Upload
ligia-torsin
View
45
Download
4
Embed Size (px)
DESCRIPTION
DZ
Citation preview
EtioEtiologia logia şi Patogeneza şi Patogeneza Diabetului ZaharatDiabetului Zaharat
Conf. Conf. Dr. Dr. CristianCristian GujaGuja MD, PhDMD, PhD
Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice“Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România
A şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauza
AristotelAristotel
~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN ––Papirus egipteanPapirus egiptean“eliminare pre“eliminare preaamare de mare de
Etimologie Etimologie -- IstoricIstoric
“Diabetes” (Greacă) “Diabetes” (Greacă) = = Sifon / Curgere exageratăSifon / Curgere exagerată“Mellitus” (Latin ă) “Mellitus” (Latin ă) = Din = Din mieremiere
~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN ––Papirus egipteanPapirus egiptean“eliminare pre“eliminare preaamare de mare de urină”urină”~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN –– India India –– ““ Urină ca miereaUrină ca mierea” ” –– atrage atrage furnicilefurnicile~ ~ 2250 50 ÎEN ÎEN –– Appolonius din Memphis Appolonius din Memphis –– “Diabetes”“Diabetes”Sec XVIII Sec XVIII -- John John RolleRolle (Anglia) (Anglia) –– “Mellitus”“Mellitus”
Diabetul Diabetul –– O boală misterioasăO boală misterioasă
""DiabetDiabetul este o boală misterioasă care din fericire nu ul este o boală misterioasă care din fericire nu este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare,
Araeteus din CapadocciaAraeteus din Capadoccia
oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a lichidelor ingerate. ....lichidelor ingerate. ....Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... Sfârşitul bolii este moartea.” Sfârşitul bolii este moartea.”
“În concluzie, diabetuldiabetul zaharatzaharat nunu esteeste oo boalăboală unitarăunitară cici oo sumăsumădede entităţientităţi patologicepatologice diferitediferite. Dintre acestea, una este caracterizată
prin debutdebut brusc,brusc, manifestărimanifestări cliniceclinice zgomotoase,zgomotoase, pierderepierdere înîn greutategreutateşişi leziunileziuni pancreaticepancreatice caracteristicecaracteristice: acest tip este numit de către noidiabetdiabet slabslab sau diabetdiabet pancreaticpancreatic..
Etienne Etienne LancereauxLancereaux (1829(1829--1910)1910)
În afară de acesta, putemdescrie oo altăaltă formăformă de asemenea foartecaracteristică. El este multmult maimai frecventfrecvent decât primul, este frecventmoştenitmoştenit ereditarereditar, acompaniatacompaniat lala debutdebut dede obezitateobezitateşi fără leziunipancreatice.. SimptomeleSimptomele sunt iniţial puţinepuţine; progresiaprogresia sa esteeste lentlentă şicronică; este un sindrom frecventfrecvent asociatasociat cucu altealte circumstanţecircumstanţemorbidemorbide. Acest tip este denumit de către noi diabetdiabet grasgras sau diabetdiabetconstituţionalconstituţional”
E. Lancereaux 1888
(1869 (1869 -- 1931)1931)
Paulescu Paulescu –– Elevul şi coninuatorul Elevul şi coninuatorul luilui LancereauxLancereaux (18(188888--1910)1910)
“Astfel, în absenţa secreţiei interne a pancreasului,zahărul sanguin, ne-mai fiind asimilabil, el nu va fi nicistocat sub formă de glicogenşi nici asimilat de cătreţesuturi. El se va acumula în sânge (hiperglicemie), vainduce efecte osmotice(poliurie, deshidratare tisulară,
1912 1912 –– Bazele conceptului Bazele conceptului fiziopatologic modern în DZfiziopatologic modern în DZ
induce efecte osmotice(poliurie, deshidratare tisulară,polidipise) şi, neputând fi folosit (scădere ponderală,creşterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat înurină (glicozurie) ca orice corp străin.”
N. Paulescu, 1912 Traité de Médecine Lancereaux & Paulesco
August 1921August 1921
“I. Dacă la un animalanimal cucu diabetdiabet, indus prin ablaţia pancreasului, seinjectează un extractextract pancreaticpancreatic în vena jugulară, vomobserva:
ConcluziiConcluzii
a) DiminuDiminuareaarea şişi chiarchiar supresiasupresiatemporarătemporară aa hiperglicemieihiperglicemiei, carea) DiminuDiminuareaarea şişi chiarchiar supresiasupresiatemporarătemporară aa hiperglicemieihiperglicemiei, carepoate fi înlocuită de hhiipoglpogliicemicemiee şi o diminuare sau chiarsupresie temporară a glgliicocozzuriurieiei
b) ScădereaScăderea considerabilă a ureureeiei sanguinesanguineşişi ureeiureei urinareurinarec) ScădereaScăderea considerabilă a ccetonemietonemieieişişi aa ccetonurietonurieiei
Definiţie Diabet Zaharat OMSDefiniţie Diabet Zaharat OMS
DiabetulDiabetul zaharatzaharat reprezint ăreprezint ă oo starestare dede deficitdeficit dedeinsulin ăinsulin ă absolutabsolut sausau relativ,relativ, caracterizatcaracterizat prinprinhhiiperglpergliicemicemiee şişi prinprin risculriscul dede apari ţieapari ţie aa unorunorcomplica ţiicomplica ţii cronicecronice microvascularmicrovascular ee şişicomplica ţiicomplica ţii cronicecronice microvascularmicrovascular ee şişimacrovascularmacrovascularee..
WHO, 1999WHO, 1999
DiabetulDiabetul ZaharatZaharat este o tulburaretulburare complexăcomplexă a metabolismuluienergetic al organimsului datorată carenţeicarenţei absoluteabsolute sausau relativerelativedede insulinăinsulină şi care afecteazăafectează deopotrivădeopotrivă metabolismulmetabolismul glucidelor,glucidelor,lipidelorlipidelor şişi proteinelorproteinelor. În ansamblu este alterat întregmetabolismul energetic al organismului
DefiniţieDefiniţie DiabetDiabet ZaharatZaharat
DiabetulDiabetul ZaharatZaharat apare ca urmare a alterăriialterării (condiţionatăgenetic sau dobândită) secreţieisecreţiei dede insulinăinsulină uneori asociată curezistenţarezistenţa celulelor periferice lala acţiuneaacţiunea insulineiinsulinei.
Tulbur ărileTulbur ările metabolismelormetabolismelor glucidic, lipidic şi proteic stau labaza apariţiei unui spectru larg de complicaţiicomplicaţii cronicecronice careafecteazămai mult sau mai puţin toatetoate ţesuturileţesuturile dindin organismorganism.
Tratat de Diabet “Paulescu” Tratat de Diabet “Paulescu” 20042004
Diabetul Zaharat este definit ca un SindromSindrom complex,incluzând mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie şicaracteristici clinice diferite
AproapeAproape toatetoate definiţiiledefiniţiile includinclud ca element central al boliihiperglicemiahiperglicemia, deşi aceastanu reprezintă, poate, elementul cel
Comentarii la definiţieComentarii la definiţie
hiperglicemiahiperglicemia, deşi aceastanu reprezintă, poate, elementul celmai important al bolii
În mod arbitrar, ultima clasificare a DZ define şte boalaprintr-o valoare glicemică:
áá jeunjeun dede pestepeste 126126 mg/dlmg/dlTTGOTTGO 22 hh dupădupă 7575 gg glucozăglucoză oraloral de peste 200200 mg/dlmg/dl.
Criterii de Defini ţie Criterii de Defini ţie
Normal Glicemie à jeun alterată
(IFG)
PPllaassmmăă vveennooaassăă
àà jj eeuunn 22 hh TTTTGGOO
<< 111100** << 114400 111100 -- 112255 << 114400
** ADAADA aa propuspropus înîn 20032003 caca limitalimita superioarăsuperioară aa normaluluinormaluluipentrupentru glicemiaglicemia aa jeunjeun săsă fiefie dede 100100 mg/dlmg/dl
(IFG) Toleranţă alterată la glucoză
(IGT) Diabet Zaharat
<< 112266 ≥≥≥≥≥≥≥≥ 114400 << 220000
≥≥≥≥≥≥≥≥ 112266 ≥≥≥≥≥≥≥≥ 220000
Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998) Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998)
DZDZ tiptip 11 ( distrugereaββββ celulară, de obicei cu deficit absolut deinsulină)
DZ tip 1a (autoimun)DZ tip 1b (idiopatic)
DZDZ tiptip 22 ( de la o predominanţă a insulinorezistenţei, asociată cudeficit relativ de secreţie de insulină, până la un deficit
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Diabetes CareDiabetes Care20:118320:1183––1197, 19971197, 1997
deficit relativ de secreţie de insulină, până la un deficitpredominant de secreţie insulinică, asociat cu insulinorezistenţă)
Forma cu predominenţa insulinorezistenţeiForma cu predominenţa insulinodeficienţei
AlteAlte tipuritipuri specificespecifice dede diabetdiabet
DiabetDiabet GestaţionalGestaţional
CauzaCauza primordialăprimordială aa diabetuluidiabetului zaharatzaharat esteeste reprezentatăreprezentatădede scădereascăderea secreţieisecreţiei dede insulinăinsulină dede cătrecătre celulelecelulele betabetapancreaticepancreatice
-- DistrugereaDistrugereacelulelorcelulelor betabetapancreaticepancreaticecucu scădereascădereamaseimasei
Patogenie Diabet ZaharatPatogenie Diabet Zaharat
-- DistrugereaDistrugereacelulelorcelulelor betabetapancreaticepancreaticecucu scădereascădereamaseimaseibetabeta celularecelulare
-- AutoimunăAutoimună (DZ(DZ tiptip 11))-- ApoptozăApoptoză (DZ(DZ tiptip 22))
-- ScădereaScăderea capacităţiicapacităţii func ţionalefuncţionale aa celulelorcelulelor betabeta dede aasecretasecreta insulinainsulina
Insula LangerhansInsula Langerhans
50% celule β40% celule α10% celule δ
~ 10,000
Celula BetaCelula Beta
10 µm~ 10,000Granule secretorii
Din colecţia Philippe Halban
Granule Granule secretoriisecretorii
Granula SecretorieGranula Secretorie
100 nm100 nm
200,000molecule
de insulin ă
Din colecţia Philippe Halban
InsulinInsulinososecreecreţţiiaa (exoc(exociitotozaza))
Din colecţia Philippe Halban
EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1
DiabetDiabet ZaharatZaharat tiptip 11aa – Distrucţie autoimună acelulelor betapancreaticesecretantede insulină
IntroducereIntroducere
Diabet Zaharat de tip 1Diabet Zaharat de tip 1
celulelor betapancreaticesecretantede insulină
DiabetDiabet ZaharatZaharat tiptip 11bb – Distrucţia celulelor betapancreatice prin mecanisme idiopatice
Boală cronică frecventă, cu patogeniepatogenie autoimunăautoimună
DistrugereDistrugere masivămasivă şişi specificăspecifică aa celulelorcelulelor betabeta pancreaticesecretante de insulină, cu prezervarea celulelor alfa secretante deglucagon.
Distrugerea celulelor beta prin mecanismmecanismautoimunautoimun mediatmediat dedelimfocitelelimfocitele TT la subiecţii predispuşi genetic.
Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a
limfocitelelimfocitele TT la subiecţii predispuşi genetic.
Procesul autoimun este îndreptat împotriva unor antigeneantigenebetabeta celularecelulare (autoantigene) parţialparţial identificateidentificate
Împotriva acestor antigene apar aautouto--aanticorpinticorpi specificispecifici --markermarker alal autoimunit ăţiiautoimunităţii
Împotriva acestor antigene se dezvoltă răspunsurirăspunsuri imuneimune dedetiptip celularcelular
InsulinaInsulina şişi proinsulinaproinsulina
GADGAD6565 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic AcidDecarboxylase)
Autoantigene beta celulareAutoantigene beta celulare
Proteinele din familia de Proteine TirozinTirozin FosfatazăFosfatază like (IAIA --22)
Altele (ICA 69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60,Periferina, Glima38, etc.)
ICAICA (Islet(Islet CellCell Antibodies)Antibodies)70-80% din pacienţi la debut; cei mai predictivi
AntiAnti--insuliniciinsulinici –– IAAIAA (Insulin Autoantibodies)50-70% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii
Autoanticorpi anti beta celulariAutoanticorpi anti beta celulari
AntiAnti GADGAD6565 –– GADAGADA (GAD Autoantibodies)70-80% din pacienţi la debut
AntiAnti TirozinTirozin FosfatazăFosfatază - IAIA 22AA (IA 2 Autoantibodies)55-75% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii
Marker al procesului autoimun
Nu sunt patogenici – Cazuri de DZ tip 1 la subiecţi cu a-gammaglobulinemie congenitală
Semnificaţia autoanticorpilor Semnificaţia autoanticorpilor
Valoare predictivă pentru apari ţia DZ tip 1 la subiecţii afla ţi larisc
Diferenţiere între DZ tip 1 autoimun şi alte forme de DZ (DZtip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)
Diferenţiere între DZ tip 1 lent (LADA) şi DZ tip 2
Riscul DZ tip 1 în funcţie de numărul ACRiscul DZ tip 1 în funcţie de numărul AC(IAA, GADA şi IA2A)(IAA, GADA şi IA2A)
60
70
80
90
100
% F
ara
diab
et
0 ab
1 ab
2 ab
3 ab
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Ani de urmarire
% F
ara
diab
et
P < 0.0001
Verge et al.Diabetes 1996
Număr redus de celule ββββ pancreatice, lipsite degranule insulinice.
Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice
Insulita în DZ tip 1Insulita în DZ tip 1
Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxiceCD8(+), limfocite T helper CD4(+), celulemononucleareşi celule K
Aspect de insulită în DZ tip 1Aspect de insulită în DZ tip 1
Infiltrat
mononuclear
Din colecţia Willi Gepts
Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune
FathmanFathman et al. et al. Nature ImmunologyNature Immunology(9): 759(9): 759--761 (2001)761 (2001)
DZDZ tiptip 11 apare la subiecţii predispuşi genetic.
DZDZ tiptip 11 este o boală multifactorial ă a cărei etiopatogenieinclude pe lângă factoriifactorii geneticigenetici şi unii factorifactori dede mediumediu,incomplet elucidaţi încă.
Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a
incomplet elucidaţi încă.
DZ tip 1 este oo afecţiuneafecţiune complexă,complexă, poligenicăpoligenică cu multemulte alelealelepredispozantepredispozante şişi protectoareprotectoare care interacţioneazăinteracţionează uneleunele cucucelelaltecelelalte dar şi cu diverşi factorifactori dede mediumediu în generarea risculuiglobal de boală
Există o agregare familială semnificativă a cazurilor de diabetzaharat [Todd et al. Diabetes 1992]
Riscul de apariţie a DZ tip 1 pe parcursul vieţii este de 0.4%în populaţia generală dar 6% pentru rudele de gradul 1 şi la33% în cazul gemenilor identici
Argumente geneticăArgumente genetică
33% în cazul gemenilor identici
λλλλs = 15 (6%/0.4%)[Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]
Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi este mai mare decâta gemenilor dizigoţi [Barnett et al. Diabetologia 1981]
Concordanţa maximă la gemenii monozigoţi este de 34-50%[Olmos et al. Diabetologia 1988]
Antigene HLA Diabetogene Antigene HLA Diabetogene
HLA Clasa a IIHLA Clasa a II--aa
HLA - DR3 şi sau DR4Peste 90-95% din diabetici purtători ai DR3 sau DR4comparativ cu 50% în populaţia generală
HLA -DQ2
HLA -DQ8
Riscul maxim la heterozigoţii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8Până la 30-35% din pacienţii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din populaţia generală
Antigene HLA Protectoare Antigene HLA Protectoare
HLA DR2
HLA DQ6
HLA DQ7
HLA DQ9HLA DQ9
Efectul HLA Protectoare este Efectul HLA Protectoare este DOMINANT DOMINANT
IDDM 1 – Genele HLAde pe cromozomul 6p21
IDDM 2 – Gena insulinei de pe cromozomul 11p15
Şase gene implicate cu siguranţă în Şase gene implicate cu siguranţă în patogenia DZ tip 1 la ompatogenia DZ tip 1 la om
IDDM 12 – GenaCTLA4 de pe cromozomul 2q33
GenaLyp/PTPNde pe cromozomul 1p13
RegiuneaIL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15
RegiuneaIFIH 1 de pe cromozomul 2q24.3
Predispoziţie genetică ?Predispoziţie genetică ?
Robin Goland, Columbia University New York, USA
Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi – 50%
Diferenţe în frecvenţa bolii la populaţii înrudite genetic
CreştereaCreşterea incidenţeiincidenţei boliibolii înregistrat ă în ultimele decenii,procentul mediu fiind de3-4% pean.
Argumente factori de mediuArgumente factori de mediu
procentul mediu fiind de3-4% pean.
Creşterea spectaculoasă a incidenţei DZ tip 1 în ţările dinEuropa de Est după anul 1989
Este puţinpuţin probabilprobabil ca explicaţia să fie o modificaremodificare aafactorilorfactorilor geneticigenetici dede susceptibilitatesusceptibilitate dat fiind intervalul scurt(10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unorschimbări majore în informa ţia genetică.
Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform studiului EURODIABstudiului EURODIAB
Green et al.Lancet, 1992
Creşterea incidenţei DZ tip 1 în FinlandaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în Finlanda(copii 0(copii 0--14 ani)14 ani)
40
50
60
0
10
20
30
1950 1960 1970 1980 1995
Creşterea incidenţei DZ tip 1 în RomâniaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în România(copii 0(copii 0--14 ani)14 ani)
4
5
6
0
1
2
3
1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.
FactoriFactori ViraliVirali
Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)RetrovirusurileRotavirusurileVirusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatită C, etc.
Factori de mediu posibil implicaţiFactori de mediu posibil implicaţi
FactoriFactori Alimentari/Nutri ţionaliAlimentari/Nutri ţionali
Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale cu lapte de vacăCarenţa de Vitamina DConţinutul crescut de Nitraţi – Nitri ţi – NitrozamineCarenţa de Zinc
TeoriaMimetismului
Molecular
AsemAsemănareănare GADGAD6565 cucusecvenţesecvenţe proteiceproteice alealeCoxsackieCoxsackie BB44 sausau aa
Atkinson et al, NEJM 1994
CoxsackieCoxsackie BB44 sausau aapeptiduluipeptidului ABBOSABBOS dindinserumalbuminaserumalbumina bovinăbovinăcucu ICAICA 6969..
Cele 2 faze ale insulinosecreţiei după stimularea cu glucoză i.v.Cele 2 faze ale insulinosecreţiei după stimularea cu glucoză i.v.
SecreSecreţţia ia Fiziologică de InsulinăFiziologică de Insulină
Evoluţia naturală a DZ tip 1Evoluţia naturală a DZ tip 1
AUTOIMMUNITAUTOIMMUNITATE TIP ATE TIP CELULAR (CELULAR (CELULE CELULE T) T)
PIERDEREA PRIMEI FAZE A PIERDEREA PRIMEI FAZE A
AUTOANTICORPI (AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADICA, IAA, GADAA, IA2, IA2A)A)
TRIGGERTRIGGERDIN MEDIUDIN MEDIU
DECLANŞATORDECLANŞATOR
LLA
RĂ
ARĂ
PIERDEREA PRIMEI FAZE A PIERDEREA PRIMEI FAZE A INSULINOSECREŢIEI INSULINOSECREŢIEI (IVGTT)(IVGTT)
TOLERANŢĂ ALTERATĂ TOLERANŢĂ ALTERATĂ LA GLUCOZĂ LA GLUCOZĂ (OGTT)(OGTT)
DEBUTDEBUTCLINICCLINIC
TIMTIMPP
MA
SĂ
M
ASĂ
BE
TA C
EL
BE
TA C
ELUU
LL
DIABETDIABET
“PRE”“PRE”--DIABETDIABET
PREDISPOPREDISPOZIŢIEZIŢIEGENETICGENETICĂĂ
INSULITINSULITĂĂDISTRUGEREADISTRUGEREACELULELOR CELULELOR BETABETA
aniani luni, aniluni, ani luniluni aniani
Înainte de insulinăÎnainte de insulină
Robin Goland, Columbia University New York, USA
19211921--19221922
Robin Goland, Columbia University New York, USA
După insulinăDupă insulină
Robin Goland, Columbia University New York, USA
PrezentPrezent
Robin Goland, Columbia University New York, USA
DistrugereaDistrugerea autoimunăautoimună aa celulelorcelulelor betabeta pancreaticepancreatice
AutoAuto--antigeneantigene specificespecifice:: GAD,GAD, Insulină,Insulină, IAIA --22
Serologic: Anticorpi anti β celulari - GADA, IAA,
De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)
Serologic: Anticorpi anti β celulari - GADA, IAA,IA -2A, ICA
Histologic Insulită: Infiltrarea insulelor pancreaticecu celule imune
FactoriFactori geneticigenetici:: HLAHLA DQDQ22/DQ/DQ88 ;; DRDR33/DR/DR44,, GenaGenaInsulineiInsulinei
FactoriFactori dede mediumediu:: InfecţiiInfecţii virale,virale, IntroducereaIntroducerea
De reţinut !(2)De reţinut !(2)
FactoriFactori dede mediumediu:: InfecţiiInfecţii virale,virale, IntroducereaIntroducereaprecoceprecoce aa alimentaţieialimentaţiei artificiale,artificiale, CarenţăCarenţă VitaminaVitamina DD
EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2
DiabetulDiabetul ZaharatZaharat tiptip 22 cuprinde un grupgrup heterogenheterogen dede boliboli încare sunt implicate etiopatogenic, în proporţii variabile, douădouădefectedefecte metabolice majore:
- deficienţadeficienţa betacelularăbetacelulară;- rezistenţarezistenţa ţesuturilorţesuturilor-- ţintăţintă lala acţiuneaacţiunea insulineiinsulinei.
Patogenie DZ tip 2Patogenie DZ tip 2
ObezitateaObezitatea şişi insulinorezistenţainsulinorezistenţa sunt elementulelementul definitordefinitor pentrumajoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2obez)
CondiţiaCondiţia sinesine quaqua nonnon pentru trecerea din fazele preclinice înetapa franc hiperglicemică este reprezentată de instalareainstalareadeficituluideficitului secretorsecretor insulinicinsulinic.
Scăderea funcţiei secretorii beta celulareScăderea funcţiei secretorii beta celulare
Creşterea producţiei Creşterea producţiei hepatice de glucozăhepatice de glucoză
Insulinorezistenţă perifericăInsulinorezistenţă periferică
Scăderea captării Scăderea captării periferice a glucozeiperiferice a glucozei
funcţie
bet
a ce
lula
răfu
ncţie
bet
a ce
lula
răProdusul dintre Produsul dintre
indicele de indicele de insulinorezistenţă şi insulinorezistenţă şi răspunsul secretor răspunsul secretor
insulinic este insulinic este
Indicator Indicator insulinorezisinsulinorezistenţătenţă
Indi
cato
r In
dica
tor
funcţie
bet
a ce
lula
rfu
ncţie
bet
a ce
lula
r
insulinic este insulinic este constantconstant
ţie b
eta
celu
lară
ţie b
eta
celu
lară
Lipsa de compensare pentru insulinorezistenţă Lipsa de compensare pentru insulinorezistenţă va determina evoluţia către DZva determina evoluţia către DZ
Indicator Indicator insulinorezisinsulinorezistenţătenţă
Indi
cato
r In
dica
tor
funcţie
bet
a ce
lula
rfu
ncţie
bet
a ce
lula
r
spu
ns
secr
eto
r in
suli
nic
(ng
/m
l/is
let)
1.5
2.0
2.5
Răspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL
Normal
Primul semn al disfuncţie beta celulare este Primul semn al disfuncţie beta celulare este pierderea primei faze a insulinosecreţiei pierderea primei faze a insulinosecreţiei
0 2 4 6 8 10 12 14 16Timp (ore)
Răsp
un
s se
cret
or
insu
lin
ic(n
g/
ml/
isle
t)
18
0.5
1.0
1.5Diabet
După Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491–502 .
100
unct
ion
(%) 80
60
Ini ţierea tratamentului
Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 este progresiv şi inexorabileste progresiv şi inexorabil
P < 0.0001
HOMA model, diet-treated (n = 376)
Timp din momentul diagnosticului (ani)
ββ ββ-ce
ll fu
nctio
n (%
)
60
40
20
0
Adaptat dup ă Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21–S25.
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6
Rolul Obezităţii în apari ţia Rolul Obezităţii în apari ţia Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2
Grăsime intramusculară Ţesut adipos subcutanat (Adipocite)
Grăsime
Ţesutul adiposŢesutul adipos
Grăsime intrahepatică
Ţesut adipos visceral (Adipocite)
Grăsime ectopică
DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001
ŢŢesutul adipos visceral este mult mai activ esutul adipos visceral este mult mai activ metabolic decât cel subcutanatmetabolic decât cel subcutanat
Raport talie şold >1.1
Circumferinţă abdominală:
> 94 cm bărbaţi
> 80 cm femei
Obezitatea visceralăObezitatea viscerală
> 80 cm femei
AGL TNF-α Alte citokine Insulino-Rezistenţă
↑ Gluconeogeneză↓ Captare Glucoză
Scăderea insulinosecreţiei induse de hiperglicemie
Creşterea AGL şi depunerea lor ectopicăCreşterea AGL şi depunerea lor ectopică
↓ Captare Glucoză
AGL↓ Captare Glucoză
Slide 63
MM1 monograph uses FFAMegan McGinnis, 06/09/2012
Acumularea de lipide ectopice în celula betaAcumularea de lipide ectopice în celula beta
NormalNormal DZ tip 2DZ tip 2
Scăderea secreţiei de insulină
HIPERGLICEMI ECelule α
Scăderea efect incretinic
Creşterea lipolizei
Celule β
Defecte tisulare multiple în DZ tip 2Defecte tisulare multiple în DZ tip 2
Creşterea secreţie de glucagon
Scăderea captării glucozei
HIPERGLICEMI E
Disfuncţie Neurotransmiţători
Creşterea reabsorbţiei
renale a glucozei
De FronzoRA. Diabetes 2009;58:773–95
Creşterea producţiei tisulare de glucoză
Patogenia DZ tip 2Patogenia DZ tip 2
DZ tip 2 este o boalăboală complexăcomplexă în a cărei etiologie suntimplicaţi atât factorifactori geneticigenetici câtşi factorifactori dede mediumediu, dobândiţi.
ComponentaComponenta geneticăgenetică (demonstrată de concordanţa deaproape 90% la gemenii identici) este incompletincomplet elucidatăelucidată
FactoriiFactorii dedemediu/comportamentalimediu/comportamentali includFactoriiFactorii dedemediu/comportamentalimediu/comportamentali includAlimentaţiaAlimentaţia hipercaloricăhipercaloricăSedentarismul,Sedentarismul,StresulStresulStilulStilul modernmodern dede viaţăviaţăObezitateaObezitatea
Factorii de mediu au fost asociaţi de regulă cu accentuarearezistenţei la insulină.
Peste 40 lPeste 40 locioci T2D T2D confirmaconfirmaţi prin GWAS ţi prin GWAS
Florez JC. JCEM 93:4633, 2008
Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2
ÎnÎn afar ăafară dede genelegenelePPARPPARγγ // IRSIRS11 (insulinorezistenţă)(insulinorezistenţă) precumprecum şişiaa FTOFTO (obezitate),(obezitate), toatetoate celelaltecelelalte genegene identificateidentificate pânăpână înîn prezentprezentafecteazăafectează creşterea/dezvoltareacreşterea/dezvoltarea celulelorcelulelor betabeta,, respectivrespectivcapacitateacapacitatea lorlor dede insulinosecreţieinsulinosecreţie
CONCLUZIICONCLUZII
Indienii Pima Indienii Pima -- TrecutTrecut
Indienii Pima Indienii Pima -- PrezentPrezent
Rolul AlimentaţieiRolul Alimentaţiei
Rolul SedentarismuluiRolul Sedentarismului
Modelul Indienilor PimaModelul Indienilor Pima
Obezitate (BMI ≥30 kg/m 2)
1994 2000
No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%
2009
Prevalenţa Obezităţii şi DZ la Adul ţi în SUAPrevalenţa Obezităţii şi DZ la Adul ţi în SUA
Diabet1994 2000
No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%
No Data <4.5% 4.5-5.9% 6.0-7.4% 7.5-8.9% >9.0%
CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics
2009
Previziuni 2010Previziuni 2010––20302030
IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011
Secre ţie insulin ăSecre ţie insulin ă
InsulinInsulinoo--rezisten ţărezisten ţă
Produc ţie hepatic ă Produc ţie hepatic ă glucoz ăglucoz ă
Func ţie beta celular ăFunc ţie beta celular ă
Progresia DZ tip 2
EvoluEvoluţia naturală a T2DMţia naturală a T2DM
Glicemie post Glicemie post prandial ăprandial ă
Glicemie a jeunGlicemie a jeun
Func ţie beta celular ăFunc ţie beta celular ă
Prediabet
Diagnostic DZ
Diabet clinic manifest
4–7 ani
Dezvoltarea complica ţiilor macrovasculareDezvoltarea complica ţiilor microvasculare
EşeculEşecul celulelorcelulelor betabeta dede aa compensacompensa adecvat pentruinsulinorezistenţainsulinorezistenţa perifericăperiferică
ObezitateaObezitatea esteeste ceacea maimai frecventăfrecventă cauzăcauză aainulinorezistenţeiinulinorezistenţei.
De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)
Majoritatea subiecţilor obezi au funcţie beta celularănormală şi ca urmare nu vor face niciodată diabetzaharat.
DeficitulDeficitul secretorsecretor alal celulelorcelulelor betabeta esteeste obligatoriuobligatoriu şiare o importantă predispoziţiepredispoziţie geneticăgenetică
DZDZ tiptip 22 este o afecţiune PROGRESIVĂPROGRESIVĂ
DisfuncţiaDisfuncţia betabeta celularăcelulară duceduce maimai întăiîntăi lala apari ţiaapariţiafazelorfazelor incipienteincipiente dede prediabetprediabet (toleranţă(toleranţă alteratăalterată lalaglucozăglucoză şişi glicemieglicemie aa jeunjeun alterată)alterată).
De reţinut !(2)De reţinut !(2)
Disfuncţia beta celulară apare cu mult timp înainteadiagnosticului bolii.
ProgresiaProgresia disfuncţieidisfuncţiei celulelorcelulelor betabeta şişi moarteamoartea lorlorprogresivăprogresivă (apoptoză)(apoptoză) vava duceduce caca înîn finalfinal to ţitoţi pacienţiipacienţiicucu DZDZ tiptip 22 săsă aibeaibe nevoienevoie dede tratamenttratament cucu insulinăinsulină
Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretorinsulinic şi insulinorezistenţa periferică(glucotoxicitateglucotoxicitate)
De reţinut !(3)De reţinut !(3)
Creşterea eliberării de acizi graşi liberi din ţestuluadipos şi depunerea lor ectopică pot agrava deficitlulsecretor insulinic si insulinorezistenţa periferică(lipotoxicitatelipotoxicitate)