UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES

FILIAL NORTE

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

QUIMICA MÉDICA

PROFESOR: RODOLFO PUMACHAGUA HUERTAS

GUÍA DE SEMINARIOS N° 09

FÁRMACOS COMO MEZCLAS RACÉMICAS

INTEGRANTES:

López Hernández Eric

Lozano Hurtado Gianmarco

Pérez Acuña Medina Katherine Alexandra

Samamé Ramirez Cinthia

Vásquez Chacón Mariclaudia

Vergara Ríos Gianela

2012-I

SEMINARIO Nº 9: FÁRMACOS COMO MEZCLAS RACÉMICAS

I. INTRODUCCIÒN

La Química es sin duda una ciencia molecular. Los fenómenos químicos, se explican convenientemente en términos de la estructura molecular del material que se está transformando.

Esa rama del estudio de la estructura molecular que se ocupa del arreglo especial de los átomos o grupos en las moléculas, se conoce como Estereoquímica.

Uno de los aportes fundamentales desde el punto de vista histórico al estudio de la Estereoquímica fue la sugerencia hecha independientemente por Le Bel (francés) y van't Hoff (holandés) en 1874 de que las moléculas existen en forma tridimensional y que el carbono en compuestos orgánicos adopta un arreglo tetrahedral. Esto fue el punto de partida para explicar ciertos fenómenos relacionados con la Enantiomería o estudio de las moléculas que tienen la propiedad de rotar el plano de la luz polarizada, fenómeno físico observado inicialmente por Biot (1913). Otra contribución importante fue también, el reconocimiento de Louis Pasteur (1848-1853) de que la actividad óptica era causada por estructuras disimétricas o quirales y que las moléculas capaces de rotar el plano de la luz polarizada a la derecha o izquierda están relacionados entre sí como lo está un objeto a su imagen especular.

El estudio de la estereoquímica permite comprender mejor ciertos aspectos de la estructura molecular como el porqué las diferencias en la configuración espacial entre moléculas de un mismo compuesto hace que se comporten químicamente, de forma tan diferente.

Las sustancias químicas de origen biológico que constituyen los alimentos ofrecen infinidad de ejemplos donde la estructura molecular determina propiedades físicas tan evidentes como el olor o el sabor y propiedades químicas que pueden resultar letales. Así por ejemplo existen dos glucosas y sólo una desempeña un papel de importancia extrema en el metabolismo animal, la otra no es metabolizada por los animales (no podemos sentirle sabor dulce) ni es fermentada por las levaduras. También existen dos adrenalinas (hormonas) y dos aminoácidos. No acabaríamos si continuáramos nombrando ejemplos.

Nos damos cuenta que el estudio de la estereoquímica es fundamental para entender los compuesto químicos que actúan en nuestras funciones metabólicas y biológicas humanas.

II. DESARROLLO DEL CUESTIONARIO

1. ¿Qué es una mezcla recemica? Indique con ejemplos.

Es una mezcla de partes iguales (equimolar) de cualquier par de enantiómeros (50% R y 50% S). También llamado modificación racémica. Es ópticamente inactiva es decir, no rota el plano de luz polarizada debido a que la rotación de cada enantiómero es cancelada por la rotación igual y opuesta del otro.

Ejemplo:

Cuando la acetofenona se reduce con NaBH4 se genera una mezcla racémica de (R)-1-fenil-1-etanol y (S)-1-fenil-1-etanol

Muchos medicamentos son hechos de ésta forma. El Naproxeno, por ejemplo, se obtiene usando una alcaliglucamina como agente de resolución.

Naproxeno

2. Describa la nomenclatura de los isómeros configuracionales.

El sistema más aceptado para nombrar la configuración de un centro estereogénico es la denominada convención de Cahn, Ingold y Prelog, que asigna una letra R o S a cada centro estereogénico de una molécula quiral.

Y para esto se tienen que seguir las siguientes reglas :

1°.- Cada átomo unido al carbono estereogénico recibe un número 1, 2, 3 ó 4. El 1 se asigna al grupo de mayor prioridad y el 4 al de menor prioridad. La prioridad se establece según el número atómico.

2°.- Una vez asignado el orden de prioridad se mira el carbono estereogénico desde el lado opuesto al grupo de menor prioridad.

- Si el orden de prioridades decreciente de los restantes grupos representa una secuencia en el sentido de las agujas del reloj se asigna al estereocentro la configuración R (rectus, derecha).

- Si la secuencia gira en el sentido opuesto a las agujas del reloj la configuración del estereocentro es S (sinister, izquierda).

3. Indique los estereoisomeros del 3-bromo-butan-2-ol.

Cuando un compuesto orgánico contiene dos o más centros estereogénicos son posibles un máximo de 2n estereoisómeros. A continuación, se indican las proyecciones de Fischer de los cuatro posibles estereoisómeros del 3-romobutan-2-ol y las relaciones de estereoisomería que se establecen entre ellos.

4. ¿Cómo se resuelve una mezcla racemica? Indique con ejemplos.

La separación de enantiómeros de mezclas racémicas se denomina resolución. Hay diferentes procedimientos para la resolución de mezclas racémicas pero los más utilizados son la resolución química y la resolución cromatográfica.

La resolución química consiste en la separación de los enantioméros de la mezcla racémica mediante su conversión en una mezcla de diastereoisómeros. Para ello, la mezcla de enantiómeros se hace reaccionar con compuesto quiral que recibe el nombre de agente de resolución.

Ejemplo:

Supongamos que la mezcla racémica formada por el (R)-1-fenil-1-etanol y (S)-1- fenil-1-etanol se hace reaccionar con el ácido (R)-2- fenilpropiónico. La reacción de ácidos carboxílicos con alcoholes proporciona ésteres y en este caso se obtendrá una mezcla de dos ésteres diastereoisoméricos.

Los diastereoisómeros tienen propiedades físicas diferentes y pueden separarse mediante destilación, cristalización o cromatografía.

Una vez separados los diastereoisómeros por cualquiera de las técnicas de separación anteriormente mencionadas, se procede a la eliminación del agente de resolución para obtener cada uno de los enantiómeros puros. Por ejemplo, en el caso que nos ocupa cada uno de los ésteres diastereoisoméricos se puede saponificar para obtener el alcohol enantiomérico puro y el agente quiral de resolución.

Resolución cromatográfica: Este procedimiento de resolución se basa en la utilización de técnicas cromatográficas que emplean como fase estacionaria un compuesto quiral. El fenómeno que permite explicar la separación cromatográfica de mezclas racémicas se basa en las débiles interacciones que forman los enantiómeros con la fase estacionaria quiral. Estas interacciones forman agregados o complejos diastereoisoméricos que tienen diferentes propiedades físicas y por tanto diferentes energías de enlace y diferentes constantes de equilibrio para el acomplejamiento. El enantiómero que forma complejos más estables con la fase estacionaria quiral se mueve más lentamente a lo largo de la columna, y emerge de ella después del enantiómero que forma complejos menos estables y que, por tanto, se mueve más rápidamente.

Un procedimiento para la resolución de una mezcla racémica DL es cristalizar en forma de conglomerado a partir de su disolución

sobresaturada, para recuperar tanto los enantiómeros D como L, cuyo procedimiento comprende las etapas de:

a) Realizar una cristalización preferencial de uno de los enantiómeros mencionados a partir de dicha disolución sobresaturada en presencia de una cantidad eficaz de un polímero enantioselectivo quiral que inhibe la cristalización del enantiómero opuesto.

b) Separar físicamente dicho enantiómero así cristalizado para obtener unas aguas madres que incluyen un exceso de dicho enantiómero opuesto.

c) Añadir a dichas aguas madres mezcla racémica DL sólida de dicho compuesto en una cantidad aproximadamente doble que la cantidad de dicho enantiómero separada en la etapa (b) y agitar la suspensión resultante a la temperatura adecuada hasta que substancialmente toda la fase sólida suspendida consista en dicho enantiómero opuesto.

d) Separar físicamente dicho enantiómero opuesto sólido para obtener una disolución que tenga substancialmente la misma composición que la disolución inicial empleada en la etapa (a).

5. Realice una lista de fármacos quirales relacionados con problemas severos de salud.

Medicamento Indicación Principal ventaja teórica (con respecto al racémico)

Arformoterol(R,R)-Formoterol

AsmaEPOC

Disminuye esarrollo hiperreactividad bronquial

DilevalolR,R-Labetalol

Hipertensión arterial Disminuye Hipotensión postural

Dexfenfluramina Supresor del apetito Aumenta Potencia y seguridad

Dexibuprofeno(S)-(+)-Ibuprofeno

Dolor e inflamación en osteoartritis, dental y menstrual.

Comienzo de acción más rápido

Dexketoprofeno(S)-Ketoprofen

Dolor e inflamación Comienzo de acción más rápido

(S)-Doxazosina Hiperplasia prostática benigna

Disminuye Hipotensión ortostática

Escitalopram(S)-Citalopram

Depresión, ansiedad Aumenta Potencia

Esomeprazol Esofagitis por reflujoInfección por H. pyloriÚlcera péptica

Compuesto más activo, con mayor biodisponibilidad y metabolismo menos variable

Esoxibutinina Incontinencia urinaria Disminuye Efectos adversos anticolinérgicos

Eszopiclona Insomnio Aumenta Mantenimiento del sueño

(R)-Fluoxetina Depresión Duración más corta, menor acumulación y - toxicidad

(S)-Fluoxetina Migraña Comienzo de acción más rápido, aumenta la respuesta y disminuye la toxicidad

(S)(+)-Ketamina Anestesia intravenosa/Analgesia intratecal

Aumenta la Potencia y tolerancia y acorta

Levobupivacaína Anestesia regional Disminuye riesgo de cardiotoxicida

Levocetirizina Rinitis alérgica estacional y perenne, alergiasUrticaria crónica idiopática

Aumenta Potencia y seguridad

Levofloxacino SinusitisBronquitis crónicaNeumonía Infec. cutáneas y urinarias

Levosalbutamol AsmaEPOC

Disminuye desarrollo hiperreactividad bronquial

Levosulpirida Dispepsia funcional tipo dismotilidad

6. ¿Qué entiende por sustancias diastereoisomeros? ¿Qué entiende por sustancias enantiomeros? Indique con ejemplos.

Diastereoisomeros: Son moléculas o compuestos con más de un carbono quiral. Los diasteroisomeros no tienen ni las propiedades físicas ni químicas iguales, tampoco poseen el mismo poder rotatorio unos con otros, ni en número, ni en signo. No son imágenes especulares.

Enantiomeros: son isómeros que son imágenes especulares reciprocas, los enantiomeros tienen propiedades físicas idénticas exceptuando la dirección de rotación del plano de la luz polarizada además tienen propiedades químicas idénticas excepto frente a reactivos ópticamente activos.

7. ¿Qué diferencias encuentra entre medicamentos estereoisomeros y los racemicos?

MEDICAMENTOS ESTEREOISOMEROS MEDICAMENTOS RACEMICOS Mejora del índice terapéutico, que

se traduce en una mayor potencia y selectividad terapéutica, permitiendo administrar una dosis menor, mejorando también su perfil de seguridad.

Es necesario administrar dosis mayores de medicamento.

Mejora en el efecto terapéutico, tanto en tiempo de inicio como en su duración, debido a diferencias farmacocinéticas y a que la actividad farmacológica de la forma activa no se vería interferida por el componente inactivo de la mezcla racémica.

El efecto terapéutico puede ser interferido por los componentes inactivos.

Tienen actividad farmacológica inapreciable. Puede ser hasta dos veces más potente que el racémico.

Puede ser menos potente que los medicamentos estereoisomeros.

Puede mostrar actividad antagónica: mayor toxicidad

Menor toxicidad que los medicamentos estereoisomeros.

Mayor especificidad. Menor especificidad. Mayor costo. Menor costo.

8. Discuta la búsqueda de la industria farmacéutica por fármacos con agentes quirales y su acción sobre el sistema nervioso central (agentes antidepresivos).

La industria farmacéutica, está tratando de promover el desarrollo de medicamentos enantiómeros a partir de mezclas racémicas ya existentes o de nuevas mezclas simple; todo eso gracias al considerable desarrollo de los medicamentos enantiómeros durante los años 80 y a que se han dado cuenta de la importancia de la estereoquímica en los medicamentos de la práctica clínica.

La búsqueda de fármacos con agentes quirales ha aumentado grandemente hasta el punto de estar respaldadas por autoridades y gobiernos como los de

EE.UU., Europa o Japón que han promovido la evolución de los medicamentos enantiómeros por considerarlos parte fundamental de la globalización.

Sin embargo, los fármacos con agentes antidepresivos que se utilizan en el tratamiento patologías como la depresión, ataques de pánico, agorafobia, neuralgia del trigémino, bulimia y anorexia; poseen efectos adversos que pueden llegar a manifestarse con reacciones de cierta importancia clínica hasta en el 5% de los pacientes. Los antidepresivos Tricíclicos poseen un mayor incidencia de reacciones adversas, sin embargo los antidepresivos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), promocionados como más selectivos y menos tóxicos, no están exentos de efectos colaterales.

a. Dentro de los efectos neurológicos de los agentes antidepresivos tricíclicos destacan:

El temblor: puede ser manejado con bloqueadores beta adrenérgicos, lo que sin embargo puede minar el efecto antidepresivo.

Síntomas extrapiramidales

Secreción inapropiada de ADH

Alteraciones al EEG

La inducción de crisis convulsivas: se presenta generalmente con dosis superiores a los 150 mg.

Retardos en las funciones cognitivas.

b. Los ISRS producen frecuentemente a nivel neurologico:

Cefalea tensional.

En algunos pacientes se describe, al inicio del tratamiento, un aumento de la sintomatología jaquecosa; sin embargo estos agentes pueden reducir la frecuencia y la severidad de las migrañas.

Los temblores y la acatisia son de aparición ocasional en el tratamiento con ISRS y pueden ser tratados con un betabloqueador.

En algunos casos se describen distonías y parkinsonismo. Por esta razón se desaconseja el uso de serotoninérgicos en pacientes con una enfermedad de Parkinson severa.

III. CONCLUSIONES

Resumimos la isomería de la siguiente forma:

Para lograr la separación de mezclas racémicas y obtener enantiómeros puros se realiza lo siguiente:

IV. BIBLIOGRAFÍA

Compuestos quirales. Disponible en: URL: http://www.textoscientificos.com/quimica/quirales

Dos Santos, L. - Valsecia, M. E. - Ninamango, R. N. - Salas, R. - Malgor L. A. Reacciones Adversas Producidas por Antidepresivos. Argentina: Cátedra de Farmacología. Instituto de Investigaciones Biofarmacológicas. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste.

Andrés Heerlein. Tratamientos farmacológicos antidepresivos. Chile: Revista chilena de neuro-psiquiatría; 2002. Disponible en: URL:

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717- 92272002000500003

LECTURAS:

CADIME. Medicamentos esteroisómeros: el cuento del cambio quiral. Volumen 24 nº 5. Granada, España: Escuela Andaluza de Salud Pública; 2008

TEMA 8: ESTEREOQUIMICA II. Fundamentos de Química Orgánica.