tumores hipofisiarios, lesiones del tallo hipotalámico-hipofisiario, radiación del neuroeje, lesiones de la pared torácica, lesiones de la médula espinal, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, enfermedad hepática grave

Farmacológico: TRH, estrógenos, péptido intestinal vasoactivo, antagonistas de dopamina, inhibidores de la monoaminooxidasa, cimetidina, verapamil, orozuz

*DisminuciónPatológico: pseudohipoparatiroidismo, destrucción o eliminación de la

hipófisis, hipofisitis linfocíticaFarmacológico: agonistas de la dopamina, GABA

j) ¿Cómo se regula su secreción?La secreción de prolactina está bajo el control del hipotálamo, que ejerce un efecto predominantemente inhibitorio ó mediante la producción de uno ó más PIFs (factor inhibidor de la liberación de prolactina) y la dopamina es el inhibidor más importante

HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)

a) ¿Cuál es su estructura química?La GH o somatotropina es una hormona polipeptídica de 191 aa

b) ¿Cuál es su vida media?La GH tiene una vida media plasmática de 20 – 50 min

c) ¿Cuál es su concentración basal normal?Su concentración en suero en ayunas es de <13 ng/mL en niños y <5ng/mL en adultos

d) ¿Los células que la producen son y se localizan en?Es sintetizada y secretada por las células somatótrofas de la adenohipófisis

e) ¿Cuáles son los precursores de esta hormona durante su biosíntesis?Su péptido precursor más grande, la preGH (con peso molecular de 28000), también es secretada, pero no tiene importancia fisiológica

f) ¿Cuál es el órgano blanco de ésta hormona?El hígado principalmente, pero también tiene receptores otros órganos.

g) ¿Cuál es su mecanismo de acción?La GH, a través de IGF-1, incrementa la síntesis de proteínas al aumentar la captación de aa y acelerar directamente la transcripción y translación de ARNm.

La GH tiende a disminuir el metabolismo proteínico mediante la movilización de grasa como una fuente más eficaz de energía, causa liberación directa de ágidos grasos del tejido adiposo y fomenta su conversión a acetil-CoA, a través de la cual se obtiene energía. La GH en exceso, disminuye la utilización de CH y afecta la captación de glucosa hacia las células, lo que produce intolerancia a la glucosa e hiperinsulinismo secundario.

h) ¿Qué efectos tiene en el metabolismo intermedio de nutrimentos (efectos directos)?- Reduce la captación de glucosa en tejidos extrahepáticos- Incrementa la liberación de glucosa hepática- Incrementa el almacenamiento de glucógeno hepático- Incrementa la glucosa plasmática- Disminuye la sensibilidad a la insulina- Incrementa la lipólisis en adipocitos y eleva las concentraciones de ácidos

grasos libres plasmáticos- Incrementa los cuerpos cetónicos plasmáticos

i) ¿Qué efectos tiene en el crecimiento (efectos indirectos)?Crecimiento longitudinal (antes del cierre epifisiario) y a lo ancho (crecimiento perióstico y pericondral)

j) ¿Qué son las somatomedinas y cómo se vinculan al crecimiento?

Son hormonas de tipo proteico similares a la insulina1. El IGF-I favorece el crecimiento longitudinal de los huesos

- Estimula a los condrocitos para la síntesis de colágeno (matriz ósea)- Estimula la proliferación celular

2. El IGF-II produce el aumento del tamaño de los siguientes órganos o tejidos: hígado, riñón, páncreas, intestino, glándulas suprarrenales, paratiroides, tejido muscular cardiaco y esquelético, piel, tejido conjuntivo.

k) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?El principal factor estimulante de la síntesis y secreción de las somatomedinas es la GH. Además, la insulina, hormonas tiroideas, estradiol o testosterona.La desnutrición actúa como factor inhibidor de la secreción de las somatomedinas, aunque la GH plasmática esté muy alta.

l) ¿Cómo se regula su secreción (de GH)?AUMENTO:

- Fisiológico: sueño, ejercicio, estrés físico o psicológico y postprandial- Patológico: reducción en el consumo de proteínas e inanición, anorexia

nerviosa, producción ectópica de GHRH, insuficiencia renal crónica, acromegalia

- Farmacológico: hipoglucemia absoluta o relativa, hormonas como GHRH, ACTH, vasopresina, estrógenos y neurotransmisores como clonidina, propanolol, levadopa, apomorfina, bromocriptina, etc.

DISMINUCIÓN:

- Fisiológico: hiperglucemia postprandial, ácidos grasos libres elevados- Patológico: obesidad, acromegalia: agonistas de dopamina, hipotiroidismo e

hipertiroidismo- Farmacológico: somatostatina, GH, progesterona, glucocorticoides y

neurotransmisores como fentolamina, isoprotenerol, metisergida, fenotiazinas.

SÍNDROME DE HIPERPROLACTINEMIA - PROLACTINOMAS

a) ¿Cuál es el concepto de hiperprolactinemia?b) ¿Cuáles son las características anatomopatològicas de los prolactinomas?c) ¿Cuáles son los signos y síntomas causados por el tumor prolactinoma?d) ¿Cuáles son los signos y síntomas de la hiperprolactinemia?e) ¿Cuál es la fisiopatología de los signos y síntomas?f) ¿Cuáles son los estudios de laboratorio y gabinete útiles en el diagnostico?g) ¿Con que otros trastornos se hace el diagnostico diferencial de hiperprolatinemia?h) En el tratamiento ¿Qué agonistas de la dopamina su utilizan?i) ¿Qué indicaciones tiene la radioterapia?j) ¿Cuáles son las indicaciones de cirugía en prolactinomas?

1.2.2 HIPERSOMATOTROPISMO (GIGANTISMO ACROMEGALIA)

a) ¿Cuál es el concepto de hipersomatotropismo?b) ¿Cuáles son las características anatomopatològicas de los tumores productores de GH?c) ¿Cuáles son los signos y síntomas causados por el tumor hipofisario?d) ¿Cuáles son los signos y síntomas causados por el exceso de GH?e) ¿Cuál es la fisiopatología de los signos y síntomas?f) ¿Cuáles son los estudios de laboratorio y gabinete útiles en el diagnostico?g) ¿Con que otros trastornos se hace el diagnostico diferencial de hipersomatotropismo?h) En el tratamiento ¿Qué agonistas de somatostaina su utilizan?i) ¿Qué indicaciones tiene la radioterapia en esta patología?j) ¿Cuáles son las indicaciones de cirugía en esta patología?

HIPOSOMATOTROPISMO (TALLA BAJA POR DEFICIENCIA DE GH)

a) ¿Cuál es el concepto de hiposomatotropismo?b) ¿Cuáles son los trastornos etiopatogènicos propuestos en la falla de GH?c) ¿Qué cuadro clínico origina la deficiencia congénita de GH?d) ¿Con que otro trastorno se hace diagnostico diferencial de hiposomatotropismo?e) ¿Cuál es el tratamiento en la deficiencia de GH?

2.- EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS TIROIDES

2.1.1 Anatomía de glándula tiroides

a) ¿Cuál es la ubicación anatómica de la glándula?b) ¿Qué forma tiene la glándula?c) ¿Cuáles son sus dimensiones?d) ¿Cuáles son sus medios de fijación?e) ¿Cuáles son las relaciones anatómicas de la glándula tiroides?f) ¿Qué arterias irrigan a tiroides y qué origen tiene cada arteria?g) ¿Cuál es el drenaje venoso de tiroides?h) ¿Cuál es el drenaje linfático de tiroides?i) ¿Qué tipo de inervación tiene la glándula y de donde proceden los nervios?

2.1.2 Histología de Glándula Tiroides

a) ¿Qué características histológicas tiene el folículo tiroideo?b) ¿Qué características microscópicas tienen las células foliculares?c) ¿En que varía una célula folicular activa de una inactiva? d) ¿Qué características histológicas tiene el coloide?e) ¿Qué características microscópicas tienen las células parafoliculares?f) ¿Qué características histológicas tienen la cápsula tiroidea y peritiroidea?g) ¿Qué tipo de capilares discurren por los folículos tiroideos?h) ¿Cuál es la ubicación del capilar con respecto a la célula folicular?

2.1.3 Embriogénesis de glándula tiroides

a) ¿Cuál es la capa blastodermica que origina a la glándula tiroides?b) ¿Cuál es el periodo embrionario en que inicia y culmina la formación de tiroides?c) ¿Qué eventos ocurren durante la embriogénesis de las células foliculares?d) ¿Cómo ocurre la embriogénesis de las células parafoliculares?e) ¿Cómo se relaciona el origen de paratiroides en este proceso?

f) ¿Qué malformación de tiroides puede ocurrir?

2.1.4 Fisiología de hormonas tiroideas

RESPECTO DE HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA (TRH)

a) ¿Cuál es su estructura química?La TRH o TSHRH es sintetizada en un principio como un precursor de 242 aminoácidos, que contiene 6 copias de la secuencia Gln-His-Pro-Gly, las que posteriormente son procesadas para formar la hormona madura.

b) ¿Los somas neuronales que la producen se localizan en los núcleos?En el área hipotalámica anterior en el núcleo paraventricular.

c) ¿Cuáles son los precursores de esta hormona durante su biosíntesis?Es sintetizada en el hipotálamo, y existe un gen para preproTRH humana localizado en el cromosoma 3, el cual forma proTRH y finalmente esta se convierte en la TRH activa.

d) ¿Cuál es el órgano blanco de ésta hormona?El principal órgano blanco de la TRH son las células Tirotropas y secretoras de prolactina. También se puede encontrar en otras porciones del hipotálamo, cerebro y médula espinal: actúa como neurotransmisor

e) ¿Cuál es su mecanismo de acción?Su mecanismo de acción es por segundo mensajero (AMPc y Ca)La TRH se libera hacia la circulación porta-hipofisaria, donde entra en contacto con receptores para la hormona liberadora de tirotropina sobre los tirotropos. Esta unión con el receptor, que está acoplado a la proteína G, desencadena la estimulación de la hidrólisis de los polifosfatidil-inositoles y activan la protein-quinasa C. Por último, la hormona liberadora de tirotropina estimula la síntesis de hormona estimulante del tiroides y la liberación de la misma a través del tirotropo.

f) ¿Qué efectos tiene?Síntesis de TSH y síntesis y liberación de prolactina

g) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?h) ¿Cómo se regula su secreción?

La secreción de TRH es estimulada por la norepinefrina e inhibida por la somatostatina y posiblemente por la dopamina.

HORMONA ESTIMULANTE DE TIROIDES (TSH)

a) ¿Qué células producen TSH?Las células tirotropas

b) ¿Qué estructura química tiene TSH?Es una glucoproteína y se compone de dos subunidades:

- α , común a las otras glucoproteinas (FSH, LH); núcleo aproproteínico de 92 a.a. y dos cadenas de oligosacáridos

- β , confiere características especiales para fijación y actividad biológica. Tiene un núcleo aproproteínico de 112 a.a. y una cadena de oligosacaridos.

c) ¿Qué pasos se siguen en su biosíntesis?d) ¿Cuál es su concentración basal?

0.5 a 5 mU/L

e) ¿Cuál es su vida media?60 minutos

f) ¿Cómo se transporta en el plasma sanguíneo?g) ¿Cuáles son sus órganos blancos?

Las células foliculares de la tiroides

h) ¿Cuál es su mecanismo de acción?La TSH ejerce sus efectos en la glándula tiroides a través de receptores de membrana y de dos sistemas de segundos mensajeros: AMPc y GMPc.La TSH se une con TSHR en la membrana de la célula tiroidea, al unirse TSH con su receptor, activa a G-adenililciclasa-cAMP y la fosfolipasa C

i) ¿Qué efectos tiene en su órgano blanco?

- La TSH aumenta la secreción de tiroxina y triyodotironina por las glándulas tiroides produciendo la TSH en todas las actividades de las células glandulares tiroides.

- Aumenta la proteolisis de la tiroglobulina intrafolicular, con lo que aumenta la liberación de hormona tiroidea hacia la sangre circulante y disminuye la substancia folicular misma.

- Aumenta la actividad de la bomba de yodo que incrementa el índice de captación de yoduro en las células glandulares.

- Aumenta la yodación de la tirosina y de su acoplamiento para formar hormonas tiroideas.

- Aumenta el tamaño y la función secretoria de células tiroideas.- Aumenta el número de células de las glándulas y hace que se transformen de

cuboides en cilíndricas- La estimulación eléctrica del área paraventricular del hipotálamo aumenta la

secreción prehipofisiaria de TSH y en consecuencia aumenta la actividad de la glándula tiroides.

j) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?Estimulan: disminución de T# y T$, ciclo circadianoInhiben: aumento de T3 y T4, dopamina, serotonina, bromocriptina

k) ¿Cómo se regula su secreción?La secreción de TSH está regulada básicamente por la retroalimentación negativa que ejercen las hormonas tiroideas sobre la hipófisis, aunque también por factores hipotalámicos como la TRH.

l) ¿Cómo se metaboliza y elimina TSH?Las hormonas tiroideas se metabolizan principalmente en el hígado. Producto de una conjugación con los ácidos glucorónico y sulfúrico por medio de un grupo hidroxilo

fenólico, se genera una forma excretable a través de la bilis. Una parte de los productos conjugados eliminados por la bilis, se hidroliza y se absorbe como hormona activa en el intestino. Es un fenómeno conocido como circulación enterohepática. El resto se elimina por las heces.

En la circulación sanguínea, la T4 se metaboliza a T3 y T3 reversa, las que a su vez se desyodan producéndose diyodotironinas inactivas.

RESPECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS (T3 Y T4)

a) ¿Qué células producen t3 y t4?Las células foliculares producen dos hormonas la tiroxina (T4) y la T3 que son las hormonas tiroideas.

b) ¿Qué estructura química tienen t3 y t4?T3 y T4 son aminoácidos yodados derivados de la tironina

c) ¿Qué pasos se siguen en su biosíntesis?Las hormonas tiroideas se sintetizan en la célula folicular tiroideas y se almacenan dentro del folículo. Las principales hormonas son la 3-5-3’-5’ tetrayodotironina o tiroxina (T4) y la 3-5-3’ triyodotironina (T3).La T3 y la T4 se sintetizan por la acción estimulante de la TSH mediante la unión de yodo con el aas tirosina, se almacenan durante un tiempo y finalmente se secretan en la sangre. Todo esto ocurre en varios pasos: Captación del yodo plasmático mediante la bomba de ioduro de la célula tiroidea; síntesis de tiroglobulina; oxidación (organificación) del yoduro; yodación de los componentes tirocílicos de la tiroglobulina, previamente formada por la célula tiroidea; formación de tirosinas monoiodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT); acoplamiento de la MIT y DIT para

formar triyodotironina (T3) y tetraiodotironina o tiroxina (T4); liberación de yodotironinas y secreción de las hormonas tiroideas.

d) ¿Cómo ocurre el metabolismo del yodo?La vía principal de incorporación es a través de la ingesta provista por la dieta. El yodo es absorbido en el intestino delgado proximal tanto en forma orgánica como inorgánica. La liberación del yoduro tras hidrólisis enzimática se completa posteriormente en el hígado y riñón. Así, el yoduro forma parte del denominado pool del yoduro del fluido extracelular. Dicho yoduro a su paso por el torrente circulatorio se une a proteínas séricas, en especial a la albumina; es captado por el riñón, la tiroides, las células gástricas, las glándulas salivales y la glándula mamaria lactante.

e) ¿Cuál es la concentración basal de t3 y t4?T3: 60 – 181 ng/dLT4: 4.5 – 12.5 μg/dL

f) ¿Cuál es su vida media?T3: 1 – 3 díasT4: 5 – 7 días

g) ¿Cómo se transportan en el plasma t3 y t4?Se transportan unidas a proteínas. La proteína que transporta la mayor parte de la T3 y T4 en la sangre es la Globulina fijadora de Tiroxina (TGB).

h) ¿Cuáles son sus órganos diana?Cerebro, corazón hígado, riñones, músculo esquelético y piel

i) ¿Cuál es su mecanismo de acción?La hormona libre difunde o es transportada dentro de la célula y en el citosol se une a receptores específicos CBP (cytosol-binding-protein). El complejo CBP-T3 en equilibrio con una pequeña cantidad de hormona libre puede interactuar con las proteínas receptoras del núcleo y de las mitocondrias. Las acciones nucleares, a través del ARNm, producirían proteínas específicas que mediarían las acciones hormonales (síntesis y catabolismo proteico, transporte activo de Na a través de la membrana celular, con aumento de la hidrólisis de ATP y de la fosforilación oxidativa).

j) ¿Qué efectos tienen en el metabolismo intermedio?Uno de los efectos más característicos de las hormonas tiroideas es aumentar el consumo de oxígeno de la mayor parte de los tejidos (excepto cerebro, testículo, útero, ganglios linfáticos, bazo y adenohipófisis), con elevación del metabolismo de base y la producción de calor.Al aumentar el metabolismo aumentan las oxidaciones de los hidratos de carbono, luego de los lípidos y proteínas, también aumenta el metabolismo del agua, minerales y vitaminas.

k) ¿Qué efectos sistémicos tienen t3 y t4?Sobre el desarrollo del sistema nervioso central y crecimiento: es esencial para ambas funciones. El déficit de hormonas tiroideas en el periodo postnatal inmediato afecta el desarrollo axonal, dendrítico y la mielinización del sistema nervioso. Regula de modo importante la actividad del sistema simpático, promoviendo la síntesis de receptores beta-adrenérgicos, sin modificar la cantidad de catecolaminas; debido a

esta acción sobre los receptores aumenta la acción de las mismas. Además la T3 mantiene la contractilidad miocárdica dentro de lo normal estimulando la miosina ATPasa, así como también en el músculo esquelético.

l) ¿Qué factores estimulan e inhiben su secreción?T3 y T4- Factores que estimulan: TRH, TSH.Inhiben: baja de I, aumento de 5 desyodasa

m) ¿Cómo se regula su secreción?La concentración de muy alta de I en sangre suprime la liberación de las hormonas tiroideas. También hay sistema de retroalimentación negativa que comprenden la TRH hipotalámica y la TSH adenohipofisaria, estimulan la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas. Los bajos valores de T3 y T4 estimulan la secreción hipotalámica de la TRH. La TRH estimula la secreción de TSH. La TSH estimula la actividad de las células foliculares (captación de yodo, formación y liberación de las hormonas tiroideas y el crecimiento de las células foliculares). Las células foliculares liberan T3 y T4 a la sangre hasta que el índice metabólico se normaliza. El aumento de los valores de T3 inhibe la liberación de TRH y TSH.

n) ¿Cómo se metabolizan y eliminan t3 y t4?Las hormonas tiroideas se metabolizan principalmente en el hígado.Producto de una conjugación con los ácidos glucorónico y sulfúrico por medio de un grupo hidroxilo fenólico, se genera una forma excretable a través de la bilis. Una parte de los productos conjugados eliminados por la bilis, se hidroliza y se absorbe como hormona activa en el intestino, el resto se elimina por las heces.En la circulación sanguínea, la T4 se metaboliza a T3 y T3 reversa, las que a su vez se desyodan producéndose diyodotironinas inactivas.

2.2 FISIOPATOLOGIA DE SINDROMES DE DISFUNCION TIROIDEA

2.2.1 Hipertiroidismo (Graves Basedow)

a) ¿Cuál es el concepto de hipertiroidismo y tirotoxicosis?

Hipertiroidismo: es el estado clínico derivado de los efectos metabólicos del exceso de hormona tiroidea a nivel celular y hace referencia a aquellos casos en que existe una hiperfunción de la glándula tiroides.

Tirotoxicosis: se utiliza el término tirotoxicosis para cualquier condición con niveles circulantes altos de hormonas tiroideas.

b) ¿En qué consiste el síndrome de Graves Basedow?La enfermedad de Graves Basedow es una afectación multisistémica, autoinmune, caracterizada por hiperplasia glandular difusa (bocio), hiperfunción glandular (tirotoxicosis) y oftalmopatía infiltrativa asociada a dermopatía (mixedema).El componente tiroideo está cercanamente relacionado con la tiroiditis de Hashimoto, de naturaleza autoinmune, por la cual puede ser reemplazada con el correr de los años. La enfermedad es más frecuente en mujeres, con una relación 5: 1 con respecto a los hombres; con un pico de incidencia entre los 20 y los 40 años.

La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo espontáneo en pacientes menores de 40 años.

c) ¿Cuál es la etiología de Graves?Se cree que la etiología reside en el acoplamiento de un anticuerpo sobre el receptor de TSH de la glándula, teniendo como consecuencia directa la estimulación de la célula tiroidea hacia la formación de las hormonas tiroideas, es decir, haría la función análoga de la TSH.

d) ¿Cuál es la patogénesis (autoinmunidad)?Se ha consolidado el concepto de la enfermedad de Graves como una enfermedad organoespecífica caracterizada por respuestas inmunes (autoanticuerpos) hacia tres diferentes autoantígenos tiroideos: la tiroglobulina (Tg), la peroxidasa tiroidea (TPO) y el receptor de TSH (TSHR). La estimulación inadecuada de este receptor en la tiroides puede conducir a una hiperfunción (hipertiroidismo) con o sin hiperplasia (bocio), así como a una proliferación (adenoma). Los sitios de interacción de autoanticuerpos contra el receptor de TSH son los epítopes determinados por la estructura terciaria del receptor. Tras el reconocimiento del antígeno por el linfocito T se desencadena el proceso autoinmune a través de segundos mediadores como son las moléculas de adhesión y las citoquinas, tras lo cual tiene lugar la activación y proliferación de células B, quienes son las responsables de la síntesis de los autoanticuerpos.En el inicio de cualquier reacción inmune, las células T deben interactuar con un complejo formado por el antígeno y una molécula HLA. Las células T de tipo CD4 o colaboradoras (helper) reconocen a los antígenos que forman complejos con moléculas de HLA clase II (DR, DP, DQ), mientras que las de tipo CD8 o supresoras reconocen a los antígenos combinados con moléculas HLA tipo I (A, B, C).Finalmente, se puede plantear, a modo de teoría global, que en la enfermedad de Graves, así como en las enfermedades tiroideas autoinmunes en general, el infiltrado linfocitario tiroideo es la anormalidad inicial.La activación inmunológica de las células T específicas de tiroides induce, siempre en presencia de una adecuada segunda señal mediada por citoquinas, una estimulación y proliferación de células B, que a su vez origina la producción oligoclonal de anticuerpos dirigidos contra el receptor tiroideo de TSH. Estos anticuerpos pueden tener acción activadora o bloqueante de dicho receptor; cuando predominan funcionalmente los de acción estimulante se produce la consiguiente estimulación en la síntesis de hormona tiroidea, lo que da lugar a la presentación del cuadro clínico de hipertiroidismo.

e) ¿Cuáles son los signos y síntomas de Graves Basedow?

La enfermedad de Graves es caracterizada por la tríada de hipertiroidismo: bocio difuso, exoftalmia y dermatopatía (mixedema). Puede aparecer un sonido frémito o soplo en la glándula debido al aumento de la vascularización de la glándula y a la circulación hiperdinámica. Los anticuerpos que estimulan el tiroides también afectan el ojo, y por eso a menudo hay síntomas oculares. Provoca temblores, trastornos del ritmo cardíaco, nerviosismo, insomnio, sudoración excesiva, pérdida de peso, retracción de los párpados, exoftalmos y mixedema. Sobre todo en el anciano, las características de la tiroxicosis pueden ser sutiles o estar enmascaradas, y los principales síntomas pueden ser fatiga y pérdida de peso que conducen al llamado hipertiroidismo apático(en éste, un signo importante es el temblor fino).

La tiroxicosis se asocia en ocasiones a una forma de parálisis periódica hipofosfastémica. La fibrilación auricular es más frecuente en pacientes mayores de 50 años. El tratamiento del estado tirotóxico exclusivamente corrige la fibrilación a un

ritmo sinusal en menos del 50% de los pacientes, lo que sugiere la existencia de un problema cardíaco subyacente en el resto.

Otros síntomas menos frecuentes son la urticaria, alopecia difusa, oligomenorrea o amenorrea, osteopenia en tirotoxicosis prolongada e hipercalcemia leve (en un 20% de los pacientes). Es frecuente el edema periorbitario, la inyección de la esclerótica y la quemosis. En un 5-10% de los casos la inflamación es tan intensa que se produce diplopía. La manifestación más grave de este proceso es la compresión del nervio óptico, que produce edema en la pupila, defectos en el campo periférico y si no recibe tratamiento pérdida permanente de la visión.

f) ¿Qué datos de laboratorio y gabinete son útiles para el diagnóstico?El examen más sensible para detectar hipertiroidismo es la medición de TSH con un método de segunda o de tercera generación. La generación se reconoce porque el límite inferior de detección es 0,05 mUI/ml para los métodos de segunda generación, y 0,005 mUI/ml para los de tercera. Una TSH normal descarta el diagnóstico de hipertiroidismo, con la sola excepción de los rarísimos casos en que el cuadro se debe a hipersecreción de TSH.La TSH debe medirse junto con T4 total o T4 libre, ya que existen sujetos eutiroideos (tienen T4 normal) cuya TSH es baja o está suprimida. En estos casos se debe plantear un hipertiroidismo subclínico o bioquímico, pero también tener presente que esta combinación se suele ver en sujetos eutiroideos de edad avanzada, en pacientes eutiroideos con alguna enfermedad grave, en sujetos psicóticos y con el uso de glucocorticoides o de dopamina.La medición de T3 total o libre es de poca utilidad en el diagnóstico del hipertiroidismo, excepto en los raros casos de T3 toxicosis o muy al comienzo de la enfermedad, en que la hiperproducción tiroidea de T3 puede anteceder a la de T4.

Una vez establecido que el paciente tiene hipertiroidismo, es necesario efectuar una captación de radioyodo de 24 horas para determinar si el cuadro se debe a enfermedad de Graves-Basedow, o a bocio nodular tóxico, en cuyo caso la captación estará elevada (>20%); o bien a causas sin hiperfunción glandular, como la tiroiditis subaguda o la tirotoxicosis ficticia. En estos casos la captación será baja (<3%) y el manejo clínico muy diferente. Medir la captación de radioyodo es innecesario si el paciente tiene una evidente oftalmopatía de Graves, que indica claramente cuál es la causa del síndrome, y está contraindicado si se trata de una mujer que pudiera estar embarazada. Como el hipertiroidismo suele acompañarse de oligo o amenorrea, es recomendable efectuar una prueba de embarazo en toda mujer en edad fértil, ya que el embarazo cambia el manejo clínico del cuadro.

g) ¿Cuáles son los fármacos antitiroideos utilizados en Graves?En la práctica solo poseen utilidad clínica el grupo denominado tionamidas, dado que poseen capacidad trostática. Existen dos grupos de antitiroideos, los tiouracilos y los imidazoles (propiltiouracilo-PTU- y metimazol-MMI-).Las drogas antitiroideas no se limitan únicamente a interferir la hormonogénesis tiroidea, sino que presentan también efectos inmunosupresores e inmunomoduladores.Como acciones intratiroideas destacan: impide la incorporación de yodo a los residuos de tirosina, inhibe la síntesis de tiroglobulina, bloquea la conversión periférica de T4 en

T3 (sólo el PTU).En la actualidad, a este grupo de fármacos se les atribuye un efecto inmunosupresor al inhibir la transformación linfocítica y de mediadores como la interleucina 2. El MMI parece ser que también inhibe la producción de radicales libres por las células T.Las concentraciones de anticuerpos antitiroideos, y especialmente las Ig estimulantes del tiroides disminuyen durante el tratamiento con estos fármacos. El efecto inmunomodulador no queda limitado a la respuesta humoral, sino que se extiende a la celular, normalizándose el número y la actividad de las células T supresoras tras iniciar el tratamiento con MMI , al mismo tiempo que se reducen las funciones de las células T helper y NK. Estas acciones sobre el sistema inmune sólo se logran con concentraciones elevadas de estas drogas, las que se alcanzan únicamente dentro de la glándula tiroidea. Las tionamidas comienzan a ser captadas ávidamente por la tiroides a los pocos minutos de su administración por vía oral, en donde se acumulan y alcanzan su nivel más elevado en el intervalo de 1 hora aproximadamente. La duración de la acción del MMI es más prolongada que la del PTU, debido a su lento recambio intratiroideo.

h) ¿Qué efecto tiene el yodo radiactivo en este padecimiento?i) ¿Cuándo está indicado el tratamiento quirúrgico?

De ser la única terapia, la cirugía ha pasado a ser la menos utilizada entre las alternativas terapéuticas del hipertiroidismo. Su uso se reserva para los casos de mala respuesta o complicaciones del propiltiouracilo en embarazadas o niños, para casos de bocios muy grandes o multinodulares, especialmente aquéllos con extensión intratorácica que den manifestaciones de compresión, para adenomas tóxicos de más de 3 cm, y para casos en que el hipertiroidismo se acompaña de carcinoma tiroideo diagnosticado en punción con aguja fina.

En los pacientes con bocio difuso hipertiroideo generalmente se hace una tiroidectomía subtotal bilateral, dejando no más de 8 g de tejido en la zona de las paratiroides. Algunos cirujanos prefieren la tiroidectomía total. En casos de nódulos tóxicos, se suele practicar la lobectomía e istmectomía si son unilaterales, y la tiroidectomía subtotal si son bilaterales.

j) ¿Qué indicaciones tiene la radioterapia en Graves Basedow?

2.2.2 HIPOTIROIDISMO (CRETINISMO Y MIXEDEMA)

a) ¿Cuál es el concepto de hipotiroidismo?El hipotiroidismo es una situación en la que se produce una cantidad insuficiente de hormonas tiroideas circulantes, generalmente debido a una glándula tiroides que funciona por debajo de lo normal.

b) ¿En qué consiste el Cretinismo?Estado morboso congénito que se caracteriza por una detención del desarrollo físico y mental a causa de una disfunción o ausencia de la glándula tiroides.

c) ¿Cuál es la etiología del cretinismo?

El hipotiroidismo en el recién nacido puede ser causado por:

Ausencia o desarrollo anormal de la glándula tiroides

Insuficiencia hipofisaria para estimular la tiroides Formación defectuosa o anormal de las hormonas tiroideas

d) ¿Cuáles son los signos y síntomas del cretinismo?Piel gruesa, seca, arrugada, de un color amarillento y fría, macroglosia, hernia umbilical, bradicardia, temperatura baja, llanto ronco

e) ¿Cuál es la fisiopatología de los signos y síntomas de este padecimiento?f) ¿Qué datos de laboratorio y gabinete son útiles para el diagnóstico?

Cuando se sospecha el diagnóstico, se puede confirmar mediante la realización de análisis en sangre en los que se puede determinar la hormona tiroidea, la TSH y la determinación de yodo en la sangre. La realización a estos niños de una radiografía del esqueleto, pone de manifiesto los rasgos típicos del cretinismo.

g) ¿Cuáles son las bases de su tratamiento?El tratamiento del cretinismo consiste en administrar al niño lo antes posible tiroxina (hormona del tiroides que regula los procesos metabólicos) según pautas establecidas en los protocolos médicos. Generalmente los niños a partir de los 9 meses necesitarán entre 50 y 150 microgramos de levotiroxina sódica o de su equivalente al día.

h) ¿En qué consiste el mixedema?Nombre del síndrome provocado por la falta de la hormona tiroidea en los adultos, que trae como consecuencia un retardo generalizado de los procesos metabólicos. El mixedema es una alteración de los tejidos que se caracteriza por presentar un edema (acumulación de líquido)

i) ¿Cuál es la etiología del mixedema?La causa más común de hipotiroidismo es la tiroiditis de Hashimoto, una enfermedad de la glándula tiroides, donde el sistema inmunitario del cuerpo ataca dicha glándula. La incapacidad de la pituitaria para secretar una hormona que estimule la glándula de la tiroides (hipotiroidismo secundario) es una causa menos común de hipotiroidismo. Otras causas son: defectos congénitos, extirpación quirúrgica de la glándula tiroides, irradiación de la glándula o afecciones inflamatorias.

j) ¿Cuáles son los signos y síntomas del mixedema?

o Ser más sensible al fríoo Estreñimientoo Depresióno Fatiga o sentirse lento o Períodos menstruales abundanteso Dolor muscular o articularo Palidez o piel resecao Cabello o uñas quebradizas y débileso Debilidado Aumento de peso (involuntario)

k) ¿Cuál es la fisiopatología de los signos y síntomas de este padecimiento?

Se estima que existe un período de 10 años entre el inicio del proceso patológico y la conciencia del paciente de padecer la enfermedad. Los síntomas y signos, inespecíficos y de lenta evolución, expresan la baja en la actividad metabólica secundaria al déficit de hormonas tiroideas. La acumulación de mixedema en diferentes localizaciones también contribuye a explicar algunos signos. En el examen cardíaco los tonos suenan lejanos, con secuencia regular y bradicárdica; algunas veces el hipotiroidismo puede producir fibrilación auricular, y no infrecuentemente se aprecia cardiomegalia por infiltración mixedematosa o, más raramente, por derrame pericárdico.

En las extremidades es frecuente encontrar edema duro, claramente distinguible del propio de la insuficiencia cardíaca congestiva u otras formas de hipertensión venosa. Es de ayuda el reflejo aquiliano, cuya velocidad de relajación postestímulo está claramente alargada en el hipotiroidismo avanzado. Los pacientes hipotiroideos con frecuencia pueden presentar apnea periódica del sueño (derivada de la macroglosia) y síndrome del túnel carpiano.

l) ¿Qué datos de laboratorio y gabinete son útiles para el diagnóstico?

Una radiografía puede revelar un aumento de tamaño en el corazón. Algunos de los exámenes de laboratorio para determinar la función tiroidea son:

Examen de hormona estimulante de la tiroides (TSH) Examen de T4

m) ¿Cuáles son las bases de su tratamiento?El propósito del tratamiento es reponer la hormona tiroidea que está faltando. La levotiroxina es el medicamento que se emplea con mayor frecuencia. Se requiere terapia de por vida, a menos que se tenga una afección llamada tiroiditis viral transitoria

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENALES

EMBRIOLOGÍA

a) ¿Qué capas blastodérmicas dan origen a las glándulas suprarrenales?Mesénquima → CortezaCresta neural → Médula

b) Describir las etapas de formación de la corteza fetal y definitivaDurante la 6ª semana, la corteza empieza como un agregado de células mesenquimatosas a cada lado del embrión entre la raíz del mesenterio dorsal y la gónada en desarrollo. Después de la diferenciación de las células secretoras de la médula suprarrenal, surgen más células mesenquimatosas del mesotelio, que engloban la corteza y dan lugar a la corteza permanente.

c) ¿Cuáles son los eventos de formación de la médula suprarrenal?

Las células que forman la médula derivan de un ganglio simpático adyacente, que procede de células de la cresta neural, conforme son rodeadas por la corteza, estas células se diferencian en las células secretoras de la médula suprarrenal.

d) ¿Qué diferencias hay entre corteza fetal y definitiva?En la etapa inicial, la corteza surge de células del mesodermo intermedio, las células mesodérmicas de la corteza fetal rodean las células de la médula en desarrollo. Y la corteza permanente se desarrolla por fuera de la corteza fetal y remplaza a ésta última a los 4 meses de edad, donde ya ha desaparecido.

e) ¿Qué malformaciones congénitas pueden aparecer en suprarrenales?*Hiperplasia suprarrenal congénita: Un aumento anormal del número de células en la corteza suprarrenal, provoca una excesiva producción de andrógenos durante el periodo fetal. En el sexo femenino, suele provocar masculinización de los genitales externos y en varones, son normales; al avanzar la edad en ambos sexos, el exceso de andrógenos produce un crecimiento rápido y acelera la maduración esquelética.*El síndrome adrenogenital asociado a hiperplasia suprarrenal congénita, provoca manifestaciones clínicas diversas según las deficiencias enzimáticas en la biosíntesis de cortisol.