ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ YÜKSEK ... · Sentezlenen bis-aminometil komplekslerinin nükleobazlarla (timin,urasil,teofilin) reaksiyonu ile de farklı

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

YÜKSEK LİSANS TEZİ

Belkız AKKUŞ

NÜKLEOBAZ İÇEREN KARIŞIK LİGANDLI METAL FOSFİN KOMPLEKSLERİ SENTEZİ

KİMYA ANABİLİM DALI

ADANA, 2009

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

NÜKLEOBAZ İÇEREN KARIŞIK LİGANDLI METAL FOSFİN

KOMPLEKSLERİ SENTEZİ

Belkız AKKUŞ



Bu tez 14/01/2009 Tarihinde Aşağıdaki Juri Üyeleri Tarafından Oybirliği/ Oyçokluğu İle Kabul Edilmiştir.

İmza..................................... İmza................................... İmza.................................. Prof.Dr.Osman SERİNDAĞ Prof.Dr. Bilgehan GÜZEL Prof.Dr. Burhan ARIKAN DANIŞMAN ÜYE ÜYE

Bu tez Enstitümüz Kimya Anabilim Dalında hazırlanmıştır.

Kod No:

Prof.Dr. Aziz ERTUNÇ

Enstitü Müdürü

Bu Çalışma Çukurova Üniversitesi Araştırma Projeleri Tarafından Desteklenmiştir. Proje No: FEF2008YL11 Not: Bu tezde kullanılan özgün ve başka kaynaktan yapılan bildirişlerin, çizelge, şekil ve fotoğrafların kaynak gösterilmeden kullanımı, 5846 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Kanunundaki hükümlere tabidir.

I

ÖZ


KARIŞIK LİGANDLI GEÇİŞ METAL KOMPLEKSLERİNİN SENTEZİ

VE KARAKTERİZASYONU

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ


Danışman : Prof. Dr. Osman SERİNDAĞ

Yıl : 2009, Sayfa : 70

Jüri : Prof. Dr. Osman SERİNDAĞ

Prof. Dr. Bilgehan GÜZEL

Prof. Dr. Burhan ARIKAN

N,N-bis(difenilfosfinometil)aminoter-bütil, [(Ph2PCH2)2NC(CH3)3)] ve N,N-

bis(difenilfosfinometil)aminometil, [(Ph2PCH2)2NC(CH3))] ligandları Pt(II) ve Pd(II)

metal kompleksleri inert azot atmosferinde Schlenk metoduna göre sentezlenmiştir.

Sentezlenen bis-aminometil komplekslerinin nükleobazlarla (timin,urasil,teofilin)

reaksiyonu ile de farklı ligand içeren geçiş metali kompleksleri sentezlenmiştir.

Sentezlenen komplekslerin karakterizasyonu için ( FT-IR, 1H-NMR, 13C ve 31P-

NMR) teknikleri kullanılmıştır

Anahtar Sözcükler: Difenil fosfin, aminometilfosfin, karışık ligand, nükleobaz, metal kompleksleri

II

ABSTRACT

MSc THESIS

SYNTHESIS OF TRANSITION METAL COMPLEXES WITH MIXED

LIGANDS AND CHARACTERIZATION

DEPARTMENT OF CHEMISTRY

INSTITUE OF NATURAL AND APPLIED SCIENCES

UNIVERSITY OF ÇUKUROVA

Adviser : Prof. Dr. Osman SERİNDAĞ

Year : 2009, Pages : 70

Jury : Prof. Dr. Osman SERİNDAĞ

Prof.Dr. Bilgehan GÜZEL

Prof. Dr. Burhan ARIKAN

N,N-bis(diphenylphosphinomethyl)aminoter-buthyle, dppatbu ve N,N-

bis(diphenylphosphinomethyl)aminomethyl, [(Ph2PCH2)2NC(CH3))] ligands were

prepared and its Pd (II), Pt (II) complexes were synthesized by Schlenk Technique

under nitrogen atmosphere. The synthesis of transition metal complexes with mixed

ligands were prepared by the interaction of palladium and platinum complexes with

nucleobases. The products were characterized by using FT-IR, 1H, 13C and 31P-

NMR Spectrometers.

Keywords: Diphenylphosphines, Aminomethylphosphines, Mixed ligand, nucleobase, Metal complexes.

III

TEŞEKKÜR

Çalışmalarım boyunca yardımlarını esirgemeyen ve beni yönlendiren danışmanım

Sayın Prof. Dr. Osman SERİNDAĞ’a sonsuz teşekkürü bir borç bilirim. Deneysel

çalışmalarım boyunca desteğini gördüğüm Dr. Mustafa Keleş’e, ve diğer laboratuar

arkadaşlarıma teşekkür ederim. Ayrıca kimya bölümü öğretim üyeleri ve bölümümüz

çalışanlarından Uzman Serkan KARACA ve Teknisyen Kemal Can’a maddi ve

manevi desteklerinden dolayı teşekkür ederim.

Yüksek lisans çalışmalarım süresince beni motive eden, her türlü yardımlarını

benden esirgemeyen Tuğba Keleş’e, aileme ve eşim Mehmet Akkuş’a sonsuz

şükranlarımı sunarım.

IV

İÇİNDEKİLER SAYFA NO

ÖZ…………………………………………………………………………………... I

ABSTRACT………………………………………………………………………... II

TEŞEKKÜR……………………………………………………………………….. III

İÇİNDEKİLER ………...…………………………………………………………... IV

ÇİZELGELER DİZİNİ…………………………………………………………… VI

ŞEKİLLER DİZİNİ……………………………………………………………….. VII

EKLER DİZİNİ………………………………………………………………........ IX

SİMGE VE KISALTMALAR…………………………………………………….. X

1.Giriş …………………………………………………………………………….... 1

1.1. Fosfinler ……………………………........................................................ 4

1.1.2. Aminometilfosfinler………………………………………... 4

1.2. Fosfin Ligandları ve Karışık Ligand İçeren Metal

Kompleksleri....................................................................................

8

1.2.1 DNA Bazları Hakkında Genel Bilgi…………………………. 10

1.2.2. Nükleobazların Biyolojik Önemi…………………………… 13

1.3. Pürin ve Pirimidinin Yapısı ve Reaksiyonları…………………………. 15

1.3.1. Diazinlerin Yapısı……………………………………….. 16

1.3.2.Diazinlerin Reaksiyonları .................................................. 16

1.3.3.Purin Türevlerinin Reaksiyonları………………………... 17

2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR…………………………………………………….... 19

3. MATERYAL VE METOD……………………………………………………... 30

3.1.Materyal…………………………………………………………………... 30

3.1.1. Sentezler ve Karakterizasyonlarında Kullanılan

Materyaller………………...................………..........................

30

3.1.2. Kullanılan Araç ve Gereçler........................................................ 31

3.2. Metod…………………………………………………………………….. 31

3.2.1. Ligand ve Komplekslerin Sentezi............................................... 31

V

3.2.1.1. [Ph2P(CH2OH)2]Cl Sentezi (1)...................................... 32

3.2.1.2 ( Ph2PCH2)2NBu , (dppatbu) Sentezi (2)........................ 32

3.2.1.3 [ PtCl2(Ph2PCH2)2NBu ] Kompleksinin Sentezi (3)…… 33

3.2.1.4 [(Ph2PCH2)2NCH3] (dppam) Sentezi (4)……………… 34

3.2.1.5 [PdCl2(Ph2PCH2)2NCH3] Kompleksinin Sentezi (5)…. 34

3.2.2. Karışık Ligandlı Metal Komplekslerinin Sentezi…………….. 34

3.2.2.1 [Pt (dppatbu) (tym)2] Kompleksinin Sentezi (6)………. 34

3.2.2.2. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin Sentezi (7)………... 36

3.2.2.3. [Pt (dppatbu ) (teofilin)2] Kompleksinin Sentezi (8)…….. 37

3.2.2.4. [Pd(dppam ) (timin)2] Kompleksinin Sentezi (9)…….. 39

4. BULGULAR VE TARTIŞMA……………………………………………......... 41

4.1. Infrared Spektrumlarının Değerlendirilmesi............................................... 43

4.2. 1H NMR Spektrumlarının Değerlendirilmes ………………..............……. 45

4.3 13C NMR Spektrumlarının Değerlendirilmesi…………….............………. 46 4.4 31P NMR Spektrumlarının Değerlendirilmesi …………..............………... 47 5. SONUÇLAR VE ÖNERİLER………………………………….……………..… 49

Kaynaklar………………………………………………………………………….... 50

Özgeçmiş…………………………………………………………………………….

Ekler………………………………………………………………………................

54

55

VI

ÇİZELGELER DİZİNİ SAYFA NO

Çizelge 1.1. Pt nükleobaz komplekslerinin tümörlü hücredeki büyüme

miktarları…………………………....…………………………….

10

Çizelge 4.1. Sentezlenen Komplekslerin FT-IR Spektrumları (cm-1).............. 45

Çizelge 4.2. Sentezlenen Metal Komplekslerinin 1H-NMR Spektrum

Değerleri.........................................................................................

46

Çizelge 4.3 Sentezlenen Metal Komplekslerinin 13C-NMR Spektrum

Değerleri..........................................................................................

47

Çizelge 4.4 Sentezlenen Metal Komplekslerinin 31P-NMR Spektrum

Değerleri.........................................................................................

48

VII

ŞEKİLLER DİZİNİ SAYFA NO

Şekil 1.1 DNA bazlarındaki güçlü nükleofilik atomlar…………………………… 1

Şekil 1.2 cis-platinin DNA’ya bağlanması………………………………………... 2

Şekil 1.3 Metalin DNA’ ya koordine olabildiği bazlardaki güçlü

nükleofilik atomlar………………………………………………………

3

Şekil 1.4 Bazı Fosfin Ligandlarının Yapıları……………………………………... 5

Şekil 1.5 Aminometilfosfinin sentezlenme tepkimeleri………………………….. 5

Şekil 1.6 Tris(anilinometil)fosfin ve 1, 3, 5- diazafosforinan’nın

yapısı........................................................................................................

6

Şekil 1.7 Antitümöral Özellik Gösteren Ajanlar…………………………………. 7

Şekil 1.8 Antimikrobiyal Özellik Gösteren Kompleksler………………………... 8

Şekil 1.9 DNA bazlarının metal kompleksler......................................................... 8

Şekil 1.10 (a) pBr322 (b) pBr-cisplatin (c,d,e,f) pBr – nükleobaz kompleksleri… 9

Şekil 1.11 Pürin ve pirimidinlerin genel moleküler yapıları ve

numaralandırılmaları……………………………………………………

11

Şekil 1.12 Başlıca pürin ve pirimidin molekülleri ve onların organik isimleri……. 11

Şekil 1.13 Bakteri ve bakteriyofaj DNA’sında yer alan bazı minör bazlar……….. 12

Şekil 1.14 Ökaryot DNA ‘sında yer alan bazı minör bazlar………………………. 12

Şekil 1.15 Pürin metabolizması esnasında ortaya çıkan bazı pürin molekülleri…... 12

Şekil 1.16 Çeşitli bitkilerde bulunan metilenmiş pürin bileşikleri………………… 13

Şekil 1.17 Pürin ve pirimidinlerde görülen keto-enol tautomerizasyonu…………. 13

Şekil 1.18 Sentetik pirimidin ve pürin analogları…………………………………. 14

Şekil1.19 6-azoüridin ve 8-azoguanin açık yapısı………………………………... 15

Şekil 1.20 Pürin analogları………………………………………………………… 15

Şekil 1.21 Pirimidinin rezonansları………………………………………………... 16

Şekil1.22 Purinin türevleri...................................................................................... 17

Şekil 2.1 Antitümör Özellik Gösteren Kompleksler…………………………....... 19

Şekil 2.2 Pd(II) teofilin kompleksi……………………………………………….. 20

Şekil 2.3 Altın (I) kompleksi……………………………………………………... 21

Şekil 2.4 9-metil adenin bazının deprotonlanması ile siklik trimer yapı oluşumu.. 21

VIII

Şekil 2.5 9-metil adenin bazının Pt kompleksiyle oluşturabileceği tüm yapılar…. 22

Şekil 2.6 Rutenyum nükleobaz kompleksleri……………………………………. 22

Şekil 2.7 [RuIIICl4(DMSO)(H-Hypoxanthine)] kristal yapısı…………………… 23

Şekil 2.8 [RuIIICl4(DMSO)[H-(N6-butyladenine)]] kristal yapısı………………. 23

Şekil 2.9 Pd(II) Nükleozid kompleksleri………………………………………... 23

Şekil 2.10 Pd(II) kompleksinin rezonans yapıları………………………………… 24

Şekil 2.11 Pirimidin bazlarının türevlendirilmiş yapıları………………………….. 24

Şekil 2.12 Pd(II) ile pirimidin bazlarının oluşturduğu kompleksler………………. 25

Şekil 2.13 a) PtII(hmp)XCl b) PtII(hmp)X2 yapısı (X= adenin,9-etilguanin,7-

metilguanin,sitozin,1-metilsitozin veya sitodin………………………...

26

Şekil 2.14 Pt –nükleobaz kompleksinin oluşma basamakları (X= adenin,9-

etilguanin,7-metilguanin,sitozin,1-metilsitozin veya sitodin…………...

26

Şekil 2.15 PtII(hmp)(9-etilguanin)2](NO3)2 yapısı………………………………… 27

Şekil 2.16 Adenin bazı ile oluşturulan Pt(II) kompleksi…………………………... 27

Şekil 2.17 Pt(II) ve Pt(IV) ile gunanin ligandının oluşturduğu kompleks.(N9

tarafından bağlanma oluşmuştur………………………………………..

28

Şekil 2.18 Pt(IV) ile guanozin ligandıyla oluşturduğu kompleks (N7 üzerinden

bağlanması)……………………………………………………………...

28

Şekil 2.19 Pürin anologlarının Pt (II) ile oluşturduğu kompleksler………………... 29

Şekil 3.1 Fosfonyum Tuzu Eldesi............................................................................ 32

Şekil 3.2 Ligand Sentezi (dppatbu).......................................................................... 33

Şekil 3.3 Pd (II) Metal Kompleksi Sentezi.............................................................. 33

Şekil 3.4 Pt (II)Metal Kompleksi Sentezi................................................................ 34

Şekil 3.5 [Ptl(dppatbu) (tym)2] Kompleksinin Açık Yapısı.................................... 35

Şekil 3.6 [Pt (dppatbu) (urasil)2].. Kompleksinin Açık Yapısı…………………... 37

Şekil 3.7 [Ptl(dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin Açık Yapısı………………….. 38

Şekil 3.8 [Pd(dppam) (timin)2] Kompleksinin Açık Yapısı……………………… 40

Şekil 4.1 Metal fosfin kompleksleri......................................................................... 41

Şekil 4.2 [ Pt (dppatbu ) (timin)2] Kompleksinin Açık Yapısı……………………. 42

IX

Şekil 4.3 [ Pt (dppatbu ) (urasil)2] Kompleksinin Açık Yapısı…………………… 42

Şekil 4.4 [ Pt (dppatbu ) (teofilin)2 ] Kompleksinin Açık Yapısı………………… 42

Şekil 4.5 [ Pd (dppam) (timin)2 ] Kompleksinin Açık Yapısı…………………… 43

X

EKLER DİZİNİ SAYFA NO

Ek. 1.1. [Pt(dppatbu) (timin)2 ] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu……………… 55

Ek. 1.2. [Pt(dppatbu) (urasil 2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu ……………… 56

Ek. 1.3. [Pt (dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 1H -NMR Spektrumu …...…........ 57

Ek. 1.4. [Pd (dppam) (timin)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu Spektrumu …. 58

Ek. 1.5. [ Pt(dppatbu) (timin)2 ] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu……...……... 59

Ek. 1.6. [Pt(dppatbu) ) (urasil 2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu……....….… 60

Ek. 1.7. [Pt (dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 13C -NMR Spektrumu …….....… 61

Ek. 1.8. [Pd (dppam) (timin)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu …..…...….... 62

Ek. 1.9. [Pt(dppatbu) (timin)2 ] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu..................... 63

Ek. 1.10. [Pt(dppatbu) ) (urasil 2] Kompleksinin 31P -NMR Spektrumu……………. 64

Ek. 1.11. [Pt (dppatbu) (teofilin)2]Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu ………....... 65

Ek. 1.12. [Pd (dppam) (timin)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu ……………... 66

Ek. 2.1 [Pt(dppatbu) (timin)2 ] Kompleksinin FT-IR Spektrumu………………... 67

Ek. 2.2 [Pt(dppatbu) (urasil 2] Kompleksinin FT-IR Spektrumu…………………. 68

Ek. 2.3 [Pt (dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin FT-IR Spektrumu……………… 69

Ek. 2.4 [Pd (dppam) (timin)2] Kompleksinin FT-IR Spektrumu………………… 70

XI

SİMGELER VE KISALTMALAR

dppatbu : N, N-bis(difenilfosfinometil) aminoter-butil

Ar : Aril

[PtCl2COD] : Diklor (1, 5-sikloktadien) platin(II)

[PdCl2COD] : Diklor (1, 5-sikloktadien) paladyum(II)

DMSO : Dimetilsülfoksit

DMSO-d6 : Dötero-dimetilsülfoksit

CDCl3 : Kloroform

FT-IR : Fourier Dönüşümlü Infrared Spektroskopisi 1H-NMR : Proton nükleer magnetik rezonans spektroskopisi 31P-NMR : Fosfor-31 nükleer magnetik rezonans spğektroskopisi

g : Gram

L : Litre

ml : Mililitre

°C : Santigrat derece

δ : Kimyasal kayma

ppm : Milyonda bir birim

MA : Mol ağırlığı

d : Dublet (ikili)

s : Singlet (tekli)

z : Zayıf

o : Orta

ş : Şiddetli

1. GİRİŞ Belkız AKKUŞ

1

1. GİRİŞ

Kanser hastalığı günümüzde her ülkede, her yaşta görülebilen, coğrafi sınır

tanımayan, sosyal statü ve gelir durumu ayrımı yapmayan evrensel bir sorun

niteliğindedir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre, her yıl dünyada 6

milyondan fazla insan kansere yakalanmaktadır. Kanser, en basit ve en anlaşılır

şekilde; kontrolden çıkan anormal hücrelerin düzensiz çoğaldığı hastalıklar grubu

olarak tanımlanabilir. Kanser hücresi normal hücrelerden farklı olarak, kontrolsüz ve

sınırsız çoğalma, kan ve lenf yolu ile uzak organlara giderek üreme, orada yerleşerek

koloni yapma yeteneğine sahiptir. Dahası canlının doğal bağışıklık sisteminden

kaçabilmekte ve ölüme sebep olabilmektedir. Bu denli ölümcül bir hastalığın tedavi

edilebilmesi oldukça önemlidir ve günümüzde bu amaçla çeşitli yöntemler

kullanılmaktadır. Bu yöntemler arasında kimyasal tedavinin (kemoterapi) yeri

oldukça önemlidir. Bu amaçla birçok organik molekülün yanı sıra geçiş metali

komplekslerinin de kullanıldığı bilinmektedir (Yang, 1999).

Cis-platin olarak da bilinen diamindikloroplatin(II) kompleksi, kemoterapide en

fazla kullanılan geçiş metali komplekslerindendir. Ancak cis-platinin yan etkileri

bilim adamlarını yeni metal kompleksleri araştırmaya ve özellikle çeşitli amin

türevlerini kullanarak cis -platine benzer yapılar üzerinde çalışmaya itmiştir. Cis-

platinin antikanser etkisi hakkındaki genel kanaat; molekülün DNA’ ya bağlanması

sonucunda DNA replikasyonunun engellendiği yönündedir. Bahsedilen DNA

inhibisyonu memeli hücrelerinde kanıtlanmıştır (Takahara, 1996).

Şekil 1.1. DNA bazlarındaki güçlü nükleofilik atomlar

Cis-platin sulu ortamda hidroliz olur ve kloro gruplarının ikisi de metalden

ayrılır. Böylelikle molekülün hücre duvarından geçebilmesini sağlayan katyonik cis-

N2

O NH

1 6

5 54

O3

HN3

2

O NH1 6

NH12

O

HN3 4

O5

5

6

Sitozin, C Timin, T Urasil, U

N7

8

NH

9

4N3

2

H2N

HN1 6

O

5

Guanin, G

N1

2N 3 4

56

NH2

NH

9

8

N7CH3

Adenin, A

Pirimidinler Pürinler

3

NH2

4


2

platin meydana gelir. (Yongwon, 2007) cis-platin DNA’nın en zengin elektron

yoğunluğuna sahip bazlarından guanin (G)’in N7 donörüne bağlanır, diğer bir

bağlanma yeri ise adenin (A) N7 donörüdür(Takahara, 1996). cis-platinin yanı sıra

diğer anti kanser ajanları da tercihen guanin bazına bağlanır (Yang, 1999). cis-platin

DNA’ ya üç şekilde bağlanabilir.

1) İplikler arası; platin köprüleri DNA’ nın karşıt zincirleri arasında oluşabilir.

2) İplik içi; tek bir zincirde iki bitişik DNA bazıyla (guanozin) köprü oluşabilir.

3) tek bir bazın bifonksiyonel atağı ile; guaninin O-6 ve N-7 atomları cis-platin ile

şelat oluşturabilir.

G

G

G

G

G

G

GG

A

Pt

Pt

PtNH3

NH3

H3N

NH3

PtNH3

NH3

PtNH3

NH3

H3N

H3N

Prot

ein

Şekil 1.2. cis-platinin DNA’ya bağlanması.

Cis-platinin DNA ile yaptığı bağlanmalar Şekil 1.2’ de gösterilmiştir. Hidroliz

olan cis-platin daha sonra DNA’daki guanin bazına bağlanır ve sonunda komşu

guanin ile de bağlanarak halka kapanır ve bir GG makro şelatı oluşur. GG

makroşelatında iki guanozin ligandı dihedral konformasyonda ve aralarında 26o açı

ile koordine olurlar. GG platinasyonu DNA’ nın 35-40o bükülmesine sebep olur.

Bükülmüş DNA’ ya yüksek hareketli grup proteinleri sıkıca bağlanırlar ve normal

transkripsiyonu engellerler. Daha sonra DNA, endonükleaz enzimleriyle kesme ve

programlanmış hücre ölümü gerçekleşir (apoptosis) (Takahara, 1999). Cis-platinin


3

normal hücrelere zarar vermemesinin sebebi muhtemelen normal hücrelerdeki

onarım enzimlerinin hücreyi zarardan korumasıdır.

Cis-platinin oldukça toksik olması (nefrotoksisite ototoksisite), daha geniş

spektrumlu bir antikanser ilacı sentezleme amacı ve kanser hücrelerinin cis-platine

karşı tekrarlanan tedavi sırasında direnç göstermesi, ikinci nesil platin bileşikleri

olarak da adlandırılan karboplatin ve nedaplatin gibi biyolojik olarak aktif çeşitli

Pt(II) kompleksleri bulunmasına sebep olmuştur (Mckeage, 2000).

Ağırlıklı görüşlere göre, DDP’nin DNA’ ya bağlanması DNA’ nın

replikasyonunu engellediği önerilmiştir. Bu DNA inhibisyonu memeli hücrelerinde

kanıtlanmıştır. Bu olay RNA sentezinden önce meydana gelir ve istenilen protein

sentezlenemez. E.coli filamentasyonu üzerine yapılan çalışmalarda direkt ve endirekt

olarak DDP’ nin bakterinin DNA’ sına bağlandığına dair kanıtlar vardır. (Sadler

2003)

Şekil 1.3. Metalin DNA’ ya koordine olabildiği bazlardaki güçlü nükleofilik atomlar Cis-DDP DNA’ ya bağlanırken kloro gruplarının ikiside metalden ayrılır. Cis-

izomerinde DNA ile bağ uzunluğu 3,3 Ǻ iken trans- platinde 5,0 Ǻ dur. Cis-DPP,

DNA’ nın en zengin elektron yoğunluğuna sahip guanozin (G), N7 donörüne

bağlanır, diğer bir bağlanma yeri ise adenozin (A) bazının N7 donörüdür. Cis-DDP

ve diğer anti kanser ajanlarıda tercihli olarak guanozin bazına bağlanır. Cis-DDP’ nin

NA’ ya bağlanması üç yolla gerçekleşir (Şekil 1.9 ) interstrand, platin köprüleri

DNA’ nın karşıt zincirleriyle oluşur; intrastrand, tek bir zincirde iki bitişik DNA

bazıyla (muhtemelen guanozin bazlarıyla) köprü oluşur; ve tek bir bazın

bifonksiyonel atağı ile oluşur. Deneysel sonuçlara göre, her dörtyüz cis-DDP ile

N2

O NH

1 6

5 54

O3

HN3

2

O NH

1 6NH

12

O

HN3 4

O5

5

6

Sitozin, C Timin, T Urasil, U

N7

8

NH

9

4N3

2

H2N

HN1 6

O

5

Guanin, G

N1

2N 3 4

56

NH2

NH

9

8

N7CH3

Adenin, A

Pirimidinler Pürinler

3

NH2

4


4

DNA bağlanmasının yalnızca birinde interstrand çapraz-bağları oluşur. Tek bir bazın

bifonksiyonel atağında ise guanozinin O-6 ve N-7 fonsiyonları DDP ile şelat

oluşturabilir

1.1. Fosfinler

Yapılan çalışmalar sonucunda, cis-platin türevlerinin yanı sıra tersiyer fosfin

ligandlarını (PR3) içeren metal komplekslerinin de kanser tedavisinde kullanılabilme

potansiyellerinin oldukça yüksek olduğu tespit edilmiştir (McKeage, 2002).

Fosfinlerin genel formülleri PR3 olup R = alkil, aril ve hidrojendir. PH3, (fosfin),

PMe3 (trimetilfosfin), PPh3 (trifenilfosfin)), fosfitlerin genel formülleri ise P(OR)3

olup her iki yapıda olduğu gibi fosfor üzerindeki bir çift ortaklanmamış elektron

(dönor elektronlar) ile metale koordine olmaktadır. Şekil 1.1.’de görüldüğü gibi

farklı yapıda çok sayıda fosfor içeren çok dişli ligandlarda örnek verilebilir (A. M.

LaPointe 1999). Fosfin içeren metal kompleksleri arasında aminometilfosfin (R2P-

CH2-N) komplekslerinin antikanser özeliklerinin incelenmesine yönelik çalışmaların

sayısı yok denecek kadar azdır.

Bir geçiş metaline bir fosfin ligandının bağlanabilme yeteneği genellikle onun

sterik ve elektronik özelliklerine bağlıdır. Sterik ve elektronik özellikleri

değiştirilerek bir fosfin ligandının geçiş metalleri ile oluşturacağı komplekslerinin,

katalitik reaksiyonlardaki aktivitesi ve seçiciliği arttırılabilir. Bu kompleksler tek

dişli ligandlara göre daha kararlı kompleksler olup belirli bir ürünün katalizlenmesi

açısından stereogenik ve stereospesifik katalizörlerdir.

1. 1. 2 Aminometilfosfinler

Coates & Hoye (1960) tarafından uygulanan Mannich reaksiyonu ile

aminometilfosfin ligandları ile metal komplekslerinin sentezinde yeni bir kapı

açmıştır. P-C-N bağı içeren bu aminometilfosfinler, formaldehitin sekonder fosfin ile

(RR’PH) reaksiyonundan elde edilmektedir (Şekil 1.4.).


5

Ph2PH + HCHO + H2NRPh2P

NPh2P

R

HN

R2P PR2

Aminofosfin

(CH2)n

R2P PR2

Alkilfosfin

H2C

RHN PR2

Aminometilfosfin

(R)2P

N

(R)2P

N

P(R)2

P(R)2

1,1,2,2-tetrakis((dialkilfosfino)metil)hidrazin

R=-CH3, -Ph

Şekil 1.4. Bazı Fosfin Ligandlarının Yapıları

Alkil veya aril eklentili fosfinlerin, R3P, (R = alkil, aril) sentezlenmesi için PH3

veya Ph2PH’deki H ile yerdeğiştirme veya PCl3 ve Ph2PCl gibi klorlu fosfinlerin

stokiyometrik miktarda LiR ile tepkimesi sonucu elde edilebilir. Böylelikle -mono, -

di ve -trifosfinler sentezlenebilir.

P-CH2-P bağı ya da aminometilfosfin P-C-N bağı içeren fosfinler hakkında

günümüzde oldukça fazla sentez yapılmıştır. Aminometilfosfin, yaygın olarak

diklormetan, tetrahidrofuran veya toluen çözücüleri kullanılarak Ph2PH, amin ve

formaldehitin aşırısı ile tepkimeye sokularak elde edilir (Şekil 1.5).

RR’PH + RR’NH + HCHO RR’PCH2NRR’ + H2O

RnP(CH2OCOMe)3-n ,RnP(CH2NR2)3-n

Şekil 1.5 . Aminometilfosfinin sentezlenme tepkimeleri.

1.KOH, MeOH/H2O

2.R2NH


6

Elde edilen aminometilfosfin anilin, etanol veya asetonlu ortamda hidroksil ile yer

değiştirerek tetrakis(anilinometil)fosfonyum klorür (THPC) oluşturmaktadır (1.3).

Asetonlu ortamda trietilamin ile 1, 3, 5- diazafosforinan ve elde edilen ligand

amonyak ile tris(anilinometil)fosfin oluşmaktadır.

Şekil 1.6. Tris(anilinometil)fosfin ve 1, 3, 5- diazafosforinan’nın yapısı.

İleri amino asit türevlerinin sentezi (metanol veya asetonitril) optiksel olarak aktif

hidroksimetil fosfinleri kullanılarak denenmiştir. Aminoasit sübstitüe edilmiş

ligandların siklohekzil türevleri kendi fosfin oksitleriyle birlikte hazırlanmıştır.

Aminometil fosfinlerin hidrojenasyon, hidroformülasyon gibi reaksiyonlara katalitik

etkisi bulunduktan sonra çalışmalar oldukça hız kazanmıştır. Aminometil fosfinlerin

Metal kompleksleri özellikle geçiş metal komplekslerinin sentezi arttırılmıştır. Pt(II)

ve Rh(I) komplekslerinin bazıları hidroformülasyon ve hidrojenasyon katalizörleri

olarak incelenmiştir.

Fosfin ligandlarının ve komplekslerinin antitümör ve antibakteriyel etki gösterdiğinin

deneysel olarak saptanması bu tür bileşiklerin sentezine ve farmakolojik

özelliklerinin incelenmesine var olan ilgiyi daha da artırmıştır. Bu çerçevede yapılan

araştırmalarda altın(I) fosfin türevlerinin canlı ortamında murine tümör modellerine

karşı önemli aktivite gösterdiği tespit edilmiştir ( Mc Keage 2002).

İlk olarak trietilfosfinaltın(I)tetraasetatotiyoglikoz (Auranofin) ve trifenilfosfin

altın(I) klorür kompleksleri üzerinde yoğunlaşılmıştır. Auranofin kompleksi, P388

P(CH2OH)3 + PhNH2 P(CH2NHPh)3

THPC + PhNH2 P(CH2NHPh)4 CI

NH3

NEt3

N

N

P-CH2NPh

Ph

Ph

(1.2)

(1.3)

(1.4)


7

lösemili fare hücresinin DNA polimeraz enzimini inhibe ederek farenin yaşama

süresini uzatmıştır (Mirabelli 1985-Simon 1981). Ancak daha sonra tetrahedral

altın(I) kompleksleri olan bis[1,2-bis(difenilfosfino)etan]altın(I) klorür

([Au(dppe)2]Cl) ve bis[1,2-bis(di-n-piridilfosfino)etan]altın(I) klorür

([Au(dpype)2]Cl) komplekslerinin murine tümor modellerine karşı daha geniş bir

spektrumda daha yüksek aktiflik gösterdiği tespit edilmiştir (Berner-Price 1988-

1999). Bis[1,2-(difenilfosfino)etan]altın(I) klorür ([Au(dppe)2]Cl), in vitro,

mitokondri DNA’sına bağlanarak, DNA-protein çapraz bağlanmasını engellemekte

ve böylece P388 lösemi hücreleri üzerine antimitokondriyal etkide bulunmaktadır

(Dong 1997) (Şekil 1.5).

Şekil.1.7. Antitümöral Özellik Gösteren Ajanlar

Potansiyel olarak antitümör etki göstermesi beklenen metal komplekslerinin,

fosfolipid yapısındaki hücre zarından geçebilmesi için belirli bir yağ severliğe

(lipofiliklik) sahip olması gerekmekte ve bu amacı gerçekleştirebilmek için

genellikle katyonik kompleksler kullanılmaktadır (McKeage 2002). Auronofinde

olduğu gibi yağ sever (lipofilik) özellikteki (glikoz gibi) moleküller yardımıyla da

yağ severlik (lipofiliklik) sağlanabilmektedir. (Reedijk 1999) Sitotoksik platin

komplekslerinin hedefi olarak çoğunlukla DNA görülür.

Ayrıca [(Ph2PCH2)2NCH3] (dppam) ligandının Au(I), Cu(I), Ag(I) ve Co(II)

kompleksleri sentezlenmiş antimikrobiyal etkileri incelenmiş ve 1200 µg/disk

derişimde bütün komplekslerin antimikrobiyal aktivite gösterdiği tespit edilmiştir

(Şekil 1.7.) (Uruş 2005).

AuPh2P PPh2

PPh2Ph2P

+

[Au(dppe)2]Cl

Cl AuR2P PR2

PR2R2P

+

Cl

R= m- veya p-piridil

Au

R2P

PR2

PR2

R2P

Au

PR2

R2PR2

P

PR2

R=o-Piridil

+2

2Cl-


8

Şekil 1. 8. Antimikrobiyal Özellik Gösteren Kompleksler

1.2. Fosfin Ligandları ve Karışık Ligand İçeren Metal Kompleksleri

Metal komplekslerinin biyolojik yönünün incelenmeye başlanmasıyla bazı

komplekslerin bilinmeyen biyolojik tepkimelerde kullanılacağı tespit edilmiştir.

Şekil 1.9. DNA bazlarının metal kompleksleri.

Aminofosfin Pt(II) komplekslerinin DNA bazları olan guanin ve timine

halka-açılma (ring-opening) reaksiyonlarıyla bağlanabildiği ve kanserli hücrelere

karşı sitotoksik etki gösterebildiği bilinmektedir. DNA ve RNA yı oluşturan pürin ve

pirimidin bazları ve bunların türevleri olan bazları içeren kompleksler sentezlenmiş

ve bunların anti tümör etki gösterdiği saptanmıştır. Özellikle metal-fosfin

komplekslerine pürin ve pirimidin bazları takılarak elde edilen karışık ligandlı

kompleksler üzerine birçok çalışma yapılmış.

Kansere karşı nükleik asitlerin çeşitli modifikasyonları yapılmaktadır. Modifiye

bazlar ve DNA anologları arasında geri bağlamalarla yeni yapılar ve oligonükleotid

de yeni fonksiyonel gruplar oluşturulmuştur.

Biyolojik aktivitesi güçlü olan bazı geçiş metal kompleksleri Pt, Pd, Zn, Au terapatik

amaçla kullanılmaktadır. Cis Pt-Cl2 antikanser terapati de çok iyi bilinmektedir ve

NPh2P Co

Ph2P

Me

NPh2P M

Ph2P

Me

Ph2P

PPh2

N

MeCl

ClX

M: Ag, X: NO3 (1)M: Au, X: Cl (2)M: Cu, X: Cl (3)

[CoCl2dppam] (4)


9

kanser hücrelerinin büyümesini engeller. Örneğin Zn kompleksleri DNA’da ki

guanin-sitozin (GC) bloğunu tanımakta seçicidir ve hedef DNA yı bağlayıp inhibe

eder (Romanelli,2005). Ayrıca fosfin ligantları Ag(I), Au(I), Sn(IV) anti kanser, anti

HIV ve antimitokondriyal ajanlardır. Nükleobazların (timin, sitozin, urasil) Pt(II) ve

Pd(II) ile oluşturduğu karışık ligandlı komplekslerin DNA ile etkileşimi ve antitümör

özellikleri Atomik force microscopy de incelendiğinde Pt komplekslerinin DNA

Pbr322 tümörlü hücresini modifikasyona uğratır. Yeni Pt komplekslerinin HL 60

karşı etki gösterdiği gözlenmiştir. (Ruiz,2006).

Şekil 1.10. (a) pBr322 tümörlü hücre (b) pBr-cisplatin (c,d,e,f) pBr – nükleobaz kompleksleri


10

Çizelge1.1. Pt- nükleobaz komplekslerinin tümörlü hücredeki büyüme miktarları

Çizelge 1.1.’ de gösterilen sonuçlarla kıyaslandığında 24 saat ve 72 saat sonunda

platinin nükleobazla olan kompleksinde, cisplatin kompleksine göre tümörlü

hücrelerin daha az büyüdüğü gözlenmiştir. Nükleobazlarla elde edilen sonuçların

cisplatinden daha iyi çıkması bu tür komplekslere olan ilgiyi arttırmıştır (Ruiz,2006).

1.2.1. DNA Bazları Hakkında Genel Bilgi

Pürin ve Pirimidinler:

DNA ve RNA’lar oluşturan nükleotidler, aromatik heterosiklik bileşikler olan

pürin ve pirimidinlerin birer türevidirler. Konsantrasyon bakımından hücrede daha

yoğun bulunmasından dolayı birçok kitapta bunlar nükleobaz olarak da

adlandırılmaktadır.

Pürin ve pirimidinler planar konfigürasyonda bulunan moleküllerdir. Azot

içeren bu heterosiklik moleküllerin numaralandırılması oldukça önemli olup

pürinlerde saat yönünün tersi ve pirimidinlerde saat yönüne doğru yapılır. Pürin ve

pirimidin bazları hidrofobik ve nötral pH’da suda çözünemeyen bir karaktere

sahiptirler. Alkali pH’da pürin ve pirimidinler yüklü hale geçmekte ve sudaki

çözünürlüğü artmaktadır. Hidrofobik karakterlerinden dolayı bunların düzlemsel

yapılarının üst üste yığılması (para yığını gibi) van der Waals ve dipol-dipol

etkileşimleri sonucu meydan gelir. Baz yığılmaları ile ortaya çıkan etkileşimler su ile

Kompleks 24 saat 72 saat

Cisplatin 15.610 2.150

[Pt(dmba)(1-

Methy)(L)

0.729 0.692

[Pt(dmba)(1-

Meura)(L)]

0.643 0.674

[Pt(dmba)(1-

Methy)(L)

1.614 0.935


11

teması azaltmaktadır ve bu nükleik asitlerin 3- boyutlu yapısının stabilizasyonunda

oldukça önemlidir Sahip oldukları heterosiklik yapılarından dolayı pürin ve pirimidin

bazları 260 nm’deki ışığı absorblama özelliği de gösterirler.

Şekil 1.11. Pürin ve pirimidinlerin genel moleküler yapıları ve numaralandırılmaları

Nükleik asitler 5 majör heterosiklik bazdan meydana gelirler. Buradaki majör ve

minör kavramları bazların fizyolojik önemlerine göre değil hücre içerisindeki

kullanışlarına bağlıdır. RNA ve DNA polinükleotidleri için kullanılan majör

heterosiklik bazlar pürinlerinden adenin ve guanin, pirimidinlerden ise sitozin, timin,

urasil’dir.

Şekil 1.12. Başlıca pürin ve pirimidin molekülleri ve onların organik isimleri


12

Prokaryot ve ökaryotlarda bir de minör bazlar bulunur. 5-metilsitozin hem bakteriyel

hem de insan DNA’sında bulunur. Bakteriyofaj DNA’sında yer alan

hidroksimetilsitozin aynı zamanda bazı bakteri ve virüslerde bulunmaktadır.

Şekil 1.13. Bakteri ve bakteriyofaj DNA’sında yer alan bazı minör bazlar

Bundan başka memeli RNA’sında bulunabilen minör bazlar içerisinde, mesajcı RNA

da yer alan N6, N6 –dimetiladenin ve N7-metilguanin(Şekil.1.14) ile taşıyıcı RNA da

bulunabilen daha farklı türevler vardır.

Şekil. 1 14. Ökaryot DNA ‘sında yer alan bazı minör bazlar.

Ayrıca hücrede serbest olarak bulunan hipoksantin ve ksantin (Şekil.1.15), adenin ve

guanin metobolizmasında ortaya çıkmaktadır. Ürik asit ise pürin katabolizması

sırasında ortaya çıkan okside son ürün olup insanlarda idrar yolu ile atılmaktadır.


13

Şekil 1.15. Pürin metabolizması esnasında ortaya çıkan bazı pürin molekülleri

Bitkilerde farmakolojik özelliklere sahip başka heterosiklik bazlar bulunmaktadır.

Metilenmiş ksantin bunlar için iyi bir örnektir: kafein(1, 3, 7-trimetilksantin)

kahvede, teofilin(1,3-dimetil ksantin) çayda, teobromin (3, 7-dimetil ksantin) kakao

da bulunur. (Şekil.1.15.)

Şekil. 1 16. Çeşitli bitkilerde bulunan metilenmiş pürin bileşikleri

Keto-Enol Tautomerizasyonu: Heterosiklik bileşiklerin aromatik karakterleri

nedeniyle pürin, pirimidin ve onların türevlerinin amino ve okso grupları, tautomerik

bir denge içerisindedirler. Tautomerleri amino/imino ve

keto/enol(laktam/laktim)çiftleri şeklinde olup yapılarındaki farklılıklar Şekil.1.16’da

gösterilmektedir. Bu tautomerik çiftler ortamın pH’sına göre değişir. Fizyolojik

şartlarda denge amino ve laktam formu yönündedir.

Şekil. 1 17. Pürin ve pirimidinlerde görülen keto-enol tautomerizasyonu


14

1.2.2. Nükleobazların Biyolojik Önemi

Pürin ve pirimidin bazları antitümör ajanlarıdır. (Lakomska, 2008) Özellikle pürin ve

pirimidin anologları kullanılmaktadır. Kimyasal olarak sentezlenen pürin ve

pirimidin anologları, klinik ve tıbbi araştırmalarda oldukça önemlidir. Heterosiklik

halkada veya şeker kısmında değişiklik yapılıp canlılara uygulandığında hücrenin

spesifik bir yerine yerleşmesi halinde toksik etki göstermektedir. Böyle bir etki iki

şekilde ortaya çıkar:

1) Özellikle nükleik asit sentezinde yer alan spesifik enzimlerin sentetik pürin veya

pirimidin analogları tarafından inhibisyonu veya,

2) Sentetik pürin veya pirimidin analoglarının, metobolitlerin nükleik asitlerinin içine

yerleşmesi ve burada baz çiftini bozarak genetik bilgi aktarımını etkilemesi.

Bu tür analoglar özellikle onkologların ilgilerini çekmektedir. Bunlar içerisinde 5-

floro veya 5-iyodo bileşiklerin urasil veya deoksiüridin türevleri, timin veya timidin

anologları olarak çalışırlar.

NH

ONH

O

F

5-fluorouracil

HN

NN

N

SH

6-Mercaptopurin

HN

NNH2N

HN

S

6-Thioguanine

HN

NO

HOH

HOH2C

O

O

I

5-iodo-2'-deoksiüridin Şekil.1.18. Sentetik pirimidin ve pürin analogları

Hem 6-tiyoguanin hem de merkaptopürin’de tiyol grubu 6. pozisyonda bulunan

hidroksil grubu ile yer değiştirmiştir ve klinikte geniş kapsamlı kullanılmaktadır. 5-

veya 6-azaüridin, 5- veya 6-azasitidin ve 8-azoguanin(Şekil1.18) analoglarındaki

nitrojen atomu, heterosiklik yapıda bir karbon atomu ile yer değiştirmiştir ve klinikte

kullanılmaktadır.


15

Şekil.1 19. 6-azoüridin ve 8-azoguanin açık yapısı.

Pürin anologlarından 4-hidroksipirazolopirimidin (allopurinol) gut tedavisinde

kullanılmakta olup pürin biyosentezini ve ksantin oksidaz aktivitesini inhibe eder.

Azotiyoprin, 6-merkaptopürine katabolize olmakta ve immünolojik rejeksiyonu

baskılaması için organ transplantasyonlarında kullanılmaktadır. Bir başka pürin analoğu

olan teofilinin anti-kanser etkinliğinde değişik mekanizmaların rol alması mümkündür.

Teofilin kanser tedavisi dışında astım bronşit kronik akciğer hastalıkları ve kalp

yetmezliği tedavisinde tıpta önemli bir yere sahiptir.(Romerosa,2000)

Şekil 1.20. Pürin anologları 1.3 Pürin ve Pirimidinin Yapısı ve Reaksiyonları


16

Pürin ve pirimidinler diazinler denilen, altılı halkada ikişer tane azot atomu içeren

bileşiklerdir ve birbiri ile izomer üç tane diazin vardır, piridazin(1,2-Diazin)

Pirimidin(1,3-diazin) ve Pirazin(1,4-diazin) dir.

1.3.1. Diazinlerin Yapısı: Diazinlerde hem karbon atomları hem de azot atomları sp2

hibridize haldedir. Düzlemsel olan halkaların aromatik karakterleri, karbon ve azot

atomlarının birer elektron taşıyan ve halka düzlemine dik durumdaki p orbitallerinin

,halka düzleminin üstünden ve altından girişim yapmaları ile oluşan ve topluca 6π

elektronuna (ya da 3π bağına)karşın olan elektron bulutundan ileri gelir. Herbir azot

atomunun bağ oluşmu için kullanılmayan ve iki elektron taşıyan sp2hibrit orbitalleri

,bu azot atomlarının ortaklanmamış elektron çiftlerini oluşturur ve diazinlerin

bazikliğinden bu elektron çiftleri sorumludur.

N

NN

N

N

N

N

N

Şekil 1. 21. Pirimidinin rezonansları

1. 3. 2 Diazinlerin Reaksiyonları a)Diazinlerin asitle reaksiyonu:Piridazin asitli ortamda piridazinyum katyonuna dönüşür.

NN

NN

H

+H+

b)Alkil halojenürlerle:Diazinler alkil halojenürler ile monokuaterner tuzlar oluşturmak üzere reaksiyon verirler.örneğin;


17

N

N

N

N

H3C

+CH3I

IPirimidin

1-metilpirimidinyum iyodür c) Nükleofil reaktiflerle:Pirazin,sıvı NH3 içinde NaNH2 ile oda sıcaklığında 2-aminopirazin oluşturur.

N

NNH3

N

N

NH2

Pirazin2-aminopirazin

NaNH2

1. 3. 3. Pürin türevlerinin reaksiyonları: Birleşmiş pirimidin-imidazol halka

sistemi “Pürin” adı ile bilinir. Pürin türevi olan “Urik Asid” birçok hayvanlarda

metobolizmada oluşan bir üründür.Önemli bir urik asid türevi “Ksantin” dir.

Şekil 1. 22. Pürinin türevleri Kafein, teobramin ve teofilin birer ksantin türevi olup çay kahve ve kakao’da

bulunan önemli alkaloidlerdir.

Aromatik karakterdeki pirazol ve imidazol’de halka karbon atomları elektrofil

substitusyona karşı pirrol’den daha düşük reaktivite gösterirler. Bu durum pirrol’deki

bir =CH- yerine bir azometin girmesiyle oluştuğu düşünülen diazoller ile, benzendeki


18

bir=CH- yerine bir =N- girmesiyle oluşan piridin’in karşılaştırması ile anlaşılabilir.

Bir elektrofil reaktif halka azotlarından sadece azometin azotuna bağlanabilir.

İmidazol ve pirazol’lerde kuvvetli bazlar etkisiyle deprotonasyon olasıdır. Pirrol

halkasında bir =CH- yerine bir çifte bağlı azot =N- girmesi bazikliği arttırır.

İmidazol,pirrol’den ve hatta piridinden daha kuvvetli bazdır. İki heteroatomun

birbirine doğrudan doğruya bağlanması baziklikte zayıflamaya neden olmaktadır

(İkizler Aykut 1985).

2N

NH2

Oks

2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Belkız AKKUŞ

19

2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR

Ji-Cheng Shi, ve arkadaşları ( 1997), Şeker-fosfin ligandlı altın(I) kompleksleri

[Au(n-MBPA)L] [n-MBPA= metil 4,6-O-benziliden-n-deoksi-n-(difenilfosfino)-α-

D-altropiranozit, HL= 1H-pirimidin-2-tion (2-pymSH), 3,5-dimetil-1H-pirimidin-2-

tion (2-pymmSH). 1, n= 2, L=2-pymS; 2, n= 3, L= 2-pymS; 3, n= 2, L= 2-pymmS;

4, n= 3, L= 2-pymmS] sentezlendi ve 1H, 13C ve 31P-NMR ve moleküler titreşim

spektrumuyla karakterize edildi. Au kompleksinin X-Ray difraksiyonuyla geometrisi

belirlenmiştir. Au-P bağ uzunluğu 2,256 Ao, Au-S ise 2,306 Ao ve P-Au-S bağ açısı

178,5o ‘ dir. Oniki altın(I)-kiral fosfin komplekside P388 löseminin büyümesini

inhibe etmiştir. En yüksek aktiviteyi 9 numaralı kompleks 10-7 mol.dm-3 derişimde

bile göstermiştir.

Şekil 2.1. Antitümör Özellik Gösteren Kompleksler

Antonio Romerosa ve Arkadaşları(2000)

Paladyum(II) metalinin tiyo-pürin türevleriyle (8-tiyo teofilin (8-TTH2) ,8- benzil

tiyo teofilin (8-BzTTH), 8-(metil-tiyo teofilin) (8-MTTH) ve tri-fenil fosfinle yaptığı

karışık ligand komlekleslerini sentezlemişler. 31P, 1H , 13C ve X ışınlarını kullanarak

yapıları karakterize etmişler. Sentezlenen bu maddelerin anti tümör etki gösterdiği

O 45

6

O

3 2 1

O PPh2

OMeOH

2-MBPA

O 45

6

O

3 2 1

O OH

OMePPh2

3-MBPA

OO

OHO OMe

HPh2P Au S

N

N

[Au(3-MBPA)Cl]


20

saptanmıştır. Ayrıca astım ve bronşit tedavisinde kullanılan teofilinin bu yöndeki

etkisinin artığı görülmüştür

Şekil 2.2. Pd(II) teofilin kompleksi

F. Novelli, M. Recine, F. Sparatore, C. Juliano (1999), Yedi altın kompleksi

hazırlanmıştır ve Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteriler (Escheria coli,

Pseudomanas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis),

mantarlar (Candida albicans ve Aspergillus niger) ve protozoa (Trichomonas

vaginalis) karşı (protozoa: tek hücreli canlılar filumu; amipler ve algler örnek

verilebilir) in vitro olarak biyolojik aktivitesi araştırılmıştır. Pseudomanas aeruginosa

haricinde bütün altın(I) kompleksleri test organizmalarına karşı aktif olduğu

bulunmuştur. Birçok durumda minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC) 1 µg/ml’

nin altında olduğu görülmüştür. Antimikrobiyal aktivite sadece basitçe altın içeriğine

bağlı değildir, aynı zamanda metale bağlı hem fosfin hem de aminotiyol ligandlarına


21

bağlı olduğu belirtilmiştir. Ayrıca 1,2-bis(difenilfosfino)etan-bis(altın(I)

lupinilsülfidhidroklorür(4) ve trietilfosfino altın(I)(2-dietilamino)etilsülfidhidroklorür

(6) kompleksleri rahim kanserine karşı iyi bir antitümör aktivite göstermiştir

.

Şekil 2.3.Altın (I) kompleksi

Bruno Longato ve arkadaşları (2003), Bu çalışmada dinükleer hidrokso kompleksinin

cis-[L2Pt(m-OH)]2(NO3)2 (L=PMePh2) 9-metiladenin deprotonlanması sonucu

cis(L2Pt(9-meAd)(-H)]3(NO3)3 oluşur. Nükleobazlar N(1) ve N(6) tarafından merkez

atoma bağlanarak siklik trimer yapı oluşur. X-ray ve 31P,1H, 15N NMR ile

aydınlatılmıştır Inorganic Chemist Vol. 42, No. 24,

Şekil. 2. 4. 9-metil adenin bazının deprotonlanması ile siklik trimer yapı oluşumu

CH2 CH2 S Au P

C2H5

C2H5

C2H5

N NH3C

(7)

NC2H5

C2H5

CH2 CH2 S Au P

C2H5

C2H5

C2H5(6)


22

Şekil. 2. 5. 9-metil adenin bazının Pt kompleksiyle oluşturabileceği tüm yapılar

A.Garcia.Rosa ve arkadaşları (2005); Bu çalışmada Rutenyumun pürin türevleriyle

yapmış olduğu kompleksler incelenmiştir. [RuIIICl4(DMSO)(H-Hypoxanthine)] ve

[RuIIICl4(DMSO)[H-(N6-butyladenine)]] komplekslerinin yapı aydınlatılmasında X-

ray, elektroforez, AFM yöntemleri kullanılmıştır.

Ru komplekslerinin nitrojenlerle oluşturduğu kompleksler yaygın olarak

kullanılmaktadır. İmidazol yapılar kanserli hücrelerin yayılmasını önleyici ajanlar,

indozal halkalalarla oluşan kompleksler ise kolon tümörlerine karşı klinik testler

sonucu antikanser ilaçları olarak kullanılmaktadır.


23

Şekil.2.6 Rutenyum nükleobaz kompleksleri

Şekil.2.7. [RuIIICl4(DMSO)(H-Hypoxanthine)] kristal yapısı,

Şekil.2.8 [RuIIICl4(DMSO)[H-(N6-butyladenine)]] kristal yapısı

Alessandra Romanelli Ve arkadaşları (2005),

Bu çalışmada amaç yeni Pd nükleozid kompleksleri oluşturmaktır. Oluşan bu

kompleks potansiyel antikanser ilaçlarında veya sentetik oligonükleotidin içerisinde

metal nükleozid blok oluşturmuştur ve bu da biyolojik deneylerle açıklanmıştır.

Çalışmada timidin bazı ile Pd(PPh3)4 ve KCl kullanılmıştır.


24

Şekil 2. 9. Pd(II) Nükleozid kompleksleri

Oluşan kompleks aşağıdaki yapılara dönüşebilir.

Şekil 2.10.Pd(II) kompleksinin rezonans yapıları

Jose Ruiz ve Arkadaşları (2006), Bu çalışmada Pt(II) ve Pd(II) bileşiklerinin DNA

bazları olan(Timin,Urasil ve Sitozin) ile oluşturduğu kompleks Atomic force

microscopy ‘de incelendiğinde plasmid DNA pBr322 hücresi modifikasyona

uğramıştır. Bunun yanı sıra HL-60 (tümörlü hücre) karşı kullanılmıştır.

Karakterizasyonu X- ışınları, 1H, 13C ve 31P NMR ile yapılmıştır


25

Şekil 2.11.Pirimidin bazlarının türevlendirilmiş yapıları


26

Şekil 2.12.Pd(II) ile pirimidin bazlarının oluşturduğu kompleksler

Mohammed S. Ali ve arkadaşları (2006); [PtII(hmp)XCl]NO3 ve

[PtII(hmp)X2](NO3)2 (hmp=homopiperazin ve X=adenin,9-etilguanin,7-metilguanin,

sitozin, 1-metilsitozin veya sitodin) ile oluşturulmuştur. Karakterizasyonunda

elementel analiz yoluyla 1H,13C,195Pt NMR kullanılmıştır. X-ray ile yapı

aydınlatıldığında homopiperazindeki iki nitrojen atom Pt’nin iki köşesinde ve diğer

köşelerde nükleobazların köşeleri gelir ve kare düzlem ve C2 moleküler simetrisi

olduğu saptanmıştır.

Şekil.2.13 a) PtII(hmp)XCl b) PtII(hmp)X2 yapısı (X= adenin,9-etilguanin,7-

metilguanin, sitozin, 1-metilsitozin veya sitodin

Pt(hmp)Cl2 kompleksinde bulunan sekonder aminler cis-platinden daha çabuk

hidroliz olmasını sağlar. Nükleobazla oluşturulan Pt kompleksinin tümör hücrelerine

karşı sitotoksik etki gösterdiği ve kanserli hücrenin replikasyon ve transkripsiyonuna

etki gösterdiği saptanmıştır.


27

Pt(hmp)Cl2 + AgNO3 [Pt(hmp)(H2O)Cl]NO3 + AgCl

[Pt(hmp)(H2O)Cl)]NO3 + X [Pt(hmp)(X)Cl]NO3 + H2O

Pt(hmp)Cl2 + 2AgNO3 [Pt(hmp)(H2O)2](NO3)2 +2AgCl

[Pt(hmp)(H2O)2](NO3)2 +2X [Pt(hmp)(X)2](NO3)2

(A)

(B)

(C)

(D)

Şekil.2.14 Pt –nükleobaz kompleksinin oluşma basamakları (X= adenin,9-

etilguanin,7-metilguanin, sitozin, 1-metilsitozin veya sitodin

Şekil.2.15. [PtII(hmp)(9-etilguanin)2](NO3)2 yapısı

Diego Montagner ve Arkadaşları (2007), Bu çalışmada DNA bazlarından

türevlendirilmiş Adenin bazını cis-[(PPh3)2Pt(µ-OH)]2 X2 (X-=NO3) ile karışık

ligand şeklinde bir kompleks sentezlemiş ve karakterize edilmiştir. DNA bazı olan

(9-metiladenin) ligandı 6 nolu amin(NH2) deprotonlanma ile NH şeklinde bağlanır ve

kompleksin +1 şeklinde oluştuğu belirtilmiştir.

Şekil.2. 16. Adenin bazı ile oluşturulan Pt(II) kompleks


28

Akmal S.Gaballa ve arkadaşları (2008), H2[PtCl6]. 6H2O ve (H3O)[PtCl5(H2O)]

2(18C6). 6H2O (18C6 = 18-crown-6) ile 9-metil guanin,9-etil guanin ve gunozinin

deprotonlanması sonucu PtII ve PtIV ile kompleks oluşturur. Bu çalışmada

nükleobazların hangi taraftan bağlanabileceği açıklanmıştır. Genellikle N9,N7 ve N3

üzerinden bağlanma gerçekleşir.

Şekil.2.17. Pt(II) ve Pt(IV) ile gunanin ligandının oluşturduğu kompleks.(N9

tarafından bağlanma oluşmuştur.)

Şekil. 2.18. Pt(IV) ile guanozin ligandıyla oluşturduğu kompleks (N7 üzerinden

bağlanması)

Iwona Lakomska (2008), Bu çalışmada pürin anologlarının Pt(II) oluşturduğu

komplekslerin antitümör aktiviteleri ve molekül yapıları incelenmiştir. Yapıyı

açıklayabilmek için spektroskopik yöntemler ve kristal yapılarını bağ uzunluğu ve

bağ açılarına göre belirlenmiştir. Çalışmalar tümörlü hücrelerin tedavisinde trans

PtCl2(dmso)(dptp) de cisplatine göre hastaların vücut direncinin daha az düşürdüğü

gözlenmiştir.


29

Şekil 2.19.Pürin anologlarının Pt (II) ile oluşturduğu kompleksler

3. MATERYAL VE METOD Belkız AKKUŞ

30

3. MATERYAL VE METOD

3.1. Materyal

3.1.1. Sentezler ve Karakterizasyonlarında Kullanılan Kimyasallar

• Azot Gazı (N2) : BOS firmasından temin edilmiştir (% 99,99).

• Çözücüler: Diklormetan (CH2Cl2), etanol (C2H5OH), metanol (CH3OH)

ligand ve metal komplekslerinin sentezinde kullanıldı.

• Dietileter ((C2H5)2O): Sentezlenen kompleksleri çöktürmek için

kullanılmıştır. Analitik saflıkta, Merck firmasından temin edildi.

• Metanol (CH3OH): Fosfonyum tuzunu sentezlerken, tekrar kristallendirme

aşamasında kullanılmıştır. Analitik saflıkta, Merck firmasından temin edildi.

• Difenilfosfin (Ph2PH): Fosfonyum tuzunu sentezlerken çıkış maddesidir.

Analitik saflıkta, Fluka firmasından temin edildi.

• Formaldehit (HCHO): Fosfonyum tuzunun sentezinde kullanıldı. Analitik

saflıkta, Merck firmasından temin edildi.

• Hidroklorik asit (HCl): Fosfonyum tuzunu sentezinde kullanıldı. Analitik

saflıkta, Riedel-de Haën firmasından temin edildi.

• Sodyum Sülfat (Na2SO4): Kurutucu olarak kullanıldı. Analitik saflıkta,

Merck firmasından temin edildi.

• Trietilamin (N(C2H5)3): Ligandların sentezinde kullanılmıştır. Analitik

saflıkta, Merck firmasından temin edildi.

• ter-bütilamin (H2NC(CH3)3): dppatbu ligandının sentezinde kullanılmıştır.

Analitik saflıkta, Merck firmasından temin edildi.

• Metilamin H2N(CH3): dppam ligandının sentezinde kullanılacaktır. Analitik

saflıkta, Merck firmasından temin edildi

• AgClO4: nukleobaz ile oluşturulan karışık ligand komplekslerin

oluşturulmasında kullanılacaktır. Merck firmasından temin edildi


31

• [PdCODCl2], [PtCODCl2]: Pt(II) ve Pd(II) komplekslerinin sentezinde

kullanılmıştır. Analitik saflıkta, Aldrich firmasından temin edildi.

• Urasil, Timin, Teofilin: Karışık ligandlı komplekslerin sentezinde

kullanılmıştır. Analitik saflıkta, Aldrich firmasından temin edildi

3.1.2. Kullanılan Araç ve Gereçler

• Cam malzemeler: Beher, geri soğutucu, balon, yandan boyunlu balon,

Schlenk tüpü, ayırma hunisi.

• Manyetik Karıştırıcılı Isıtıcı: Chiltern Hotplate Manyetik Stirrer HS 31

• FT-IR: Mattson 1000 cihazı Perkin Elmer Spektrum RXIFT-IR, First Marka

Satellite cihazları.

• (1H, 31P, 13C) - NMR: Bruker-Avance DPX–400 (TÜBİTAK ATAL

Enstrumental Analiz Laboratuarı ANKARA).

3.2.Metod

Bu çalışmada litaratüre göre N,Nbis(difenilfosfinometil)aminoter-bütil,

[(Ph2PCH2)2NC(CH3)3)], ligandı ve bu ligandın Pt(II) ve Pd(II) geçiş metali

kompleksleri Schlenk metoduna göre azot atmosferinde sentezlenmiştir.

Nükleobazlar (timin, urasi, teofilin) ile sentezlenmiş olan komplekslerin klor

uçlarının kopması ve klorların yerine nükleobazların metale koordine olması ile

karışık ligandlı metal kompleksler elde edilir. Sentezlenen komplekslerin yapıları (

FT-IR, 1H-NMR, 13C NMR ve 31P-NMR ) spektrometrik cihazları kullanılarak

aydınlatılmıştır.

3.2.1. Ligand ve Komplekslerin Sentezi

N,N-bis(difenilfosfinometil)aminoter-butil, [(Ph2PCH2)2NC(CH3)3], (dppatbu)

ligandı, N,N-bis(difenilfosfinometil)aminometil [(Ph2PCH2)2NCH3], (dppam) ve

metal kompleksleri sentezi azot atmosferinde Schlenk tekniği ile yapılmıştır (Keleş,


32

2008). N,Nbis(difenilfosfinometil)aminoter-butil: [(Ph2PCH2)2NC(CH3)3] ligandının

Pt(II) metal kompleksleri ve N,Nbis(difenilfosfinometil)aminometil:

[(Ph2PCH2)2NCH3] ligandının Pd(II) metal kompleksi sentezlenmiştir.

İlk aşama, fosfonyum tuzu sentezi, ikinci aşama dppatbu ve dppam ligandlarının

sentezi, üçüncü aşama ise metal komplekslerinin sentezi son aşama ise nükleobaz

(timin, urasil, teofilin) ile karışık ligandlı metal komplekslerinin sentezidir.

3.2.1.1. [Ph2P(CH2OH)2]Cl Sentezi (1)

Schlenk düzeneği içerisinde azot atmosferinde karışan difenilfosfin (10 g, 54

mmol) üzerine formaldehit (9 cm3, %40) ve hidroklorik asit (5 cm3, %36)

eklenmiştir. (Şekil 3.1). Bulanık renkte ekzotermik bir karışım elde edildi. Oluşan

karışım oda şartlarında soğurken beyaz katı kristaller oluştu ve süzülüp kaynar

metanolde tekrar kristallendirildi. Metanole geçen az miktardaki fosfonyum tuzu ise

dietileter ile çöktürülmüştür. (15 g, verim% 80) (Serindag, 1995 ).

Şekil 3.1. Fosfonyum Tuzu Eldesi

3.2.1.2 ( Ph2PCH2)2NBu, (dppatbu) Sentezi (2)

Yandan boyunlu balon içerisinde fosfonyum tuzu, [Ph2P(CH2OH)2]CI, (1 g,) 3,

537 mmol), 30 mL etilalkol-su (1:2) karışımında çözündü, bazik ortam oluşturmak

için 1mL trietilamin (% 99) eklendi. Beyaz bulanık çözeltiye azot atmosferinde 1.8

ml ter-bütilamin eklendi (Şekil.3.2). Karışım geri soğutucu altında 1 saat

Ph2PH + 2HCHO + HCl [Ph2P(CH2OH)2]Cl

Ph2PH + 2HCHO + HCl [Ph2P(CH2OH)2]Cl


33

kaynatıldıktan sonra oda koşullarına soğutuldu ve 15 mL diklormetan ile ekstrakte

edildi, Na2SO4 ile kurutuldu. Diklorometan fazına geçen yağımsı fosfin ligandı elde

edildi ( MTeorik: 449 g/mol ), verim 1,21 g (% 80). (Serindag, 1993)

[Ph2P(CH2OH)2Cl] (Ph2PCH2)2NR + Et3NHCl + HCHONEt3/RNH2H2O/EtOH

R = CH3,-C(CH3)3

Şekil 3.2. Ligand (dppatbu) Sentezi

3.2.1.3 [PtCl2(Ph2PCH2)2NBu] Kompleksinin Sentezi (3)

Yandan boyunlu balon 10 mL CH2Cl2 içerisinde bulunan (0,383g 0,186 mmol)

dppatbu ve (0,305g 0,816 mmol) 10 mL CH2Cl2 [Pt(COD)Cl2] metal tuzu çözeltisi

azot gazı ortamında ilave edildi (Şekil 3.4). Karışım 2 saat boyunca azot

atmosferinde manyetik karıştırıcı ile karıştırıldı. Çözücü hacmi döner buharlaştırıcıda

5 mL’ ye azaltılarak üzerine dietileter ilave edilip metal kompleksinin katı halinde

çökmesi sağlandı. Oluşan katı süzülüp, dietileter ile birkaç kez yıkanarak vakumda

kurutuldu. Beyaz-sarı renkte katı elde edildi (Mteorik: 735,08 g/mol), Verim (% 78 ).

Kompleks; su, etil alkol, dietil eter ve petrol eterinde çözünmezken; kloroform,

diklorometan ve dimetilsülfoksitte çözünmektedir. (Serindağ, 1993)

PtCl

Cl

(Ph2PCH2)NC(CH3)3

N Ph2PPt

Ph2P

(H3C)C

Cl

Cl

P

P

N

Ph2

Ph2

R-

Pt COD Cl2

+

Şekil 3.3. Pt (II)Metal Kompleksi Sentezi


34

3.2.1.4. [(Ph2PCH2)2NCH3] , (dppam) Sentezi (4)

Fosfonyum tuzu, [Ph2P(CH2OH)2]CI, (1,0 g, 3,537 mmol), 30 mL etilalkol-su

(1:2) karışımında çözüldü, bazik ortam oluşturmak için 1 mL trietilamin (NEt3) (%

99) eklendi. Beyaz bulanık çözeltiye azot atmosferinde 1,8 mL metilamin (%40)

eklendi. Karışım geri soğutucu altında 1 saat geri soğutucu altında kaynatıldıktan

sonra ürün 15 mL diklormetan (%99.5) ile ekstrakte edildi ve Na2SO4 ile kurutuldu.

ve diklorometan fazına geçen yağımsı ligand elde edildi. Verim 1,21 g (%80)

(Mteorik: 427,468 g/mol) (Serindag, 1993).

3.2.1.5 [PdCl2(Ph2PCH2)2NCH3] Metal Kompleksi Sentezi (5)

10 mL CH2Cl2 içerisinde bulunan 0.28 g, (0.655 mmol [(Ph2PCH2)2N(CH3)]

ligandı ve (10 mL ) CH2Cl2 (0.080 g, 0.2 mmol) [PdCl2(COD)] metal tuzu çözeltisi

azot gazı ortamında ilave edildi. Karışım 2 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Çözücü

hacmi döner buharlaştırıcıda 5 mL’ ye azaltılarak üzerine dietileter ilave edilip metal

kompleksinin sarı katı halinde çökmesi sağlandı. Oluşan sarı katı süzülüp, dietileter

ile birkaç kez yıkanarak vakumda kurutuldu. Verim: 0.353g (% 88) (Serindağ, 1993)

PdCl

Cl

(Ph2PCH2)NCH3

N Ph2PPd

Ph2P

H3C

Cl

Cl

P

P

N

Ph2

Ph2

R-

Pd COD Cl2

+

Şekil 3.4. Pd (II)Metal Kompleksi Sentezi

3.2.2. Karışık Ligandlı Metal Komplekslerinin Sentezi

3.2.2.1. [Pt(dppatbu) (tym)2] Kompleksinin Sentezi (6)


35

Yandan boyunlu balon içerisine [PtCl2(dppatbu)] metal kompleksi (0,24 g, 0,32

mmol) ve 20 mL diklormetan eklendi, üzerine (132mg, 0,64 mmol ) AgClO4 eklendi

ve oda sıcaklığında 30 dakika karıştırıldı. Bu karıştırma sonucu beyaz renkli AgCl

çökmesi sağlandı ve bu karışım selit’den geçirilerek süzme işlemi tamamlandı

Süzüntü tek boyunlu balon içerisine alındı üzerine 10 ml etanol ve aseton(1:1)

karışımı içerisinde çözünen timin (80,72 mg 0,64 mmol) ilave edildikten sonra

karışım oda sıcaklığında 10 saat boyunca geri soğutucu altında karıştırıldı. Daha

sonra süzüntünün hacmi döner buharlaştırıcı ile 15 mL’ye düşürüldü. Süzüntü dietil

eter ile çöktürüldü ve çökelek beyaz bantlı Whatman kağıdı ile süzüldü. Dietil eter

ile yıkama işlemi tekrarlandı. beyaz renkli ürün elde edildi (MTeorik: 925,11 g/mol ).

Kompleks 277 oC de erimektedir. Kompleks su, alkol, dietil eter ve petrol eterinde

çözünmezken diklorometan, dimetilsülfoksitte çözünmektedir. (Ruiz, 2006)

+2AgClO4

CH2Cl2

NPh2P

Pt

PPh2

(H3C)3

NH

NH

O

O

H3C

[PtCl2dppatbu]

HN

O

N

OCH3

N

NH

O O

H3C

Şekil 3.5.[Pt (dppatbu) (tym)2] kompleksi

Ürün: 0,148 g

Teorik: 0,29 g

Verim: % 50

FT-IR (KBr) : 3400 cm-1 (ş, N-H gerilmesi ); 3061.81 cm-1 (o, Ar-CH gerilmesi);

2969 cm-1 (o, Alifatik C-H ); 1737.99 cm-1 (ş, Aromatik C=O gerilmesi ); 1681.64

cm-1 ( o, C=C); 1434 cm-1 ( ş, P-Ar ); 1099-1029.41 (C-N (ter amin) ); 1214.04 cm-1


36

(o, Aromatik C-N eğilme titreşimi) 760.04, 741.32, 704.58, cm1 ( ş, monosübstitüe

benzen C-H ); 1H-NMR (DMSO-d6 , 25 oC ppm) : 7.54-7.06 (m, 20H (P-Ph)), 7.35 (s, 2H (H-C6

timin), 5.80 (s,2H (N1-H timin)), 3.75 (s, 4H (N-CH2-P)), 1.84-2.08 (m,9H N-

C(CH3)3 ve 6H (-CH3-C6 timin

13C-NMR (DMSO-d6 , 25 oC ppm) : 165.365 (C4 timin), 151.945 (C2 timin),

138.152 (C6 timin), 134.820-128.920 (P-Ph), 108.137 (C5), 25.01(-ter C), 12.22(C6-

CH3)

31P-NMR (DMSO-d6 , 25 oC ppm) δ = -13.188 [ P-Pt]] J-Pt=2229.6 Hz

3.2.2.2. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin Sentezi (7)

Tek boyunlu balon içerisine [PtCl2(dppatbu)] metal kompleksi (0,24 g, 0,32 mmol)

ve 20 mL diklormetan eklendi, üzerine (132mg, 0,64 mmol ) AgClO4 eklenir ve oda

sıcaklığında 30 dakika karıştırıldı. Bu karıştırma sonucu beyaz renkli AgCl çökmesi

sağlandı ve bu karışım selit’den geçirilerek süzme işlemi tamamlandı Süzüntü tek

boyunlu balon içerisine alındı üzerine 10 ml etanol ve aseton(1:1) karışımı içerisinde

çözünen urasil (71,72mg 0,64 mmol) ilave edildikten sonra karışım oda sıcaklığında

10 saat boyunca geri soğutucu altında karıştırıldı. Daha sonra süzüntünün hacmi

döner buharlaştırıcı ile 15 mL’ye düşürüldü. Süzüntü dietil eter ile çöktürüldü ve

çökelek beyaz bantlı Whatman kağıdı ile süzüldü. Dietil eter ile yıkama işlemi

tekrarlandı, beyaz renkli ürün elde edildi

(MTeorik: 897,12 g/mol). Kompleks 252 oC de erimektedir. Kompleks su, alkol, dietil

eter ve petrol eterinde çözünmezken; diklorometan, dimetilsülfoksitte

çözünmektedir. (Ruiz, 2006)


37

+2AgClO4

CH2Cl2N

Ph2P

Pt

PPh2

(H3C)3C

NH

NH

O

O

[PtCl2dppatbu]

N

HN

O

O

N

NH

OO

Şekil 3.6.[Pt (dppatbu) (urasil)2] kompleksi

Ürün: 0,150 g

Teorik: 0,287 g

Verim: % 55

FT-IR (KBr) : 3414.13 cm-1 ( ş, N-H ); 3062.74 cm-1 ( o, Ar-CH gerilmesi););

2932.29 cm-1 (o, Alifatik C-H ); 1713.98cm-1 ( ş, C=O); 1436.18 cm-1 ( ş, P-Ar );

1099.20-1003.30 cm-1 (C-N (ter amin) gerilmesi ); 1229.94 cm-1 (o, Aromatik C-N

eğilme titreşimi) 760.02, 740.77 703.78 cm-1 ( ş, monosübstitüe benzen C-H );

1H-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm): 7.77-6.82 (m, 20H (P-Ph)),7.81 (t, 2H (H-

C6urasil)), 5.66 (t, 2H (H-C5 urasil)), 5.73 (s, 2H (N1-H urasil)), 3.89 (s, 4H (N-

CH2-P)), 1.18 (m, 9H (C(CH3)3))

13C-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm): 164.787 (C4 urasil), 157.52 (C2 urasil),

142.610(C6 urasil), 134.818-128.970 (P-Ph), 100.695 (C5 urasil), 55.340 (N-C-P),

25.520 (-ter-C), 16.643 (-CH3)3

31P-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm): δ = -13.156 [ P-Pt] J-Pt=2230.8 Hz


38

3.2.2.3[ Pt (dppatbu )( teofilin)2] Kompleksinin Sentezi (8)

Tek boyunlu balon içerisine [PtCl2(dppatbu)] metal kompleksi (0,24 g, 0,32 mmol)


sıcaklığında 30 dakika karıştırılır. Bu karıştırma sonucu beyaz renkli AgCl çökmesi

sağlandı ve bu karışım selit’den geçirilerek süzme işlemi tamamlandı Süzüntü tek

boyunlu balon içerisine alındı ve üzerine 10 ml etanol ve aseton(1:1) karışımı

içerisinde çözünen teofilin(115,31mg 0,64 mmol) ilave edildikten sonra karışım oda

sıcaklığında 10 saat boyunca geri soğutucu altında karıştırıldı. Daha sonra

süzüntünün hacmi döner buharlaştırıcı ile 15 mL’ye düşürüldü. Süzüntü dietil eter ile

çöktürüldü ve çökelek beyaz bantlı Whatman kağıdı ile süzüldü. Dietil eter ile

yıkama işlemi tekrarlandı ve vakum altında kurutulduktan sonra beyaz renkli ürün

elde edildi (MTeorik:1032,22 g/mol).


çözünmezken; diklorometan, dimetilsülfoksitte çözünmektedir.(Romerosa, 19999)

N 2PhPPt

Ph2P

N

NNH

N

CH3

CH3

O

O

NN

NN

CH3

CH3O

O

N

N

N

N

CH3

CH3

OTeofilin

CH2Cl2 O

3(3HC)C

PtdppatbuCl2 +2AgClO4

Şekil 3.7 [Ptl(dppatbu) (teofilin)2] kompleksi

Ürün: 0,33 g

Teorik: 0,165 g

Verim: % 50

FT-IR (KBr): 3349.88 cm-1 ( ş, N-H gerilmesi); 3059.99 cm-1 (o, Ar-CH ); 2982.82

cm-1 (o, Alifatik C-H ); 1716.33 cm-1 (ş, C=O); 1667.73 cm-1 (o, N-H eğilmesi );


39

1567.33 cm-1 (o C=C gerilmesi) 1438.84 cm-1 ( ş, P-Ar ); 1099.77 cm-1 (o, C-N(ter

amin gerilmesi ); 1223.24 cm-1 (o, Aromatik C-N eğilme titreşimi) 763.73, 743.38,

668,09 cm-1 (, monosübstitüe benzen C-H )

1H-NMR (DMSO-d6 , 25 oC ppm): 7.55-7.36 (m, 20H (P-Ph)), 5.74 (s, 2H (N-H

teofilin)) 3.43 (s, 6H (CH3-N1 teofilin)), 3,22 (s, 6H (CH3-N3 teofilin)), 3.79 (s, 4H

(N-CH2-P))

13C-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm): 154.832 (C6 teofilin), 151.656 (C2 teofilin),

148.379 (C8), 134.817-128.964 (P-Ph), 106.799 (C5 teofilin), 55.508 (N-C-P),

25.509 (-ter- C) 31P-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm): δ =-13.228 [ P-Pt] J-Pt=2232.8 Hz

3.2.2.4. [Pd(dppam ) (timin)2] Kompleksinin Sentezi (9)

Tek boyunlu balon içerisine [PdCl2(dppam)] metal kompleksi (0,196 g, 0,32 mmol)


sıcaklığında 30 dakika karıştırıldı. Bu karıştırma sonucu beyaz renkli AgCl çökmesi

sağlandı ve bu karışım celitden geçirilerek süzme işlemi tamamlandı Süzüntü tek

boyunlu balon içerisine alındı üzerine 10 ml etanol ve aseton(1:1) karışımı içerisinde

çözünen timin(80,72mg 0,64 mmol) ilave edildikten sonra karışım oda sıcaklığında

10 saat boyunca geri soğutucu altında karıştırıldı. Daha sonra süzüntünün hacmi

döner buharlaştırıcı ile 15 mL’ye düşürüldü. Süzüntü dietil eter ile çöktürüldü ve

çökelek beyaz bantlı Whatman kağıdı ile süzüldü. Dietil eter ile yıkama işlemi

tekrarlandı ve vakum altında kurutulduktan sonra yeşil renkli ürün elde edildi.

(MTeorik: 766,18 g/mol).


çözünmezken; diklorometan, dimetilsülfoksitte çözünmektedir.(Ruiz, 2006)


40

+AgClO4

CH2Cl2N

Ph2P

Pd

PPh2

H3C

NH

NH

O

O

[PdCl2dppam]

HNO

N

O

NH

O

N

O

H3C

CH3

Şekil 3.8.[Pd(dppam) (timin)2] kompleksi

Ürün: 0,08 g

Teorik: 0,122 g

Verim: % 65

FT-IR (KBr): 3455.23 cm-1 ( ş, N-H gerilmesi ); 3050 cm-1 ( o, Ar-CH ); 2915cm-1

(ş, Alifatik C-H gerilmesi); 1697 cm-1 ( ş, C=O); 1530.81 cm-1 (o, Aromatik C=C

gerilmesi ); 1436.18 cm-1 ( ş, P-Ar ); 1327 cm1 (o, CH3 ) ; 1122 cm-1 ; 1222.85 cm-1

(o, Aromatik C-N eğilme titreşimi) 749.34, 689.86, 647.23 cm-1 (ş, monosübstitüe

benzen C-H gerilmesi ) ; 700

1H-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm): 7.37-7.09 (m, 20H (P-Ph)), 7.39 (s, 2H (H-C6)),

5.82 (s, 2H (N1-H)), 3.34 (s, 4H (N-CH2-P)), 1.70, (m,6H N-CH3 ve 6H (CH3 -C6

timin).

13C-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm) : 165.35 (C4 timin), 151.930 (C2 timin),

138.139(C6 timin), 134.820-128.920 (P-Ph), 108.128 (C5) 12.226(-CH3)

31P-NMR (DMSO-d6, 25 oC ppm) : δ =20.483 [ P-Pt]

4. BULGULAR VE TARTIŞMA Belkız AKKUŞ

41

4. BULGULAR VE TARTIŞMA

Metal fosfin komplekslerinin nükleobazlarla oluşturduğu karışık ligandlı

komplekslerinin sentezinde çıkış maddesi olarak dppatbu ve dppam fosfinlerinin

ligand olarak yer aldığı metal fosfinler aşağıda gösterildiği gibi literatürlere göre elde

edilmiştir. (Serindağ 1995)

MCl

ClN Ph2P

M

Ph2P Cl

Cl

P

P

N

Ph2

Ph2

R

M COD Cl2

+

R= -C(CH3)3, -CH3M= Pt(II), Pd(II)

R

Şekil 4.1. Metal fosfin kompleksleri

[Pt(dppatbu)Cl2] ve [Pd(dppam)Cl2] kompleksleri sentezlendikten sonra

diklorometan içerisinde uygun nükleobazlar (timin, urasil, teofilin) ile etkileştirilerek

karışık ligandlı kompleksler oluşturulmuştur. Nükleobaz komplekslerinin oluşması

için öncelikle metal fosfin komplekslerinde klorların koparılması gerekmektedir. Bu

amaçla tepkime AgClO4 varlığında gerçekleştirilmiştir. Daha sonra eklenen

nükleobazın ortamda bulunan ClO4- iyonları etkisi ile üzerinden bir proton atarak

metale koordine olmaları sağlanmış olur. Elde edilen komplekslerin yapıları FT-IR

ve 1H, 31P-NMR, 13C gibi spektoskopik yöntemlerden çıkan sonuçlar

değerlendirilerek aydınlatılmış ve bu verilere dayanılarak yapılar önerilmiştir.


42

N

Ph2P

Pt

PPh2(H3C)3 NH

O

N

O CH3N

NH

O

OH3C

312

4 56

Şekil 4.2. [ Pt (dppatbu ) (timin)2] Kompleksinin Açık Yapısı (6)

NPh2P

Pt

PPh2

(H3C)3C N

HN

O

O

N

NH

OO

123

4 5

6

Şekil 4.3. [ Pt (dppatbu ) (urasil)2] Kompleksinin Açık Yapısı (7)

N Ph2P Pt

Ph2P

NH

N

NN

CH3

CH3O

O

NH

N

N

N

CH3

CH3

O

O

3(3HC)C

12

3

4

5 678

4

49

Şekil 4.4. [ Pt (dppatbu ) (teofilin)2 ] Kompleksinin Açık Yapısı (8)


43

NPh2P

Pd

PPh2

H3C

HNO

N

O

NH

O

N

O

H3C

CH3

123

456

Şekil 4.5. [ Pd (dppam) (timin)2 ] Kompleksinin Açık Yapısı (9)

4.1. Infrared Spektrumlarının Değerlendirilmesi

Literatüre göre sentezlenen fosfin metal komplekslerinin FT-IR spektrumu

incelendiğinde dppatbu ve dppam ligandlarına ait pikler görülmüştür. Bu piklerden

birisi aminometilfosfinler için karakteristik tersiyer amin (-(CH2)2NR) pikleridir.

Sentezlenen komplekslerin FT-IR spekturumlarında ( Ek 2.1-2.4 ) [PtdppatbuCl2]

metal kompleksinde tersiyer bütildeki C-N bağ gerilmesi için 1395 -1302 cm-1

aralığında pik ((CH3)3C-N), [PddppamCl2] kompleksinde metil için bu değer 1409 -

1384 cm-1 dedir. (CH3-N) ve 1162, 1120 ve 1040 cm-1 civarında ise piklerin (C-N-C

gerilmesi ) görülmesi metal kompleksin sentezlendiğini göstermektedir.

Spektrumlarda dikkat edilmesi gereken diğer önemli kısım ise; fosfora ait

piklerdir. Sentezlenen komplekslerin FT-IR spektrumlarında 1436 cm-1 de görülen

keskin pik P-aril’in varlığını ispatlamaktadır. Fonksiyonel grup bölgesindeki; 1952,

1894, 1816 cm-1 zayıf pikler monosubstitüe benzen C-H düzlem dışı eğilmesinin

katlı ve bileşik tonları ve 763,73, 743,38, 668,09 cm-1 keskin pik monosubstitüe

benzendeki düzlem dışı gerilmeleridir. FT-IR spektrumundaki (Ek 2.1-2.4 ) diğer

önemli bölgeler; 3010-3100 cm-1 aromatik C-H gerilmesi orta şiddette, 2965-2915

cm-1 alifatik C-H gerilmesi görülür.

Nükleobazlarla (timin, urasil ve teofilin) oluşturulan karışık ligandlı metal fosfin

komplekslerinde ise bakılması gereken metale koordine olup olmamasıdır. Primer


44

aminler 3500-3300 cm-1 frekansında keskin dublet pik, sekonder aminler aynı

frekansta keskin singlet bir pik verirler ancak tersiyer aminler fonksiyonel grup

bölgesinin bu frekansında keskin pikler vermez. Nükleobazların varlığından

kaynaklanan NR2H, ve C=O pikleri sıra ile 3400-3100 cm-1 (Mohammad S. Ali

2006) ve 1700cm-1 civarında görülmektedir. (Erdik 1998). Sentezlenen

komplekslerde nükleobazların sekonder amin (R2NH) piki 3500 -3300 cm-1

aralığında görülmüştür. Sekonder aminlerin(-NH gerilmesi) soğurması zayıf şiddette

keskin bir pik olarak görülür ve 1580-1490 arasında (-NH ) zayıf bir soğurma bandı

olarak ortaya çıkar. FT-IR spektrumunun orta bölgesinde, 1700 cm-1 civarında, güçlü

bir soğurma, C=O grubuna karşılık gelir ki keskindir; aynı bölge de gözlenebilecek

C=C piki ise orta şiddette veya zayıftır. Aralarındaki fark; C=O bandının daha güçlü

soğurmasıdır (Erdik, 1993). Sentezlenen komplekslerde C=O 1730 cm-1 ve C=C

pikleri 1600 cm-1 civarında görülmüştür.

Sentezlenen [Pt(dppatbu)(tym)2], [Pt(dppatbu)(urasil)2], [Pt(dppatbu)(teofilin)2],

[Pd(dppam)(timin)2] komplekslerinin (Ar-N)1280-1210 cm-1 arasında aromatik

yapıya bağlı azottan dolayı oluşan C-N bağı eğilme titreşim piki görülür, bu da

yapılardaki nükleobazın varlığını göstermektedir. Parmak izi bölgesinde bulunan Pt-

N ise 580 cm-1civarında pik verir. (Mohammad S. Ali 2006).

Sentezlenen komplekslerin FT-IR spektrum değerleri ayrıntılı olarak (Çizelge 4.1)

de verilmiştir.


45

Çizelge 4.1 Sentezlenen Komplekslerin FT-IR Spektrum Değerleri

4.2 1H NMR Spektrumlarının İncelenmesi

Sentezlenen komplekslerde FT-NMR spektrumları DMSO-d6 + CDCl3 çözücüsü

kullanarak 25oC de alınmıştır. Verilen proton sayıları hesaplanan integrasyon

değerleriyle uyumludur. 1H-NMR spektrumunda (Ek 1.1-1.4), bütün bileşikler için

δ= 7,5-7 ppm civarında monosübstitüe benzen çoklu pikleri gözlenmektedir.6 ve 9.

komplekslerde δ= 7,3 ppm deki singlet pik timin nükleobazındaki Ar-C-H pikidir.

δ= 5,8 ppm deki singlet pik ise N-H protonlarına aittir.7.bileşikte ise δ=7,8 (H-

C6urasil), δ= 5,6 ppm de (H-C5 urasil)) ve 5,7 (N1-H urasil)), piki gözlenmektedir.

8. komplekste ise, δ= 5,7 ppm de (N-H teofilin)) 3,4 ve 3,2 ppm de azota bağlı –CH3)

bulunmaktadır. Bu sonuçlara göre 6, 7 ve 9. bileşiklerde (N3) ve 8.bileşikte (N9)

üzerinden bir protonunu ortamda bulunan ClO4- iyonlarına aktararak metale koordine

olduğu saptanmıştır.(Ruiz Jose, 2006). Sentezlenen bileşiklerde δ= 3,7 ppm de N-

CH2-P singlet piki görünmektedir. 6, 7 ve 8. bileşiklerde δ= 1,8 ppm civarında

C(CH3)3 eşdeğer protonlarına ait pikler gözlenmiştir. 9. bileşikte ise 2,5 ppm de

dppam ligandında bulunan N-CH3 singlet piki görünmektedir (Çizelge 4.2 )

FT-IR Spektrumları

BİL. ADI R2NH Ar-

CH Alif-CH

Ar-CH C=O C=C C(CH3)3 P-Ar) CH3- C-N-C

6 3175 3061 2930 1960-1815 1737 1681 1301 1436 - 1099

7 3414 3062 2932 1989-1816 1713 1689 1304 1436 - 1099

8 3349 3059 2982 1990-1819 1716 1667 1368 1438 - 1099

9 3455 3050 2950 1995-1800 1697 1680 - 1436 1409 1110


46

Çizelge 4.2 Sentezlenen Metal Komplekslerinin 1H-NMR Spektrum Değerleri

Metal Kompleksleri 1H-NMR (δ,ppm) DMSO + CDCl3 25 oC,

(6) [Pt(dppatbu)(timin)2]

7.54-7.06 (m, 20H (P-Ph)), 7.35 (s, 2H (H-C6 timin), 5.80 (s,2H

(N1-H timin)), 3.75 (s, 4H (N-CH2-P)), 1.84-2.08 (m,9H N-

C(CH3)3 ve 6H (-CH3-C6 timin).

(7) [Pt(dppatbu)(urasil)2]

7.77-6.82 (m, 20H (P-Ph)),7.81 (t, 2H (H-C6urasil)), 5.66 (t, 2H

(H-C5 urasil)), 5.73 (s, 2H (N1-H urasil)), 3.89 (s, 4H (N-CH2-P)),

1.18 (m, 9H (C(CH3)3))

(8) [Pt(dppatbu)(teofilin)2]

7.55-7.36 (m, 20H (P-Ph), 5.74 (s, 2H (N-H teofilin)) 3.43 (s, 6H

(CH3-N1 teofilin)), 3,22 (s, 6H (CH3-N3 teofilin)), 3.79 (s, 4H (N-

CH2-P))

(9) [Pd(dppam)(timin)2]

7.37-7.09 (m, 20H (P-Ph)), 7.39 (s, 2H (H-C6)), 5.82 (s, 2H (N1-

H)), 3.34 (s, 4H (N-CH2-P)), 1.70 , (m,6H N-CH3ve 6H (CH3 -C6

timin).

4.4 13C NMR Spektrumlarının Değerlendirilmesi

13C-NMR spektrumunu incelendiğinde(şekil 4.2-4.5) bütün bileşiklerde (Ek 1.5-1.8)

δ=134 -128 ppm monosübstitüe benzenin çoklu pikleri gözlenmektedir. 6. ve 9.

bileşiklerde δ= 165,3 ppm’de görülen singlet pik (C4) timin bazına aittir. 7.bileşikte

(Ek 1.6) 164,7 ppm de (C4, urasil), 100,7 (C5 urasil) bazına aittir. 8. bileşik

incelendiğinde(Ek 1.7) 154,8 ppm de (C2 teofilin), 106,7 (C5 teofilin) bazına aittir.

Nükleobazın metal kompleksine koordine olması 13C piklerini daha düşük alana

kaydırmasıdır. Bunun sebebi ise nükleobazın metale koordine olduktan sonra

elektronegatif grupların elektron yoğunluğunun azalmasıdır bu da litaratürdeki

değerlerle uygunluk göstermektedir.(Longato Bruno, 2006, Ruiz Jose,2006,

Romerosa Antonio, 2000, Akmal S.Gaballa, 2008)

. 6, 7, 8. bileşiklerde 25,5 ppm de (-ter-C-N) elektronegatif atoma bağlanmasıyla

düşük alana doğru kaymaktadır ve 16,6 ppm de (-CH3)3 pikleri gözlenmektedir. 9.


47

bileşikte ise dppam ligandında 12,2 ppm de (N-CH3) ait pik görülmektedir. (Çizelge

4.3)

Çizelge 4.3. Sentezlenen Metal Komplekslerinin 13C-NMR Spektrum Değerleri

Metal Kompleksleri

13C-NMR (δ,ppm) DMSO + CDCl3 25 oC,

(6) 165.365 (C4 timin), 151.945 (C2 timin), 138.152 (C6 timin), 134.820-

128.920 (P-Ph), 108.137 (C5), 25.01(-ter C), 12.22(C6-CH3)

(7) 164.787 (C4 urasil), 157.52 (C2 urasil), 142.610(C6 urasil), 134.818-

128.970 (P-Ph), 100.695 (C5 urasil), 55.340 (N-C-P), 25.520 (-ter-C),

16.643 (-CH3)3

(8) 154.832 (C6 teofilin), 151.656 (C2 teofilin), 148.379 (C8), 134.817-

128.964 (P-Ph), 106.799 (C5 teofilin), 55.508 (N-C-P), 25.509 (-ter- C)

(9) 165.35 (C4 timin), 151.930 (C2 timin), 138.139(C6 timin), 134.820-

128.920 (P-Ph), 108.128 (C5) 12.226(-CH3)

4.5. 31P NMR Spektrumlarının Değerlendirilmesi

31P-NMR verileri (Ek 1.9-1.12 ) aminometilfosfinin metale fosfor üzerinden

koordine olduğunu gösteren önemli bir kanıttır. Spektrum incelendiğinde, metale

dppatbu ligandının yanısıra ikinci bir ligand olarak timinin azot üzerinden

bağlandığını göstermektedir. Literatürlere göre [PtdppatbuCl2] metal kompleksinin

monosübstitüe benzene bağlı olan elektronegatif fosfor atomu, elektropozitif olan

Pt(II) metal iyonuna koordine olup ortaklanmamış elektron çiftini metal iyonuna

sunar, d-orbitallerindeki boşluğa metalden geri bağlanma etkisi ile metalin

etrafındaki elektron yoğunluğu azalır ve kimyasal kayma değeri δ= -8,5 ppm de

görülür. Nükleobazın metal iyonuna koordine olması ile bu değer daha negatif

değere doğru kayar bunun nedeni Pt ile heterosiklik sekonder aminin bir protonunu

atıp Pt(II) metaline elektron çifti sunarak sigma bağı yapması ve elektronegatifliği

yüksek olan N ile Pt(II) arasında π geri bağlanmasının gerçekleşmesi şeklinde


48

yorumlanabilir. (Lakomska Iwona, 2008) Komplekste P Pt N hem P hem

de N π geri bağlama etkisi birbirini zayıflatır ve kompleks daha negatif alana doğru

bir kayma gösterir.( δ= -13,1 ppm ) J (P-Pt)= 2230.8 Hz (Julia, 2006)

Sentezlenen Pt-metal komplekslerinde metalin NMR aktif olması sebebiyle fosfor P-

Pt yarılması gerçekleşir. J(P-Pt) değerleri incelendiğinde tek bir yarılma

gözlenmiştir. Bu da metale koordine olan nükleobazın (1:2) şeklinde bağlandığının

kanıtıdır. Ayrıca arjentometrik titremetri yöntemi ile yapıda klorun olmadığı

gözlenmiştir. Eğer kompleks (1:1) şeklinde olsaydı fosfor; Cl ve nükleobazın N ile

trans durumda olup iki farklı fosfor çevresine sahip olacaktı ve iki tane J(P-Pt) değeri

olacaktı (Serindag 1995; Montagner Diego, 2008) (Çizelge 4.3).

31P-NMR spekturumu (Ek 1.12 ) incelendiğinde, metale dppam ligandının yanısıra

ikinci bir ligand olarak N3 atomu üzerinden timin bazı bağlanmıştır Oluşan

komplekste fosfor tek bir pik olarak gözlenmiştir. Bunun nedeni Pd’un NMR aktif

olmamasıdır. Sonuç olarak da kompleksin yarılmadan kaynaklanan J(eşleşme sabiti)

değeri yoktur. Oluşan kompleks de kimyasal kayma değeri δ=20,4 ppm de

gözlenmiştir bu da literatürdeki değerlerle uygunluk göstermektedir. (Romanelli,

2005, Gaballa, 2008)

Çizelge 4.4 Sentezlenen Metal Komplekslerinin 31P-NMR Spektrum Değerleri

Bileşikler 31P{1H}-NMR (δ,ppm)

(DMSO- d6, 25 oC) ∆δ = δkompleks - δligand

J (P-Pt)

(6) δA=-13.188 Δδ =13.812 2229.6

(7) δA=-13.156 Δδ =13.843 2230.8

(8) δA=-13.228 Δδ =13.771 2232.8

(9) δA= 20.483 ΔδA =47.483 -

5. SONUÇ VE ÖNERİLER Belkız AKKUŞ

49

5. SONUÇ VE ÖNERİLER

N,N bis(difenilfosfinometil)aminoter-butil (dppatbu): [(Ph2PCH2)2NC(CH3)3] ve

N,N bis(difenilfosfinometil)aminometil (dppam): [(Ph2PCH2)2NCH3] ligandları ve bu

ligandların Pt (II) ve Pd (II) metal kompleksleri literatüre göre sentezlenmiştir. Daha

sonraki aşamada ise oluşan metal komplekslerinin nükleobaz (timin, urasil ve

teofilin) içeren karışık ligandlı geçiş metali kompleksleri sentezlenmiştir.

Sentezlenen kompleksler; FT-IR, 1H, 31P-NMR teknikleri kullanılarak

karakterize edilmiştir. Nükleobazların Pt (II) ve Pd(II) metal komplekslerine

koordine olduğu 31P-NMR spektrumları değerlendirilerek saptanmıştır. 31P-NMR

spektrumlarında, nükleobazların ikinci bir ligand olarak metale koordine olmasıyla

komplekslerin sıra ile (6) +13.812; (7) +13.843; (8) +13.771 (9) +47.483 ppm civarında

pikler gözlenmiştir. Oluşan karışık ligandlı metal komplekslerinde ilk olarak

[Pt(dppatbu)Cl2] ve [Pd(dppam)Cl2] metal komplekslerinden iki klorun kopması ve

yerine nükleobazların; timin ve urasilin N3, teofilinin ise N9 üzerinden

deprotonlanması ile metale bağlanmıştır ve aynı kimyasal çevre fosforlara sahip

olduğu belirlenmiştir. Fakat platin komplekslerinin NMR aktif bir çekirdeğe sahip

olması nedeni ile P-Pt arasında da bir yarılma görülmüştür. FT-IR sonuçlarına göre

spektrumlarda görülen karbonil piklerinin varlığı aminometilfosfin metal

kompleksine nükleobazın bağlandığının bir kanıtıdır. Ayrıca, komplekslerin sentezi

sırasında ani renk değişimleri saptanmıştır ve Pd kompleksinde yeşil renkli kompleks

oluşmuştur, Pt(II) komplekslerinde ise renk değişimi gözlenmemiştir.

Fosfin içeren karışık ligandlı metal komplekslerinin in vivo olarak, yani canlı

ortamında antimikrobiyal veya antitümoral aktitivitelerinin etkin olduğu

bilinmektedir ve grubumuz tarafından çalışılmaktadır. Sentezlenmiş olan

komplekslerin de etkin olabileceği düşünülmektedir ve de aynı amaç doğrultusunda

çalışılacaktır.

50

KAYNAKLAR

A.GARCIA-RASO, J.J. FIOL, A. TASADA, M.J. PRIETO, V. MORENO, I.

MATA, E. MOLINS, T. BUNIC, A. GOLOBIC, I. TUREL (2005),

“Ruthenium complexes with purine derivatives: Syntheses, structural

characterization and preliminary studies with plasmidic DNA” Inorganic

Chemistry Communications 8, 800–804.

AKMAL S. GABALLA, HARRY SCHMIDT, CHRISTOPH WAGNER, DIRK

STEINBORN (2008), “Structure and characterization of platinum(II) and

platinum(IV) complexes with protonated nucleobase ligands”, Inorganica

Chimica Acta 361, 2070–2080

ANN L. PINTO, LISA J. NASER, JOHN M. ESSIGMANN, AND STEPHEN J.

LIPPARD (1986), “Site-Specifically Platinated DNA, a New Probe of the

Biological Activity of Platinum Anticancer Drugs” J. Am. Chem. Soc., 108,

7405-7407

ANTONIO ROMEROSE, CARLOS LOPEZ-MAGANA(2000), “Palladdium

phosphine complexes from 8-(thio)-theophyllline and 8-(benzylthio)-

theophyllline’’ Inorganica Chimica Acta 307, 125-130

BERNER-PRICE, S.J., SADLER, P.J., Structure Bonding (Berlin), 70, (1988), 27

BERNHARD LIPPERT (1981), “Platinum Complexes of Uracil. Multiplicity and

Interconversion of Binding Sites’’ Inorg. Chem., 20,4326-4343

BRUNO LONGATO, LUCIA PASQUATO, ADELE MUCCI, LUISA SCHENETTI

and ENNIO ZANGRANDO (2003), “Complexes of Platinum(II) Containing

Neutral and Deprotonated 9-Methyladenine. Synthesis, X-ray Structures, and

NMR Studies on the Cyclic Trimer cis-[L2Pt9-Methadenine)]3(NO3)3 and the

Dinuclear cis-[L2Pt(ONO2) 9-Methadenine(H)PtL2](NO3)2 (L) PMePh2

Inorganic Chemistry, Vol. 42, No. 24

COATES, H., HOYE, P.A.T., 1960, Br.Patent, 854182.

DIEGO MONTAGNER A, BRUNO LONGATO (2007), “Synthesis and

characterization of cis-[(PPh3)2Pt{9-MeAd(-H),N6N7}]X X_=NO3, PF6): The

51

first example of a platinum(II) complex containing the N6,N7-chelated 9-

methyladenine anion” Inorg. Chim. Acta,doi:10.1016/j.ica

DONG, Y. Et. Al., ‘‘Serine protease inhibition and mitochondrial dysfunction

associated with cisplatin resistance in human tumor cell lines

targetsfor therapy’’, Biochem. Pharmacol., 53, (1997), 1673-1682

ELISA GIL BARDAJ, EVA FREISINGER, BURKHARD COSTISELLA,

CHRISTOPH A. SCHALLEY, WOLFGANG BRUNINIGr, MICHAL

SABAT, AND BERNHARD LIPPERT (2007), “Mixed-Metal (Platinum,

Palladium), Mixed-Pyrimidine (Uracil, Cytosine) Self-Assembling

Metallacalix[n]arenes: Dynamic Combinatorial Chemistry with Nucleobases

and Metal Species” Chem. Eur. J, 13, 6019 – 6039

ERDİK. E (1998), Organik Kimyada Spektroskopik Yöntemler, Gazi Kitabevi, 2.

Baskı, Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi, 82-385.

FELIX ZAMORA, M PILAR, AMO-OCHOA, PABLO J SANZ, MIGUEL OSCAR

CASTILLO (2008), “From metal-nucleobase chemistry towards molecular

wires” Inorganica Chimica Acta revie

IWONA LAKOMSKA (2008), “Molecular structure and antitumor activity of

platinum(II) complexes containing purine analogs”, Inorganica Chimica Acta

İKİZLER AYKUT (1985), Hetereohalkalı Bileşikler

KELES M, ALTAN O, SERİNDAĞ O. (2008), ‘‘Synthesis and charecterization of

Bis(diphenylphosphinomethyl) amino Ligands and Their Ni(II), Pd(II)

Complexes: Aplication to Hydrogeneration of Styrenes’’, 19, 1

LAPOINTE, A. M., Paralel Synthesis of Aminomethylphosphine Ligands,

J. Comb. Chem. 1, (1999), 101-104

LAKOMSKA IWONA (2008), “Molecular structure and antitumor activity of

platinum(II) complexes containing purine analogs”, Inorganica Chimica Acta

LOUIS Y. KUO, MERCOURI GTOBIN J. MARKS (1991), ‘‘Metallocene

Antitumor Agents. Solution and Solid-state Molybdenocene Coordination

Chemistry of DNA Constituents’’ J. Am. Chem. SOC. 1991, 113, 9027-9045

MCKEAGE, M.J, MAHARAJ, L. BERNERS-PRICE, S.J (2002), ‘‘Mechanisms of

Cytotoxicity and antitumor activty of gold (I) phosphine complexes: the

52

Possible role of mitochondria’’.Coordination Chmistry Reviews 232)

127-135

MIRABELLI, C.K., JOHNSON, R.K., SUNG, C., FAUCETTE, L.F., MUIRHEAD,

K., CROOKE, S.T., Cancer Res., 45, (1985), 32.

MOHAMMAD S. ALI, EDIO LONGORIA JR, TEYEB OULD ELY,

KENTON H. WHITMIRE, ABDUL R. KHOKHAR (2006), “Homopiperazine

Pt(II) adducts with DNA bases and nucleosides: Crystal structure of

[PtII(homopiperazine)(9-ethylguanine)2](NO3)2” Polyhedron, 25, 2065–2071

NICOLE PASCHKE A, AXEL RONDIGS A, HEIKE POPPENBORG B,

JOHANNES E.A. WOLFF B, BERNT KREBS (1997), “Reaction of the diaqua

( 2- (pyridin-2-yl)-2-oxazoline) platinum (II) and palladium(II) dications with

the model nucleobases 1-methylthymine and 1-methyluracil-” 264 239-248

NOVELLI F., RECINE M., SPARATORE F., JULIANO C., 1999. Gold(I)

complexes as antimicrobial agents, Il Farmaco, 54, 232-236.

ROMENELLI ALLESANDRA (2005), “Reaction of Pd(PPh3)4 with 3,5-Di-O-

acetylthymidine:Oxidative Addition Pd(PPh3)4 on Thymidine N3 and C4 atoms

RUIZ JOSE (2006), “Palladium(II) and Platinum(II) Organometallic Complexes with

the Model Nucleobase Anions of Thymine, Uracil, and Cytosine: Antitumor

Activity and Interactions with DNA of the Platinum Compounds

SADLER P.J (2003), “Medicinal Inorganic Chemistry”, Medicinal Chemistry and

Biotechnology.

SHI CHENG JI, KANG SHENG- BEI and C. W. MAK THOMAS (1997), “Self-

assembly of a chiral phosphinegold(I) building block into a two-dimensional

netsheet based on a hydrogen bond between one Cl- anion and three hydroxy

groups, co-ordination and aurophilicity interactions” J. Chem. Soc, Dalton

Trans, 2171 - 2176, DOI: 10.1039/a701434a

SERINDAĞ. O (1993), “The synthesis of aminobis(methylphosphynes) and their

transitionmetal complexes”, PhD Thesis, Department of ChemisFtry,

University of Leicester.

53

URUŞ, S., SERİNDAĞ, O. DİĞRAK, M. (2005), “Synthesis characterization and

antimicrobial activies of Cu(I), Ag(I), and Co(II) complexes with ligand

dppam”, Heteroatom Chemistry, 16, 6.

TAKAHARA P.M., FREDERICK C.A., LIPPARD S.J., “Crystal structure of the

anticancer drug cisplatin bound to duplex DNA”, J. Am. Chem. Soc., 118,

(1999), 12309-12321.

YANG P., GUO M., “İnteractions of organometallic anticancer agents with

nucleotides and DNA”, Coord. Chem. Rev.,185-186, (1999), 189-221

YONGWON JUNG AND STEPHEN J. LIPPARD (2007), “Direct Cellular

Responses to Platinum-Induced DNA Damage”, Chemical Reviews,. 107,. 5

54

ÖZGEÇMİŞ

1983 yılında Seyhan / ADANA’ da doğdu. İlköğrenimini Emine Nabi

Menenemencioğlu, Recep Birsin Özen ilköğretim okulu’nda, orta öğrenimini, lise

öğrenimini ise Hacı Ahmet Atıl Lisesi (Yabancı Dil Ağırlıklı)’nde tamamladı. 2002

yılında Çukurova Üniversitesi Kimya Bölümü’nde lisans eğitimine başladı ve 2006

yılında mezun oldu. Aynı yıl Çukurova Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya

Anabilim Dalında Yüksek Lisans eğitimine başladı. Yabancı Dili İngilizcedir.

55

Ek 1.1. [Pt(dppatbu) (timin)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

56

Ek 1.2. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

57

Ek 1.3. [Pt(dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

58

Ek 1.4. [Pd(dppam) (timin)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

59

Ek 1.5. [Pt(dppatbu) (timin)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

60

Ek 1.6. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

61

Ek 1.7. [Pt(dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

62

Ek 1.8. [Pd(dppam) (timin)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

63

Ek 1.9. [Pt(dppatbu) (timin)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

64

Ek 1.10. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

65

Ek 1.11. [Pt(dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

66

Ek 1.12. [Pd(dppam) (timin)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

55

Ek 1.1. [Pt(dppatbu) (timin)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

56

Ek 1.2. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

57

Ek 1.3. [Pt(dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

58

Ek 1.4. [Pd(dppam) (timin)2] Kompleksinin 1H-NMR Spektrumu

59

Ek 1.5. [Pt(dppatbu) (timin)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

60

Ek 1.6. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

61

Ek 1.7. [Pt(dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

62

Ek 1.8. [Pd(dppam) (timin)2] Kompleksinin 13C-NMR Spektrumu

63

Ek 1.9. [Pt(dppatbu) (timin)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

64

Ek 1.10. [Pt(dppatbu) (urasil)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

65

Ek 1.11. [Pt(dppatbu) (teofilin)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

66

Ek 1.12. [Pd(dppam) (timin)2] Kompleksinin 31P-NMR Spektrumu

Documents

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ YÜKSEK ... · Sentezlenen bis-aminometil komplekslerinin nükleobazlarla (timin,urasil,teofilin) reaksiyonu ile de farklı