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CUESTIONES DE FERTILIDAD EN PACIENTES PORTADORAS DE MUTACIÓN GERMINAL EN BRCA
Dra Elena AguirreDra. Estela Carrasco
Paciente de 31 años, nulípara, sin AP de interés con la siguiente
historia familiar:
Acude para realizar estudio directoMaría es portadora de mutación BRCA
Inicia cribado alto riesgo
• RNM: Imagen de 22 mm con captación precoz de contraste en la unión del CSE con la UCSS de la MD sospechosa. No multifocalidad ni multicentricidad. Adenopatía axilar derecha sospechosa
• Mamografía normal. Mamas densas
• Ecografía: Lesión ovalada con sombra acústica posterior sospechosa de unos 16mm en CSE de la MD, a 1cm de la piel. Al menos dos adenopatías axilares de sospecha. Se realiza BAG y se coloca marcador en mama + PAAF axilar
• BAG: CDI de alto grado. RE -, RP -. HER2 0.
• PAAF axilar + células malignas
• DX: CDI cT2N1M0 (estudio de extensión negativo)
• Propuesta de QT neoadyuvante: AC x 4 + taxol platino semanal
María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?
1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento
2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación
3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica
4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal
5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado
Introducción
Portadora sana
↑ 𝑅 𝐶𝑀 𝑦 ↑ 𝑅 𝑑𝑒 𝐶𝑂Medidas de ↓ quirúrgicas
↓/anular fertilidadCambio en imagen corporal
(sexualidad)
Impacto psicológico
Aumento de riesgo de IO< respuesta estimulación
↑R tumores que precisen
Fallo ovárico precoz (FOP)Infertilidad secundaria
Potencial tóxico añadido HT
BC < 40
Deseo gestacional
María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?
1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento
2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación
3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica
4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal
5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado
Impacto psicológico. Toma decisiones
Necesidad de QT
Cirugías reductoras de riesgo
Menopausia prematura
Seguridad de embarazo
Viabilidad de los procedimientos de
fertilidad
Riesgo genético de
cáncer
Afectación sexualidad
….for referring to the urgentand unmet need of youngpatients with cancer who are candidates to recieve fertility-threatening therapies…
When???Tan pronto como sea posibleAntes de iniciar el tto antitumoral
ASCO 2006: DEBE CONSIDERARSE
“ESTÁNDAR OF CARE” AND “MANDATORY”
La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento…. FALSA
María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?
1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento
2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación
3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica
4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal
5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado
Como se mide la funcionalidad ovárica?
MEDIDAS DE FERTILIDAD
Paridad
Infertilidad/ Respuesta estimulación?
Niveles hormona antimülleriana
(AMH)
Edad menopausia
Amenorrea postQT
Volumen ovárico
Como se mide la funcionalidad ovárica?
MEDIDAS DE FERTILIDAD
Paridad
Amenorrea post QT
Niveles hormona antimülleriana
(AMH)
Edad menopausia
Infertilidad/ respuesta a estimulación
Volumen ovárico
BRCA (N) Control (N) Resultado
Michelson-Cohen 2014
41 Población General
No diferencias
Phillips 2016 172/147 216/158 Menor en BRCA1 no BRCA2
Wang 2014 62/27 54 Menor en BRCA1 no en BRCA2
Johnson 2017 55/50 26 (+64 low-risk)
Menor en BRCA2 no en BRCA1
Como se mide la funcionalidad ovárica?
MEDIDAS DE FERTILIDAD
Paridad
Amenorrea post QT
Niveles hormona antimülleriana
(AMH)
Edad menopausia
Infertilidad/ Respuesta a estimulación
Volumen ovárico
Tipo Estudio BRCA/NO Endpoint RESULT
Oktay (2010) Cohorte prospectiva
12/33 Captación ovocitosTasa bajas respondedoras
Menor tasa en BRCA1 (no en BRCA2)
Shapira 2015) Cohorte retrospectiva
62/62 Captación ovocitos Tasa bajas respondedoras
No dif
Derk-Smeets(2017)
Retrospectivo 38/154 Captación ovocitos Menor en BRCA1
Como se mide la funcionalidad ovárica?
MEDIDAS DE FERTILIDAD
Paridad
Infertilidad/ Respuesta estimulación?
Niveles hormona antimülleriana
(AMH)
Edad menopausia
Amenorrea postQT
Volumen ovárico
PROBABILIDAD AMENORREA SECUNDARIA EN PORTADORAS
CON CM
N. 1945 PORTADORAS CM 26-45 años (1426 recibieron QT) FOP: ≥ 2 años amenorrea en los 2 años de iniciar QT sin recuperación
LA PROBABIL AMENORREA DEPENDIÓ 1. EDAD: p < 0.001 (7.2% SI < 30; 33% ENTRE 31 Y 44 y 79% > 45 AÑOS)2. USO DE TAM: 52 vs 19% p < 0.00013. TIPO MUT: BRCA2 > BRCA1 46.8 vs 32.7% p < 0.001
AJUSTADO POR TAM: BRCA2 36.6% VS 27.8% (P = 0.04)
Lambertini M. ESMO 2017 Lambertini M. et al. Annals of Oncology 2018
Lin et al. 2017J Clin Endocrinol Metab.
18 piezas SOBP (BRCA) comparadas con 12 (cadáveres)• Densidad folículos primordiales (FP)• Porcentaje de dobles roturas cadena (DSB) en ovocitos
< densidad FP (11.2 vs 44 /mm3, p = 0.0002)
> número DSB (62 vs 36%, p = 0.0005)Estratificado por mut estas diferencias persisten para BRCA1
María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?
1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento
2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación
3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica
4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal
5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado
• 1380 casos y controles• No hubo asociación entre riesgo de CM (ni en
pacientes con descendencia ni nulíparas) ni con:• Historia de infertilidad (OR = 0,88; IC del 95% =
0,72-1,09)• Ni el uso de medicación para la fertilidad (OR =
1,21; IC del 95% = 0,81-1,82)
EL TRATAMIENTO DE LA INFERTILIDAD AUMENTA EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA EN PORTADORAS?
Kotsopoulos. Cancer causes and control. 200816% relataron problemas infertilidad 4% recibieron tratamiento
SUPERVIVENCIA CÁNCER DE MAMA Y TTO ESTIMULACIÓN
• Seguridad COS antes de iniciar QT en pacientes CM• Prospectivo único centro
Kim J Clin Endocrinol Metab 2016
337 CM
120 EOcasos
NINGUNAcontroles
29mut
EG; 188
25mut
El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica…. FALSO
María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?
1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento
2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación
3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica
4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal
5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado
LOS ANÁLOGOS LHRH PUEDEN OFRECER ALGO MÁS?
Lambertini et al. Ann Oncol 2015
SON LHRHa UN MÉTODO FIABLE DE PRESEERVACIÓN DE FERTILIDAD EN PACIENTES CON CM?
1. Reducen tasa de Amenorrea inducida por QT?
2. Se puede considerar técnica para preservar la fertilidad?
3. Al reanudar la menstruación, se evita menopausia precoz?
4. El hecho reanudar menstruación, equivale a adecuada reserva ovárica?
5. Consigue mayor tasa de embarazos?
6. Algo a destacar en portadoras? Improbable (datos individuales de pacientes en meta-análisis). En curso
Si, 50%
No. Conserva función ovárica durante tto
Desconocido
Si. N pequeña (33/19 en 5 EC)
Desconocido
El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal…. FALSO
María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?
1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento
2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación
3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica
4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal
5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado
EMBARAZO TRAS CM
When????
El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado…. FALSO
María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?
1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento
2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación
3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica
4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal
5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado
Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:
1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.
2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional
3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión
4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional
5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos
Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:
1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tantono será posible conservar fertilidad.
2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional
3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión
4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional
5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos
¿Cuando se debe hacer la SOBP?
Kuchenbaecker K. JAMA 2017
No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto no será posible conservar fertilidad …. FALSO
Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:
1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.
2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional
3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión
4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional
5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos
Opcionesreproductivas
Reproducción asistida
Adopción Donación de
gámetos
Gámetos propios
Embarazo espontáneo
PrenatalLibre
Vientre de alquiler
Sexado
Embarazo espontáneo
1.Libre
50% probabilidadde transmisión
2.Prenatal
Sexado
sexado
Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico génetico preimplantacional. FALSO
Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:
1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.
2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional
3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión
4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional
5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos
NO se puede escoger
Durante 9-15 días tratamiento hormonal. Crecimiento de los folículos
Bloqueo de la FSH y LH con GnRH
3. Diagnóstico genético
preimplantacional
maduro
D +2 4 cel
D +3 8 cel D +5 Blastocito
D +1
DGP Diagnóstico Genético Preimplantacional
En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión: FALSO
Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:
1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.
2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional
3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión
4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional
5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos
Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida
• Art12 Ley de reproducción humana 2006
❑Detección de enfermedades hereditarias graves de apariciónprecoz y no susceptibles de tratamiento curativo posnatal
❑Detección de alteraciones que puedan comprometer la viabilidad del embrión
❑HLA compatible. Estudio caso a caso
– Exista alto riesgo de recurrencia de la enfermedad presente en lafamilia
– El trastorno genético genere graves problemas de salud, es decir, quela enfermedad de base genética comprometa la esperanza y/o calidad devida por producir anomalías congénitas, discapacidad intelectual,sensorial o motora, no susceptibles de un tratamiento curativo conarreglo a los conocimientos científicos actuales.
Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre Ley 16/2003, de 28 de mayo, cohesión y calidad del Sistema Nacional de Salud.
Comité Nacional
• No es necesario enviar el caso a comité
❑ NF
❑ APC
❑ p53
• El resto de mutaciones pasan comité caso por caso aunque pertenezcan a la misma familia
• El permiso se lo dan al centro NO a la pareja
Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida
Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:
1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.
2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional
3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión
4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional
5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacercambiar sus planes reproductivos
Fortuny D. Human Reprod 2009
>40 años > afectadas con cáncer
FACTORES ASOCIADOS CONSIDERAR DPN O DGPI
Es ético ofrecer DPN/DGPI? 74% y 61%• Mujeres• Alto nivel educativo• Afectados por cáncer
56% tendran hijos independientemente del resultadoSi es positivo
42% Prenatal27% adoptaria20%avanzarían la edad10% no tendría hijos
E.Ormondroyd 2011
1. 16% CAMBIO PLANES DESCENDENCIA
2. 32% INTENCIONES DE DGP
3. 50% INTENCIONES DPN
4. 12% ACEPTABILIDAD IE
5. 85% información TRA debería discutirse
(oncólogo-genetista u obstetra)
VALORAR IMPACTO DEL RESULTADO DEL EG EN PORTADORAS SANAS SOBRE TOMA DECISIONES REPRODUCTIVAS
Julian-Reyner C et al; Gen Med 2012
Jessica Lchan 2017
2 2
5
10
7
2
5
11
10
13
0
2
4
6
8
10
12
14
2014 2015 2016 2017 2018
Hombres
Mujeres
Pacientes visitados
1ºera DGP
2ºnd Sexat
3ºer Prenatal
4ºrta Emb.espontáneo
5ºa D.Gámetos
6ºa Adopción
Orden de las Opciones escogidas
Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:
1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.
2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional
3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión
4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional
5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacercambiar sus planes reproductivos
1. El resultado del EG impacta en los planes reproductivos2. Las BRCAm podrían tener > tasa infertilidad primaria y secundaria (inducida por QT)3. La respuesta a la estimulación ovárica podría ser inferior4. Embarazo tras CM no parece tener efecto detrimental5. En marcha estudios: seguridad embarazo tras CM, eficacia de estimulación ovárica y rol
aLHRH en preservación de fertilidad en portadoras6. Portadoras con CM que deseen preservar fertilidad: criopreservación de ovocitos y no
embriones7. Opciones reproductivas avances reproducción DGP, Prenatal, prenatal con sexado,
donacion de gámetos, adopción8. En el DGP no se puede hacer selección del sexo del embrión9. Todos los casos (BRCA) pasaran comité nacional (incluso miembros de la misma familia)
CONCLUSIONES