ศ.นพ.จตุพล ศรีสมบูรณ์ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

-14-

Current Guidelines for Cervical Cancer Screening : Recommendations of ACS, ASCCP & ASCP

2

* ค�าแนะน�าฉบับนี้อิงตามเวชศาสตร์เชิงประจักษ์ที่ดีที่สุด (best evidence-based medicine) ของวิธีตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกท่ีมีอยู่ในปัจจุบัน เพ่ือให้สามารถ ปกป้องการเป็นมะเร็งปากมดลูกได้สูงที่สุด(maximize protection) ในขณะเดียวกัน ก็สามารถลดอันตรายหรือความเสี่ยง (minimize harms) ที่จะเกิดจากผลบวกลวง หรือ การดูแลรักษาเกินจ�าเป็นให้เหลือน้อยที่สุด

3

บทนำ� องค์กรทางด้านมะเร็งของประเทศสหรัฐอเมริกา 3องค์กรคือAmeri-canCancerSociety(ACS),AmericanSocietyforColposcopyandCervical Pathology (ASCCP)และAmericanSociety forClinicalPathology(ASCP)ได้นําเสนอแนวทางในการตรวจคัดกรองเพื่อตรวจหารอยโรคก่อนมะเรง็ปากมดลกู(cervicalprecancerouslesions)ในปีค.ศ.2012แนวทางนี้อิงตามการทบทวนหลักฐานข้อมูลอย่างเป็นระบบของ6คณะทํางานร่วมกับ25องค์กรที่สนับสนุนการประชุมโดยACS,ASCCPและASCPคําแนะนําการตรวจคัดกรองใหม่นี้ อิงตามความเสี่ยง (risk-based)ต่อการเป็นและการเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูก ซึ่งมีหลักฐานเชิงประจักษ์(evidence)สนับสนุนคําแนะนําดังกล่าว(1)

ปัจจุบันเป็นที่ชัดเจนแล้วว่าการติดเชื้อ high-riskHPV เป็นสาเหตุสําคัญของมะเร็งปากมดลูก ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุดังกล่าวนี้ ควบคู่กับความรู ้ความเข้าใจทางระบาดวิทยาและการดําเนินโรคของการติดเชื้อ HPV ที่มีมากขึ้นได้นําไปสู่กระบวนทัศน์(concept)ใหม่เกี่ยวกับ “กระบวนการก่อมะเร็งปากมดลูก” (cervical carcinogenesis)ซึ่งมี 4 ขั้นตอนหลักคือ 1.การติดเช้ือ HPV 2.การคงอยู่ของเชื้อ HPV(persistence) 3.การเป็นรอยโรคก่อนมะเร็ง(precancerous lesions) จนคืบหน้าเป็น 4. มะเร็งปากมดลูกระยะลุกลาม ซึ่งต้องใช้เวลานานประมาณ10-20ปี ตั้งแต่ติดเชื้อ HPV จนกระท่ังเป็นมะเร็งปากมดลูกความรูด้งักล่าวนีนํ้าไปสูก่ารกําหนดแนวทางการให้คําแนะนาํการตรวจคัดกรองให้เหมาะสมตามอายุ(age-appropriatescreeningstrategies)หรือตามความเสีย่ง(risk-based)ต่อการเป็นรอยโรคก่อนมะเรง็และมะเรง็ปากมดลูกในแต่ละวัยดัง ตารางที่ 1

4

ทำ�ไมคว�มเสีย่งต่อมะเรง็ป�กมดลกูจงึแตกต�่งกันต�มอ�ยุ ?

การติดเชื้อHPV เป็นโรคที่เกิดจากการมีเพศสัมพันธ์และการสัมผัสทางผิวหนังกับผิวหนังของอวัยวะเพศ(genitalskin-to-skincontact)ความชุกของการติดเชื้อจึงสูงในชว่ง2-3ปแีรกหลงัจากมเีพศสมัพนัธค์รัง้แรกซึง่สว่นใหญเ่ปน็ชว่งวยัรุน่ในสหรฐัอเมรกิามีอายุมัธยฐาน(median)ของการมีเพศสัมพันธ์ครั้งแรกประมาณ17ปีการติดเชื้อHPVส่วนใหญ่ในวัยนี้เป็นการติดเชื้อแบบชั่วคราว (transient) ซ่ึงประมาณ90%จะหายไปเองภายใน1-2ปีถ้าการติดเชื้อคงอยู่นาน(persistent)จะมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นรอยโรคก่อนมะเร็ง เช่นการติดเชื้อHPVสายพันธุ์ 16นาน1-2ปี จะมีความเสี่ยงต่อการ เป็นรอยโรคCIN3หรือรุนแรงกว่า (ซึ่งในที่นี้จะเรียกว่าCIN3+) ในช่วง5ปีประมาณ20-30%(2,3)

รอยโรคCIN3จะมโีอกาสกลายเปน็มะเรง็ปากมดลกูระยะลกุลามประมาณ30%ภาย ในเวลา30ปีถ้าได้รับการรักษาโอกาสกลายเป็นมะเร็งจะลดลงเหลือประมาณ1%(4)

เป้�หม�ยหลักและจุดประสงค์ของก�รตรวจคัดกรองมะเร็งป�กมดลูกคืออะไร ?

เป้าหมายหลกัของการตรวจคดักรองมะเรง็ปากมดลกูคอืเพือ่ลดหรือป้องกันการเจบ็ป่วย(morbidity)และการเสียชีวิต(mortality)จากมะเร็งปากมดลูก จุดประสงค์ของการตรวจคัดกรองคือการตรวจหารอยโรคก่อนมะเร็งปากมดลูกเพื่อท่ีจะทาํการรกัษาก่อนทีจ่ะกลายเป็นมะเรง็ระยะลกุลามในขณะเดยีวกนัต้องหลีกเล่ียงการตรวจหาการตดิเชือ้HPVแบบชัว่คราวและรอยโรคทีจ่ะไม่คบืหน้าเป็นมะเรง็เพือ่หลกีเลีย่งการดูแลรักษาที่ไม่จําเป็นซึ่งอาจจะมีผลกระทบต่อภาวะเจริญพันธุ์ในอนาคต

5

หัวข้อของคำ�แนะนำ�มีอะไรบ้�ง ?

วิธีการตรวจคัดกรองในคําแนะนํานี้จะกล่าวถึง การตรวจคัดกรองด้วยเซลล์วิทยา(cytology)และการตรวจหาเชือ้HPV(HPVDNAtesting)หวัข้อคาํแนะนาํมี5ประเดน็หลักได้แก่ 1. อายุที่เริ่มตรวจคัดกรอง(agetobeginscreening) 2. ความถี่หรือระยะห่างของการตรวจคัดกรอง(screeningintervals) 3. อายุที่หยุดตรวจคัดกรอง(agetoexitscreening) 4. การดูแลจัดการผลการตรวจที่ไม่สอดคล้องกัน(discordantresults)

ต�ร�งที่ 1สรุปคำ�แนะนำ�ก�รตรวจคัดกรองที่เหม�ะสมต�มอ�ยุ(1)

อายุ

<21ปี

21-29ปี

30-65ปี

ไม่ตรวจคัดกรอง

ตรวจคัดกรองด้วยcytologyอย่างเดียวทุก3ปี

ตรวจด้วยHPVtestingและcytology “cotesting”ทุก5ปี(แนะนํามากกว่า)

HPV-positiveASC-UScytology2หรือ cytologyที่มีความรุนแรง≥LSILให้ดูแล จัดการตามแนวทางของASCCPถ้าcytologynegativeหรือHPV- negativeASC-US2ให้ตรวจคัดกรอง ด้วยcytologyอย่างเดียวทุก3ปี

HPV-positiveASC-UScytologyหรือ cytologyที่มีความรุนแรง≥LSILให้ดูแล จัดการตามแนวทางของASCCP2

HPVpositive,cytologynegative: การดูแล ทางเลือกที่1:ตรวจติดตามด้วยcotesting ที่12เดือน ทางเลือกที่2:ตรวจหาเชื้อHPVสายพันธุ์16 หรือสายพันธุ์HPV18 - ถ้าHPVสายพันธุ์16/18positiveให้ตรวจ ด้วยคอลโปสโคป - ถ้าHPV16/18negativeให้ตรวจ ติดตามด้วยcotestingที่12เดือน

ไม่ควรตรวจคัดกรองหรือดูแลจัดการASC-USด้วยHPVtestingในสตรีวัยนี้

ไม่ควรใช้HPVtestingเพื่อการตรวจคัดกรองในสตรีช่วงอายุนี้

ไม่แนะนําให้ตรวจคัดกรองด้วยHPVtestingอย่างเดียว

ค�าแนะน�าการตรวจคัดกรอง1 ความเห็นเพิ่มเติมการดูแลจัดการผลการตรวจคัดกรอง

6

ตรวจคัดกรองด้วยcytologyอย่างเดียวทุก3ปี(ยอมรับได้)

ถ้าcotestingnegativeหรือHPV- negativeASC-USให้ตรวจคัดกรองด้วย cotestingภายใน5ปี

HPV-positiveASC-US2 หรือcytologyที่มีความรุนแรง≥LSILให้ดูแลจัดการตามแนวทางของASCCP

ถ้าcytologynegativeหรือHPVnegativeASC-USให้ตรวจคัดกรองด้วยcytologyถายใน3ปี

>65ปี

หลังตัดมดลูก

สตรีที่ฉีดHPVvaccineแล้ว

ไม่ตรวจคัดกรองถ้าการตรวจคัดกรองก่อนหน้านี้ปกติตามเกณฑ์ที่กําหนด3

ไม่ตรวจคัดกรอง

ตรวจคัดกรองตามคําแนะนําเฉพาะกลุ่มอายุเหมือนสตรีที่ไม่ได้ฉีดวัคซีน

สตรีที่มีประวัติเป็นCIN2หรือรุนแรงกว่าควรตรวจคัดกรองต่อไปเป็นกิจวัตร4

นานอย่างน้อย20ปี

เช่นเดียวกับสตรีที่ไม่มีปากมดลูกและไม่มีประวัติเป็นCIN2หรือรุนแรงกว่าในช่วง20ปีที่ผ่านมาหรือไม่เคยเป็นมะเร็งปากมดลูก

1. ไม่ควรตรวจคัดกรองทุกปี ไม่ว่าจะอายุเท่าไร หรือตรวจด้วยวิธีใดก็ตาม2. ในกรณีที่ท�า HPV testing เพื่อตัดสินใจแนวทางการดูแลรักษา ASC-US cytology3. ผล cytology ปกติ 3 ครั้งติดต่อกัน หรือผล cotest ปกติ 2 ครั้ง ติดต่อกัน ในช่วง 10 ปี ก่อนที่จะหยุดตรวจคัดกรอง โดยการตรวจคัดกรองครั้งล่าสุดต้องกระท�าภายในช่วง 5 ปีที่ผ่านมา 4. หมายถึงการท�า cotesting ทุก 5 ปี หรือ cytology ทุก 3 ปี

7

ทำ�ไมจึงนิยมใช้ CIN3 เป็นตัวชี้วัดสมรรถนะของวิธีก�รตรวจคัดกรอง ?

รอยโรคCIN3ถอืวา่เปน็รอยโรคภายในเยือ่บปุากมดลูกทีรุ่นแรงทีสุ่ดกอ่นทีจ่ะลุกลามทะลุ basementmembraneกลายเป็นมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลาม จึงเรียกว่าเป็น “immediatecancerprecursor”นยิมใช้รอยโรคCIN3เปน็ตัวชีว้ดัสมรรถนะโดยเฉพาะความไว(sensitivity)ของการตรวจคัดกรองวธิต่ีางๆ ในการศกึษาแบบควบคมุทางคลนิกิไม่ว่าจะเป็นHPVtestingหรือcytology รอยโรคCIN3จะกลายเป็นมะเรง็ระยะลกุลามได้ถ้าไม่ได้รับการรักษาในขณะทีร่อยโรคCIN2ถือว่าเป็นรอยโรคกํ้ากึ่ง (equivocal)ซึ่งบางส่วนอาจจะเป็นรอยโรคก่อนหรือใกล้มะเร็งหรือCIN3 ในขณะที่บางส่วนอาจจะเป็นCIN1ที่สามารถหายไปเองได้(5-7) รอยโรคCIN2อาจจะเกิดจากlow-riskHPVได้แต่รอยโรคCIN3มกัจะเกดิจากhigh-riskHPVรอยโรคCIN2หลายกรณีโดยเฉพาะในสตรีที่อายุน้อยจะเป็นอยู่ชั่วคราวไม่กลายเป็นCIN3หรือมะเร็งแต่โดยทั่วไปจะแนะนําให้รักษารอยโรคที่รุนแรงตั้งแต่CIN2ขึ้นไป(CIN2+)เพือ่ให้ปลอดภยัไว้ก่อน(safetymargin)ว่าจะไม่กลายเป็นมะเร็งในอนาคตคณะกรรมการทีจ่ดัทาํแนวทางนีคิ้ดว่าCIN2ไม่ควรจะเป็นเป้าหมายหลกัของการตรวจคดักรอง การกําหนดระยะห่างของการตรวจคัดกรอง(screeninginterval)ที่เหมาะสมของวิธีการตรวจใดก็ตามก็เพื่อให้แน่ใจว่าจะไม่มีมะเร็งเกิดขึน้ก่อนการตรวจคัดกรองครั้งต่อไปการศึกษาสมรรถนะของวิธีการตรวจคัดกรองส่วนใหญ่ไม่สามารถประเมินความเสี่ยงต่อมะเร็งโดยตรงได้เพราะต้องใช้เวลานานและมีประเด็นของเรื่องจริยธรรมด้วยจึงนิยมใช้ความเสี่ยงสมบูรณ์ต่อCIN3(absoluteriskofCIN3)ก่อนการตรวจครั้งต่อไปเป็นตัวชี้วัดความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งและกําหนดระยะห่างที่เหมาะสมของการตรวจคัดกรอง ถ้าความเสี่ยงต่อการเป็นรอยโรคCIN3+ภายใน5ปี อยู่ระหว่าง 0.1-2% แนะนําให้ตรวจติดตามทุก3ปีถ้าความเสี่ยงตํ่าเพียง0.1%แนะนําให้ตรวจติดตามด้วยcotestingทุก5ปีได้

8

สตรีอ�ยุ 21-29 ปี แนะนำ�ให้ตรวจคัดกรองอย่�งไร ?

แนะนําให้ตรวจคัดกรองด้วยเซลล์วิทยา(cytology)อย่างเดียวทุก3ปีดังแผนภาพ ท่ี 2 ถา้ผลปกตติดิตอ่กนั2ครัง้หรือมากกวา่ยงัไมม่หีลกัฐานเพยีงพอทีจ่ะแนะนาํใหต้รวจห่างออกไปมากกว่า3ปียังไม่แนะนําให้ตรวจคัดกรองด้วยHPVtestingในสตรีวัยนี้ไม่ว่าจะตรวจอย่างเดียวหรือตรวจร่วมกับcytologyก็ตาม(1)

เหตุผลและหลักฐาน :การตรวจคัดกรองด้วยcytologyทุก2ปีเปรียบเทียบกับทุก3ปีสามารถลดความเสี่ยงต่อการเป็นและการเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกได้ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสําคัญ(10-12)จึงแนะนําให้ตรวจทุก3ปีเนื่องจากสตรีที่อายุน้อยกว่า30ปีมีความชุกของเชื้อHPVสูงซึ่งส่วนใหญ่หายไปเองได้หรือมักไม่ก่อรอยโรคจึงยังไม่แนะนําให้ตรวจคัดกรองด้วยHPVtestingการตรวจคัดกรองทุก1ปีจะทําให้อัตราการตรวจด้วยคอลโปสโคปสูงขึ้นถึง2เท่าเมื่อเปรียบเทียบกับการตรวจทุก3ปี

แผนภ�พที่ 1 ก�รตรวจคัดกรองในสตรีอ�ยุน้อยกว่� 21 ปี(1)

สตรีอายุ<21ปี

ไม่แนะนําให้ตรวจ

คัดกรองด้วยวิธีใดๆ

ควรเริ่มตรวจคัดกรองมะเร็งป�กมดลูกเมื่ออ�ยุเท่�ไร ?

การตรวจคัดกรองควรเริ่มเมื่ออายุ21ปีสตรีที่อายุน้อยกว่า21ปียังไม่ควรตรวจคัดกรองไม่ว่าจะเริ่มมีเพศสัมพันธ์เมื่ออายุเท่าไรหรือมีปัจจัยเสี่ยงอื่นใด(1) ดังแผนภาพที่ 1

9

แผนภ�พที่ 2 ก�รตรวจคัดกรองในสตรีอ�ยุ 21-29 ปี (1)

สตรีอายุ21-29ปี

ตรวจคัดกรองด้วยcytology

อย่างเดียวทุก3ปี

สตรีอ�ยุ 30-65 ปี แนะนำ�ให้ตรวจคัดกรองอย่�งไร ?

แนะนําให้ตรวจคัดกรองได้2วิธีคือ(แผนภาพที่ 3) 1. Cytology ร่วมกบั HPV testing เรยีกว่า “cotesting” ทกุ 5 ปี วธินีีแ้นะน�ามากกว่า (preferred) 2.Cytologyอย่างเดียวทุก3ปี วิธีนี้ยอมรับได้ (acceptable)ถ้าผลการตรวจคัด กรองปกติ ยังไม่มีหลักฐานเพียงพอที่จะให้เปลี่ยนระยะห่างของการตรวจคัดกรอง ด้วยcytologyห่างมากกว่า3ปี

แผนภ�พที่ 3 ก�รตรวจคัดกรองในสตรีอ�ยุ 30-65 ปี (1)

สตรีอายุ30-65ปี

ตรวจคัดกรองด้วยHPVtesting+cytologyทุก5ปี(แนะนํามากกว่า)

ตรวจคัดกรองด้วยcytologyอย่างเดียวทุก3ปี

(ยอมรับได้)

เหตุผลและหลักฐาน : สตรีอายุ 30-65ปีที่มีผลcytologyปกติมีความเสี่ยงต่อมะเร็งปากมดลูกสูงขึ้นหลัง3ปีแม้ว่าจะควบคุมจํานวนครั้งที่cytologyปกติแล้วก็ตาม ส�าหรับ cotesting นั้น พบว่าการท�า HPV testing เพิ่มเติมร่วมกับ cytology ช่วยให้

10

ถ้�ผล Cotesting เป็น HPV-positive และ Cytology-negative มีแนวท�งในก�รดูแล รักษ�อย่�งไร ?

การดูแลรักษาสตรีที่ตรวจพบเช้ือ HPV แต่ cytology ปกติ มี 2 แนวทาง คือ (1) (แผนภาพที่ 4) 1.การทําcotestingซํ้าที่12เดือน - ถ้าผลHPVtestเป็นpositiveหรือcytologyเป็น≥LSILให้ส่งตรวจด้วยคอล โปสโคป - ถ้าผลHPVtestเป็นnegativeและcytologyเป็นASC-USหรือปกติให้ตรวจ คัดกรองตามระยะห่างปกติได้ 2.การทําHPVgenotype-specifictestingสําหรับHPVสายพันธุ์16อย่างเดียว หรือสําหรับHPVสายพันธุ์16/18 - ถ้าตรวจพบเชื้อHPVสายพันธุ์16/18ให้ส่งตรวจด้วยคอลโปสโคป

ตรวจพบรอยโรค CIN3+ ได้มากขึน้ในการตรวจคร้ังแรก และลดการตรวจพบรอยโรค CIN3+ ในการตรวจคัดกรองครั้งต่อไป(13-15)(เนื่องจากถูกตรวจพบและรักษาไปก่อนแล้ว)ถ้าcotestingปกตแิล้วสามารถยดืระยะห่างของการตรวจคดักรองเป็นทกุ5ปีได้โดยพบว่ามีความเสีย่งต่อการเป็นมะเรง็ปากมดลกูเท่ากบัหรือต่ํากว่าการตรวจคดักรองด้วยcytologyอย่างเดียวทุก3ป(ี16,17)

จุดเด่นอีกประการหนึ่งของการเพิ่ม HPV testing ร่วมกับ cytology ก็คือช่วยเพิ่มการตรวจพบ AIS และ adenocarcinoma ซึ่งการตรวจคัดกรองด้วย cytology อาจตรวจไม่พบ(17,18)

การทําcotestingทุก3ปีที่เคยแนะนําไว้ในแนวทางเดิมในปีค.ศ.2002และ2004พบว่าทําให้ตรวจพบรอยโรคCIN3ในการตรวจครัง้ที่2(หลังจากผลตรวจปกตทิัง้คู)่ได้เพิม่อกีเพยีงเลก็น้อยเท่านัน้และไม่มนียัสําคญัทางสถติ(ิ16)ข้อมลูนีช่้วยสนบัสนุนคําแนะนาํที่ให้ยืดระยะห่างของการตรวจคัดกรองเป็นทุก5ปีได้ถ้าผลcotestingปกติ

11

- ถ้าไม่พบเชื้อHPVสายพันธุ์16/18ให้ทําcotestingใน12เดือนและดูแล จัดการต่อไปตามในข้อ1 สตรีที่HPV-positiveและcytology-negativeไม่ควรส่งตรวจด้วยคอลโปสโคปเลยทันที และไม่ควรตรวจหาHPVgenotypesอื่นนอกเหนือจากHPVสายพันธุ์ 16/18การตรวจหาHPVสายพันธุ์16/18แนะนําให้ใช้ดูแลจัดการสตรีที่HPV-positiveและcytology-negativeเท่านั้นไม่แนะนําให้ใช้ในกรณีอื่นในปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานเพียงพอที่สนับสนุนให้ตรวจหาnon-HPVbiomarkers เหตุผลและหลักฐาน :ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาแบบRCTที่เปรียบเทียบแนวทางต่างๆ ในการดแูลรกัษาสตรีท่ี่HPV-positiveและcytology-negativeสตรีเหล่าน้ีมคีวามเสีย่งต่อการเป็นCIN3+ตํา่กว่าสตรทีีม่ีHPV-positiveASC-USและLSILcytologyซึง่มีความเสีย่งประมาณ8-10%(19,20)ด้วยเหตุนีจ้งึไม่แนะนําให้ดแูลรักษาสตรีที่HPV-posi- tiveและcytology-negativeโดยการส่งตรวจด้วยคอลโปสโคปทนัทีแต่แนะนําให้ตรวจติดตามด้วยcotestingที่12เดือนมากกว่าเพราะส่วนใหญ่ของการตดิเชือ้HPVจะหายไปเองใน12เดอืนแนวทางนีจ้ะช่วยให้สตรเีหล่านีก้ลบัสูก่ารตรวจคดักรองตามกําหนดการปกติโดยไม่ได้มีความเสี่ยงมากเกินไปต่อการเป็นมะเร็งปากมดลูก

การทําHPVDNAtestingช่วยให้แพทย์สามารถทราบว่าสตรีท่านนัน้มี“ความเสีย่ง(HPV-positive)หรอืไม่มคีวามเสีย่ง(HPV-negative)”ต่อการเป็นรอยโรคCIN2+หรือมะเร็งปากมดลูกในอนาคตการตรวจcytologyช่วยให้แพทย์สามารถทราบว่าสตรีท่านนั้น “มีเซลล์ผิดปกติ”ที่ปากมดลูกหรือไม่การทําHPV16/18genotypingช่วยให้แพทย์ทราบต่อไปอกีว่าสตรทีีม่คีวามเสีย่ง(HPV-positive)เหล่านี้“รายใดมีความเสีย่งสงูกว่ารายใดมคีวามเสีย่งน้อยกว่า”ต่อการมีรอยโรคCIN2+ณปัจจุบัน

12

การศึกษาแบบcohortขนาดใหญ่พบว่าการตรวจพบเชื้อHPVสายพันธุ์16/18ในสตรีที่ HPV-positiveและ cytology-negativeมีความเสี่ยงต่อการมีรอยโรคCIN3+(ประมาณ10-12%)สูงกว่าเชื้อHPVสายพันธุ์อื่น(1-4%)(3,21,22)จึงแนะนําให้ตรวจด้วยคอลโปสโคปเลยทันที แต่ถ้าเป็นเชื้อHPVสายพันธุ์อื่นนอกเหนือจากHPVสายพันธุ์16/18ให้ตรวจติดตามที่12เดือนได้ เพื่อตรวจว่ามีpersistentHPVinfectionหรือไม่ถ้ามีก็จะมีความเสี่ยงต่อการเป็นCIN3+ได้ในอนาคต

แผนภ�พที่ 4 แนวท�งก�รดูแลจัดก�รสตรีที่มีผล HPV-positive และ Cytology-negative (1)

สตรีที่มีผลHPV-positiveและCytology-negative

ทําcotestingซํ้าที่12เดือน ทําHPV16/18genotyping

HPVpositiveหรือcytology

≥LSIL

ตรวจด้วยคอลโปสโคป

HPV16/18positive

ตรวจด้วยคอลโปสโคป

HPVnegativeหรือcytology≤ASC-US

ตรวจคัดกรองทุก5ปี

HPV16/18negative

ทําcotestingที่12เดือน

13

สตรีที่มีผลตรวจคัดกรองเป็น HPV-negative และ มี ASC-US cytology แนะนำ�ให้ดูแล รักษ�อย่�งไร ?

แนะนําให้ดูแลรักษาโดยการตรวจคัดกรองตามปกติตามแนวทางเฉพาะอายุเหมือนเดิม เหตุผลและหลักฐาน : ความเสี่ยงต่อการมีรอยโรค CIN3+ ในสตรีที่มีผล HPV-negativeและ ASC-UScytologyตํ่ามาก (0.3%)และไม่แตกต่างจากcotestnegative(23)ความเสี่ยงที่5ปีประมาณ0.5%(17) จึงแนะนําให้ตรวจคัดกรองต่อไปตามแนวทางเฉพาะอายุเช่นcytologyทุก3ปีในสตรีอายุ21-29ปีหรือcotestทุก5ปีในสตรีอายุ30-65ปีเป็นต้น

แนวท�งใหม่นี้แนะนำ�ให้ตรวจคัดกรองด้วย HPV testing อย่�งเดียวไหม ?

ไม่แนะนําให้ตรวจคัดกรองสตรีอายุ30-65ปีโดยการทําHPVtestingอย่างเดียวแทนการตรวจcotestingทุก5ปีหรือcytologyอย่างเดียวทุก3ป(ี1)

เหตุผลและหลักฐาน:HPVtestingบางวิธียังไม่มีระบบการควบคุมภายใน(internalcontrol)ที่ประเมินความเพียงพอของตัวอย่างเซลล์ (specimenadequacy) ซึ่งอาจทําให้เกิดผลลบลวงในสตรีบางคนที่มีรอยโรคCINได้กรณีดังกล่าวนี้จะพบได้น้อยในการตรวจcytologyเพราะการแปลผลจะต้องมีการประเมนิความเพยีงพอของเซลล์ตวัอย่างถ้าเซลล์ตวัอย่างไม่เพยีงพอจะต้องติดตามสตรมีาตรวจคัดกรองใหม่ดงันัน้การเพิม่cytologyเข้าไปในHPV testingจะช่วยลดความผิดพลาดดังกล่าวได้และช่วยให้มีความเชื่อมั่นมากขึ้นในการตรวจคัดกรอง

14

มีรอยโรค CIN3 แต่ผล HPV-negative พบ ได้หรือไม่ ?

กรณดีงักลา่วพบไดป้ระมาณ2-5%(17,24,25)เรยีกวา่เปน็ผลลบลวงหรือfalsenegativeของHPVtestingแต่ส่วนใหญ่(บังเอิญได้ทําcotesting)จะมีผลcytologyเป็นLSILหรือรุนแรงกว่าการตรวจคัดกรองด้วยHPVtestingอย่างเดียวจึงมีโอกาสผิดพลาดโดยตรวจไม่พบรอยโรคCIN3+ได้ประมาณ2-5%ดังนั้นการทําcytologyร่วมด้วยจึงช่วยให้ตรวจหารอยโรคCIN3+ได้มากขึ้นกว่าการตรวจHPVtestingอย่างเดียว

สตรีที่อ�ยุม�กกว่� 65 ปี แนะนำ�ให้ตรวจคัดกรองอย่�งไร ?

ไม่แนะนําให้ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกด้วยวิธีใดๆในสตรีอายุมากกว่า65ปีที่มผีลการตรวจคดักรองปกตมิากอ่นอยา่งเพียงพอ(adequatenegativepriorscreening)คือผลcytologyปกติ3ครั้งติดต่อกันหรือcotestปกติ2ครั้งติดต่อกันภายในช่วง10ปีก่อนหยุดตรวจคัดกรองและการตรวจคัดกรองครั้งล่าสุดไม่เกิน5ปี(1)

ถ้าสตรีอายุมากกว่า65ปีมีประวัติเคยเป็นCIN2,CIN3หรือAISหลังจากรักษาหายแล้วควรตรวจคัดกรองต่อไปเป็นกิจวัตรนานอย่างน้อย20ปีถึงแม้ว่าจะมีอายุเลย65ปีไปแล้วก็ตาม(1)

15

สตรีท่ีได้รับตัดมดลูกออกไปแล้ว และไม่มี ประวัติเป็น CIN2+ ต้องตรวจคัดกรองหรือไม่ ? กรณดีงักลา่วไมแ่นะนําใหต้รวจคดักรองมะเรง็ของผนงัชอ่งคลอด(vaginalcancer)ดว้ยวิธใีดๆ ทัง้นีไ้มจํ่าเปน็ตอ้งมหีลกัฐานวา่เคยมผีลการตรวจคดักรองปกติมากอ่นอยา่งเพียงพอและไม่ต้องตรวจคัดกรองใหม่ถึงแม้ว่าจะมีคู่นอนใหม่ก็ตาม(1)ความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งของผนังช่องคลอดในกรณีดังกล่าวมีน้อยมาก(veryrare) จากการศึกษาติดตามสตรีดังกล่าวจํานวนมากกว่า13,000รายโดยการตรวจcytologyของvaginalcuffยังไม่เคยพบมะเร็งของผนังช่องคลอดเลยพบแต่vaginaldysplasia(26-28)

สตรีที่ได้รับก�รฉีด HPV vaccine ม�แล้วแนะนำ�ให้ตรวจคัดกรองอย่�งไร ?

แนะนําให้ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกตามแนวทางเดียวกับสตรีที่ไม่ได้ฉีด HPVvaccine(1)ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับสมรรถนะของวิธีการตรวจคัดกรองในสตรีที่ฉีดHPVvaccineและไม่มีข้อมลูสนบัสนนุใหเ้ปลีย่นอายแุละระยะหา่งของการตรวจคดักรองคณะกรรมการจงึยงัไมม่ฉีนัทามติเกีย่วกบัคาํแนะนาํของการตรวจคดักรองในสตรดีงักลา่ว

16

บทสรุป

หลังจากทราบชัดเจนแล้วว่าการติดเชื้อHPV เป็นสาเหตุสําคัญของมะเร็งปากมดลูก จึงได้มีการพัฒนาการตรวจหาเช้ือ HPVที่ปากมดลูก(HPVDNA testing) เพ่ือใช้ตรวจคัดกรองร่วมกับการตรวจเซลล์วิทยา(cytology)ผลการศกึษาแบบ RCT จ�านวนมากยนืยนัว่า HPV testing มีความไวสูงที่สุดมากกว่า 90-99% เมื่อเปรียบเทียบกับวิธีอื่น ๆ ในการตรวจคดักรองมะเร็งปากมดลูก นอกจากนีถ้้าใช้ร่วมกบั cytology ซึ่งเรียกว่า “cotesting” แล้ว จะมีความไวสูงเกือบ 100% องค์กรหลักทางมะเร็งของประเทศสหรัฐอเมริกาคือACS,ASCCPและASCPได้นําเสนอแนวทางการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกในปีค.ศ.2012 โดยไม่แนะนําให้ตรวจคัดกรองด้วยวิธีใดๆในสตรีอายุน้อยกว่า21ปีตรวจคัดกรองด้วยcytologyอย่างเดียวทุก3ปีในสตรีอายุ21-29ปี ตรวจคัดกรองด้วยcytologyอย่างเดียวทุก3ปีหรือcotestingทุก5ปีในสตรีอายุ30-65ปีและไม่ตรวจคัดกรองในสตรีอายุมากกว่า65ปีที่ผลการตรวจคัดกรองก่อนหน้านีป้กติตามเกณฑ์ทีกํ่าหนดสตรทีีไ่ด้รับการฉีดHPVvaccineแล้วแนะนําให้ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกตามแนวทางเดียวกับสตรีที่ไม่ได้ฉีดวัคซีน

17

เอกส�รอ้�งอิง

1. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin. 2012 ;62(3):147-72.2. Castle PE, Rodriguez AC, Burk RD, et al; Proyecto Epidemiologico Guanacaste Group. Short term persistence of human papillomavirus and risk of cervical precancer and cancer: population based cohort study. BMJ. 2009; 339: b2569.3. Kjaer SK, Frederiksen K, Munk C, Iftner T. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence. J Natl Cancer Inst. 2010; 102: 1478-88.4. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008; 9: 425-34.5. Castle PE, Stoler MH, Solomon D, Schiffman M. The relationship of community biopsy-diagnosed cervical intraepithelial neoplasia grade 2 to the quality control pathology-reviewed diagnoses: an ALTS report. Am J Clin Pathol. 2007; 127: 805-15.6. Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM, Solomon D. Evidence for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade 2. Obstet Gynecol. 2009; 113: 18-25.7. Trimble CL, Piantadosi S, Gravitt P, et al. Spontaneous regression of high-grade cervical dysplasia: effects of human papillomavirus type and HLA phenotype. Clin Cancer Res. 2005; 11: 4717-23.8. Castle PE, Carreon JD. Practice improvement in cervical screening and management: symposium on management of cervical abnormalities in adolescents and young women. J Low Genit Tract Dis. 2010; 14: 238-40 9. Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ. 2009; 339: b2968.10. Stout NK, Goldhaber-Fiebert JD, Ortendahl JD, Goldie SJ. Trade-offs in cervical cancer prevention: balancing benefits and risks. Arch Intern Med. 2008; 168: 1881-9.11. Sasieni PD, Cuzick J, Lynch-Farmery E. Estimating the efficacy of screening by auditing smear histories of women with and without cervical cancer. The National Co-ordinating Network for Cervical Screening Working Group. Br J Cancer. 1996; 73: 1001-5.12. Sasieni P, Adams J, Cuzick J. Benefit of cervical screening at different ages: evidence from the UK audit of screening histories. Br J Cancer. 2003; 89: 88-93.13. Naucler P, Ryd W, Tornberg S, et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 1589-97.14. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. 2007; 370: 1764-72.15. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, et al; New Technologies for Cervical Cancer Screening (NTCC) Working Group. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 249-57.16. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, et al. Long term predictive values of cytology and human papil lomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ. 2008; 337: a1754

18

17. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol. 2011; 12: 663-72.18. Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M, et al. Rate of cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with cytology triage: randomised study within organised screening programme. BMJ. 2010; 340: c1804.19. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188: 1383-92.20. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188: 1393- 400.21. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1072-9. 22. Wright TC Jr, Stoler MH, Sharma A, Zhang G, Behrens C, Wright TL; ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics) Study Group. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 genotyping for the triage of women with high-risk HPV+ cytology-negative results. Am J Clin Pathol. 2011; 136: 578-86.23. Stoler MH, Wright TC Jr, Sharma A, Apple R, Gutekunst K, Wright TL; ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics) HPV Study Group. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol. 2011; 135: 468-75.24. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine. 2006; 24( suppl 3): S3/78-89. 25. Castle PE, Solomon D, Schiffman M, Wheeler CM. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1066-71. 26. Pearce KF, Haefner HK, Sarwar SF, Nolan TE. Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med. 1996; 335: 1559-62. 27. Videlefsky A, Grossl N, Denniston M, Sehgal R, Lane JM, Goodenough G. Routine vaginal cuff smear testing in post-hysterectomy patients with benign uterine conditions: when is it indicated? J Am Board Fam Pract. 2000; 13: 233-8.28. Fox J, Remington P, Layde P, Klein G. The effect of hysterectomy on the risk of an abnormal screening Papanicolaou test result. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180:1104-9.