MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE

Clasificarea medicamentelor

Tehnica farmaceutică este ştiinţa care se ocupă cu studiul noţiunilor teoretice si practice necesare realizarii formelor farmaceutice şi cu evaluarea biofarmaceutică a medicamentului.

Medicament sau agent terapeutic este orice substanta sau orice amestec de substante folosite pentru vindecarea, ameliorarea sau prevenirea bolilor sau pentru diagnosticarea unor stari patologice.

O substanta cu efect terapeutic, substanta medicamentoasa devine medicament numai dupa prelucrarea sa intr-o forma framaceutica.

Formele farmaceutice sunt mijloace prin care molecule de substanta medicamentoasa sunt eliberate si ajung la locul de actiune din organism.

In crearea unui medicament sunt implicati numerosi factori:

- Natura substantei medicamentoase;

- Calea de administrare;

- Forma farmaceutică în care substanţa activă urmează a fi prelucrată;

- Substanţe auxiliare necesare realizării acestei forme;

- Viteza de acţiune dorită;

- Modul de condiţionare;

- Conservarea medicamentului şi stabilirea probelor de control adaptate fiecărei forme farmaceutice.

Pe parcursul desfăşurării sale tehnica farmaceutică abordează o serie de preocupări variate, toate legate de prepararea medicamentului:

- Studiul realizarii (conceperii si prepararii) de noi medicamente;

- Studiul biodisponibilitatii medicamentului;

- Studiul operatiilor generale aplicate in domeniul farmaceutic;

- Studiul proceselor tehnologice specifice necesare realizarii diferitelor forme farmaceutice;

- Studiul problemelor legate de stabilitatea preparatelor farmaceutice;

- Studiul problemelor legate de conditionarea medicamentelor;

- Controlul calitatii formelor farmaceutice pentru asigurarea securitatii pacientilor.

Medicament = substanta sau asociere de substante care se utilizeaza in scopul vindecarii sau diagnosticarii unei maladii prezente la om sau animale.

1

O.M.S medicament = orice subsatanta sau produs utilizat sau destinat a fi utilizat in vederea modificarii sau studierii unui sistem fiziologic sau a unei stari patologice in interesul subiectului caruia ii este administrat.

Medicatia = totalitatea medicamentelor utilizate in tratarea unei boli sau a unor afectiuni ale unui sistem, aparat sau organ.

Medicamentele ca forme farmaceutice se obtin intotdeauna pornind de la substanta medicamentoasa.

Substanta medicamentoasa (substanta activa / substanta farmaceutica) este componenta a unei forme farmaceutice care imprima propietatile farmaceutice ale medicamentului. Se mai intalneste sub denumirea de drog ( nume folosit initial pentru produse vegetale cu actiune terapeutica ) sau de principiu activ (nume care se da mai ales substantelor cu actiune terapeutica din produsele vegetale).

Clasificare

Pot fi de origine foarte diferita:

1. Produse minerale:

- Naturale, utilizate ca atare;

- Produse elaborate prin reactii chimice.

2. Produse biologice obtinute plecand de la:

a. Produse vegetale:

- Plante intregi sau parti de plante;

- Produse de exudatie ale plantelor;

- Concentrate de principii active;

- Substante chimice definite izolate din plante.

b. Produse animale:

- Organe ,tesuturi sau glande;

- Extracte de tesut;

- Constituenti activi obtinuti din microorganisme inferioare (vaccinuri, seruri terapeutice);

- Produse elaborate de microorganisme(antibiotice, enzime, vitamine).

3. Produse de semisinteza sau sinteza

La realizarea unei forme farmaceutice se mai folosesc si substante auxiliare (solventi, vehicule, adjuvanti,excipienti).

2

Aceste substante indeplinesc rol de:

- Dizolvarea sau dispersarea substantelor active;

- Incorporarea substantelor active si realizarea formei farmaceutice de o anumita consistenta;

- Marirea stabilitatii substantei medicamentoase;

- Ameliorarea caracteristicilor organoleptice.

Substantele auxiliare pot fi:

- Produse naturale

- Produse de semisinteza;

- Produse de sinteza.

Forma farmaceutica se mai intalneste sub denumirea de preparat sub forma galemica.

Criteri de clasificare a formei farmaceutice:

1 . Dupa modul de formulare:

- Medicamente oficinale;

- Medicamente magistrale;

- Medicamente industriale.

1.1. Medicamentele oficinale sunt acele forme farmaceutice care se perpara dupa formule fixe prevazute in farmacopeele actuale, au o durata de pastrare mai mare, de cele mai multe ori se gasesc gata preparate in farmacie si se pot elibera ca atare sau asociate cu alte medicamente in preparate magistrale. La prescrierea lor medicul nu specifica formula de preparare ci numai denumirea respectiva si cantitatea. Ex: solutii de citrat de magneziu, pulbere pentru solutie Bourget. Sunt considerate preparate oficinale preparatele prevazute in FR Ⅹ

1.2. Medicamentele magistrale sunt preparate a caror formulare este stabilita de medic sub forma de reteta sau prescriptie. Formulele magistrale se efectueaza in intregime in farmacie la cerere numai pe baza de prescriptie medicala, au o conservare limitata.

1.3. Medicamente industriale sunt medicamente preparate in industrie sau in laborator dupa forme aprobate de minister sau care provin din import, au o componenta fixa si actiune bine determinata, fiind introduse in terapeutica sub numele generic DCI. Aceste medicamente pot purta si o denumire conventionala inregistrata si folosita in exclusivitate de producator daca are un nume depus. Medicamentele preparate in industie sunt stabile, putand fi pastrate si folosite mult timp dupa fabricare, productia se realizeaza in sarje sau loturi. O sarja sau un lot reprezinta cantitatea dintr-un produs obtinut in cursul unui ciclu de fabricatie. Medicamentele obtinute pe cale industriala trebuie sa corespunda exigentelor impuse si sunt verificate de normele elaborate de comisia medicamentului din Ministerul sanatatii.

3

2. Dupa conceptia terapeutica:

- Medicamente alopate;

- Medicamente homeopate;

2.1. Medicamentele alopate reprezinta majoritatea preparatelor folosite curent in terapeutica. Medicatia alopata se bazeaza pe cunoasterea proprietatilor substantei medicamentoase, a moduli lor de actiune pana la nivelul celular.

2.2. Medicamentele homeopate actioneaza dupa legea similitudinii, adica un medicament homeopat este folosit in combaterea unei boli dac el provoaca omului sanatos simptome ca maladia respectiva. Ex: un medicament care produce la un om sanatos o febra febrila administrat unui bolnav care are stare febrila produce vindecarea.

Produsele homeopate se administreaza in cantitati extrem de mici, se prepara dupa un regim si metode particulare.

Se pot folosi:

- Droguri de origine vegetala, produse vegetale de preferinta proaspete;

- De origine animala, insecte, organe de animale sau secreti biologice, in special veninuri;

- Produse chimice substante pure sau complecsi chimici de origine naturala.

Materiile prime folosite trebuie sa fie de o puritate avansata, este foarte important modul in care se face diluarea, agitare prelungita favorizand actiunea homeopata prin transferul de energie, principiul dinamizarii avand o importanta deosebita.

3. Dupa sistemul de dispersie formele farmaceutice se impart in:

- Dispersii omogene;

- Dispersii neomogene;

3.1. Dispersiile omogene sunt dispersi moleculare sau micromoleculare in care componentele au afinitate reciproca (miscibilitate, solvatare), moleculele se intrepatrund fiind de dimensiuni apropiate mai mici de 10-7cm si formeza o singura faza cu 2 sau mai multe specii de molecule, se mai numesc solutii reale, adevarate.

Dupa modul de obtinere a formelor frmaceutice din categoria dispersiilor moleculare sa impart in:

a. Solutii obtinute prin dizolvare :

- Solutii medicamentoase;

- Solutii injectabile si perfuzabile;

- Solutii oftalmice.

4

b. Solutii obtinute prin extractie :

- Solutii extractive apoase;

- Solutii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide).

3.2. Dispersii neomogene (eterogene) sunt dispersii formate din 2 sau mai multe faze. Formele farmaceutice din acesta categorie sunt caracterizate prin suprafete de separatie intre faze cu consecinta aparitiei unor fenomene specifice de interfata.

Marimea particulelor fazei dispersate determina clasificarea dispersiilor eterogene in 3 grupe mari:

- Dispersii ultramicroeterogene;

- Dispersii microeterogene;

- Dispersii macroeterogene.3.2.1. Dispersii ultramicroeterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne intre 1-

100 nm.

Exemple:

- Solurile (mucilagiile) de macromolecule;

- Gelurile specifice sistemelor micelare;

- Microemulsiile si latexuri;

- Unii lipozomi, nanoparticule si nanosfere.

3.2.2. Dispersii microeterogene cu dimensiunea particulelor fazei interne intre 100 nm- 10 µm.

Exemple:

- Latexuri, nanocapsule, nanosfere,lipozomi;

- Aerosoli;

- Microcapsule, microsfere;

- Emulsii si unele suspensii;

- Unguente;

- Supozitoare.

3.2.3. Dispersii macroeterogene (grosiere) cu dimensiune particulelor fazei disperse intre 10 µm si 1000µm .

Exempe:

- Emulsii grosiere;

- Unele suspensii;

- Unguente;

- Supozitoare;

- Majoritatea pulberilor;

- Comprimate;

- Granule;

- Pilule;

5

- Ceaiurile.4. Dupa calea de administrare;

- Medicamente administrate pe cale orala (enterala);

- Medicamente administrate pe cai parenterale;

- Forme farmaceutice administrate pe cai transmucozale;

- Forme farmaceutice administrate pe cale cutanata.

5. Dupa locul de actiune:

5.1. Medicamente cu actiune locala sau topica, medicamente de uz extern, sunt forme farmaceutice care se aplica pe piele sau mucoase si sunt utilizate pentru actiunea lor locala. Cele preparate in farmacie se elibereaza cu eticheta rosie cu mentiunea „extern”.

5.2. Medicamente cu actiune generala sau sistemica, in acesta categorie intra preparate farmaceutice de uz intern (preparate orale), cele parenterale si unele supozitoare. Medicamentele cu administrare orala se elibereaza cu eticheta albastra cu mentiunea „intern”, in cazul preparatelor obtinute in oficina.

Medicamentele cu actiune generala se pot imparti la randul lor in functie de modul si de viteza de eliberare a substantelor active in:

5.2.1. Medicamente conventionale (clasice sau cu eliberare imediata);

5.2.2. Medicamente cu eliberare modificata :

a. Forme farmaceutice cu eliberare accelerata;

b. Forme farmaceutice cu eliberare incetinita, care la randul lor pot fi:

- Cu cedare repetata;

- Cu cedare prelungita;

- Cu cedare controlata (programata).

c. Medicamente cu eliberare la tinta.

6. Dupa operatiile farmaceutice aplicate la obtinerea lor:

- Medicamente obtinute prin dizolvare (simpla, prin intermediu, extractiva sau partiala);

- Medicamente obtinuta prin dizolvare simpla sau extrctiva urmata de alte operatii, ex: siropuri, potiuni, emulsii,aerosoli, extracte, ape aromatice.

- Medicamente obtinute prin dispersare (emulsii, suspensii, serosolii, unguente, pulberi);

- Medicamente obtinute prin dispersare si aglutinare (granulate, granule, pilule);

- Medicamente obtinute prin dispersare, aglutinare si modelare (supozitoare, pilule);

6

- Medicamente obtinute prin dispersare si comprimare (comprimate).

7. Dupa repartizarea dozelor de substanta activa in forma farmaceutica medicamentoasa, pot fi:

7.1. Forme farmaceutice unitare sau unidoze. Repartizarea in doze este realizata de catre preparator. Aceste preparate ofera o mai mare precizie de dozare si facilitare la administrare. Ex: pulberi divizate, pilule, comprimate, supozitoare, fiole.

7.2. Forme farmaceutice multidoze sau cu doze multiple din care bolnavul trebuie sa masoare el insusi doza prescrisa de medic din preparat.

Avantaje:

- Fractionarea usoara a dozelor si posibilitatea de adaptare a posologiei la fiecare bolnav;

Dezavantaje:

- Lipsa de precizie in prelevarea dozelor;

Exemple: solutii, siropuri, suspensii, pulberi nedivizate, granulate.

8. Dupa actiunea terapeutica;

- Locul de actiune (criteriul anatomic);

- Tipul de actiune al medicamentului (criteriul terapeutic);

- Identitatea chimica a substantei medicamentoase.

In general medicamentele sunt clasificate tinand seama de principala lor indicatie terapeutica (antibiotice, antihipertensive, antiacide, etc.). Clasificarea A.T.C (anatomica, terapeutica, chimica) coceputa de consiliul nordic al medicamentului este singura luata in considerare de O.M.S si ea sta la baza Nomenclatorului de Medicamente al M.S (Ministerul Sanatatii).

9. In functie de eliberare:

- Medicamente etice, care necesita recomandarea scrisa a medicului (sunt eliberate de catre farmacist).

- Medicamente care se pot elibera la cerere OTC-uri.

7

ETAPELE REALIZARII UNUI NOU MEDICAMENT

Importanta formularii

In viata unui medicament exista două perioade distincte si anume:

- Prima perioada cea a conceperii si si productiei, duce la realizarea medicamentului finit;

- A doua debuteaza din momentul cand bolnavul deschide ambalajul cu medicamentul conditionat pe care il foloseste iar printr-un proces dinamic medicamentul, substanta medicamentoasa isi exercita efectul terapeutic.

Realizarea unui nou medicament se desfasoara in două etape:

- Conceperea

- Producerea

I. Cunoasterea principiului activ- preformularea

Punctul de plecare al oricarui nou medicament il constituie principiul activ, adica o substanta a carei activitate terapeutica a fost stabilita si care a fost studiata aprofundat de catre chimisti, toxicologi si farmacologi.

Atunci cand se foloseste o noua substanta medicamentoasa este necesar un studiu prealabil amanuntit pentru cunoasterea principalelor sale caracteristici fizico-chimice, studiu care se desfasoara de obicei intr-o anumita ordine si care este cunoscuta sub numele de preformulare.

In cadrul preformularii sunt studiate:

- Proprietatile fizice si chimice : spectrul, solubilitatea, constanta de disociere, coeficientul de partaj, starea cristalina, stabilitatea in stare solida si in solutii;

- Unele proprietati secundare ale pulberii de substanta activa: marimea si forma particulelor, capacitatea de ardere, compatibilitatea cu excipientii.

Trebuie de asemenea cunoscut locul si mecanismul de actiune a acestei substante in organism, diferenta dintre doza terapeutica si cea toxica si modul in care patrunde in organism, adica biodisponibilitatea.

II. Formularea

- Arta de selectionare calitativa si cantitativa aprincipiilor active si a excipientilor, in functie de forma farmaceutica si de operatiile farmaceutice pe care le necesita;

8

- Arta de a selectiona pentru o substanta activa data o forma farmaceutica in functie de calea de administrare.

Punctul de plecare in formare unui medicament il constituie:

- Principiul activ;

- Substanta dotata cu proprietati terapeutice.

Componentele unui medicament sunt:

- Substantele medicamentoase;

- Substanele auxiliare;

- Materilalele de conditionare.

In cadrul procesului de creare si de productie a unui nou medicament in functie de forma farmaceutica ce trebuie obtinuta ,in faza de formulare vor trebui alese cele mai potrivite substante active si auxiliare, metodologia de preparare corespunzatoare si modul de conditionare adecvat al noului produs farmaceutic pentru a se asigura realizarea unui medicament corect dozat si eficient.

In prectica farmaceutica termenul de formulare se foloseste pentru e desemna compozitia cantitativa si calitativa a unei forme farmaceutice.

1. Considerente ce stau la baza formularii :

Formularea unei forme farmaceutice are in vedere o serie de factori sau de considernte legate in special de:

- Proprietatile fizico-chimice ale substantei active;

- Aspectele biofarmaceutice;

- Biodisponibilitatea;

- Aspecte terapeutice.

Factorii legati de proprietatile substantei active care influenteaza formularea, fiecare tip de forma farmaceutica cere un studiu amanuntit privind proprietatile substantei active:

- Proprietati organoleptice;

- Marimea particulelor si suprafata specifica;

- Solubilitatea;

- Viteza de dizolvare;

- Coeficientul de partaj;

- Constanta de disociere;

- Proprietati cristale;9

- Starea anhidra;

- Higroscopicitatea;

- Proprietati reologice si compresibilitatea pulberii de substanta activa.

Calea de administrare si forma farmaceutica

In functie de biodisponibilitatea substantei active, de viteza de actiune dorita, de durata tratamentului si de numarul de administrari pe zi, precum si dependent de tipul de bolnav( varsta, gravitatea bolii, tratament ambulatoriu sau la pat) se alege calea de administrare.

Cea mai rapida absorbtie a substantei active are loc la administrarea parenterala pe cale intravenoasa.

In cazul administrarii orale actiunea este mai intarziata datorita:

- Timpului necesar tranzitului gastro-intestinal;

- Procesului de absorbtie;

- Prezentei circulatiei entero-hepatice.

Timpul de absorbtie este influentat si de forma farmaceutica administrata.

Calea orala ( enterala ) este cea mai folosita pentru administrarea sistemica a substantei active care se absoarbe prin mucoasele digestive.

Avantaje:

- Cea mai simpla, mai convenabila, mai putin periculoasa cale de administrare.

Dezavantaje:

- Intarzierea relativa a debutului actiunii;

- Posibilitati de absorbtie neregulata;

- Distrugerea unor substante active de catre enzime si secretii ale tractului intestinal.

Ex: comprimate, capsule si preparate fluide (solutii si suspensii)

Caile parenterale se prefera cand:

- Se urmareste absorbtia rapida in cazurile de urgenta;

- Cand bolnavi sunt inconstienti sau incapabili sa foloseasca medicamentatia orala;

- Cand substanta activa este inactivata pe cale orala.

Cele mai utilizate cai parenterale:

- Calea subcutanata;

10

- Calea intramusculara;

- Calea intravenoasa.

Calea rectala si cea vaginala se folosesc mai ales pentru actiunea locala a substantei active, dar se poate asigura si absorbtia pentru o actiune sistemica.

Administrarea pe aceste cai pentru actiunea sistemica prezinta avantajul ca se ocoleste bariera hepatica, in schimb absorbtia este neregulata si adesea greu de prevazut.

Ex:

- Administrare rectala: supozitoare si solutii sub forma de clisma;

- Administrare vaginala: ovule si comprimate vaginale.

Calea topica (pe piele sau mucoase) este folosita pentru actiunea locala. Absorbtia medicamentului prin piele este slaba si neregulata.

Formularile preparatelor topice:

- Unguente, creme si paste;

- Preparate sub forma de lotiuni, solutii, suspensii sau emulsii, pudre, aerosoli, spray.

Ca substante active se folosesc:

- Antiseptice;

- Antifungice;

- Agenti antiinflamatori;

- Substante emoliente si protective.

Aplicarea topica se mai poate face pe mucoase (nazala, auriculara, oculara):

- Preparate oftalmice : solutii, suspensii si unguente;

- Preparate nazale : solutii, suspensii sau emulsii;

- Preparate auriculare : solutii, suspensii sau emulsii;

Calea respiratorie: prezinta o suprafata mare pentru absorbtie atunci cand substanta activa este eliberata sub forma de aerosoli.

Substante auxiliare: sunt acele materii prime destinate a intra i compozitia unui medicamentin concentratii variabile si care au diferite roluri.

Sunt importante două calitati:

- Inertia chimica;

- Inocuitatea.

11

Se vor folosi numai produse cu o compozitie chimica cunoscuta si se vor fixa cu exactitate limitele de impuritati admise.

ALEGEREA MATERIALULUI DE CONFECTIONARE

Materialul si recipientul de conditionare vor influenta forma in special prin contactul lor direct cu medicamentul propriu-zis.

Un material pentru conditionare primara (care vine in contact direct cu medicamentul) trebuie sa:

- Fie rezistent la variatii mari de temperatura si umiditate;

- Sa nu imbatraneasca repede;

- Sa fie impermeabil la lichide, gaze si microorganisme;

- Sa nu reactioneza fizic sau chimic cu continutul medicamentos.

Materialele care asigura ambalarea (conditionarea secundara) nu au influenta directa asupra stabilitatii si conservarii medicamentului. Au rol:

- Protejare a materialului de conditionare primara;

- Faciliteaza manipularea si transportul medicamentului;

- Permite identificarea usoara a produsului;

- Informarea bolnavului asupra continutului.

Stabilirea procedeelor de fabricare si de control

Modul de fabricare a formei farmaceutice se alege in functie de medicamentul ce trebuie realizat dar si de propietatile materialului care se foloseste. In fiecare etapa trebuie sa controlati parametri critici.

In cadrul formularii procedeul de fabricatie selectat se aplica mai intai experimental, apoi se aplica la o sarja mai mare care urmeaza a fi transpusa pentru faza pilot.

Considerente terapeutice in formulare:

In formulare se va tine seama de preferintele pacientilor:

- La copii sunt recomandate preparate lichide care se inghit mai usor si pot fi diluate la dozajul corespunzator greutatii, suprafetei corporale si varstei;

- Adultii prefera preparate solide mai usor de administrat pe cale orala;

- Persoanele cu greutati la inghitire (mai ales la persoanele invarsta) se recomanda pentru administrare orala preparate fluide.

12

2. Optimizarea formularii

Optimizarea formulei unei forme farmaceutice proiectat si studiata in cadrul etapei de dezvoltare sau de concepere se poate face intervenind in principal la trei nivele:

- La nivelul substantei medicamentoase, substanta activa poate fi influentata prin modularea proprietatilor sale fizico-chimice;

- La nivelul substantelor auxiliare;

- La nivelul procesului de fabricatie.

Limitarea biodisponibilitatii unui medicament poate fi inlaturata prin realizarea de forme farmaceutice care sa sustina un anumit profil de eliberare dupa administrare:

- Forme cu eliberare intermitenta a moleculei substantei active (forme pulsate);

- Forme cu cedare controlata;

- Forme cu eliberare la tinta.

Formele moderne utilizeaza:

- Precursori medicamentosi (prodroguri) sunt substante biologic inactive rezultate prin modularea structurii chimice a substantei de baza a carei activitate biologica se manifesta numai invivo pe cale enzimatica sau neenzimatica;

- Vectori medicamentosi de prima, a doua si a treia generatie: microsfere, microcapsule, lipozomi, nanocapsule si nanosfere.

3. Testarea clinica a noului medicament

Un nou medicament obtinut cu o substanta activa noua este supus ca si aceasta din urma la toate testele farmacologice si toxicologice preclinice. Dupa finalizarea acestor teste(efectuate pe animale de laborator) se trece la studiul activitatii frmacologice pe om, studii clinice care se efectueaza in trei faze:

Faza 1: acceptare la indivizi sanatosi, urmand stabilirea tolerantei umane in functie de doze crescatoare, studierea factorilor farmacologici si obtinerea primelor informatii privind repartitia si biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta activa si apoi eliminarea sa.

13

Faza 2: stabilirea eficacitatii produselor si aflarea dozei la voluntarii bolnavi, precizeaza daca noua substanta este activa in medicatia cercetata, defineste marginea de securitate si cauta sa precizeze schema posologiei noului medicament.

Faza 3 : eficacitatea si acceptabilitatea la un numar mai mare de bolnavi are scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat, faptul ca este mai eficace ca un „placebo” si mai util decat produsele cunoscute deja.

Testele clinice permit in final:

- Precizarea valorii formei farmaceutice;

- Posologia medicamentului;

- Indicatiile;

- Fenomene secundare si contraindicatiile care vor figura in prospectul noului medicament.

4. Avizarea

Noul medicament este supus avizarii pentru a se permite fabricarea sa pe scara industriala si pentru a putea fi inregistrat.orice medicament trebuie sa fie autorizat si/sau inregistrat de catre M.S.

Autorizarea este actul prin care M.S acorda unitatilor producatoare dreptul de a fabrica medicamentul. Inregistrarea este operatia prin care M.S emite actul ce permite detinerea si eliberarea de catre farmacii si depozite farmaceutice, precum si recomandarea de catre madici a unui medicament fabricat in tara sau provenit din import.

Cererea de autorizare si/sau inregistrare a unui medicament este adresata comisiei medicamentului din M.S.

La cerere se anexeaza patru dosare:

- Dosarul farmaceutic;

- Dosarul farmacologic preclinic;

- Dosarul toxicologic preclinic;

- Dosarul clinic.

5. Productia in statia pilot si la scara industriala

Dupa obtinerea brevetului de inventie, pe baza cereri de catre OSIM si a autorizatiei de fabricatie si de introducere in terapeutica, se trece la productia de laborator intr-o statie miniaturala de fabricatie,

14

respectiv la realizarea in faza pilot. Pilotul face legatura intre serviciul de cercetare si dezvoltare si serviciul de productie directa. Urmeaza apoi fabricarea produsului in serie la scara industriala.

CONDITIONAREA MEDICAMENTELOR

Conditionarea este operatia complementara care urmeaza dupa prepararea unui medicament si consta in inchiderea formei farmaceutice intr-un invelis care-i confera aspectul definitiv.

Conditionarea poate fi considerata ca o prelungire a prepararii formei farmaceutice, aceste doua etape, prepararea si conditionarea primara fiind doua faze inseparabile.

Ambalajul sau materialul de conditionare reprezinta totalitatea elementelor destinate sa cuprinda sau sa inveleasca unul sau mai multe produse in vederea asigurarii integritatii acestora si sa usureze manipularea, pastrarea si administrarea medicamentelor respective.

Conditionarea unui medicament se compune din diferite elemente care indeplinesc unul sau mai multe din urmatoarele roluri:

- Rol de protectie contra solicitarilor mecanice, contra factorilor climaterici sau ai mediului inconjuratoar;

- Rol functional - de facilitare a distribuirii medicamentului si utilizarii lui de catre bolnav;

- Rol de identificare si informare privind continutul;

- Rol de promovare a medicamentului - prezentare atractiva, in armonie cu continutul si care sa inspire incredere bolnavului.

Materialul de conditionare si invelisul propriu-zis trebuie sa raspunda urmatoarelor exigente:

- Rezistenta fizica suficienta;

- Impermeabilitate si posibilitate de etanseizare;

- Inertie fata de continut;

- Inocuitate absoluta (sa nu aiba transfer ionic);

- Comoditate la utilizare.

15

Materiale de conditionare pentru medicamente

1. Sticla. Recipiente de sticla

Sticla este unul din cele mai folosite materiale de conditionare.

Avantaje:

- Transparenta;

- Stralucire;

- Impermeabilitate pentru majorita agentilor externi;

- Rigiditate si stabilitate;

- Rezistenta la socuri termice;

- Usurinta la curatire si posibilitatea de refolosire;

- Pret de cost relativ scazut.

Dezavantaje:

- Fragilitate; Compozitia sticlei

- Densitate specifica mare.

Compozitia sticlei: Din punct de vedere chimic, sticla este formata dintr-un amestec complex de silicati sau borosalicati de sodiu potasiu, calciu, aluminiu si alte metale.

La obtinerea sticlei se folosesc:

a) Vitrifianti : cuart sau cristal de stanca si bor sub forma de borax, care prin topire trece in anhidrida borica.

b) Fondanti : oxizi de sodiu, potasiu sau carbonatii alcalini respectivi.

c) Stabilizanti : carbonati alcalino terosi si ai altor metale polivalente, care trec prin incalzire in oxizi respectivi.

16

Materiale auxiliare folosite:

- Afanati – elimina gazele rezultate din descompunerea termica;

- Opacizanti;

- Decoloranti;

- Pigmenti.

Proprietatile farmaceutice cele mai importante ale sticlei sunt:

- Puritate si permeabilitate;

- Sterilizabilitate;

- Proprietati mecanice, fragilitate;

- Proprietati optice: transparenta;

- Stabilitate chimica.

Criterii de alegere a tipului de sticla pentru conditionarea medicamentului:

Alegerea unui anumit tip de sticla se face in functie de stabilitatea chimica.

Pentru recipiente obisnuite (borcane si flacoane) se foloseste in mod curent sticla silico-calco-sodica (sticla ordinara) la care se adauga un mic procent de oxidare de aluminiu pentru cresterea rezistentei chimice si fizice.

Pentru flacoane si fiole in care se conditioneaza preparatele injectabile se va folosi sticla cu o rezistenta hidrolitica inalta.

Imbunatatirea calitatilor sticlei:

- Sticla se trateaza cu vapori sau solutii de acizi sau saruri acide;

- Metode moderne prevad siliconarea sticlei, care se realizeaza prin:

-tratare cu diclordimetilsilan;

-pe cale uscata;

-pe cale umeda.

Prin siliconare, pe langa imbunatatirea stabilitatii chimice a sticlei, se realizeaza si o mai buna golire a continutului din recipient.

In functie de rezistenta lor hidrolitica, recipientele de sticla se clasifica in:

- Tip I : obtinuta din sticla neutra (de borosilicat), este o sticla cu rezistenta hidrolitica foarte mare, neutra in masa, se foloseste pentru confectionarea fiolelor si flacoanelor pentru preparatele parenterale. Este o sticla cu pret de cost ridicat.

17

- Tip II : obtinuta din sticla silico-calco-sodica (sticla obisnuita)tratata superficial. Este o sticla din care de asemenea se fabrica fiole si flacoane pentru preparatele parenterale, care insa nu pot fi refolosite;

- Tip III : recipiente confectionate din sticla obisnuita, cu rezistenta hidrolitica moderata, acest sort fiind indicat numai pentru conditionarea preparatelor parenterale neapoase pentru pulberi de uz parenteral, si pentru preparate de uz neparenteral;

- Tip IV : recipiente confectionate din sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica joasa, pentru preparatele lichide, semisolide, solide, dar nu de uz parenteral.

2. Materiale plastice :

Avantaje :

- Greutate si volum redus;

- O mai mica fragilitate decat a recipientelor de sticla;

- Transparenta;

- Rezistenta la rupere;

- Claritate si opacitate;

- Sililare la cald;

- Inscriptionare variata;

- Manevrare usoara;

- Libertate de design

- Costuri reduse.

Dezavantaje:

- Permeabilitate pentru lumina, aer si vapori de apa;

- Adsorbtia unor componente ale medicamentului;

- Pierderea unor componente volatile prin absorbtie si evaporare la suprafata;

- Patrunderea unor ingrediente utilizate ca aditivi din materialul plastic in produsul medicamentului prin dizolvare sau abraziune de suprafata;

- Rezistenta mecanica insuficienta;

- Posibilitatea aparitiei unor probleme de toleranta, toxicitate si stabilitate;

- Nu sunt rezistente la caldura.

Structura materialelor plastice:

18

Masele plastice au o structura macromoleculara de natura organica. Sunt polimeri inalti formati din lanturi lungi de monomeri.

Aceste lanturi liniare sau in parte ramificate sunt mai puternic sau mai slab unite intre ele prin diferite legaturi:

- legaturi intre diferiti atomi ai aceluiasi lant (legaturi covalente);

- legaturi secundare intre lanturile mai mult sau mai putin paralele (punti de hidrogen, legaturi polare, forte Van der Waals).

Masele plastice poseda doua proprietati mecanice esentiale:

- plasticitatea;

- elasticitatea.

Fabricarea materialelor plastice pentru conditionarea medicamentelor

Polimeri inalti se obtin de la monomeri, fie prin polimerizare (polietilene, polipropilene, policlorura de vinil, polistirenul), fie prin policondensare (poliesteri).

Polimerii inalti obtinuti sunt apoi amestecati cu adjuvanti (plastifianti, stabilizanti, agenti de umplutura), obtinand pulberea pentru modelare, care se face diferit, in functie de comportarea polimerilor la incalzire.

Din acest punct de vedere polimeri inalti se impart in:

- polimeri inalti termoplastici – se inmoaie la cald si pot fi prelucrati in diferite forme dupa amestecarea cu diversi adjuvanti pot fi inmuiati si remodelati la infinit fara a se produce modificarea proprietatii lor.

- Polimeri inalti termorezistenti - nu se inmoaie prin incalzire, odata formati este dificil sau chiar imposibil de deformat.

Factori care modifica proprietatile polimerilor

1. Proprietatile chimice ale polimerilor :

- Legatura chimica- natura legaturii chimice poate fi atat interatomica, cat si intermoleculara;

- Proprietati de rezistenta chimica- tipul de molecula din interiorul polimerului poate avea o influenta majora asupra duritatii si densitatii.

- Comportamentul vasccoelastic- arata cum se pot deforma polimerii cand sunt supusi tensiunii si temperaturilor apropiate de Tg (punct de topire si inmuiere).

- Forma moleculara;

- Flexibilitatea si duritatea;

19

- Cristalizarea;

- Proprietatile de bariera.

2. Proprietatile fizice ale polimerilor :

- Duritatea;

- Capacitatea de topire;

- Rezistenta la impact;

- Imbatranirea.

Principalele mase plastice utilizate pentru conditionarea medicamentelor

1. Polimeri termoplastici

Polietilenele (PE)- compusi de polimerizare a etenei, avand o structura liniara sau ramificata, pot fi:

- „cu densitate joasa” (sau de inalta presiune) polimeri cu masa moleculara mica.

- „cu densitate mare” (sau de joasa presiune) polimeri cu masa moleculara mai mare.

- „liniara cu densitate joasa”

Polietilena cu densitate mare este mai alba, mai opaca si mai rigida, rezistand la temperaturi de pana la 1150 C. Este mai putin permeabila la gaze si vapori de apa si mai putin afectata de grasimi, uleiuri si hidrocarburi.

Nu este folosita doar pentru recipiente farmaceutice, ci si pentru ambalarea alimentelor precum laptele sau a materialelor chimice ca decolorantii.

Polietilena cu densitate joasa este un solid, incolor si transparent in strat subtire, iar in strat gros este opaca, translucida, albicioasa, flexibila si rezistente la soc.

Este sensibila la temperaturi de 60-800C.

Polietilena este cel mai utilizat material pentru conditionarea medicamentelor:

- Se poate modela prin diferite procedee: injectare, extrudere, comprimare, laminare.

- Se pot combina sorturile de polietilena si se pot confectiona flacoane cu pereti supli (pulverizatoare, recipiente pentru expulzarea sub forma de picaturi), recipiente rigide, tuburi pentru comprimate si pulberi, tuburi pentru unguente, seringi si fiole autoinjectabile, pungi, piculete, s.a

Limitarile PE in conditionarea medicamentelor:

- Permeabilitate fata de oxigen;

- Bariera scazuta pentru miros;

- Permeabilitate inalta pentru halogeni;20

- Modificarea proprietatilor mecanice si permeabilitatii in prezenta uleiurilor;

- Rezistenta mica la acizi oxidanti;

- Tendinta de rupere sub presiunea mediului ambiant.

Etilena acetat de vinil (EVA)- este un copolimer cu proprietati care depind de capacitatea de acetat de vinil folosita in reactie si de greutatea moleculara a polimerului (GM).

Copolimerii de EVA au duritate, flexibilitate si capacitate buna de sigilare la cald.

Sunt folositi ca adezivi extrudabili in structuri plasto-merice multistrat.

Etilena acid acrilic (EAA) este un polimer superior in ceea ce priveste adezivitatea, sigilarea la cald si rezistenta la stres.

Este folosit in conditionarea farmaceutica pentru recipiente flexibile.

Etilena vinil alcool (EVOH) se foloseste in conditionarea farmaceutica si alimentara. Este utilizata ca un plastomer bariera pentru oxigen, arome si mirosuri.

Alcool polivinilic (PVOH) este solubil in apa, este amorf si atactic . Datorita dificultatii in procesarea PVOH, polimerul nu este folosit foarte des. Recipientele din PVOH trebuie protejate de umiditate printr-o conditionare secundara corespunzatoare. Se utilizeaza ca material de conditionare pentru materialele textile (halata, lenjerie) din spital.

Polipropilena (PP) este un polimer cu transparenta mare, permeabil la gaze, rezistent la solventi organici. Este afectata de lumina, radiatii UV si aer. Este folosita pentru confectionarea articolelor care se sterilizeaza la fierbere. Este cel mai folosit material pentru seringi. Se pot face filme si ambalaje rigide.

Policlorura de vinil (PVC) obtinuta prin polimerizarea controlata a clorurii de vinil la cald, in prezenta peroxizilor, este o rezina sub forma de pulbere alba, inodora si insipida, o materie rigida, care se lucreaza ca un metal usor.

PVC rezista la acizi concentrati, baze, alcooli, grasimi, uleiuri si numerosi solventi organici, dar se umfla in contact cu hidrocarburile aromatice si este dizolvata de esteri si cetone. Este putin permeabila pentru gaze si esente si pentru vapori de apa.

Datorita rigiditatii este folosita limitat ca material de conditionare. Prin adaos de plastifianti se obtine un material mai suplu, folosit pentru obtinerea de tuburi, pliculete, cutii, flacoane, fiole mari sau saci pentru solutii perfuzabile.

Este folosita exclusiv pentru fabricarea blisterelor si filmelor din 1980.

Din punct de vedere toxicologic, PVC, monomerul, este cancerigen, dar polimerul insusi nu prezinta niciun pericol. In schimb, plastifiantii si lubrifiantii adaugati pot avea efect toxic, de aceea se impune efectuarea de teste de inocuitate inainte de folosire.

Fluoropolimerii sunt cunoscuti sub denumirea de teflon.

21

Teflonul- politetrafluoretilena (PTFE) este un polimer cristallin si foarte inert. Nu se foloseste direct in conditionare ci doar in echipamentele de conditionare, mai ales la acoperirea suprafetelor sigilate la cald.

Aclar-policlortrifluoretilena (PCTFE) este foarte cunoscut in conditionarea farmaceutica, in conditionarea tip blister.

Polistirenul se obtine prin polimerizarea stirenului, este ieftin si se foloseste pentru confectionarea de cuti, flacoane sau tuburi rigide.Este materialul netoxic, incolor si inodor, se poate colora usor si se muleaza prin injectare sau termoformare.Este rezistent la acizi, baze, uleiuri si alcooli, dar nu se poate folosi pentru conditionarea hidracarburilor si majoritatii solventilor organici.Poliamidele sunt materiale obtinute prin policondensare in lanturi liniare. Se cunosc sub numele de „rilsan” si nylon.

Rilsanul se prepara pornind de la ulei de ricin prin diferite reactii chimice se inmoaie la 1850C. Rezista la acizi, baze si solventi dar este atacat de clor si uleiuri. Este transparent, sterilizabil la cald si foarte putin permeabil pentru gaze. Permite conditionarea sub vid.Se foloseste pentru confectionarea filmelor, saculetelor, seringi, materiale chirurgicale si biberoane.

Nylon-ul este un polimer hidrofil, uti;izat in domeniul farmaceutic pentru co extrudare in structura multistrat cu rol de bariera pentru gaze.Policarbonatii prezinta o excelenta transparenta si o rezistenta remarcabila la soc si caldura. Se utilizeaza pentru seringi, flacoane de plasma, canule pentru perfuzie si biberoane.

Derivatii de celuloza: sunt materiale plastice pbtinute prin tratarea celulozei naturale in scopulplasticizarii:

- Celuloza regenerata (xantogenat de celuloza) cunoscuta sub numele de celofan este un material netermoplastic sub actiunea caldurii pierde treptat umiditatea devenind fragil si casant dar isi poate redobandi supletea rehidratanduse in atmosfewra umeda. Este putin permeabil pentru gaze, vapori de esenta si pentru lichide nemiscibile cu apa. Absoarbe foarte usor apa. Filmele de celuloza regenerate se pot colora si imprima, se pot suda prin presare la 1300C, sunt netoxice si se utilizeaza pentru acoperirea ambalajelor individuale din carton.

- Nitroceluloza se foloseste pentru lacuirea hartieisi cartonului, iar prin aditie de camfor da celuloidul.

- Acetatul de celuloza se utilizeaza sub forma de filme transparente. Peliculele de acetat de celuloza se lipesc usor fiind solubila in solventi ca acetona. Sunt permeabile pentru vaporii de apa. Rezista la incalzire pana la 1750C, apoi se carbonizeaza. Se umfla in prezenta apei. Filmele permeabile la umiditate si oxigen sunt foarte utilizate in alimentatie si farmacie.

- Siliconele se folosesc in conditionare pentru inchiderea recipientelor si ca invelisuri de suprafata pentru tratarea hartiei si mai ales pentru hidrofobizarea sticlei.

2. Polimeri termorezistenti

22

Fenoblastele obtinute prin policondensarea fenolilor si aldehidelor. Bachelita este un policondensat de formol si fenol.

Aminoplastele obtinute prin policondensarea aldehidelor si aminelor. Cele mai importante sunt rezinele melamina-formol. Aceste rezine servesc ca accesorii de ambalare pentru inchiderea flacoanelor sau ca invelis. Sunt lipsite de toxicitate.

Poliesteri rezulta din actiunea diacizilor asupra polialcoolilor si sunt in general copolimerizati cu un monomer stirenul. Se folosesc ca invelis protector.

Poliuretrani rezulta din actiunea diizocianatilor asupra polialcoolilor, se utilizeaza ca lacuri de acoperire si lipire. Materialele dentare, materialele de sudura, pompe de sange. Sunt folosite si ca filme cu permeabilitate diferita fata de substantele active utilizate in eliberarea transdermica.

3. Elastomerii

Sunt o clasa de polimeri, cunoscuti sub numele de cauciucuri. Sunt materiale formulate complexe continand intre 2-10 aditivi pentru a obtine proprietatile dorite in utilizarea farmaceutica.

In aceasta grupa sunt cuprinse:

- Cauciucuri naturale;

- Cauciucuri sintetice;

- Cauciucuri siliconice.

Elastomerii naturali contin cauciuc extras din arborele de cauciuc. Elastomerii sintetici sunt polimeri derivati din produse petrochimice. Cauciucurile obisnuite folosite in conditionarea farmaceutica: butil cauciuc, clorobutil cauciuc, cauciuc natural, cauciuc silicon.

In preparare toate trebuie supuse vulcanizarii care are scopul de a le diminua plasticitatea si de a le creste elasticitatea deoarece elastomeri sunt polimeri alifatici cu numeroase legaturi duble.

Cauciucul natural

Este un polimer inalt al izoprenului, are un grad de polimerizare 3000-4000 si M=200000-300000. O vulcanizare cu sulf 30% conduce la un produs rigid, dur cu rezistenta mecanica si electrica numit ebotina, utilizat ca material medico chirurgical.

Avantaje:

- Excelenta elasticitate;

Dezavantaje:

- Permeabilitate la gaze;

- Sensibil la oxidare;

- Migrarea impuritatilor si adjuvantilor.

23

Pentru imbunatatirea calitatilor se adauga o serie de adjuvanti:

- Plastifianti cu rol de a facilita dispersia si a permite prelucrarea la o temperatura joasa(uleiuri, ceruri minerale, acid stearic, ftalati);

- Vulcanizanti : sulf;

- Acceleratori ai vulcanizarii : derivati organici sulfurati;

- Antioxidanti : derivati fenolici, amine aromatice;

- Produse de umplere pentru întarire (silice, caolin, carbune, CaCO3,BaSO4);

- Pigmenti si coloranti : oxizi metalici (Fe,Co,Cr) coloranti organici, carbune;

- Agenti conservanti : amine, tiazoli;

- Activatori : oxid de zinc, acid stearic;

- Lubrifianti : uleiuri.

Cauciucurile sintetice

Sunt mai rezistente la imbatranire si solventi, mai impermeabile la gaze si vapori de apa si au o compozitie mai constanta.

Pentru confectionarea dopurilor cel mai folosit este cauciucul butil.

Se pot obtine diverse sorturi de cauciuc sintetic prin asocieri variate de monomer si adjuvanti (cauciuc clor butil, cauciuc nitril).

Cauciucuri siliconice

Sunt polimeri de dimetil xiloxan.

Avantaje:

- Stabil la caldura si frig;

- Rezistent la ozon;

- Material puternic hidrofob.Dezavantaje:

- Permeabil la gaze si vapori de apa;

- Rezistenta limitata la solventi;

- Pretul de cost ridicat.

Elastomerii se folosesc mai ales ca accesorii pentru conditionare si pentru fabricarea de obiecte diverse:

- Dopuri pentru flacoane;

- Legaturi pentru inchidere;

- Tetine si capace pentru biberoane;

- Tuburi si racorduri ale dispozitivelor pentru transfuzi de sange;

24

- Sonde.

Pentru conditionarea farmaceutica elastomerii au urmatoarele caracteristici:

- Rezistenta mare;

- Rezistenta la solventi;

- Rezistenta la radiatii si ozon;

- Rezistenta la interactiunea cu componenti conditionati;

- Impermeabilitate la gaze si umiditate;

- Elasticitate.

4. Materiale si aliaje

Pentru conditionarea primara a medicamentelor sunt utilizate:

Aluminiul este cel mai folosit metal, datorita proprietatilor sale

- Masa specifica mica;

- Maleabilitate;

- Rezistenta chimica (datorite formarii la suprafata metalului a unui strat de oxid de aluminiu).Stratul superficial de oxid de aluminiu are caracter amfoter si poate fi dizolvat de acizi si de alcooli.

Poate fi tras in folii care sunt usoare, relativ rezistente la oxidare, etanse la miros si gaze, opace la lumina vizibila si la raze UV.

Din aluminiu se confectioneaza tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru aerosoli, capace pentru flacoane tip penicilina folii termosudate.

Staniul prezinta rezistenta la aer, maleabilitate si inocuitate (cu conditia sa se foloseasca in aliaj cu 97% staniu fin).Este insa un metal costisitor.

Plumbul este din ce in ce mai rar folosit pentru confectionarea tuburilor pentru unguente datorita toxicitatii sale.

Otelul inoxidabil este utilizat pentru confectionarea de containere, cuve de stocare a medicamentelor, ustensilelor si diverselor piese ale aparatelor care vin in contact cu medicamentul.

5. Materiale celulozice (hartia si cartonul)

Din fibrele de celuloza se confectioneaza pentru conditionare capsule, pungi, saci, cutii, etichete.

In farmacii ambalajele de hartie se folosesc ca materialul pentru conditionare primara (capsule de hartie sau pliculete pentru pulberi divizate, pungile de hartie pentru pulberile nedivizate, produse vegetale: ceaiuri).

Cartonul este folosit pentru fabricarea de cutii folosite la conditionarea secundara.

25

Prezinta dezavantajul ca nu ofera o protectie suficienta contra umiditatii aerului, oxigenului si microorganismelor.

Pentru imbunatatirea conditionarii hartia este tratata special:

- Acoperita cu ceara (hartie pergaminata, cerata)

- Cu metale: aluminiu;

- Cu materiale plastice:polietilena, policlurura de vinil.Ele se aplica prin:

- Extrudare (procedeu de prelucrare a materialelor, in principal metale si mase plastice, constand in trecerea fortata a materialului printr-o matrita);

- Termosudare (tehnica Blister);

- Evaporarea solutiilor, emulsiilor pe suprafata hartiei.

6. Asocieri ale materialelor de conditionare.Acoperirea si folosirea de sisteme complexe protectoare

Diferite materiale de conditionare pot fi asociate sub forma de invelisuri sau de complecsi. Acoperirile completeaza proprietatile unui material rigid care joaca in special rol de suport.

Pentru acoperire se folosesc:

- Silicati vitrifiabili : email pe suport ceramic sau metalic;

- Materii plastice naturale sau sintetice aplicate fie ca lacuri fie ca vopsele;

- Lacuri : solutii coloidale de rezine naturale sau sintetice in solventi volatili;

- Vopselele pot fi aplicate direct pe suport;

- Silicone pe hartie;

- Parafina ca invelis exterior al ambalajelor de hartie si carton pentru hidrofobizare, sau pentru acoperirea dopurilor.

Sistemele complexe protectoare sunt asocieri de mai multe filme sau pelicule de natura diferita fiecare film completand proprietatile si/sau completand inconvenientele altora.

Din complecs(filme si folii laminate) se obtin pungi, capsule de acoperire, folii si benzi sudate.

Tipuri de recipiente si articole de conditionare primara

Se utilizeaza:

- Recipiente incolore, translucide pentru formele stabile;

- Recipiente bine inchise;

- Recipiente inchise etans sau ermetic;

- Recipiente cu o singura doza(ex:fiole, microrecipiente pentru colire);

26

- Recipiente cu mai multe doze, conditionate impreuna, nedivizate, care servesc pentru prelevarea de portiuni succesive de medicament si asigura stabilitatea si eficienta acestuia pe toata perioada administrarii.

Sistemele de inchidere trebuie sa indeplineasca anumite conditii:

- Sa fie rezistente si compatibile cu produsul si cu spatiul de deasupra acestuia;

- Daca recipientul trebuie deschis de mai multe ori sa permita reinchiderea;

- Sa se poata aplica cu viteza mare in cazul productiei automate fara a scadea capacitatea de inchidere;

- Sa fie decorative;

- Sa ofere informatii aditionale, rezistenta la manipulare de catre copii, posibilitatea de folosire ca masura de administrare a dozelor;

- Sa previna sau sa limiteze schimbarile cu atmosfera.

Pentru diferite forme farmaceutice se utilizeaza sisteme de inchidere speciale:

- Flacoane din sticla, multidoze;

- Flacoane din plastomeri, multidoze;

- Flacoane picatoare, mutidoze;

- Recipiente pentru preparate semisolide multidoze : cutii din sticla, plastomeri sau metale (aluminiu), de forma cilindrica cu deschidere larga, incolore sau colorate, inchise ci capac care se insurubeaza. Se folosesc pentru a conditiona ex tempore (pe loc) formele semisolide (unguente, paste)sau solide (supozitoare comprimate pulberi) cat si pentru medicamentele industriale si cosmetice;

- Recipiente pentru comprimate si capsule: sunt fabricate din sticla, plastomeri sau metale cu forma cilindrica cu sau fara caneluri, cu inchidere care se insurubeaza sau rezistenta la deschidere de catre copii. Alte flacoane au prevazut in capac substante pentru protectia contra umiditatii (silicagel);

- Recipiente cu sisteme de inchidere speciale cu bila pentru linimente si antisudorifice, capac cu ventil sau doze metalice pentru aerosoli sub presiune;

- Recipiente cu mai multe doze , conditionate individual se aplica la forme solide, ambalaje pentru supozitoare si ovule.

Conditionarea in doze unitare:

Avantaje:

- Permite manipularea si administrarea medicamedtelor in conditii igienice;

- Protejarea preparatelor farmaceutice solide de umiditate si frecare;

27

- Asigura o dozare corecta in special pentru preparatele lichide;

- Prezinta volum si masa mica;

- Evita risipa de medicament;

- Se micsoreaza riscurile folosite necontrolate a medicatiei de catre copii.

Dezavantaje:

- Este o conditionare costisitoare;

- Se poate aplica numai la preparatele realizate pe cale industriala.

Ambalarea medicamentelor

Recipientul (conditionarea primara) si ambalajul (conditionarea secundara) cat si prospectul care insoteste medicamentul au specificate o serie de indicatii.

Eticheta cuprinde:

- Numele intreprinderii producatoare;

- Denumirea si formula produsului (calitativa si cantitativa);

- Concentratia;

- Forma farmaceutica;

- Capacitatea recipientului;

- Numar doze (pentru formele dozate);

- Data prepararii;

- Termenul de valabilitate;

- Modul si calea de administrare.

In cazul medicamentelor industriale odata cu ambalarea se realizeaza si marcarea produdului marca fabricii, fiind imprimata pe eticheta recipientului si pe cutia de carton.

Ambalarea si marcarea sunt urmate de operatia de grupare. Cutiile de medicamente sunt grupate cate 20 si ambalate in pachete cu hartie pe care se aplica o noua eticheta.

Depozitarea medicamentelor

In farmacopee, pentru produsele farmaceutice conditiile generale de pastrare sunt prevazute in monografiile generale si in cele individuale.

In cazul medicamentelor industriale producatorul trebuie sa precizeze conditiile de depozitare atat in fisa de fabricatie cat si in norma interna.

28

In unele monografii este prevazuta temperatura de pastrare sau se folosesc unele expresii care corespund intervalului de temperatura:

- La rece: 2-80C;

- La loc racoros: 8-150C;

- La temeratura camerei:15-250C;

- La cald, la caldura:30-400C.

Prin ferit de lumina se intelege ca recipientele trebuie sa fie fabricate din sticla bruna sau alte materiale care nu permit trecerea luminii.

Prin ferit de umiditate se intelege pastrare in recipiente inchise etans.

Atat substantele farmaceutice cat si medicamentele vor fi depozitate in ordine alfabetica. Medicamentele sunt aranjate si dupa termenul de valabilitate.

Substantele farmaceutice, produsele vegetale, produsele industriale si oficinale inscrise in tabelele SEPARANDA si VENENA sub cheie cu evidenta separata.

STABILITATEA MEDICAMENTELOR. CONSERVAREA

Modificările medicamentelor pot avea două cauze majore:

- apariţia de incompatibilităţi între componentele medicamentelor încă din momentul preparării formei farmaceutice

- acţiunea unor factori externi asupra medicamentelor în timpul păstrării acestuia.

1. Compatibilitate şi incompatibilitate

Incompatibilitatea cuprinde în primul rând interacţiunile dintre componentele individuale ale medicamentului, apărute în cursul fabricării acestora.

Pentru obţinerea medicamentului, materiile prime sunt prelucrate cu ajutorul unor procedee în forme farmaceutice şi devin astfel, din punct de vedere fizic, componentele unui sistem constituit din una sau mai muite faze.

Prin asociere este posibil să apară interacţiuni cu efecte nedorite având cauze diferite: chimice, fizico – chimice, fizice.

O cauză clinică a incompatibilităţilor este prezenţa impurităţilor în materiile prime în cantitate aşa de mică încât să nu depăşească limitele în normele de calitate pentru substanţele respective, dar totuşi suficiente pentru a produce interacţii la asociere si prelucrare în forma farmaceutică.

În cazul în care interacţiunile nedorite se manifestă repede , chiar în timpul prelucrării, atunci ele se numesc incompatibilităţi.

Există două tipuri de incompatibilităţi:

29

1.incompatibilităţi manifestate – sunt cele care duc la modificări perceptibile în mod nemijlocit pe cale senzorială

2.incompatibilităţi acunse (mascate) – care nu se pot observa pe cale senzorială şi pentru depistarea cărora sunt necesare probe analitice sau teste „IN VITRO”, pentru determinarea cedării substanţei active.

În funcţie de modificările proprietăţilor fizice, chimice şi microbiologice sau terapeutice ale medicamentului interacţiunile pot fi grupate în două categorii:

- interacţiuni farmaceutice

- interacţiuni terapeutice.

Interacţiuni farmaceutice

Incompatibilităţile pot fi de natură fizică: - absorbţia unor componente din preparatul farmaceutic la suprafaţa materialelor de condiţionare cu o structură de reţea polimerică şi cu caracter lipofil; - dizolvarea unor materiale de condiţionare primară de către unii exipienţi ca polietilenglicolii; - dezomogenizarea unor pulberi în timpul prelucrăriisub formă de comprimate sau la condiţionarea în capsule.

Incompatibilităţile de natură chimică duc la numeroase interacţiuni: - neutralizarea sarcinilor electrice cu formare de compuşi nedisociaţi; - schimburi ionice; - formarea de complexi prin donatori şi acceptori de electroni; - interacţiunea între unele componente ale materialelor de condiţionare şi substanţa din soluţia medicamentoasă; - interacţiuni între impurităţile prezente în materiile prime şi unele componente ale preparatului.

Interacţiuni terapeutice (fiziologice)

Acestea pot apărea când un medicament conţine:

- două sau mai multe substanţe antagoniste, astfel încât efectul lor se anulează sau se potenţează:

- asocierea de alcaloizi cu cărbune

- taninuri şi alcaloizi

- unguent cu oxid galben de mercur şi colir cu sulfat de zinc

- substanţe cu acţiune competitivă:

- anestezina şi sulfamidele

- sau când acţiunea unui component în organism afectează acţiunea altui component:

30

- un deprimant al tusei şi un expectorant

Interacţiuni terapeutice pot fi grupate în două clase:

-Interacţiuni farmacocinetice au ca rezultat modificări ale absorbţiei, distribuţiei în organism, biotransformării şi eliminării

-Interacţiuni farmacodinamice antrenează acţiunile sau efectele medicamentelor în organism. Prin variate mecanisme acestea măresc toxicitatea medicamentelor, determină efecte secundare adverse de aceiasi natură (exemplu: afecte depresive asupra SNC). Pot fi interacţiunile induse de medicament în metabolismul electrolitic (creşterea toxicităţii glicozidelor cardiotonice prin hipopotasemia produsă de medicamentele saluretice).

Evitarea sau eliminarea incompatibilităţilor se poate realiza ţinând seama:

-de cauzele care le produc

-de forma farmaceutică ce urmează a fi preparată

-de procesul de obţinere aplicat.

Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate.

Un medicament este considerat practic stabil, dacă păstrat in condiţii corespunzătoare, î-şi menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă pe o perioadă de timp stabilită, denumită perioadă de valabilitate (FRX).

Perioada de valabilitate a unui medicament este perioade de timp care se scurge de la preparare până la data limită la care acest medicament mai corespunde încă exigenţelor sau specificaţiilor stabilite oficial.

Conservarea unui medicament inseamnă păstrarea calităţii specifice a medicamentului respectiv până la expirarea termenului (a perioadei de valabilitate) determinată de producător.

Calitatea medicamentului este determinată de conţinutul şi de puritatea substanţei active, de proprietăţile fizice, chimice, microbiologice şi de cele care pot fi observate pe cale senzorială.

FRX prevede obligativitatea înscrierii pe eticheta recipientului atât a datei de fabricaţie, cât şi a datei de expirare, în cazul produselor realizate în industrie. Dacă nu se prevede data de expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat în industrie este de 5 ani.

Pentru preparatele oficinale , cu stabilitate scăzută, FRX menţionează la conservare în cadrul monografiilor respective menţiunea „se prepară la nevoie” sau „se prepară în cantităţi mici”; la unele preparate specifică chiar durata de păstrare.

În cazul preparatelor magistrale FRX prevede numai înscrierea datei de preparare pe eticheta recipientului.

31

Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate în farmacie variaza de la câteve zile (pentru unele soluţii, în special cele extractive ca: macerate, infuzii, decocturi) la câteve săptămâni sau chiar luni (pentru preparatele semisolide sau solide).

Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor

Înstabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influenţa factorilor de mediu.

Cei mai importanţi factori de mediu (externi) sunt:

-aerul (factor de natură materială)

-temperatura (factor energetic)

-lumina (factor energetic)

Aerul acţionează prin compoziţia sa: oxigen şi alte gaze CO2, umiditate, particole solide (praf, microorganisme). Pentru a se evita acţiunea distructivă a aerului FRX recomandă păstrarea majorităţii preparatelor farmaceutice şi substanţelor active în recipiente „bine închise” sau în recipiente „închise etanş”.

Pentru produse care au tendinţa de a fixa umiditatea se indică păstrarea la „ferit de umiditate”.

Temperatura este un factor care influenţează stabilitatea chimică şi fizică a medicamentelor. Temperaturile ridicate măresc viteza reacţiilor chimice de descompunere. FRX specifică pentru substanţele şi preparatele farmaceutice influenţate de căldură condiţii de păstrare în funcţie de sensibilitatea lor la temperatură. De obicei se indică temperatura sau intervalele de temperatură sau se folosesc expresiile „conservare la rece” sau „ la loc răcoros”.

Lumina activează unele reacţii de descompunere. Pentru a evita acţiunea luminii, FRX prevede expresia „ferit de lumină” ceea ce înseamnă că se vor folosii recipiente din sticlă de culoare brun-închisă care nu permit trecerea luminii.

Materialele de conditionare primară, considerate componente ale medicamentului pot cauza modificări în preparatul farmaceutic. De aceea FRX menţionează că recipientele şi dopusile nu trebuie să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.

Modificările medicamentelor în timpul conservării

Modificări fizice:

- modificarea gradului de dispersie prin mărimea dimensiunii particolelor solide în suspensie sau a picăturilor de lichid dispersat în emulsii

32

- modificarea stării cristaline prin trecerea în polimorfi cu energie liberă mai mică, stabili, dar cu solubilitate mai mică- modificarea stării de agregare

- modificarea porprietăţilor reologice (gradul de curgere, vâscozitatea)

- modificarea altor proprietăţi mecanice ale formelor farmaceutice fluide şi vâscoase prin solicitări termice sau mecanice- modificarea proprietăţilor mecanice ale recipientelor de condiţionare primară (rezistenţa, elasticitatea, densitatea, permeabilitate) datorită variaţiilor de temperatură şi solicitărilor mecanice.

Modificări chimice:

Majoritatea substanţelor medicamentoase şi auxiliare sensibile la modificări chimice sunt de natură organică. Principalele modificări se produc prin reacţii de: hidroliză, oxidare, decarboxilare, izomerizare, protoliză, polimerizare.

Hidroliza poate fi o reacţie ireversibilă sau reversibilă. Produşii de descompunere pot fi substanţe de sine stătătoare sau se pot descompune în continuare ducând la produşi formaţi din reacţii secundare.

În timpul hidrolizei pot avea loc şi modificări sterice: racemizarea şi epimerizarea.

Hidroliza este influenţată de:

- variaţii mari de pH- temperatură- polaritatea solventului- tăria ionică- concentraţia- prezenţa ionilor metalici- luminaO importanţă deosebită o prezintă şi permeabilitatea la vaporii de apă a materialelor de condiţionare, mai ales pentru formele solide.

Oxidarea reprezintă un proces chimic important care duce la descompunerea substanţelor capabile să piardă electroni.

Prin oxidare se produce trensformarea aldehidelor, eterilor, grăsimilor care suferă procesul de autooxidare.

Principalii factori care influenţează oxidarea sunt: oxigenul, lumina, căldura, urmele de ioni metalici şi agenţii oxidanţi.

Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reacţiilor de oxidare (Cu 2+, Fe 2+, Fe 3+, Mn 2+) pot fi blocaţi prin legare de formatori de complexi ca EDTA dosodic, acid citric, fodfaţi.

33

Oxigenul molecular poate fi îndepărtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze inerte (N2). Se va alege un recipient de condiţionare porimară cu permeabilitate mai mică pentru O2 şi lumină, care acţionează frecvent ca iniţiatori de reacţie.

O posibilitate de reducere a reacţiilor de descompunere oxidativă o reprezintă folosirea de stabilizanţi chimici:

- substanţe uşor oxidabile, care se vor oxida mai uşor decât substanţa medicamentoasă, simultan agentul antioxidant acţionează ca donor de protoni. Exemplu: acidul ascorbic şi esterii săi cu acizi graşi, sulfiţi, bisulfiţi, tioureea.

- substanţe cu acţiune sinergică, substanţe auxiliare care potenţează acţiunea antioxidanţilor fie prin regenerarea moleculelor de agenţi deja oxidate, fie prin complexarea urmelor de metale grele prin descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidării sau prin instalarea unei valori de pH care formează oxidare

- captatorii de radicali sunt agenţi antioxidanţi care au în molecula lor grupări fenolice împiedicate steric şi care transportă uşor radicali de H la produsele intermediare care rezultă din oxidarea compuşilor organici. Exemplu: compuşi naturali (tocoferol), compuşi sintetici (butilhidroxianisol şi esteri ai acidului galic).

Se utilizează pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grăsimi animale).

Decarboxilarea apare deseori la grupele carboxil ale comluşilor aromatici sau la moleculele în care există în vecinătate grupe atrăgătoare de electroni.

Decarboxilările sunt frecvent reacţii secundare ale hidrolizelor.

Racemizarea / izomerizarea este o modificare întâlnită în cazul substanţelor optic active şi ea duce de obicei la scăderea activităţii deoarece în general formele LEVA ale substanţelor optic active sunt ami eficace decât cele DEXTRO sau cele RACEMICE.

Fotoliza este o reacţie de oxidare catalizată de lumină. Lumina poate cataliza şi unele reacţii de hidroliză. Cele mai active radiaţii luminoase sunt cele din domeniu UV.

Compuşii care au duble legături conjugate au tendinţa de a absorbii radicalii şi de a separa electronii. Exemplu: menadiona, fenotiazinele, pirazolonele.

Aldehidele şi antibioticele peptidice au predispoziţii spre polimerizări.

Pentru majoritatea reacţiilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor accelerator. Acesta poate fi creat si prin cedareaioniloe de Na în mediu apos atunci când se folosesc ca materiale pentru condiţionare primară o sticlă cu rezistenţă hidrolitică scăzută.

34

Modificări microbiologice

Modificările microbiologice sunt produse de:

- microorganisme: bacterii, drojdii, ciuperci, virusuri, fungi şi produsele lor de metabolizare - toxine

- enzimele hidratante, oxidante- insectele care atacă materia primă de origine vegetală.

În industrie, contaminarea microbiană a medicamentelor este determinată de o serie de factori:

- direcţi: materii prime, echipamentul de producţie, igiena personalului, microflora aerului, recipientele de condiţionare

- indirecţi: forma farmaceutică, natura şi compoziţia sa.

CONSERVAREA MEDICAMENTELOR

Cea mai sigură metodă de apreciere a stabilităţii unui preparat farmaceutic în timpul coservării este urmărirea comportării acestuia prin păstrare în condiţii normale o perioadă egală cu termenul de valabilitate prevăzut.

Pentru scurtarea timpului studierii stabilităţii unui preparat farmaceutic au fost instituite teste de stabilitate accelerată.

Conform acestor teste, medicamentele sunt supise unor condiţii externe neprielnice, restectiv unor conditii accentuate de stres, folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumină, la atmosferă cu umiditate crescutăla variaţii de pH, , la acţiunea agenţilor oxidanţi sau la centrifugare.

Aceste condiţii grăbesc schimbările ce se pot produce în timpul stocării în condiţiile normale.

Cele mai multe teste de îmbătrânire accelerată folosesc ca agent de stres temperatura ridicată.

De obicei creşterea temperaturii produce mărirea vitezei de reacţie, de aceea preparatul studiat este păstrat la temperaturi mai mari decât cea normală.

35

Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazează pe aplicarea ecuaţiei lui Arrhenius care indică efectul temperaturii asupra constantei de viteză Ka a unei reacţii chimice: log K = log A – Ea /2,303 RT

În cadrul acestor studii se ia întotdeauna în considerare şi modul de condiţionare a medicamentelor (ambalajul şi sistemul de închidere).

Studiile de îmbătrânire accelerată reprezintă o latură esenţilaă a cercetărilor în etapa de preformulare şi in cea de formulare a medicamentului.

Condiţiile definite drept „condiţii normale de stocare” sunt uneori incerte, fiind foarte important climatul ţării in care produsul va fi folosit pentru a se stabilii limitele condiţiilor normale de păstrare.

De obicei, condiţiile normale de conservare se referă la temperatură, la umiditatea reletivă, iluminare şi a altor contaminanţi.

În cazul in care un nou medicament este introdus în terapeutică, atunci pe întreaga durată de valabilitate se vor preleva probe din producţia în curs.

Aceste probe sunt stocate în conditii controlate de climă şi supuse unui studiu statistic pentru stabilirea termenelor de expirare al tuturor şarjelor efectuate.

SUPRADOZAREA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE CU STABILITATE LIMITATĂ

Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substanţe labile (vitaminele şi antibioticele), dar care prezintă un domeniu terapeutic mare se recomandă supredozarea con supredozarea coţinutului lor în vederea asigurării cantităţii de substanţă medicamentoasă necesară producerii efectului terapeutic optim pe toată durata de utilizare.

Supradozarea reprezintă majorarea cantităţii de substanţă activă din formularea preparatului în medie de 10 – 30% faţă de cea declarată.

Supredozarea acestor substanţe se face diferenţiat în funcţie de forma farmaceutică şi de calea de administrare.

Supradozarea se recomandă numi în cazul preparatelo farmaceutice care conţin substanţe instabile prin natura lor şi greu de stabilizat.

Substanţele medicamentoase care se supradozează nu trebuie să aibe i posologie cuprinse în limite foarte înguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales în prima parte a duratei de valabilitate, când supradozarea nu a dispărut.

Preparatele supradozate trebuie să fie lipsite de toxicitate.

36

Pentru antibiotice supradozarea poate varia între 15% (preparate solide), 20 – 25% (supozitoare, aerosoli, unguente, creme) şi 30% (lichide).

CALITATEA MEDICAMENTULUI, ASIGURAREA CALITATII

Calitatea poate fi definită în general, ca abilitatea unui produs sau a unui serviciu de a satisface necesitatile celor care il folosesc.In cazul particular al unui medicament realizat in industrie, calitatea este aceea care este descrisa in norma sau fisa tehnica stabilita pe baza dosarului farmaceutic si unde sunt incluse toate caracteristicile de calitate care pot intervenii in eficacitatea, inocuitatea si stabilitatea medicamentului respectiv.Prin trecerea la prepararea medicamentului pe baze fizico-chimice s-au realizat produse de calitate, caracterizate prin: identitatea, puritatea si cantitatea de substanta medicamentoasa din forma farmaceutica.Medicamente:

1. Generatia I:Medicamentele clasice, conventionale: solutii, solutii injectabile, unguente, supozitoare, capsule, comprimate.Criterii de aplicare dupa 1950.(principiile fizico-chimice).

2. Generatia a II-a:Medicamente cu cedare prelungita sau sustinuta, forme farmaceutice cu precursori medicamentosi bioreversibili.Criterii de aplicare dupa 1960 (impactul cu biofarmacia).

3. Generatia a III-a:Dispositive si sisteme de cedare cu viteza controlata: pompe portabile cu programarea cedarii sau cu senzori, sisteme terapeutice.

37

Ceiterii de aplicare dupa 1970 (impactul cu farmacocinetica).4. Generatia a IV-a:

Sisteme farmaceutice de transport la tinta a substantelor medicamentoase si anume microsfere, nanoparticule, lipozomi, macromolecule transportoare, precursori medicamentosi.Criterii de aplicare dupa 1980 (impactul cu biologia moleculară si imunologia)

ASIGURAREA CALITATII MEDICAMENTELOR REALIZATE IN INDUSTRIE . RECOMANDARILE DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE

Asigurarea calitatii unei specialitati farmaceutice este un concept care cuprinde o gama larga de activitati. Ele incep cu formularea si continua cu toate stadiile fabricatiei si mai departe cu eliberarea produsului spre folosire.Obiectivul principal al asigurarii calitatii este garantarea faptului ca fiecare lot de produs corespunde specialitatilor si este in corcondanta cu scopul utilizarii sale in termenii sigurantei eficacitatii si acceptabilitatii.Partea din acest sistem care priveste productia constituie buna practica de fabricatie si reprezinta un ansamblu de recomandari care trebuie sa permita asigurarea calitatii unui medicament in cele mai bune conditii economice. Un asemenea ghid a fost stabilit de Comunitatea Europeana si el cuprinde principiile active si liniile directoare de buna practica de fabricatie pt medicamente de uz uman si cele de uz veterinar, reguli ce trebuie respectate de tarile member ale Comunitatii.Recomandarile de buna practica de fabricatie descriu diferitele obiective care trebuie indeplinite in materie de personal, de documentatie, de spatii de lucru si de material, de organizare a productiei, de conditionare si cele privind modalitatile de control. Ele indica mijloacele ce trebuie folosite pentru a garanta calitatea produselor farmaceutice.Controlul calitatii este partea din buna practica de fabricatie care se refera la operatiile de verificare a nivelului calitatii si anume aceptarea sau refuzul materialelor primate, a produselor intermediare sau finite si estimarea stabilitatii produsului cu caracteristicile prestabilite urmata de o apreciere sau o judecata.Validarea este un element al sistemului de asigurare a calitatii care permite garantarea pt medicament a facilitatii si reproductibilitatii principalelor procedee prevazute in dosar si obtinerea calitatii prevazute.

ASIGURAREA CALITATII MEDICAMENTELOR PREPARATE IN FARMACIERECOMANDARI DE BUNA PRACTICA FARMACEUTICA

In cazul prepararii medicamentelor in farmacie calitatea acestora este asigurata prin respectarea recomandarilor de buna practica farmaceutica, stabilita de federatia international farmaceutica.Pentru desfasurarea unei activitati de calitate in farmacie , fie publica, fie de spital, sunt necesare:

- Un local corespunzator;- O dotare adecvata pt elaborarea si eliberarea medicamentului;- Un personal calificat si in numar sufficient;- O documentatie precisa si bine pusa la punct;- Un control riguros asupra materiilor prime folosite si asupra produselor obtinute in farmacie;- Pastrarea ordinei si a igienei la locul de lucru si in intreaga farmacie;- Respectarea conditiilor optime de conservare a substantei si produselor farmaceutice.

38

Medicamentele preparate in farmacie trebuie sa corespunda conditiilor de calitate prevazute in farmacopeea in vigoare pt forma farmaceutica respective (solutie, pulbere, unguente, etc.)

TEXTE LEGISLATIVE

Controlul materiilor prime farmaceutice si al medicamentelor se efectueaza in laboratoarele de control din interprinderile de medicamente (LCM), apartinand de Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), Bucuresti .Contolul produselor de import este efectuat numai de catre ANMDM.In circulatie sunt eliberate si medicamente importate, lista acestor produse figureaza in Nomenclatorul de medicamente si produse biologice de uz uman, elaborate de MS (Ministerul Sanatatii) care se revizuieste anual.Normele de calitate sunt:

- Farmacopeea -pt produsele si substantele oficinele;- Norma interna sau norma de calitate pt produsele fabricate numai de catre o anumita unitate

sau intreprindere;- STAS-ul -norma de control calitativ si cantitativ al unor produse fabricate industrial, care mai

sunt folosite si de alte sectoare din economia nationala;- Standardul de stat – normative de control al calitatii tuturor substantelor si produselor

fabricate in unitati economice, care sunt sub juristictia organelor de stat;- Fisa tehnologica a producatorilui fisa de fabricatie pt unele produse de import cand nu se

indica farmacopeea sau a alta norma de calitate.

MARKETINGUL MEDICAMENTELOR

Marketingul este definit ca “studiul activitatilor comerciale, care pleaca de la cunoasterea necesitatilor si de la psihologia consumului, tinzând a dirija, a adopta, produsele spre piata cea mai bună”.Obiectivul marketingului are la baza patru faze:

1. Cunoasterea situatiei pietei2. Conceptual privind strategia produs/piata3. Actiune:stabilirea de relatii produs /piata4. Control

Mijloacele de actiune ale marketingului pentru a satisface cumparatorul sunt:- Politica produsului- Politica de piata- Politica de preturi- Politica de distribuire- Politica de comunicare

Etape in conceptia, fabricarea si marketingul medicamentelor1. Realizarea de materii prime2. Studiul activitatii (studii farmacologice)3. Realizarea formei farmaceutice (tehnica farmaceutica)4. Controlul calitatii5. Comercializarea

39

ELIBERAREA MEDICAMENTELOR

Reteta (prescriptia, ordonanta medicala) reprezinta indicatia scrisa prin care se cere prepararea sau eliberarea unor medicamente si in care se arata modul si durata de tratament.Conceputa ca un act stiintific si official eliberat de medic, reteta medicala constituie un mijloc de legatura intre medical consultant si farmacistul care urmeaza sa prepare si sa elibereze medicamentele necesare bolnavului.Pentru farmacist reteta este si un act legal de justificare si contabilizare a medicamentelor in general si a celor cu regim special de eliberare cum sunt toxicele si stupefiantele in particular.

Reteta re compune din urmatoarele parti successive:1. Superscriptio2. Inscriptio3. Invocatio4. Prescriptio5. Instructio6. Subscriptio7. Adnotatio

1.SuperscriptioPartea initiala a retetei, cu antetul tiparit.Cuprinde:

- localitatea;- unitatea sanitara emitenta;- gratuitate sau nu.

2.Inscriptio Parte a retetei care cuprinde o serie de date despre pacient:

- Numele bolnavului;- Datele personale ale bolnavului;- Numarul fisei medicale;- Diagnostic,etc.

3.InvocatioA II-a parte a retetei si reprezinta modul de adresare a madicului catre farmacit este reprezentata prescurtat Rp care inseamna “ia”.

4.PrescriptioEste partea principala a retetei ce cuprinde medicatia prescrisa si cantitatile corespunzatoare. Pot fi prescrise medicamente industrial, oficinale sau magistrale, fiecare cu indicatii exacte privind redactarea.

a) Medicamete industriale (specialitati)se inscriu in reteta:- Cu denumirea comerciala, cand medical doreste ca bolnavul sau sa primeasca produsul unei

anumite firme sau cand preparatul farmaceutic prescris contine un amestec de substante active;

40

- Cu denumirea comuna international, cand in farmacie se gaseste acelasi medicament produs de mai multe firme si medical nu are o preferinta.

b) Medicamente oficinale se va scrie numele din farmacopee. Ele sunt alcatuite din una sau mai multe componente avand o singura denumire oficinala, ceea ce face sa nu fie necesara transcrierea formulei complete. Medicamentele oficinale se pot prescrie ca atare sau incluse in medicamente magistrale.

c) Medicamentele magistrale permit individualizarea tratamentului prin adaptarea dozelor la caracteristicile individuale ale pacientului atunci cand preparatele industrial nu satisfac acest deziderat. Preparatul magistral contine una sau mai multe componente care trec in urmatoarea ordine:

- medicamente de baza contin substanta active care justifica prescriptia;- medicament adjuvant potenteaza efectul medicamentelor de baza;- substante auxiliare excipianti, vehiculi, agenti pt corectarea gustului si mirosului,

solubilizanti, etc.Fiecare substanta se scrie pe rand in dreptul ei se scrie cu cifre arabe, in grame cantitatea.

Ex: natrii sulfatis 30,00 gDaca dozele reprezinta zecimi de gram cantitatile se vor scrie dupa sistemul zecimal.

Ex: papaverini hydrochloride 0,30 gNumai pt substantele toxice si stupefiante este obligatorie prescrierea cantitatii in cifre si litere.Ex: atropine sulfatis 0,004g (miligramnata quator)

Daca intr-o formula magistrala sunt prescrise 2 sau mai multe componente in aceeasi cantitate aceasta nu se repetapt fiecare substanta in parte ci in dreptul ultimului component precedat de abrev.”aa” (Ana partis= din fiecare parti egale) se scrie cantitatea.

Ex: Rp Mentholi Camphorae

Phenoli aa 0,20g Lichidele se prescriu tot in grame, mai rar in ml la volum. Cale in cantitati mici sub 1-2g se scriu in picaturi cu cifre romane urmate de abrev gtt, gttis (lat.gutta,-ae=picatura) sau scris in limba romana. Ex : Rp menthae aetherolei V gttisComponentele sunt scrise in formula magistrala in functie de importanta si rolul pe care il au in realizarea efectului terapeutic: substante toxice , puternic active, anodine, solvent, vehicule, excipienti.5.InstructioParte a retetei care cuprinde o serie de indicatii ale medicului catre farmacist cu privire la forma farmaceutica, cantitatea de medicament cxare se prepara, modul de eliberare cat si recomandari adresate bolnavului.Intructiile sunt scrise sub forma unor abrevieri:M.f.sol =amesteca sa fie solutieM.f.ungM.f.pulvM.f.supp.Pentru a indica modul de eliberare a medicamentului se folosesc urmatoarele abrevieri:D.t.d= da asemenea dozeDiv.in.d.aeq=divide in doze egaleD.ad.caps.amyl= da in capsule amilaceeD.s.s.ven= da cu eticheta otrava

41

D.s.= da si semneaza, sau se elibereaza cu eticheta intern , extern.In cazul in care medicamentul este destinat unui copil tot aici se specifica si varsta acestuia. Modul de administrare al medicamentului se scrie in limba romana pt a fi cunoscut de bolnav.6.SubscriptioCuprinde semnatura si parafa prescriptorului si stampila unitatii sanitare. In general prescriptiile medicale au un timp de valabilitate limitat dupa care nu mai pot fi utilizate, altele sunt retinute in farmacie.7.Adnotatio Ultima parte a retetei care e completata de farmacist si cuprinde data, stampila farmaciei, numarul de inregistrare al retetei, pretul precum si o serie de modificari impuse de tehnologia de preparare(corectarea dozelor depasite, denumirea excipiantilor utilizati,etc).In farmaciile cu circuit deschisLa eliberarea unui medicament la cerere, farmacistul trebuie sa se asigure ca pacientul a receptat complet si correct informatiile privind actiunea medicamentului modul de administrare durata tratamentului, efectele secundare posibile, interactiuni.In farmaciile de circuit inchisEliberarea medicaamentelor se egectueaza respectand urmatoarele instructiuni:

- In cazul in care medicamentul nu este eliberat in ambalajul original se va conditiona intr-un ambalaj propriu pe care se trece denumirea exacta concentratia si cantitatea eliberata.- Nu se va folosi acelasi ambalaj pt mai multe medicamente- Pentru acelasi bolnav,toate medicamentele se vor pune intr-un ambalaj mai mare

Farmacistul raspunde de calitatea medicamentelor si a tuturor produelor farmaceutice in momentul eliberarii lor.

VERIFICAREA ŞI CALCULAREA DOZELOR MAXIME

Farmacistul are un rol important în verificarea dozelor substanţelor active prescrise în formele farmaceutice, verificare necesară pentru a evita riscul supradozării.

Orice substanţă activă pentru a avea efectul terapeutic dorit trebuie să se afle în organism într-o anumită concentraţie şi pentru aceasta se administrează într-o anumită doză prelucrată într-o formă farmaceutică.

În FRX avem pentru orice substanţă medicamentoasă prezentată în tabele în funcţie de calea de administrare, atât dozele terapeutice uzuale, cât şi dozele terapeutice maxime pentru odată şi pentru 24 de ore. (pag 123 în FRX)

În FRX dozele maxime dozele maxime indicate sunt valabile pentru adulţii între vârstele 18 – 60 ani fără insufucianţă hepatică şi renală.

Pentru orice substanţă medicamentoasă există o anumită cantitate minimă care produce apariţia unui efect terapeutic. Această cantitate se numeşte doză minimă utilă (doză liminară). (DE25 = doza care produce efect terapeutic la 25% dintre subiecţii trataţi).

Crescând cantitatea de medicament administrată şi absorbită, efectul terapeutic creşte şi devine optim când se administrează o doză utilă medie sau terapeutică. (DE50 = doza care produce efect terapeutic la 50% dintre subiecţii trataţi). Doza terapeutică este doza la care se obţine cel mai favorabil răspuns farmacologic.

42

Doza maximă este cantitatea maximă de substanţă care poate fi prescrisă pentru odată sau pentru 24 ore. Depăşirea dozelor maxime de medicament este permisă doar cu menţiunea „sic volo”. În cazul când viaţa bolnavului este în pericol. Chiar cu indicaţia „sic volo” medicamentul nu va fi preparat decât după reconfirmarea cantităţilor de către medic.

Pentru calcularea dozelor maxime este important să cunoaştem valorile diferitelor măsuri utilizate la administrarea medicamentului.

Indicaţiile FRX privind acest aspect sunt:- 20 picături apă la 20°C obţinute cu picătorul normal = 1g +/- 0,005- O linguriţă corespunde unui volum de aproximativ 5 mL apă (sau 5g apă)- O lingură corespunde unui volum de aproximativ 15 mL apă (sau 15g apă)

În FRVIII avem următoarele indicaţii legate de volum în grame a diferitelor măsuri:Produsul Apă Sirop Ulei

1 lingură 15 g 20 g 13,5 g1 linguriţă 5 g 6,5 g 4,5 g

În afară de aceste prezentări se mai utilizează şi următoarele exprimări pentru diferite măsuri:- un pahar cu apă este aproximativ 200 g apă- un pahar cu vin este aproximativ 100 g apă- o ceaşcă de ceai este aproximativ 150 g apă- un gram alcool 95° sunt aproximativ 63 picături- un gram alcool 70° sunt aproximativ 56 picături- 1 gram tinctură alcoolică sunt aproximativ 56 – 60 picături- un vârf cuţit pulbere sunt aproximativ 0,5 – 1 gram- o linguriţă rasă de pulbere sunt aproximativ 2 - 4 grame- o linguriţă vârf de pulbere sunt aproximativ 4 - 5 grame

Dependent de doza utilă avem:- substanţe toxice (doza terapeutică foarte mică) – VENENA – ETICHETĂ SCRIS ALB PE FOND NEGRU ŞI CAP DE MORT

- stupefiantele - VENENA – ETICHETĂ SCRIS ALB PE FOND NEGRU ŞI CAP DE MORT

- substanţe foarte active - ETICHETĂ SCRIS ALB ROŞU PE FOND ALB

- substanţe active (anodine, obişnuite) - ETICHETĂ SCRIS NEGRU PE FOND ALB

1. Doze maxime pentru adulţi

Pentru calcularea dozelor maxime la adulţi putem utiliza două metode de calcul:

1. Conform primei metode de calcul cantitatea totală de substanţă farmaceutică preparată se împarte la cantitatea pentru o administrare. Calculul se face în funcţie de greutatea măsurilor – lingură sau linguriţă. Prin această împărţire se obţine numărul de administrări din preparatul respectiv.

În continuare vom împărţii cantitatea din subtanţa prescrisă cu această cifră, aflând cantitatea de substanţă prescrisă pentru o administrare.

Rp1:/ Dionină 0,50g Apă distilată q.s.ad 150g M.F. soluţie DS 3 * 1 linguri pe zi

43

Cantitatea totală (CT) de preparat este de 150 g. Cantitatea corespunzătoare (CA) unei linguri este de 15 g. În continuare împărţim CT la CA odată şi aflăm numărul total de doze din preparat. (numărul de administrări). 150/15=10 doze (administrări)Apoi împărţim cantitatea de dionină la numărul de administrări şi vom obţine doza de substanţă conţinută într-o lingură. 0,5/10 = 0,05 g dionină pe o dozăCantitatea de dionină utilizată în 24 ore va fi următoarea: 3 * 0,05 = 0,15 g dioninăDozele maxime pentru dionină (Conform FRX) sunt:

- 0,10 g pentru odată- 0,30 g pentru 24 ore

Cantitatea prescrisă nu depăşeşte nici doza pentru odată şi nici doza pentru 24 ore.

Rp2:/ Dionină 1,50g Apă distilată q.s.ad 150g M.F. soluţie DS 3 * 1 linguri pe ziContinuând calculele în acelaşi mod ca în cazul precedent vom obţine doza de dionină pentru odată: 150/15 = 10 doze; 1,5g/10 = 0,15 g dionină pentru odată.Doza de dionină este depăşită, iar pentru corectarea prescripţiei se va proceda în următorul mod:Doza pentru odată se va înmulţii cu numărul de administrări obţinându-se cantitatea maximă de dionină care poate fi prescrisă pe o reţetă. 0,1 * 10 doze = 1,0 g dionină (0,1 este luată din FRX)Pe acestă reţetă se poate scrie maxim 1 g dionină. De aceea se va tăia peste cantitatea de 1,5 g şi se va scrie 1,00 g.Prescripţia corectată va fi semnată de farmacistul preparator.Rp:/ Dionină 1,50g 1,00g Apă distilată q.s.ad 150g M.F. soluţie DS 3 * 1 linguri pe zi2. După a doua metodă de calcul aflăm cantitatea maximă de substanţă care poate fi utilizată pentru executarea prescripţiei. Se va utiliza reţeta nr.1 de la metoda anterioară. După verificarea reţetei şi a dozelor maxime se va constata conform dozei maxime terapeutice înscrise în FRX că o lingură poate conţine maxim 0,1 g dionină. Pentru a afla cantitatea de dionină prescrisă se utilizează:

15 g soluţie .......................................0,1 g dionină150 g soluţie .....................................X

X=(150*0,1)/15 = 1 g (cantitatea maximă care poate fi prescrisă pentru 150 g soluţie şi corespunde administrărilor undicate în prescripţie).În reţetă sunt prescrise 0,5 g dionină, dar doza maximă nefiind depăşită reţeta se va prepara în modul în care a fost prescrisă.

În afară de cazul anterior când numărul administrărilor este egal cu raportul dintre doza pentru 24 ore şi doza pentru odată mai pot fi întâlnte şi următoarele cazuri speciale:- când raportul dintre doza pentru 24 ore şi doza pentru odată este mai mare decât numărul administrărilor. Ex: doza pentru 24 ore / doza pentru odată = 0,2 / 0,06 iar numărul administrărilor este 3. Pentru calcului dozelor se lucrează cu doza pentru odată.- când raportul dintre doza pentru 24 ore şi doza pentru odată este mai mic decât numărul administrărilor. Ex: 0,1 doza pentru 24 ore / 0,06 doza maximă pentru odată iar numărul administrărilor este 3. Pentru calcului dozelor se lucrează cu doza pentru 24 ore.

O atenţie deosebită trebuie acordată preparării perscripţiilor conţinând substanţe toxica şi stupefiante. Substanţele din această categorie sunt depozitate la VENENA. La prescripţiile conţinând medicamente sau substanţe medicamentoase din grupa stupefiantelor, eliberarea se va face pe bază de reţetă cu timbru sec pe care se va elibera doza maximă pentru 3 zile. În cazul depăşirii dozei

44

pentru odată sau pentru 24 ore, dar fără a depăşii doza maximă pentru 3 zile farmacistul va lua legătura cu medicul pentru clarificarea situaţiei.

2. Doze maxime pentru bătrâni

Pentru persoanele în vârstă doza maximă se calculează astfel:

Între 61 – 70 ani Doza maximă adult * 0,9

Între 71 – 80 ani Doza maximă adult * 0,8

Între 81 – 90 ani Doza maximă adult * 0,7

2. Doze maxime pentru copii

Se porneşte de la doza maximă pentru aduţi şi se calculează doza pentru copii în funcţie de vârstă sau greutatea corporală. Vom prezenta metode oficinale în FRX care sunt utilizate la copii peste 2 ani.

1. Formula lui Clark utilizaă pentru copii peste 2 ani: d = (G / 70) * D * F

Unde: d – este doza terapeutică pentru copilD - este doza terapeutică pentru adultG – este masa corporală a copilului în KgF – factor de corecţie a masei corporale conform tabelului:

Masa corporală în Kg F

10 – 18 Kg 2

Sub 36 Kg 1,5

Sub 56 Kg 1,25

45

2. O altă metodă de calcul a dozei terapeutice la copii utilizează raportul suprafeţelor şi a maselor

corporale ale copilului şi adultului: d = D * (S / 1,73) * (70 / M)

Unde: d – este doza terapeutică pentru Kg masă corporală la copilD - este doza terapeutică pentru Kg masă corporală la adultS – este suprafaţa corporală la copil (m2)M – este masa corporală la copil (Kg)1,73 – este suprafaţa coporală medie la adult (m2)70 – este masa corporală la adult (Kg)

În FRX sunt prezentate procentele aproximative ale dozei copilului faţă de doza adultului în funcţie de suprefaţa corporală.

3. În FRIX a fost oficinală Formula lui Young pentru cakcularea dozelor maxime pentru copii. Această formulă ia în calcul vârsta copilului şi se aplică între vârstele 2 – 18 ani:

d =[A / (A+12)] * D

Unde: d – este doza terapeutică la copilD - este doza terapeutică maximă la adultA – este vârsta copilului

4. Deşi neoficinală în FRX, Formula lui Fried este aplicabilă pentru calculul dozelor maxime

pentru nou-născuţi şi sugari: dsugar = (vârsrtaluni / 150) * Dadult

O atenţie deosebită se acordă calculării dozelor pentru nou-născuţi, care sunt mult mai supuşi riscului depăşirii dozei. Posologia pentru nou-născuţi la termen 0 – 1 luni şi mai ales pentru prematuri este foarte mult individualizată şi de aceea dozele uzuale pentru nou-născuţi în vârstă de până la 1 lună sunt de obicei înscrise în tabele.

Medicamentele curente folosite la nou-născuţi sunt limitate ca număr, datorită sensibilităţii sugarilor în primele luni la multe substanţe medicamentoase.

Substanţele şi produsele stupefiante au un regim foarte strict privind eliberarea. Ele se dau nnumai pe reţete prescrise pe formuare speciale, numerotate şi prevăzute cu timbru sec, complectate corect cu cerneală sau pix, fără ştersături.

Reţeta cu timbru sec este o reţetă cu ştampilă în relief cu o evidenţă strictă.

Datorită pericolului toxicomaniei, cantitatea totală de produs sau substanţă stupefiantă perscrisă pe o reţetă nu trebuie să depăşească doza maximă din FRX calculată pentru 3 zile.

Valabilitatea prescripţiilor cu stupefiante este de maxim 7 zile de la data emiterii. Preparatele magistrale neridicate în termen de 5 zile nu se mai eliberează şi se propun a fi distruse.

46

În cazuri excepţionale se pot prescrie cantităţi mai mari de stupefiante pentru 10 – 15 zile pe reţetă eliberată pe baza unui certificat şi a autorizaţiei date de forme sanitare superioare.

NOŢIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE

Biofarmacia este o ramură a ştiinţei farmaceutice care stabileşte relaţiile dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor farmaceutice active şi ale formelor farmaceutice pe de o parte, iar pe de altă parte efectele care apar/ se decelează după administrarea formelor farmaceutice precum şi stabilirea factorilor fiziologici care contribuie la modificarea efectelor farmacologice ale medicamentului

1. Fazele pe care le parcurge o substaţă medicamentoasă în organism după administrarea formei farmaceutice

Pot fi grupate în trei faze indiferent care ar fi calea de administrare şi particularităţile formei farmaceutice.

Faza1: Faza farmaceutică sau biofarmaceutică

- eliberarea este prima etapă a fazei biofarmaceutice şi reprezintă cedarea substanţei active din forma farmaeutică. Se poate face rapid în cazul unei forme farmaceutice cu cedare rapidă sau lent în cazul unei forme farmaceutice cu cedare prelungită.

47

- dizolvarea este a doua etapă a fazei biofarmaceutice şi repezintă trecerea substanţei active din forma solidă în fluidele organismului a.î. substanţa activă să poată fi pusă la dispoziţia organismului. Este o etapă absolut necesară deoarece pentru traversarea membranelor biologice, substanţa activă/ principiul activ trebuie dispersat molecular în mediul apos la locul de absorbţie. Viteza de dizolvare a principiului activ este în funcţie de caracteristicile sale fizico-chimice şi de pH-ul mediului de absorbţie.

Faza2: Faza farmacocinetică (mişcarea substanţei active în organism). Reprezintă studiul în funcţie de timp al diferitelor aspecte – absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare a substanţelor active în organism.

- absorbţia substanţei medicamentoase se realizează la nivelul membranelor biologice şi este dependentă de proprietăţile substanţei active, în primul rând de lipo- şi hidro-solubilitatea acesteia. Reprezintă pătrunderea moleculei de substanţă activă prin membrana biologică în circulaţia sistemică.

- distribuţia reperzintă împrăştierea în fluidele circulante, în special în sânge, a substanţei active; difuzarea substanţei active prin circulaţie în unele organe sau ţesuturi ce conţin sau nu receptori farmacologici.

- metabolismul substanţa medicamentoasă se transformă în produşi mai puţin toxici şi mai hidro-solubili, care să poată fi eliminaţi

- eliminarea sub formă nemodificată, sub formă de metaboliţi în general reactivi sau sub ambele forme. Are loc în special prin rinichi, iar biotransformarea se face în special în ficat.

Doza, frecvenţa administrării şi calea de administraţie nu influenţează evoluţia concentraţiei substanţei medicamentoase în timp în organism.

Faza3: Faza farmacodinamică reprezintă răspunsul terapeutic în funcţie de transportorii respectivi şi de compatibilitatea care există între două sau mai multe substanţe active care au eficacitate pentru acelaşi receptor. Mărimea efectului produs va fi determinat de concentraţia substanţei medicamentoase la locul de acţiune.

În cazul medicamentelor care acţionează sistemic.......................................................................

Concentraţia medicamentului în sânge depinde de:

- cantitatea de substanţă activă din doză- viteza cu care se produce absorbţia medicamentului în sânge- viteza şi gradul de distribuţie al medicamentului între circulaţia sistemică şi alte

ţesuturi- viteza de eliminare a medicamentului în organism

2. Conceptul de biodisponibilitate

48

Prevede aspecte importante ale absorbţiei substanţei medicamentoase şi anume: viteza şi gradul (mărimea), proporţia în care doza administrată este absorbită, acestea realizându-se concomitent.

Biodisponibilitatea reprezintă caracteristicile unui medicament administrat unui organism viu intact care exprimă viteza şi intensitatea cu care....................................................................

Biodisponibilitatea absolută poate fi determinată prin compararea cantitătii totale de substanţă medicamentoasă intactă care ajunge în circulaţie după administrarea unei doze cunoscute de substanţă medicamentoasă din forma farmaceutică respectivă cu cantitatea totală de substanţă medicamentoasă care ajunge în circulaţie după administrarea unei doze echivalente din aceiaşi substanţă medicamentoasă sub formă de injecţie intravenoasă.

Biodisponibilitatea relativă se foloseşte pentru a face posibilă compararea a două forme farmaceutice identice sau diferite care se administrează fie pe aceeaşi cale, fie pe cale sau pe căi diferite.

Biodisponibilitatea relativă optimă este folosită ca termen de comparare pentru forme farmaceutice a căror biodisponibilitate se apreciază o formă de referinţă, care...........................

3. Bioechivalenţa medicamentelor

Echivalenţa farmacologică........................................conduce la acelaşi substrat active

Echivalenţa chimică...................................destinate aceleiaşi căi de dministrare (ex: forme solide: comprimate şi capsule)

Echivalenţa farmaceutică...........................................................................................................

Echivalenţa biologică / Bioechivalenţa - două medicamente echivalente chimic sau farmaceutic sunt bioechivalente când prezintă criterii de biodisponibilitate identice (viteza şi cantitatea) la acelaşi individ. ......................................................................................................

Echivalenţa clinică / terapeutică – conduce la acelaşi efect clinic şi la efecte secundare

49

Determinarea biodisponibilităţii este importantă pentru răspunsul biologic şi pentru efectul terapeutic şi pentru identificarea substanţelor active care influenţează biodisponibilitatea şi efectul terapeutic.

Metode de comparare:- determinări ale concentraţiilor, a cantităţilor şi lichidelor biologice- măsurarea efectelor farmacologice acute

Pentru determinarea biodisponibilităţii se prelevează probe de sânge, la intervale de timp diferite, egale (ore) şi în acestea se dozează conţinutul în substanţă medicamentoasă.

Determinarea biodisponibilităţii se face prin excreţie urinară.

Reguli la înlocuirea medicamentelor ce conţin acelaşi principiu activ

- verificarea dozei substanţei medicamentoase- verificarea biodisponibilităţii relative a principiului activ din forma farmaceutică- verificarea bioechivalenţei celor două forme farmaceutice- verificarea biodisponibilităţii absolute a căii de administrare, dacă aceasta se

schimbă.

4. Factori care influenţează biodisponibilitatea substanţei active din forma farmaceutică

- factori fiziologici- factori fizico – chimici- factori tehnologici legaţi de forma farmaceutică:

tip de formă farmaceutică condiţiile de păstrare vârsta preparatului prezenţa unor excipienţi ce pot modifica cedarea substanţei

medicamentoase.

4.1. Factori care depind de substanta activă

Pentru asigurarea unui efect terapeutic cert al unui medicament nu este intotdeauna suficient ca substanta activa sa indeplineasca contitiile de calitate traditionale inscrise in farmacopee sau norme interne in cazul preparatelor administrate pe cale orala coeficientul de solubilitate si viteza de dizolvare a substantei active sunt proprietati care infuenteaza absorbtia si respectiv disponibilitatea biologica a medicamentului.

50

Pentru substantele usor solubile biodisponibilitatea este influentata in special de:

- Viteza cu care molecula dizolvata migreaza spre locul de absorbtie - Viteza si gradul de absorbtie prin mucoasa biologica - Proportia in care substanta activa este metabolizata in timpul trecerii prin bariera

gastrointestinara si sau prin ficat

In cazul substantelor solide greu solubile, biodisponibilitatea este influentata in special de viteza de dizolvare. Ecuatia vitezei de dizolvare a particulelor sferice, cand procesul de dizolvare este controlat de difuziune si nu este implicata nici o reactie chimica, este data de ecuatia Noyes-Whitnei.

dc/dt=KS(Cs-C)

În care:

K=constanta vitezei de dizolvare se exprima prin relatia: K=D/hV unde:

D=coeficent de difuziune (d.p. cu temperatura si i.p. cu vascozitatea)

h= grosimea stratului de difuziune

V= volumul de lichid de dizolvare

S= suprafata de solid in contact cu mediul de dizolvare

Cs=concentratia la saturatie a substantei active (in stratul de difuziune)

C=concentratia substantei active in tot volumul de suc gastric sau duodenal la un moment dat.

Conform acestei ecuaţii, o crestere a suprafetei efective a particulelor solide, realizata prin micsorarea dimensiunilor acestora va mari viteza de absorbtie. De aici importanta pe care o are marimea particulelor in biodisponibilitate.

Dintre substantele a caror biodisponibilitate creste prin micsorarea dimensiunilor particulelor se pot enumera: sulfadiazina, tolbutamina, spironolactona, aspirina, digoxina, indometacin. O alta caracteristica ce poate influenta viteza de dizolvare a substantei active dupa eliberarea din forma farmaceutica si respectiv absorbtia sa este starea fizica in care se afla.

Multe substante pot exista in mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit in reteaua cristalina , aceste proprietati se numesc polimorfism. Din punct de vedere al biodisponibilitatii polimorfilor, intereseaza in mod deosebit solubilitatea respectiv viteza de dizolvare in sucurile digestive. Dintre substantele de interes farmaceuitic prezinta mai multe forme polimorfe palmitatul de clor, amfenicol acetatul de cortizon , tetraciclina, sulfatiazol.

Unele substante se pot gasi atat in stare cristalina cat si in stare amorfa,deoarece forma amorfa este de obicei mai solubila, ea se absoarbe cu o viteza mai mare. Este cazul novobiocine care in stare amorfa dupa administrare per orala a suspensiei apoase este absorbita mai rapid decat sub forma cristalina.

51

Starea hidratata, in general prin formare de hidrati si prin cresterea hidratarii se micsoreaza solubilitatea si viteza de dizolvare in apa. S-a demonstra ca forma anhidra a ampicilinei mai solubila in apa este absorbita din capsulele operculate si din suspensi per orale intr-un grad mai mare decat forma trihidrat care are o viteza de dizolvare mai lenta.

Alti factori fizico-chimici care pot influenta absorbtia din tractul gastro intestinal:

- Solubilitatea in stratul de dizolvare - Viteza de dizolvare si de absorbtie a aspirinei din comprimate este marita in prezenta unor excipienti cu ractia alcalina exemplu carbonat de magneziu substanta greu solubila cu reactie slab bazica isi maresc biodisponibilitatea prin inlocuirea cu saruri puternic acide (inlocuirea clorpromazinei cu clorhidrat).

- Solubilitatea substantei active in sucul digestiv - Unele substante pot suferi hidrolaze acide sau enzimatice (penicilina G si elitromicina care se degradeaza in mediul acid din stomac). Pentru a evita descompunerea acestor substante se recomanda acoperirea lor cu invelisuri rezistente la suc gastric si care se dizolva usor in sucul intestinal, obtinandu-se asa zisa actiune intarziata.

O metoda alternativa de protejare a substantei active sensibile la sucul gastric este administrarea unor derivati denumiti prodroguri. Acesti derivati chimici ai substantei active au o solubilitate mica in fluidul gastric, nefiind astfel expusi hidrolazei (deci se dizolva in cantitate minima), dar ajunsi in intestinul subtire se dizolva si elibereaza substanta activa de baza care este absorbita.

Un ex. de prodrog este stearatul de eritromicina insolubil in stomac, care se dizolva si disociaza in sucul intestinal formand baza libera care se absoarbe.

4.2. Factori tehnologici care influenteaza biodisponibilitatea.

4.2.1. Influenta formei farmaceutice asupra biodisponibilitatii

52

Tipul de forma farmaceutica si metode de preparare pot influenta biodisponibilitatea prin viteza si gradul in care substanta activa este eliberata la locul de absorbtie.

4.2.2. Influenta excipienţilor asupra biodisponibilităţii

Substantei auxiliare sunt folosite in formulare pentru a facilita prepararea formei farmaceutice, fie pentru a mari acceptabilitatea de catre bolnav sau pentru a asigura stabilitatea preparatelor farmaceutice. Unele substante utilizate ca excipienti, diluanti sau aglutinanti in tablete sau capsule pot micsora biodisponibilitatea substantei active fie prin complexare fie prin absorbtie.

Se semnaleaza astfel reducerea biodisponibilitatii tetraciclinei prin formare de complecsi greu solubili cu fosfat de calciu utilizat ca diluant. Talcul utilizat ca agent de curgere in prepararea comprimatelor poate micsora absorbtia, biodisponibilitatea vitaminei B12.

Substantele tensioactive STA pot produce fie o crestere, fie o descrestere a abosorbtiei substantei active prin membrana biologica.

Cresterea solubilitatii prin solubilizare micelara poate duce la o dizolvare mai rapida si deci la o absorbtie crescuta. Concentratii foarte mari de STA in exces fata de cele necesare pentru solubilizare pot descreste absorbtia prin descresterea potentialului chimic al substantei active. In concentrati mici STA au actiune umectanta.

Agentii de marire a vascozitatii (utilizatii in preparate lichide-solutii sau supensi) care pot influenta diferit biodisponibilitatea.

Administrarea unor solutii sau suspensii vascoase poate avea urmatoarele efecte:

- Micsorarea vitezei de golire a stomacului - Descresterea motilitatii intestinale- Descresterea vitezei de dizolvare a substantei active- Descresterea vitezei de deplasare a moleculei de substanta activa dizolvata catre

membrana de absorbtie.Aceste efecte au influenta diferita asupra absorbtiei substantei activa. Descresterea vitezei de

dizolvare nu se aplica in cazul solutiei, cu exceptia cazului cand prin diluarea solutiei in sucul gastrointestinal se produce precipitarea substantei active.

In cazul suspensiei ce contine substanta activa a caror biodisponibilitate este influentata de viteza de dizolvare, o crestere a vascozitatii poate duce la micsorarea acestei viteze in tubul digestiv.

53

Prin marirea duratei de stationare in stomac si incetinirea tranzitului intestinal se poate prelungi timpul in care substanta activa se dizolva, ceea ce duce la cresterea absorbtiei din suspensi in special pentru solutiile acizilor slabi cu valoare pka mica.

Deci prin stationare un timp mai mare in stomac substanta cu valoare pka mica se va absorbi mai bine din suspensi cu vascozitate mare.

4.2.3. Influenta tehnici de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponicilitatii

Pentru a evita modificari nedorite este necesar un studiu amanunţit al tuturor fazelor de lucru urmărindu-se modul în care se transformă materiile prime în medicament.

Influenta timpului de administrare asupra biodisponibilitatii si efectul terapeutic al medicamentului. Cronofarmacologia

Cronofarmacologia poate fi definita ca studiul:

- Variatiilor periodice si previzibile in farmacocinetica si efectele medicamentelor in functie de timpul biologic al administri lor

- Mecanismelor responsabile de varietatiile temporale observate infarmacocinetica si in farmacodinamie

- Efectelor medicamentelor asupra bioritmurilor

În cronofarmacologie apar definiţii şi concepte noi cum ar fi:

Cronofarmacocinetica sau cronocinetica unei substante medicamentoase desemneaza varietatile ritmice ale parametrilor ce caracterizeaza biodisponibilitatea unui medicament, metabolismul sau eliminarea sa in urina, fecale, transpiratie, saliva, sau pe alte cai.

Cronoestezia reprezinta ritmurile circadiene ale susceptibilitatii sistemului tinta la un agent chimic.

Cronoenergia – care corespunde la schimbarile circadiene ale efectului medicamentos (atat efecte dorite – cronoeficiente, cat si cele nedorite- cronotoleranta).

Cronoterapia – constă în folosirea faptelor si conceptelor ce se desprind din cronofarmacologie pentru optimizarea unui tratament medicamentos.

5.1. Eliberarea substantei active din formele farmaceutice in functie de periodicitatea conditiilor fiziologice.

54

Cedarea substantei active din forma farmaceutica poate fi influentata de periodicitatea conditiilor fiziologice ale organismului, precum modificarea de temperatura corporala in cursul celor 24h. Pentru asigurarea unor biodisponibilitati constante pe tot parcursul zilei se recomanda pentru aceeasi substanta activa administrarea de excipienti diferiti cu punct sau interval de topire mai scazut pentru administrarea in cursul diminetii si cu punct sau interval de topire mai ridicat pentru supozitoare administrate dupa amiaza sau seara.

Anumite miscari ritmice ce se pot produce diferit in stare de veche sau de somn pot afecta eliberarea substantei active din unele preparate farmaceutice. Astfel actiunea de forfecare exercitata asupra unguentelor oftalmice prin clipire la aplicare oculara este intensa in stare de veghe 5-10 batai/min si nula in timpul somnului.

5.2. Variatiile temporale ale absorbtiei, transportului, metabolismului si eliminarii substantei active.

Studiile experimentale au aratat ca difuziunea pasiva a lidocainei prin membrana eritrocitelor se face mai rapid in perioada fazei de activitate, decat in timpul repaosullui organismului, iar legarea de proteinele plasmatice este mai importanta la sfarsitul dupamiezii si seara.

Absobtia medicamentului variaza in functie de timpul de administrare in cazul substantei active putin solubile(indometacin, fenilbutazona), pe cand in cazul substantelor solubile (fenazona) variatiile sunt minime.

Absorbtia medicamentului cu eliberare prelungita va fi mai mare la inceputul perioadei de activitate si mai lent dupa 12h.

Dintre factorii fiziologici care influenteaza absorbtia medicamentelor administrate oral mai importanti sunt: variatiile circadiene ale golirii stomacului, ale motilitatii intestinale si ale debitului sanguin intestinal.

Golirea stomacului se face mai repede dimineata decat seara si deci majoritatea substantelor active care se abosrb prin difuzie pasiva se vor absorbi mai usor dimineata, pe cand cele care se absorb prin transport activ si cele care se dizolva lent au absorbtie scazuta in timpul diminetii.

Tranzitul intestinal este de 2 ori mai rapid in timpul zilei decat noaptea.Debitul sanguin intestinal este de 2 ori mai rapid in perioada de activitate si excretia biliara

este de asemenea mai mare in acesasta perioada.

5.3. Periodicitatea actiunii medicamentului

Bioritmurile intervin in activitatea unui medicament, administrarea aceleasi doze dintr-o substanta activa la momente diferite ale zilei putand avea efecte foarte diferite. Exista pentru anumite substante medicamentoase intervale de administrare cu actiune maxima (intervale optime terapeutic) in general omul prezinta o sensibilitate mai mare fata de medicamentele administrate dimineata comparativ cu orele serii.

In cazul preparatelor retard (cu actiune prelungita) daca se asigura medicamentului o cedare constanta fara a se tine seama de bioritmicitate pot aparea variatii ale cedarii substantei active cu repercursiuni asupra efectului terapeutic.

FORME FARMACEUTICE LICHIDE PENTRU UZ ORAL

SOLUŢII

55

Soluţiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide care contin una sau mai multe substante medicamentoase dizolvate intr-un solvent sau amestec de solvent. Se folosesc ca atare pentru administrarea interna sau externa sau la prepararea altor forme farmaceutice.

Sunt intalnite sub diferite denumiri conventionale ca:- Limonade- Potiuni- Licori- Elixire- Mixturi- Solutii buvabile

Avantaje

- Administrarea pe cale orala a solutiilor este justificata pe baza usurintei la administrare- Permite o dozare foarte exacta a substantei medicamentoase- Se pot fabrica in diverse concentratii si pot asigura o variatie a posologiei si o adaptare a

acestuia mai ales in medicatia pedriatica.

Administrarea medicamentelor sub forma de solutii ofera cea mai mare absorbtie si biodisponibilitate.:

- Formularea ca solutii evita actiunea directa iritanta a unor forme farmaceutice solide.- Forma de solutie ofera avantaj si sub aspectul adaugarii unei substante auxiliare- Solutiile se preteaza la o fabricare si conditionare automata cu un randament mare cat si la o

ambalare variata.

Dezavantaje

- Stabilitatea este cea mai mica, dintre toate formele farmaceutice deoarece reactiile de degradare se produc cu viteza mai mare

- Pot fi usor invadate de microorganisme si fungi, fapt ce impune adaugarea de conservanti pentru produsele industriale

- Ocupa volum si prezinta mase mare, ceea ce necesita echipament de productie , spatii mari de depozitare si transport dificil

Solutiile de uz intern se pot clasifica in functie de:

1. Formulare si starea de agregare:

56

- Lichid: solutii- Solide: pulberi, comprimate, comprimate efervescente, granulate2. Compozitie- Solutii simple- Solutii compuse3. Natura solventului- Solutii apoase, solutii alcoolice, hidroalcoolice- Solutii uleioase, solutii hidroalcoolice glicerolate, eterice, eteroalcoolice, cu solventi anhidri

propilenglicol, polietilenglicol4. Modul de preparare- Solutii obtinute prin dizolvare simple(la rece sau la cald) si prin intermediu- Solutii obtinute prin amestecare5. Modul de conditionare- Solutii multidoze- Solutii unidoze6. Modul de administrare- Cu masuri dozate- In picaturi

Calea de administrare orala- probleme biofarmaceutice

Cea mai mare parte a solutiilor medicamentoase- solutiile apoase mai ales- se administreaza pe cale orala- pentru o actiune generala sistemica si rareori pentru actiunea locala in stomac.

Calea orala face parte din calea digestiva si se disociaza in calea sublinguala, gastrointestinala si calea rectala.

Formularea soluţiilor

Formularea unui medicament necesită cunoasterea factorilor fizico-chimici, farmaceutico-tehnologici şi fiziologici care contribuiesc la asigurarea calităţii, puritate , stabilitate, inocuitate şi eficienţa.

Obiective

- Realizarea solubilitatii dorite- Stabilitatea substantei medicamentoase in solutie- Asigura caracteristicile subiective (organoleptice) ale preparatului in scopul mariri

acceptabilitatii la bolnav- Inocuitate, toleranta, eficienta terapeutica

A. Solubilitatea si viteza de dizolvareIn tehnologia farmaceutică se disting două tipuri de dizolvări:

57

- Dizolvare simplă sau completă / totală- Dizolvare extractivă sau partială, numită şi extracţie, care lasă un rezidu. Acesta este utilizată

pentru extracţia principiilor active din produsele vegetale.

Dizolvarea unei substante intr-un solvent

I. Factorii care intervin asupra solubilitatii- Constanta chimica a substantei medicamentoase si a solventului- Marimea si forma particulelor de substanta medicamentoasa- Polimorfismul- Temperatura- pH-ul- cosolvatare- complexare- hidrotropie- dispersarea solidului- modificarile chimice ale substantei medicamentoase- efectul adaugarii de saruri si neelectrolitilor

II. Factori care modifica viteza de dizolvare- suprafata de contact solid lichid- Difuziunea- Comportamentul hidrodinamic= agitare- Temperatura- Vascozitatea- Reactivitatea chimica

Procesul de dizolvare

Dizolvarea este procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil omogen din 2 sau mai multe componente.Dizolvarea unei substante solide cristalizate se produce printr-o dezorganizare la interfata solid lichid urmata de o difuziune a moleculei sau ionilor desprinsi de la suprafata solidului in interiorul solutiei.Viteza de dizolvare poate fi exprimata prin relatia lui Noyes- Whitney:

= KS (Cs-Ct)

dc/dt = viteza de dizolvare – variaza cu concentratia in unitate adetimpK= constanta de proportionalitate egala cu: D/hV unde: D= coeficientul de difuziune h= grosimea stratului de difuziune limitata, V= volumul de lichid.S= suprafata de contact solid lichidCs=concentratia solutiei la saturatieCt=concantratia solutiei din stratul de difuziune la timpul tCs-Ct= gradientul de concentraţie

Factorii care influenteaza viteza de dizolvare, relevati din ecuatia lui Noyes-Whitney sunt:

58

1. Marirea suprafetei de contact solid lichid se realizeaza prin pulverizarea prealabila a substantei solide.

2. Difuziunea este un factor care intervine asupre caracteristicilor solventului, are loc in 2 moduri:

- Prin convectie libera are loc cand particulele sau moleculele de solut sunt deplaste in fluid de la o pozitie la alta printre moleculele solventului ca urmare a diferentei de densitate. Acelasi rezultat se obtine daca solidul este plasat la suprafata lichidului- se numeste dizolvare circulanta sau perdescensum.

- Prin convectie fortata se realizeaza in general utilizand factori care intervin asupre sistemului in asnsamblul sau;

- Agitare mecanica- Miscari turbionare, cu baghete sau cu agitatoare de diferite tipuri- Incalzire- Scaderea vascozitatii lichidului

3. Agitarea mecanica Agitarea solventului imprejurul solidului scade important grosimea stratului de difuziune – prin modificare repartizarii concntratiei in volumul total de solutie astfel are loc reinoirea lichidului de la suprafata particulelor solide, ceea ce duce la desprinderea a noi molecule si trecerea lor in solutie, deci se mareste difuziunea si viteaza de dizolvare.

4. Vascozitatea lichidului frâneaza viteza de dizolvare prin reducerea fenomenului de difuzie.

5. Temperatura scade forta de coeziune dintre molecule, in acelasi timp sacde densitatea si vascozitatea deci creste viteza de dizolvare.

B. Asigurarea stabilitatii

In domeniul solutiilor stabilitatea substantelor medicamentoase este mai mica decat in alte forme lichide, semisolide sau solide, deoarece cinetica degradarii este de ordinul I,iar viteza degradarii va fi mult mai mare.Metodele de determinare a stabilitatii chimice sunt in cazul solubilitatii se alege un solvent adecvat (sau mai multi) si adjuvantii corespunzatori care sa asigure stabilitatea chimica a substantei medicamentoase si anume: modificatori de pH, sisteme tampon, antioxidanti.Stabilitatea fizica se refera la determinarea caracterelor organoleptice in timul pastrarii solutiile pot suferi o seri de alterari fizico-chimice si biologice: schimbarea aspectului, culorii, gustului, mirosului, pH, aparitia de precipitate si altele.Solutiile apoase care contin sirop pot deveni medii prielnice pentru dezvoltarea microorgamismelor. Aerul, caldura sunt agenti externi care produc alterarea solutiei. De asemenea reactiile de degradare in solutii pot fi favorizate de caldura, alcalinizarea cedata de sticla si unele enzime.

C. Asigurarea caracterelor subiective

Se refera la: Aspect, Gust, Miros, CuloareIn primul rand aspectul si apoi gustul unui medicament lichid sunt catalogate drept eleganta farmaceutica.

Materiile prime59

In formularea si prepararea solutiilor se utilizeaza urmatoarele materii prime:- substante medicamentoase (solutul)- substante auxiliare: solventi, adjuvanti si aditivi- materiale si recipiente de conditionare

1. Substante medicamentoase

Cele mai multe substante utilizate pentru prepararea solutiilor sunt solide, mai rar lichide, ale trebuie sa indeplineasca conditiile de calitate prevazute de farmacopee sau normele in vigoare.

Farmacopeea prevede absenta unor impuritati sau prezenta lor in anumite limite, peste care pot aparea o serie de efecte secundare, insotite de modificarea calitatii si deci a efectului terapeutic al medicamentului.

Normele de calitate se refera la identitate, puritate, uniformitate, lipsa unei contaminari microbiene excesive.

2. Substante auxiliare

a) Solvenţi

Aceste substante auziliare constitue al doilea component al unei solutii. Solventii reprezinta faza dispersata sau dizolvantul, care transforma substanta medicamentoasa in solutie, prin intermediul operatiei de dizolvare.

Alegerea solventului se efectueaza in principal dupa inrudirea chimica cu substanta de dizolvat sau dependenta de constanta dielectrica, tinand seama ca substanta se dizolva in solventi cu structura chimica asemanatoare.

Alti factori de care depinde alegerea solventului sunt modul de utilizare sau locul de aplicare si scopul terapeutic urmarit.

Loyd clasifica solevntii farmaceutici in 3 grupe:

- Grupa I : apa, glicerol, alcool etilic, alcool metilic- Grupa II: acetona, cloroform, acid acetic, eter, eter acetic- Grupa III: benzen, sulfura de carbon, benzina, parafina lichida, uleiul de terebentina.

Pentru solventul utilizat la prepararea solutiilor se impune o serie de conditii pe care acestia trebuie sa le indeplineasca:

- Sa aiba o mare capacitate de dizolvare- Sa fie neutri, incolori, stabili si uneori anhidri.- Sa fie puri din punct de vedere chimic- Sa nu interactioneze cu substantele medicamentoase auxiliare sau cu recipientele de

conditionare primara.- Sa nu fie toxici iritanti, inflamabili- Sa fie stabili si sa asigure o buna stabilitate solutiilor- Sa nu aiba actiune farmacologica proprie

b) Adjuvanti si aditivi60

Pentru reutilizarea solutiilor se utilizeaza adjuvanti si aditivi cu diferite roluri: agent de marire a solubilitatii, de reglare a pH-ului(mai ales sistemele tampon), vascozifianti, agenti pentru marirea stabilitatii- conservanti antimicrobieni, antioxidanti, chelati(complexanti)sau pentru a face administrarea mai agreabila- aromatizanti si coloranti.

In medicamente utilizarea acestora este reglementata de farmacopee sau de normele in vigoare, care prevad listele cu conservanti si coloranti utilizati si limitele lor.

Tehnilogia solutiilor

1. Prepararea solutiilor in farmacieIn cazul unei solutii magistrale, fazele prepararii sunt urmatoarele:

- Verificarea retetei- Verificarea dozelor terapeutice maxime unde este cazul- Alegerea metodei de preparare a aparaturii recipientelor si accesoriilor- Cantarirea si masurarea, stabilirea ordini de dizolvare- Dizolvarea, omogenizarea- Flitrarea- Adaugarea eventuala a ltor formr lichide- Completarea la masa prevazuta cu solvenbt- Conditionarea primara, aplicarea etichetei- Control organoleptic- Pastrarea- Expeditie

Soluţiile oficinale se prepară după formulele din farmacopee iar cele pe lot...................................

2. Tehnologia de fabricare si conditionare a solutiilor in industrieFabricarea lichidelor se preteaza la un proces tehnbologic automat si compiuterizat.

Solutiile se prepara dupa fisele de laborator incluse in dosarul produsului industrial, in cantitate mare, pe sarje au loturi de fabricatie, avand la baza aceleasi principii generale prezentate de farmacopee.

Fazele procesului tehnologic sunt urmatoarele:

- livrarea materiilor prime- cantarirea- dizolvarea- filtrarea- completerea la masa prevazuta- stocarea intermediara (si controlul solutiei- produs semifinit)- conditionarea primara a solutiei- marcarea, gruparea si ambalarea

61

Depozitarea, expediţia şi transportul

Produsele finite sunt pastrate in containere in depozitul sectiei pana la sosirea buletinului de analiza de la laboratorul de control al intreprinderii, ele prezinta eticheta portocalie cu mentiunea „produs in carantina”. Daca produsul analizat este corespunzator, stocul primeste eticheta verde cu mentiunea „corespunde” si de aici este transportata in sectorul de expeditie insotit de documentele corespunzatoare.

Solutiile ambalate sunt depozitate in locuri uscate, racoroase si ferite de lumina , pastrandu-se acelasi ambalaj pana la expirarea termenului de valabilitate.

Transportul se efectueaza numai cu mijloace de transport acoperite, in containere cu mentiunea” fragil”.

Pentru fabricarea medicamentelor pe cale industriala sunt necesare urmatoarele conditii:

- Rentabilitatea productiei, asigurata prin cererea in masa de medicament.- Standardizarea materiilor prime si a produselor finite pentru a asigura livrarea unei productii

omogene.- Stabilitatea materiilor prime si a produselor finite pe toata perioada de fabricare, depozitare si

administrarea la bolnavi.

Caracterele si controlul calitatii soluţiilor

Solutiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul culoarea si gustul caracteristic componentelor FRX.

Colutiile trebuie saq corespunda prevederilor farmacopeei FRX:

- Verificarea pH-ului potentiometric- Masa totala pe recipient- Dozarea continutului in substanta activa

FRX 2004 si Ph. Eur. Ed.6 inscriu efectuarea urmatoarelor teste:

- Uniformitatea unitatilor de dozare- Uniformitatea continutului- Uniformitatea mesei- Doze si uniformitatea dozei picaturilor orale- Uniformitatea masei dozelor eliberate din formele multidoza masa sau volumul eliberat.

Solutiile trebuie sa isi pastreze calitatea si efectul terapeutic nemodificate pe toata perioada de valabilitate.

Biofarmacie. Biodisponibilitate

Solutiile reprezinta forme farmaceutice din care medicamentul este cel mai rapid disponibil pentru absorbtie, deoarece etapa de dizolvare este realizate inaintea administrarii chiar in timpul fabricatiei- substantele medicamentoase se afla dispersate molecula in solvent.

62

Biodisponibilitatea solutiilor care se administreaza pe cale orala este influentata de o serie de factori fizico-chimici, tehnologici si fiziologici.

SOLUŢII DE UZ INTERN

SIROPURI

Sunt preparate farmaceutice lichide cu un continut crescut in zahar de consistent vascoasa, destinate administrarii interne (siropuri FRX).

Avantaje:- Preparatele prezinta gust dulce, aromat, culoare atractiva, miros placut fiind preferate in

special in medicatia pediatrica.- Corecteaza gustul si mirosul neplacut al unor substante, permitand o administrare usoara- Se pot asocial diferite substante medicamentoase- Concentratia mare in zahar are si rolul de a asigura consrvarea siropului, avand totodata si

valoare nutritive- Rezolva si problem de instabilitate a unor substante , in mediu apos- Ofera o mare biodisponibilitate fiind forme farmaceutice cu eliberare rapida.

Dezavantaje- Stabilitatea redusa a substantelor medicamentoase in solutie- Stabilitatea mai mica decat solutiile la contaminarea cu nicroorganisme, fungi- Pot fermenta usor- Ca si solutiile ocupa un volum si prezinta o masa mai mare decat cele ale formelor solide,

ceea ce impune spatii mari de depozitare, transport dificil ale recipientelor- Sunt contra indicate la diabetic si obezi

Clasificare în funcţie de:a) Conţinut - Simple, cu o singura substanta medicamentoasa- Compuse cu mai multe componente

b) Modul de formulare - Magistrale- Oficinale- Industrial

c) Forma farmaceutică - Siropuri medicamentoase- Pulberi pentru siropuri- Granule pentru siropuri- Concentrate pentru siropuri

d) Modul de fabricare - Siropuri obtinute prin dizolvare la rece sau la cald: sucuri de plante, solutii extractive- Obtinute prin amestecarea siropului simplu cu alte forme lichide, tincturi, extracte

e) Modul de utilizare

63

- Siropuri medicamentoase- Siropuri aromatizante, se utilizeaza ca edulcorante- Siropuri cu rol de vehicul, in medicatia pediatrica- Siropuri cu rol protector contra actiunii iritante a unor substante medicamentoase.f) Acţiunea terapeutică - Expectorante- Tonice- Sedative- Purgative- Antiparazitare- Antianemice- Chimioterapice

g) Agentul edulcorant - Siropuri preparate cu zahar, glicogenetice- Siropuri preparate cu agenti de indulcire, neglicogenetice (folosite de diabetici).

Siropurile se administreaza numai pe cale orala, pentru o actiune generala mai ales cele medicamentoase.

Obiectivele formulării unui sirop constau în principal în:- Realizarea solubilitatii substantei medicamentoase- Asigurarea stabilitatii siroputilor- Asigurarea caracteristicelor subiective (organoleptice) in scopul maririi acceptabilitatii la

bolnav- Eficienta terapeutică

Pentru prepararea siropurilor se utilizeaza urmatoarele materii prime:- Substante medicamentoase- Substante auxiliare: zaharul, vehicule ca apa, ape aromatice, solutii extractive; adjuvanti si

aditivi.

Tehnologia siropurilor

I. Prepararea siropurilor în farmacie

În farmacie se prepară:- Siropuri oficinale: siropul simplu, siropul de balsam de Tolu, siropul de matraguna si siropul

de codeina- Forme magistrale (solutii medicamentoase) in compozitia carora intra aceste siropuri

oficinale.

Prepararea siropurilor cuprinde următoarele etape:- Cântărirea materialelor prime- Dizolvare- Completarea la masa prevazută- Filtrarea siropului, eventuala clarificare sau decolorare- Condiţionare- Depozitare

64

Se cântăresc 64g zahăr pentru 100g sirop simplu şi se dizolvă în apă distilată. Se pot folosi metode de dizolvare a zahărului la rece sau la cald.

1. Dizolvarea la rece, aceasta metoda evita: - Se evită alterarea substanţei medicamentoase- Se evită hidroliza şi caramelizarea zaharozei

Dezavantaje- Timpul de dizolvare a zaharului este lung- Operatia de filtrare a siropului decurge cu viteza mica- Posibilitatea contaminarii cu microorganisme- Fermentarea siropului, provocata de eventualele enzime existente in vehicul- O usoara hidroliza a zaharului, care este mai pronuntata la siropurile acide- Nu rezulta siropuri limpezi in toate cazurile

Pentru prepararea siropului la rece se pot folosi urmatoarele metode:- Dizolvarea zaharului „per descensum”- Dizolvarea zaharului prin percolare- Dizolvarea zaharului prin agitare mecanica

Dizolvare „per descensum” numita si dizolvare circulanta, este o metoda mai veche de preparare a siropului, in care zaharul se introduce intr-un saculet de panza ce se suspenda la suprafata apei distilate (sau a unui vehicul).Dizolvarea prin percolare - În metoda percolarii se utilizeaza un vas de sticla cilindro-conic, terminat cu un tub efilat si robinet, numit percolator (care se utilizeaza pentru solutiile extractive).Dizolvarea prin agitare consta in agitarea energica a amestecului de zahar cu apa distilata sau alt vehicul pana la dizolvarea completa intr-un recipient inchis, care are o capacitate de 2 ori mai mare ca volumul siropului.

2. Dizolvarea la cald a zahărului în apă sau alt vehicul este o metodă frecvent utilizată.

Avantaje- Operatiile de dizolvare si filtrare decurg rapid- Posibilitatea de contaminare cu microorganisme si fermentarea siropului sunt mai reduse- Prin incalzire la fierbere are loc si sterilizarea siropului- Se obtin preparate clare si limpezi

Dezavantaje- Apariţia de cristale, datorată hidrolizei zaharozei, sub actiunea caldurii, in glucoza si

fructoza, aceste 2 oze pot facoriza alterarea siropului prin fermentare- Posibilitatea caramelizarii zaharului

Filrarea siropului fierbinte are loc imediat prin hartia de filtru sau vată.

Condiţionare: Se utilizează recipiente de sticlă incolore sau colorate în brun, bine închise, se aplică etichetă albastră de uz intern.

65

Depozitare: În farmacie siropul se păstrează în recipiente cu o capacitate de cel mult 1000 mL, bine închise, umplute complet la 8-150C.

II. Tehnologia de fabricare si conditionare industriala

Fabricarea siropurilor cuprinde urmatoarele faze:- Livrarea materiior prime- Cantarirea materiilor primme- Dizolvarea zaharului- Determinarea concentratiei in zahar si aducerea siropului la densitatea prevazuta- Clarificarea , decolorarea, si filtrarea siropului- Dispersarea substantelor medicamentoase si auxiliare- Completarea la masa prevazuta- Stocarea intermediara(controlul produsului semiifinit)- Conditionarea siropului- Marcare, grupare, ammbalare

Dizolvarea zahărului se poate efectua la rece sau la cald, dependent de termostabilitatea componentelor.

1. Dizolvarea la rece se aplica daca vehiculul utilizat contine si substante termostabile. Se utilizeaza zaharolizatoare in care se dizolva zaharul, decurge ca in percolator.

2. Dizolvarea la cald este metoda cea mai frecvent utilizata in industrie apa si zaharul se introduc in recipiente din otel inoxidabil prevazut cu sistem de incalzire si agitator. Se regleaza temperatura la 60-1000C in functie de stabilitatea substantei care urmeaza sa fie dizolvata in continuare.

Clarificarea, decolorarea si filtrarea siropurilor

Clarificarea siropurilor se efectueaza prin diferite procedee: fizice, fizico-chimice, biochimice.

Clarificarea prin procedeele fizice permite separarea mecanica a impuritatilor din sirop, utilizand ca agenti de clarificare: hartia de filtru, carbunele activ, caolinul, talcul, carbonatul de magneziu, oxidul de magneziu, alcoolul si apa sunt utilizate pentru calarificarea solutiilor extractive apoase(alcoolul) si respectiv a celor alcoolice, tincturi si extracte (apa).Siropul nu poate fi clarificat cu alcool, deoarece zaharul este insolubil in acest solvent si recristalizeaza. Clarificarea prin mijloace chimice este foarte rar folosita in special pentru siropurile care contin taninuri, el este precipitat cu o solutie de albumina diluata.Procedeele biochimice se bazeaza pe clarificarea prin reactii enzimatice (fermentare) si se folosesc la clarificarea sucurilor de fructe spe a putea fi utilizate la prepararea siropurilor industriale.

66

LIMONADE

Sunt soluţii apoase obţinute prin dizolvarea de diferiti acizi minerali, organici sau saruri, in apa, edulcorate si aromatizate, destinate administrarii interne, cu rol laxativ, purgativ, antiemetic sau ca bauturi racoritoare in stari febrile si in intoxicatii cu substante chimice.

F.R.X prevede 2 limonade oficinale, în cadrul soluţiilor:- Solutia efervescenta(limonada gazoasa, potiunea Riviere)- Solutia de citrat de magneziu (limonada purgativa sau limonada Roge)

Ca materii prime se utilizează:- Acizi minerali: clorhidric, fosforic- Acizi organici: citric, tartric, lactic, ascorbic, glutaric- Saruri: citrati (de sodiu, de magneziu), glutamati, tartrati(tartratul de sodiu, bitartratul de

potasiu)- Edulcoranti: sirop simplu, siropuri de fructe, sirop de lamaie- Solvent – apa distilata

Limonadele se pot clasifica în funcţie de conţinutul în CO2 :- Limonade negazoase- Limonade gazoase

Limonadele gazoase contin CO2 care rezulta in urma reactiei chimice dintre carbonatul acid de sodiu si un acid de regula organic.Prepararea limonadelor se face dupa regulile de la solutii, folosind ca vehicul apa distilata. Limonadele gazoase nu se filtreaza niciodata dupa preparare.

Limonadele negazoase sunt de regula limonade acide , ex: limonada acida(care contine acid lactic si sirop simplu) si limonada fosforica( care contine acid fosforic si sirop simplu si apa) se filtreaza dupa preparare daca este nevoie.

Limonadele au un continut scazut de zahar in proportie de 10-20% sau mai mult, dipa gust. Sunt usor invadate de microorganisme, cand fermenteaza, modificandu-si aspectul, mirosul si gusstul. Preparatul se tulbur. Pot să apară flocoane. Farmacopeea recomandand prepararea in cantitati mici numai la nevoie.

67

APE AROMATICE

Sunt solutii apoase de uleiuri volatile, destinate a fi uilizate ca atare sau ca vehicule la prepararea unor medicamente de uz intern.

Formularea apelor aromatice:Pentru formularea lor se va tine seama de obiectivele prepararii solutiilor. Dintre acestea cele mai importante sunt:

- Dizolvarea uleiurilor volatile- Stabilitatea deoarece apele aromate se altereazausor- Aceste forme farmaceutice nu au mai fost oficializate in farmacopee.

Tehnologia apelor aromaticePrepararea apelor aromatice se poate efectua prin urmatoarele metode:

- Dizolvarea directa a uleiului volatil in apa distilata- Diluarea solutiilor aromatice hidroalcoolice concentrate sau a unor dispersii apoase

concentrate obtinute prin intermediul tensioactivilor cand se numeste solubilizare micelara- Antrenarea cu vapori de apa a componentelor volatile din diferite parti de plante proaspete

sau uscate- Primele 2 metode se utilizeaza in farmacie iar a 3-a se utilizeaza in industrie

Fazele procesului tehnoligicDupa cum este condus procesul de hidrodistilare se cunosc 3 variante: distilare cu apa, cu vapori de apa si cu vapori de apa ce provin de la un generator separat.Pentru toate 3 metodele fazele procesului tehnologic sunt:

- Livrarea materiilor prime- Cantarirea materiilor prime- Maruntirea produselor vegetale- Umectarea produselor vegetale (macerarea)- Antrenarea cu vapori de apa, condensarea distilatului, separarea si colectarea apei aromatice

si a uleiului volatil- Filtrarea apei aromatice- Conditionarea apei aromatice- Macerare, grupare, ambalare

Depozitarea, transportul, stabilitatea

68

Apele aromatice se pastreaza in locuri uscate, racoroase si ferite de lumina. Se conditioneaza in recipiente de capacitate mica. Factorii externi care pot altera apele aromatice sunt: caldura, lumina si aerul.Sub actiunea caldurii o parte a uleiului volatil se poate volatiliza. Oxigenul si lumina pot produce oxidarea unor componente din uleiul volatil.Alterarile de ordin mocrobiologic se datoreaza invadarii cu microorganisme care pot produce modificari ale mirosului gustului, pH-ului, apar depozite mucilaginoase, filamente, coloratii.Transportul se efectueza numai cu ajutorul mijloacelor de transport acoperite in containere prevazute cu menţiunea „fragil”.

SOLUŢII DE UZ EXTERN

FORME FARMACEUTICE LICHIDE ADMINISTRATE PE MUCOASE

I. Forme farmaceutice auriculare

Medicamentele otologice (otice sau auriculare) sunt forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide, destinate a fi instilate, pulverizate sau aplicate in conductul auditiv, pentru tratamentul afectiunilor urechii sau completarea interventiilor chirurgicale.

Se pot distinge mai multe categorii de preparate otice:

- Picaturi si sprayuri auriculare- Preparate auriculare semisolide- Solutii pentru spalaturi auriculare- Pulberi si tampoane auriculare

Avantaje

- Terapia locala conduce la o actiune rapida si directa- Calea auriculara permite o administrare usoara, rapida, nedureroasa, netraumatizanta- In terapia otica se pot utiliza diferite forme farmaceutice lichide, solide sau semisolide- Solutiile in glicerol sunt mai vascoase si prin higroscopicitatea solventului participa la

vindecarea otitelor supurative- Suspensiile, emulsiile si pulberile prezinta o actiune de mai lunga durata

Dezavantaje

- Formele lichide introduse în ureche trebuie mai întâi încălzite la temperatura corpului pentru a evita iritarea labirintului vestibular şi apariţia de vertij

- Soluţiile auriculare nu au întotdeauna eficacitate

Clasificare

Se pot clasifica în funcţie de:

69

a) Criteriile de formulare - Forme farmaceutice otice magistrale- Forme farmaceutice otice industriale

b) Natura solventului - Solutii otice apoase, uleioase, glicerolate, cu vehicul vascos

c) Starea fizică - Forme otice lichide: solutii, emulsii, suspensii, aerosoli, sprayuri- Forme otice semisolide: unguente- Forme otice solide: otoconuri, pulberi

d) Modul de condiţionare - Forme otice multidoze- Forme otice unitare

e) Modul de administrare - Picaturi sau instilatii- Bai- Spalaturi- Pansamente- Solutii chirurgicale sterile, pulverizatii

f) Durata efectului terapeutic - Actiune imediata: solutii apoase- Actiune prelungita: solutii uleioase, suspensii, emulsii, unguente

g) Acţiunea terapeutică - Antiinflamatoare- Antialergice- Astringente- Antiinfectioase: antiseptice, antibacteriene- Fluidifiante ale secretiilor- Sicative, deodorizante- Adjuvante in chirurgia urechii

Calea de administrare otică

In mod obisnuit actiunea urmarita pe calea otica este numai topica si numai in conductul auditiv. Administrarea formelor farmaceutice tine seama de structura anatomica si fiziologica a urechii.

Urechea reprezinta segmentul periferic al analizatorului acustico-vestibular. Este un organ pereche si contine aparate receptoare pentru 2 simturi: simtul auzului si pozitiei spatiale, al echilibrului corpului.

Din punct de vedere anatomic urechea este un organ complex format din 3 segmente: externă, mijlocie, internă.

Formularea medicamentelor otice

70

Cele mai multe preparate otice sunt formulate ca solutii, deoarece majoritatea substantelor medicamentoase sunt hidrosolubile si totodata formele farmaceutice de solutii se administreaza ca picaturi.Picaturile sunt indicate mai ales in supuratiile urechii medi si in afectiunile conductului auditiv.Formularea medicamentelor otice lichide prezinta unele particularitati fata de formularea solutiilor, impuse de locul de aplicare:

- Realizarea solubilitatii substantei medicamentoase in solventii indicati sau prepararea sub o alta forma farmaceutica

- Asigurarea pH-ului preparatelor lichide- Izotonizarea solutiilor- Asigurarea stabilitatii fizico-chimice si microbiologice a substantei medicamentoase- Toleranta, inocuitatea si eficacitatea terapeutica.

Materii prime

In formularea medicamentelor otice intra una sau mai multe substante medicamentoase si substante auxiliare: solventi, vehicule, substante adjuvante.

1. Substantele medicamentoase trebuie:- Sa nu fie iritante- Sa nu prezinte toxicitate la concentratiile ales- Sa nu influenteze miscarile fiziologice ale cililor de la nivelul conductului auditiv- Sa nu schimbe echilibrul ionic intre ioni de potasiu si sodiu, din lichidul urechii interne- Sa asigure un ph 5-6 cel mult 7,5

2. Substantele auxiliare Se utilizeaza lichide polare sau apolare, care trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:

- Sa prezinte capacitate mare de dizolvare a substantei medicamentoase- Sa nu reactioneze cu substanta medicamentoasa sau recipientele de conditionare- Sa nu modifice pH-ul secretiilor urechii- Sa fie stabile si neiritante- Sa asigure stabilitatea preparatului in timp- Sa fie vascoase pentru a permite o buna aderenta de conductul auditiv si o cedare usoara a

substantei medicamentoaseCei mai utilizati solventi sunt: apa, alcoolul diluat, glicerol, propilenglicolul,uleiurile vegetale.

Tehnologia de preparare şi condiţionare a formelor otologice lichide

Pentru formele otologice lichide FRX indica metodele de dizolvare, emulsionare sau suspendare a substantei medicamentoae intr-un vehicul adecvat, format din unul sau mai multi solventi (cosolventi) si completarea la masa prevazuta.

Pentru conditionarea primara in farmacie si in industrie se utilizeaza:- Flacoane de sticla incolora sau colorate brun cu dop picator- Flacoane de plastomer suplu, opac sau transparent cu dop picator, capacitate 10 mL- Flacoane presurizate, numai in industrie

71

Pe eticheta preparatelor se mentioneaza:- Denumirea preparatului- Denumirea tuturor conservantilor antimicrobieni adaugati- In cazurile adecvate ca preparatul este steril- In cazul recipientelor multi doza, durata limitata de utilizare de la deschiderea recipientului,

acesta durata nu trebuie sa depaseasca 4 saptamani cu exceptia cazurilor autorizate.

DepozitareaMedicamentele se pastreaza in recipiente bine inchise, prevazute cu sistem de picurare, la loc racoros ferit de lumina FRX.Cracteristicele si controlul medicamentelor otologice lichideSolutiile trebuie sa fie limpezi, emulsiile si suspensiile trebuie sa corespunda prevederilor farmacopeei sau normelor de fabricare, pH-ul preparatelor apoase sa fie intre 5-7,5. Se mai determina masa totala pe recipient, uniformitatea, unitatile de dozare, uniformitatea continutului, uniformitatea masei, continutul in substanta si unde este cazul sterilitatea.

II. Formele farmaceutice nazale

Medicamentele nazale rinologice (endonazale sau ecrine) sunt forme farmaceutice:- Lichide: solutii apoase, uleioase, emulsii, suspensii, aerosoli- Semisolide: unguente, sisteme bioadezive- Solide: sisteme pulverulente, microsfere, sisteme membranare sau rezervoare, destinate a fi

instilate, pulverizate sau aplicate pe mucoasa nazala, pentru tratamentul afectiunilor nasofaringiene.

Avantaje- Calea mucoasei nazale ofera in primul rand o terapie locala- Permite o aplicare usoara si rapida- Se preteaza la o fabricare si conditionare automata, cu un randament mare- Utilizarea cai nazale ca suport pentru administrarea sistemica este un domeniu mult cercetat

in prezent

Dezavantaje- Facilitatea de contaminare a solutiei apoase cu microorganisme si fungi in timpul

administrarii repetate ceea ce impune adaugarea de conservanti- Producerea de sensibilizari, efecte secundare nedorite- Declansarea strănutului- Intreval scurt de mentinere la locul de aplicare, a formelor lichide care se elimina usor- Prejudicierea fct. ciliari

Clasificarea are la bazaa) Criteriile de formulare - Forme magistrale- Forme oficinale- Forme industriale

b) Natura solventului - Solutii apoase- Solutii apoase vascoase

72

- Solutii uleioase

c) Starea fizică - Erine lichide: solutii, suspensii,emulsii, sprayuri, inhalatii- Erine semisolide; unguente si sisteme bioadezive- Erine solide: sprayuri solide, sisteme pulverulente, microsfere

d) Modul de condiţionare - Erine multidoze- Erine unidoza

e) Durata efectului terapeutic - Actiune imediata solutii apoase- Actiune prelungita: solutii uleioase, emulsii, suspensii, unguente, microsfere, sisteme

bioadezive, etc.

f) Acţiunea terapeutică - Locala: antiinfectioasa, antialergica, antiinflamatoare, vasoconstrictoare- Sistemica: cardiovasculara, parasimpatolitica- Vaccinuri, hormoni, amestecuri de aminoacizi

g) Modul de administrare - Instilati sau picaturi- Pansamente- Tampoane- Pulverizatoare, aerosoli- Inhalati- Solutii chirurgicale sterile

Calea de administrare nazalăO mare parte a medicametelor sunt destinate sa actioneze local, pe suprafata mucoasei nazale contra infectiilor microbiene, astfel ca pentru formularea preparatelor nazale se va tine seama de mijloacele naturale de aparare ale cailor respiratorii aeriene- unul imunologic prin celulele limfoplasmocitare care elibereaza imunoglobulinele – altul mecanic prin miscarile ciliare.

Functiile principale ale nasului:- Organ de respiratie- Organ al olfactiei (miros)

Nasul este alcatuit din două părti:- Piramida nazala(portiunea exterioara)- Cavitatile nazale deschise la exterior prin 2 orifici narinare numite nari

Formularea soluţiilor nazaleÎn general erinele sunt formulate ca solutii, avand in vedere ca majoritatea substantelor medicamentoase sunt solubilr in apa, in plus fata de solutii la formularea erinelor se va tine seama si de urmatorii factori:

- pH pentru erinele lichide- izotonie pentru erinele solide

73

- stabilitatea- cresterea timpului de rezistenta nazala- marimea absorbtiei nazale- toleranta si inocuitate- eficacitate terapeutică

1. pH-ul

Dintre factorii care prezinta o influenta deosebita asupra epiteliilor mucoasei nazale si clearenceul mucocilar, pH joaca un rol primordial.In ceea ce priveste pH-ul, mucoasa nazala si mucusul nazal au valori diferite:

- la adult mucoasa nazala are un pH = 6,4-6,8 (variabil), la copil pH= 6,0-6,7(variabil)- mucusul nazal are ph= 5,5-6,7 dupa uni autori 5,8-8,0

pentru asigurarea pH-ului se pot folosi diferite sisteme tampon:- solutie de fosfat monosodic, fosfat disodic, care este cea mai bine tolerata- solutia de acid citric- citrat de sodiu- pentru ridicarea pH-ului unei erine acide se mai poate folosi trimetanolul.

2. Izotonie

Clearenceul mucocilar este perturbat la administrarea de solutii nazale diluate si a celor foarte concentrate.Solutiile izotonice au aceeasi concentratie molara, respectiv aceeasi presiune osmotica si acelasi punct de congelare cu serul sanguin.Solutiile hipotonice sunt solutii mai diluate, cu o presiune osmotica mai mica decat a serului sanguin iar solutiile hipertonice sunt solutii mai concentrate deci au o presiune osmotica mai mare.Solutiile izotonice nu influenteaza clearence-ul mucocilar, iar solutiile hipertonice sunt mai bine tolerate de mucoasa nazala decat cele hipotonice.Solutiile hipotonice influenteaza negativ functiile protectoare fiziologice ale mucoasei nazale, ducand la modificarea (necrozarea) epiteliului nazal, care se regenereaza dificil. De aici reiese necesitatea izotonizarii solutiilor nazale.

3. Stabilitate

Erinele apoase sunt cel mai putin stabile forme nazale, substantele medicamentoase fiind supuse actiunii diferitilor factori interni si externi.In farmacie erinele se prepara la cerere. Erinele industriale au termen de valabilitate mentionat pe eticheta recipientului.

4. Creşterea timpului de rezistenţă nazală

Pentru a mari timpul de contact la nivelul mucoasei nazale o posibilitate o reprezinta marirea vascozitatii vehiculului.

74

Se utilizeaza solutii coloidale (mucilagii) de substante macromoleculare ca metilceluloza, carbopol, carboximetilceluloza, polividona, alcool polivinilic, care au si actiune emolienta, maresc toleranta si scad toxicitatea substantei medicamentoase.

5. Mărirea absorbţiei nazale

Promotorii de absorbtie actioneaza prin cresterea vitezei cu care substantele trec prin mucoasa nazala, multi actioneaza prin alterarea structurii, celulelor epiteliale, dar nu cauzeaza deteriorari sau modificari permanente.Primi promotori de absorbtie folositi au fost surfactantii si sarurile biliare. Se mai folosesc fosfatidilcolire,ciclodextrine.

6. Toleranţă, inocuitate şi eficacitate

Inocuitatea , proprietatea de a fi netoxic, nevatamator si toleranta locala sunt proprietati legate direct de substantele medicamentoase si auxiliare care intra in componenta erinelor.

Materii prime

1. Substantele medicamentoase utilizate pentru erine trebuie :- Sa fie active in flora patogena frecvent intalnita- Sa reconstituie conditiile fiziologice temporar perturbate prin repermeabilizarea mucoasei,

actiunea moderatoare asupra secretiilor de mucus, actiunea dezinfectanta- Sa fie bine tolerate, neiritante, netoxice

Substantele medicamentoase folosite in preparate pentru nas pot fi clasificate in 2 categori in functie de efectul modificarii miscarii ciliare:

- Bine tolerate: sarurile de potasiu, calciu, sodiu, camfor, efedrina, neomicina,bacitracina- Care inhiba activitatea ciliara: adrenalina, nertolul, anestezicele locale, compusi de argint

2. Substanţele auxiliare Selectarea vehiculului pentru erine este in functie de solubilitatea substantei medicamentoase si de efectul terapeutic urmarit.Ca solventi pentru preparatele nazale se indica:

- Solutie izotonica de clorura de sodiu 0,9%- Solutie de glucozol 5%- Uleiuri vegetale neutralizate- Propilenglicol si etilenglicol in concentratii de cel mult 10%, in amestec cu apa.- Polietienglicoli lichizi si pilosorbat 80

Adjuvanti sunt substante auxiliare care se utilizeaza in concentrati mici la prepararea erinelor, agenti de marire a solubilitatii, antioxidanti, stabilizanti, modificatori de pH sisteme tampon, agenti de vascozitate conservanti antimicrobieni.

Tehnologia de preparare şi condiţionare a erinelor lichideIn farmacie pentru conditionarea primara a erinelor lichide se utilizeaza recipiente de sticla incolora sau colorata in brun, cu capacitate mica, 5-10mL, prevazute cu dop picurator.

75

In industrie se fabrica diferite tipuri de recipiente pentru formele multidoze sau unidoza:- Flacoane de sticla incolore sau colorate in brun de 5-10 mL, cu dop picurator- Flacoane de sticla sau plastomer opac cu pulverizator- Fiole cu solutie si pipeta nazala din plastomer pentru spalaturi- Fiola pipeta cu solutie- Flacoane din sticla sau plastomer cu racord picator- Flacon cu plbere liofilizata si vehicul cu solutie pentru dizolvare ex tempore- Flacoane nepresurizate care elimina o singura doza de medicament la o singura apasare- Flacoane presurizate

DepozitareMedicamentele rinologice lichide se pastreaza in recipiente bine inchise, prevazute cu sistem de picurare la loc racoros ferit de lumina.

Caracterele si controlul erinelor lichideControlul erinelor se efctueaza dupa farmacopee si normele de fabricatie, solutiile trebuie sa fie limpezi, emulsiile si suspensiile trebuie sa corespunda conditiilor de calitate.

Biofarmacie. BiodisponibilitateÎn cea mai mare parte administrarea medicamentelor pe calea endonazala este destinata unei actiuni locale, în tratamentul diferitelor afecţiuni.III. Forme farmaceutice bucofaringiene.

Formele bucofaringiene (bucolaringofaringiene) sunt preparate farmaceutice: - lichide (emulsii, suspensii, solutii)- semisolide (geluri bucoadezive,paste dentifrice)- solide (pulberi, pastille gume tablete, comprimate) destinate igienei si tratamentului afectiiunilor cavitatii bucale, gingiilor, dintiilor, faringe, laringe.

Avantaje- Asigura o terapie localizata la nivelul diferitelor zone anatomice cu diverse substante

medicamentoase- Se poate utilize o gama larga de forme farmaceutice- Medicamentele se aplica usor si rapid, nedureros- Formele solide sunt si ele utilizate, mai ales de copii si adolescent sub forma de comprimate

de mestecat, de supt sau gume de mestecat- Prezinta o absorbtie rapida imediata si in contact cu leziunea (Solutia)- Pot avea efect prelungit solutii vascoase,geluri si comprimate bucoadezive- Se preteaza lafabricare si conditionare automata ,cu randament mare si o ambalare variata

Dezavantaje- Suprafata mica a căii sublingluale- Solutiile apoase prezinta actiune de scurta durata,sunt miscibile cu saliva care le diluieaza si

le elimina rapid prin faringe in tractul digestive- Produsele cu ph acid, prin utilizare indelungata sunt cariogene (se administreaza cu paiul)- Unele substante pot afecta gustul , mirosul sau pot avea efect irritant asupra mucoasei

bucale.

76

Clasificare

a) După modul de formulare - Forme magistrale- Forme industrial

b) După natura solventului - Solutii apoase- Soltutii hidroalcoolice- Solutii alcoolice- Solutii glicerolate

c) După starea fizică - Forme lichide: solutii, emulsii, suspense- Forme semisolide: gel, paste- Forme gazoase: inhalatii, pulverizatii, aerosloli, sprayuri- Forme solide:gume de mestecat, pastille, tablet, aleoconuri

d) După metoda de condiţionare - Forme multidoze- Forme unidoze

e) După modul de administrare - Spalaturi bucale- Dusuri bocofaringiene- Colutori, pensulatii- Gargarisme- Pulverizatii- Aerosoli

f) Acţiunea terapeutică - Cu efect curative sau profilactic:antibactericide,antifungice , antiinflamatoare, anestezice

locale- Rol de curatire mecanica, igieno cosmetic

Căile de administrare oromucozaleCavitatea bucofaringolaringeană cuprinde:

- Cavitatea bucala, dintii si limba- Faringele,- Laringele

Formularea medicamentelor bucofaringieneLa formularea preparatelor administrate pe caile bucofaringolaringiene trebuie sa se tina seama de:

- Locul de aplicare- Actiunea urmarita- Natura substantei medicamentoase- Forma farmaceutica- Asigurarea unui gust placut, dulce- Sa permita un contact cat mai prelungit cu mucoasa bucofaringeana

77

Materii prime- Se folosesc substante medicamentoase, antiseptic, antibacteriene, analgezice,

antiinflamatoare, etc- Substantele auxiliare: dintre solventi si vehiculi, frecvent se utilizeaza apa distilata, singura

sau asociata cu glicerolul, alcooli, glicoli; alte substante auxiliare: edulcoranti, aromatizanti, coloranti, consrvanti, substante tensioactive, etc

- Material si recipient de conditionare

Tehnologia de preparare şi condiţionareÎn farmacii şi în industrie formele bucofaringiene lichide se prepara dupa prevederile de la monografia de generalitatii: solutions, emulsionea, suspensionea, prin dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea uneia sau mai multor substante medicamentoase, intr-un solvent sau vehicul adecvat, apa, la care se pot adauga alcooli, glycerol si alte substante auxiliare.

DepozitareSe utilizeaza recipient de conditionare primara adecvate care sa permita administrarea prin aplicatii sau pulverizatii locale.Eticheta recipientului si ambalajului indica:

- Continutul in substanta medicamentoasa pentru 100 mL de preparat - Modul de preparare: daca este solutie concentrate, pulbere , comprimate sau alta forma- Termenul de valabilitate - Instructiunile precise de folosire pentru pacient

În industrie recipientele se conditioneaza in cutii de carton inscriptionate , se grupeaza in pachete.Se depoziteaza la loc racoros, ferit de lumina.

Formele farmaceutice bucofaringiene

Ape de gura numite si spalaturi bucale sunt solutii apoase, alcoolice sau hidroalcoolice, destinate curatirii cavitatii bucale sub forma diluata ex tempore. Au efect antiseptic, deodorizant, antiinflamator, astringent sau anestezic local.

Pentru apele de gura se utilizeaza substante medicamentoase cu actiune locala si substante tensioactive in solvent ca: apa , alcool de diferite concentratii cu sau fara adios de glycerol, solutii izotonice de clorura de sodium sau hipertonice 2%.In formularea apelor de gura se va tine seama de pH salivei care este aproape neutru.

Colutorii – denumite şi pensulatii sau badijonaje- sunt forme farmaceutice lichide mai mult sau mai putin vascoase destinate a fi aplicate pe mucoasa cavitatii bucale.

Se indica substante ca: albastru de metilen 1-3%, fenosept, acid lactic, substante tensioactive, lactate de aluminiu, clorura de zinc, iodofori singuri sau asociati cu antiimflamatoare sau anestezice locale, antibacteriene.Ca vehiculi s-au utilizat: glicerol, propilenglicol, metal celuloza, pectin 1-3%

78

Gargarisme – sunt preparate farmaceutice lichide destinate tratamentului afectiunilor si spalarii cavitatii bucale si laringelui, prin barbotarea cu aer, evitand inghitirea solutiei.

Inhalaţii – sunt soluţii administrate pe cale respiratorie, nazala sau bucala pentru un efect local sau sistemic.

Solutii pentru regiunea gingivo-dentara Sunt numite si solutii stomatologice, preparate lichide sub forma de solutii alcoolice, apoase, glicerolate destinate tratamentului unor afectiuni gingivale prin aplicarea pe regiunea gingivodentara sau introdusa in cavitatea (alveola) dentara.Se utilizeaza substante medicamentoase ca : mentol, fenol, camfor, xilina, lidocaina, ulei volatil de cuisoare.

Soluţii dentifrice – Preparate lichide utilizate pentru curăţirea dinţilor cu ajutorul periuţei de dinţi.

Caracterele şi controlul calităţii formelor bucofaringiene lichidePentru produsele bucofaringolaringiene se determina diferiti parametrii caracteristici formelor farmaceutice.

Biofarmacie. BiodisponibilitateIn primul rand , medicamentele administrate la nivelul diferitelor zone ale cavitatii bucale au actiune locala realizandu-se un tratament promt direct si eficace.

IV. Forme farmaceutice rectaleMedicamentele rectale sunt forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide, destinate a fi administrate pe mucoasa anorectala, in vederea unei actiuni locale sau generale (Rectalia).Suplimentul 2004 al RFX si Ph. Eur. 6th inscriu monografia de generalitati: „preparate rectale” cu definitia: sunt preparate destinate administrarii rectale, in vederea obtinerii unui efect local sau sistemic sau pentru stabilirea unui diagnostic.

Avantaje- Se utilizeaza mult in medicatia pediatrica- Cedarea substantei medicamentoase din formele solide are loc cel mai rapid- Prezinta uneori o biodisponibilitate superioara administrarii orale sau parenterale- Se evita actiunea lichidelor si enzimelor digestive, se evita in mare parte bariera hepatica, se

evita gustul neplacut sau iritant al unor medicamente- Se pot folosi in scopul diagnosticarii: rectoscopii si radioscopii- In scop mecanic (puragativ)- Se poate dirija absorbtia in functie de regulile de aplicare, pentru a evita bariera hepatică

Dezavantaje - Probabilitati diferite de administrare (nu toti pacientii arata intelegere)- Pot avea absorbtie incompleta si variabila

Clasificarea) Criterii de formulare - Forme magistrale- Forme oficinale- Forme industriale

79

b) Starea fizică - Forme rectale lichide: solutii, emulsii, suspensii, aerosoli, spume- Forme rectale semisolide: unguente- Forme rectale solide: capsule, comprimate

c) Modul de condiţionare - Forme multidoza: solutii, emulsii, suspensii, unguente, sprayuri- Forme unidoza: capsule, supozitoare, comprimate, microclisme

d) Modul de administrare - Spalaturi sau bai, clisme, microclisme- Rectotampoane, comprese- Pulverizatii- Ungeri, pensulatii- Cauterizari

e) Durata efectului terapeutic - Actiune imediata: solutii apoase- Actiune prelungita: solutii uleioase, emulsii, suspensii, unguente, supozitoare, capsule

f) Actiunea terapeutică - Locala: antimicrobiene, antiinflamatorii, antifungice, astringenta, emoliente- Sistemica: analgezice, antipiretice, antimicrobiene, antispasmodice, sedative, tranchilizante,

antiinflamatoriiCalea de administrare rectală

Rectul sau mucoasa rectala reprezinta ultima parte a tubului digestiv, a intestinului gros, lung de 15-20 cm si este format din 2 parti:

- Un segment superior sau pelvian- Un segment inferior sau anal (perineal)

Mucoasa rectala este puternic vascularizata si permite absorbtia din 3 tipuri de vene hemoroidale: superioare, mijlocii, inferioare.

Formularea medicamentelor rectaleIn cazul in care se urmareste o actiune locala sau sistemica imediata se recurge la forma farmaceutica de solutie cu vehicul apos.Daca substanta medicamentoasa nu este solubila in apa, se prepara emulsii, suspensii sau alte forme.Un alt factor de care se tine seama la formularea preparatelor rectale lichide este pH-ul de 7,2-7,4. In general se pot utiliza solutii usor alcaline sau usor acide.In functie de forma farmaceutica se selecteaza tehnologia de preparare, recipientele de conditionare primara, ambalarea si depozitarea.

Materii prime

1. Substante medicamentoase In medicatia rectala locala se utilizeaza in special urmatoarele substante medicamentoase:

- Antimicrobiene: azotat de argint 1 %(pensulatii), saruri coloidale de argint 0,1 % (ca tampoane, unguente, supozitoare), rezorcina, antibiotice ca neomicina, tetracicline,

80

cloramfenicol, eritromicina, tetracicline, cloramfenicol, eritromicina in unguente si supozitoare.

- Antiinflamatoare: hidrocortizon, prednisolan- Anestezice locale; anestezina, procaina, lidocaina- Astringente; oxid de zinc, extracte vegetale- Antipruriginoase; camfor, mentol, anestezina- Vasoconstricoare: adrenalina- Diverse: heparina, rutozid, vitamine

Pentru efectul sistemic se utilizeaza substante cu actiune analgezica, antipiretica, antihistaminica, antiasmatice, sedative, tranchilizante, antispasmodice, antinfectioase, etc.

2. Solventi, vehicule si alte substante auxiliare In functie de forma farmaceutica se selecteaza solventii, vehiculele adecvate: apa, solutii extractive apoase, anestezice, hidroalcoolice, hidroglicerinate, uleiuri vegetale, etc.In formele lichide cu substante iritante ex: cloralhidrat, se pot adauga vascozifianti care au si rol edulcorant, formele lichide pot contine conservanti antimicrobieni.

Tehnologia de preparare si conditionare a formelor rectale lichideMedicamentele rectale lichide sunt preparate prin dizolvarea, emulsionarea sau suspensionarea substantei medicamentoase intr-un vehicul adecvat dupa regulile generale de la monografia de generalitati: solutiones, emulsiones, suspensione.Se utilizeaza recipiente de conditionare adecvate care sa permita administrarea prin procedeele indicate.In industrie recipientele se ambaleaza in cutii de carton inscriptionate, se grupeaza in pachete.DepozitareaSe depoziteaza la loc racoros, ferit de lumina.

Formele rectale lichide

1. Băi rectale

Sunt solutii apoase sau solutii extractive din plante medicale, care se utilizeaza incalzite la temperatura corpului in scop antiseptic calmant sau emolient in diferite afectiuni externe.Se utilizeaza solutii apoase medicamentoase sau ape minerale, au volumul de aproximativ 20-25 L.

2. Clisme

Sunt preparate farmaceutice lichide: solutii, emulsii sau suspensii, destinate administrarii endorectale sub forma de spalaturi sau irigatii.Clismele reprezinta doze unitare (dosis plena) de medicament 2,5-2000mL. Clismele cu volum de 4-10mL se mai numesc si microclisme sau rectiole.Se administreaza incalzite la temperatura corpului.In functie de scopul urmarit se clasifica in:

- Clisme cu efect mecanic evacuatori: clisme pentru spalaturi rectale sau clisme purgative- Clisme pentru radiodiagnostic- Clisme medicamentoase- Clisme alimentare: forme farmaceutice lichide sau pastoase care contin substante nutritive

81

3. Microclisme

Sunt clisme care contin un volum mic de lichid de la 2,5-10 mL si reprezinta o forma unidoza. Contin solutii, emulsii sau suspensii cu substante puternic active sau toxice (separanda, venena).Aceste microclisme sunt numite rectiole si sunt preparate moderne conditionate in recipiente din plastomer suplu, prevazute cu un tub rigid.

Biofarmacie. BiodisponibilitateCa si alte forme farmaceutice administrate pe mucoase in cazul caii endorectale se urmareste in cea mai mare parte o actiune locala.Calea rectala ofera si o actiune sistemica prin dirijarea locului de administrare a medicamentului, cand se pot obtine efecte superioare administrarii orale sau parenterale. Solutiile apoase prezinta absorbtie rapida 5-8 minute.

V. Formele farmaceutice vaginaleSuplimentul 2004 al FRX şi Ph. Eur. 6 th, 2008, înscrie monografia de generalitati: „preparate vaginale” cu definiţia : forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide, destinate a fi administrate pe mucoasa vulvo-vaginala, în vederea unei acţiuni locale.Ele contin una sau mai multe substante active intr-o baza de supozitoare adecvata.

Avantaje- Administrare rapida si usoara- Utilizarea de diferite forme farmaceutice lichide, semisolide, solide- Asigura o temperatura locala a diferitelor substante medicamentoase- Asigura o concentratie optima eficace- Conditiile unei posibile absorbtii vaginale, cu evitarea primului pasaj hepatic (administrarea

de hormoni)- Evitarea tulburarilor gastrointestinale

Dezavantaje- Eliminarea rapida din vagin- Necesita tehnici speciale de administrare, irigator, aplicator vaginal- Trebuie incalzite la temperatura corpului- Uneori sunt necesare forme sterile si conditi sterile de aplicare.- Pot aparea fenomene toxice dupa administrarea unor forme farmaceutice cu hormon sau

prostaglandine.

Clasificare

82

a) În funcţie de criteriile de formulare - Magistrale- Oficinale- Industriale

b) Starea de agregare - Forme lichide, solutii, spume, sprayuri, suspensii- Forme semisolide: unguente- Forme solide: ovule, capsule, comprimate

c) Modul de condiţionare - Forme multidoze: solutii, unguente, spume, sprayuri- Forme unidoza: capsule, comprimate, ovule

d) Modul de administrare - Spalaturi, irigatii, bai- Comprese, pansamente cu solutii- Badijonari- Cauterizari- Aplicatii endovaginale cu diferite dispozitive

e) In functie de actiunea terapeutica - Locala: antimicrobiana, antimicotica, emolienta, antipruriginoasa- Generala: hormoni steroizi, prostaglandine.

Calea de administrare vaginalăTratamentul local se administreaza vulvei si vaginului in celelalte organe se patrunde chirurgical cand se pot administra diferite forme farmaceutice.

Formele medicamentoase vaginalePentru formularea medicamentelor aplicate local pe mucoasa vulvovaginala se iau in vedere, locul de administrare si efectul terapeutic.Astfel pentru afectiunile vulvei se indica:

- Forme lichide: solutii si suspensii- Forme semisolide: unguente- Forme solide: pudre

Pentru formularea solutiiloe se tine seama de pH-ul cavitatii vaginale, pentru a nu distruge bariera chimica. De asemenea, nu se vor folosi solutii cu substante iritante sau caustice deoarece mucoasa este foarte sensibila mai ales in inflamatii.In functie de formele farmaceutice se selecteaza substantele auxiliare care sa permita contactul cat mai prelungit cu locul lezat si o cedare usoara a substantei medicamentoase.

Materii prime1. Substante medicamentoase

In medicatia locala vulvo-vaginala se utilizeaza urmatoarele substante medicamentoase: antimicrobiene, antimicotice, antitrichomonazice, antiinflamatoare, anticonceptionale.Pentru actiunea generala se utilizeaza hormoni estrogeni si prostaglandinele.

83

2. Solventi, vehicule si alte substante auxiliare , substantele auxiliare se selecteaza in functie de formele farmaceutice si locul de aplicare.

Pentru solutii, vehiculele cele mai utilizate sunt apa distilata si solutiile extractive apoase (infuzia sau decoctul de flori de musetel).Pentru badijonari sau pensulatii se utilizeaza solutii in glicerol, propilenglicol sau ulei de floarea soarelui.Produsele industriale contin conservanti antimicrobieni borat de fenil mercur, nipagin, nipasol, clorura de benzalconiu.

Tehnologia de preparare si condionare a formelor vaginale lichideMedicamentele vulvo-vaginale lichide sunt preparate prin dizolvarea sau suspendarea substantei medicamentoaes intr-un vehicul adecvat dupa regulile generale de la monografia de generalitati: solutionea, suspensiones.Solutiile pentru spalaturi sau irigatii se conditioneaza in recipiente de sticla incolore sau colorate in brun sau in recipiente de plastomeri.Produsele concentrate care se dilueaza ex tempore sunt insotite de accesorii dozatoare.

Depozitarea: La loc răcoros, ferit de lumină.

Biofarmacie. BiodisponibilitateIn general, se urmareste o actiune locala, in afectiuni genitale, dar datorita puternicii vascularizatii, mucoasa vaginala permite pasajul in circulatia generala a unor substante medicamentoase ca antibiotice, sulfamide, hormoni care nu trec prin bariera hepatica acestea poate duce la o actiune generala nedorita uneori toxică.VI. Formele farmaceutice uretrale

Formele farmaceutice uretrale lichide nu mai sunt incluse în farmacopee. Tratamentul afectiuniilor uretrei, cele mai frecvente de natura infectioase sau sau inflamatii, au beneficiat de soluti pentru spalaturi in scop profilactic sau curativ, unguente cu substante anestezice,, pentru facilitare unor investigatii.Formele solide suspensii uretrale sau .................Pentru formularea solutiilor uretrale se utilizeaza substante antiinfectioase, antiinflamatori, anestezice.Ca vehicule: apa distilata sau solutii izotonice de clorura de sodiu 0,9%, glucoza 5%, bicarbonat de sodiu 1,3%, solutii extractive apoase cu actiune emolienta si antiseptica, glicerol, ulei de floarea soarelui.In general se urmareste o actiune locala, prin care sa se realizeze o toleranta biologica locala si un contact cat mai prelungit cu mucoasa uretrala.Pentru realizarea unui efect prelungit se indica agenti vascozifianti concentrati de 0,1-0,2% derivati celulozici, polividona.Astăzi calea uretrală nu se mai utilizează practic, tratamentul efectuandu-se numai pe cale generală.

84

Forme farmaceutice lichide pentru aplicaţii cutanate

Preparatele dermice sunt forme farmaceutice lichide, senisolide sau solide destinate administrarii pe piele atat in scop terapeutic, profilactic sau curativ (dermatologic), cat si de protectie fata de noxe sau de ingrijire si de intretinere (dermocosmetice).Pe cale cutanata sau dermica se pot administra diferite forme lichide semisolide sau solide, care sunt denumite in general fitopice formedemice formecutanate topice.

Avantaje:- Solutia reprezinta un procent mare de preparate faringiatice fabricate industrial.

- Se preteaza la fabricatie in instalatii acitonatizate cu randament mare .

- In solutii se pot asocia diferite substante auxiliare conservanti solubilizati, coloranti, sulfactati, agenti de parfumare.

- Se aplica usor pe piele cu sau fara frectie pensulatii si permite o egalare uniforma a preparatelor comparativ cu formele eterogene in solutie sau suspensie

Dezavantaje:- Ocupă volume mari şi masă mare

- Stabilitatea a unei substante medicamentoase in forma de solutie e cea mai scazuta

- Solventii volatini se pot evapora

85

- Solutiile care contin apa sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor si necesita adaugarea de conservanti.

Clasificare:

a). După compoziţie şi rol - Soluţie medicamentoasa

- Soluţie cosmetica si de protectie

b). După natura solventului- Soluţii apoase

- Soluţii uleioase

- Soluţii alcoolice si hidroalcoolice

- Soluţie cu vehicul compus: alcoolo-gliceronate sau etero-alcoolice

- Soluţii cu solvenţi anhidrii: acetona propilenglicol polietilenglicool

c). După modul de adaos- Aerosoli presurizati cu efect medical sau cosmetic

- Comprese umede solutie administrata cu sau fara frictie

- Bai medicamentoase cu actiune locala sau generala

- Colodi ( se folosesc pentru lipit pansamentele)

Calea de administrare

Soluţiile se administrează pe cale cutanată (piele) pentru o acţiune locală. Sunt şi foarte moderne care conţin soluţii ca de exemplu sistemele terapeutice transdermice (STT) care se aplica pe piele şi prezintă o acţiune generală.

Pielea Invelis membranos flexibil, protector exteroceptiv

- Greutate aproximativ 9 kg o surafata medie de 1,8 m² .- Rezistenta mecanica - Grosime 0,2-4mm.

E formata din: structura histologica a pieli1.epiderma- care contine un strat carnos , lucid, granulos

- strat filamentos - strat bazal sau….

2. derma- matrita de tesut conjuctiv, strabatut de nervi, vase de sange si limfatice, canalele glandelor sudorifare foliculi filosebacei, muschi erector

3. hipoderma

86

-tesut subcutanat adipos, tesut conjuctiv laxativ bogat in depozite grase contine glomeruli glandelor sudoripare, bulbilosi, ….vasculare si nervoase

4. anexe cutanate- glande sudoripare endocrine si apocrine- glande sebacee- par.

Funcţtiile pieliiFunctiile de ansamblu

a)functie mecanica (de sustinere)b)functie de protectie- bariera microbiologica- bariera chimica- bariera fata de lumina UV - melanocitec) functie secretorie ( de erectie) transpiratie si sebumd) functie de termoreglare: circulatie sangvina si glandele sudoriparee) functie de metabolizaref) functie de depozitareg) functie de absorbtieh) functie senzorialai) functie respiratorie

În functie de scopul terapeutic urmarit, de efetul local topic sau general sistemic se aleg substante medicamentoase pe baza proprietatiilor fizico-chimice si biofarmaceutice adjuvanti (vascovitianti, antioxidant si conservanti) pentru rezolvarea problemelor farmacotehnice de stabilitate si diostabilitate o tehnologie de preparare adecvata şi …….

Materii primePentru prepararea solutiilor de uz extern aplicate pe piele se pot utiliza urmatoarele materii prime:

- Substanţa mediacmentoasă

- Substanţa auxiliară: -solventi, cosolventi -adjuvanti si aditivi

1. Substanţa medicamentoasăAcţiunea trebuie să îndeplinească toate condiţiile de puritate, preventiune de FR si normele in vigoare. Se utilizeaza substante medicamentoase din clasele terapeutice variate ca antimicrobiane, antimicotice, antiinflamatorii, astringente, etc.

2. Substanţe auxiliarea) SolventiÎn principal se utilizează: apa, alcool de diferite concentratii, uleiuri vegetale, glicerina in amestec cu apa si alcool, alcool etilic, alcool acetona, propil…….b) Adjuvanti şi aditiviAu diferite roluri agenti de marire a solubilitatii, de reglare a pH, vascozifianti, agenti pentru marirea stabilitatii, conservanti antimicrobieni, coloranti, agenti de parfumare.

87

Parfumarea in preparate de uz extern are ca scop optimizarea caracterisstica, organoleptic prin inlaturarea mirosului neplacut al unor componente si prin obtinerea unor senzatii placute si mai usor suportabile de catre pacient.

Tehnologia de preparareÎn farmacie se preppara un numar mic de solutii cele mai multe sunt livrate din laboratoarele medicale si industria farmaceuticaSubstantele colorante si colorate (azotul de argint, iod, pergamatul de potasiu) se cantareste pe sticla de ceas sau celofan, cu o lingura de plastomer sau fildes.Solutiile alcoolice se obtin prin dizolvarea substantei in alcool de diferite concentratii. Daca nu se prevede concentratia de alcool se va utiliza cel de 96%. Solutia cu glicerol se prepara prin dizolvarea substantei medicamentoase in recipiente uscate, la cald datorita vascozitatii mari a solventului.Solutiile uleioase se prepara prin dizolvarea substantei in recipiente uscate, la rece sau la cald in ulei.

1. Loţiuni medicamentoaseSunt soluţii într-un vehicul apos sau hidroalcoolic. Pot fi şi suspensi în acelasi solvent sau pensulaţii.În general sunt destinate aplicării pe piele fără frecţionare. Pot fi denumite şi pensulaţii. În formula lor pot coţine umectanţi cum ar fi glicerol pentru a reţine umiditatea pielii după aplicarea produsului sau alcool care se evaporă rapid, producând un efect de răcire şi lăsând pielea uscată.În general ele au o acţiune de suprafaţă şi sunt propice în tratarea erupţiilor generale. Pentru a obţine un efect persistent al loţiunilor se adaugă glicerină, propilenglicol sau coloizi hidrofili.

Exemplu:- Lotiuni antimicrobiene – sunt folosite pentru dezinfectia pielii sanataose si leazata ( rani

arsuri, abccese) sau tratarea unor afectiuni dermatologiece (exeme, acnee, psoriasis) se folosesc substante oxidante colorate saruri cuaternare de amoniu, compusi de mercur, argint.

- Lotiuni antimicotice

- Lotiuni cu actiune antiinflamatorie; in formularea acestor lotiuni se folosesc uleiuri volatile, ele nu se ………….

- Antipruriginoase – Medicaţia antipruriginoasa este un tratament simtomatic, fiind asociat la tratarea unor afecţiuni (urticarie, prurit, scabie, dermatită seboreică)

- Lotiuni cu actiune astringenta – Substantele astringente precipita proteinele intarind epiteliul, scad secretiile, sunt decongistive calmante.

- Lotiuni cu actiune keratolitica

- Lotiuni cu actiune epitelizanta medicamentele epitelizantefavorizeaza procesul de cicatrizare

- Lotiuni cu actiune revulsiva acestea normalizeaza circulatia sanguina defectoasa in diferite afectiuni: alopecie, degeraturi si reomatism.

2. Loţiuni de protecţiePreparate protecttoare pentru piele, se prezinta intr-o gama variata: soluţii, emulsii, suspensii, creme, unguente, spray-uri.Acestea trebuie să îndeplinească urmatoarele condiţii:

- Sa asigure protectie fata de substantele nocive vizate

- Sa nu se amestecce cu noxele

88

- Sa nu deranjeze procesul muncii

- Sa formeze un film aderent care sa reziste in timpul lucrului

- Sa nu irite pielea sau sa impiedice functiile fizeologice

- Sa nu fie un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor

Preparatele se pot clasifica în funcţie de protecţia asigurată în: hidrofobe, hidrofile, cu rol de barieră mecanico-chimică.

- Lotiuni hidrofobe – folosesc ca ingrediente: ulei de parafina, ulei vegetal, ulei de silicon (polixiloxani). Se formulează ca spray-uri.

- Lotiuni hidrofile – se folosesc ca protecţie de noxele hidrofobe (solventi organici, coloranti, lacuri)

- Lotiuni cu solutie cu rol de bariera mecanico-chimică – conţin un agent de neutralizare a noxei (pentru sarurile hexavalente de crom se folosesc pentru complexuri EDTA , sarea MOHR sau schimbari de ioni)

3. Loţiuni în cosmeticăDintre acestea mult utilizate sunt: loţiunile fotoprotectoare – radiaţiile ultraviolete.

4. Comprese umedeAceste soluţii au efect răcoritor, curaţă pielea de cruste şi scuame, asigurând drenarea afecţiunii supurânde, sunt şi antipruriginoase, sparg vehiculele.

5. Spray-uri topiceAceste produse presurizate au o serie de avantaje:

- Aplicare usoara, rapida, strat uniform

- Se evita pierderile de aplicare

- Se evita contaminarea, mentinandu-se sterilitatea

- Conservare optima (flacoane etanse)Dezavantaje: gazul propulsor poate da iritaţii.6. Băi medicamentoasePentru băi se utilizează apa minerală, marină sau apă ce conţine substanţe medicamentoase, în general calde(37-40 0) timp de 10 20 min.Pot fi urmate de băi reci (200) timp de 2-3 minute.Sunt utilizate în reumatism, afecţiuni ginecologice, rahitism, tuberculoza osoasă , astenii, anemii etc.Se mai folosesc: băi cu plante medicinale, băi cu namol, băi cu gudroane.Băiile cu plante în funcţie de produsul vegetal folosit pot fi:

- Aromatice – frunze de rozmarin, menta, salvie, pinul, cimbrisorul de camp, levantica, busuioc.

- Emoliente – flori de lumanarica, nalba, musetel

- Fortificante – frunze de menta, flori de lavanda, fructe de chimion.

- Stimulente – musetel, soc, troscot, valeriana.

- Revulsive – faina de mustar

- Sicative – amidon sau tarate de grau.

89

Băile de namol – peloterapia. Peloizi au o compozitie complexa ( saruri anorganice, substante organice, fitohormoni, substante radioactive) si sunt utilizati in afectiuni dermatologice, ginecologice, reumatologice.Baile cu grudoane pot contine:

- Ihtiol

- Ulei de terebentina

- Ulei de ienupar

7. MixturileSolventul poate fi alcool, acetona sau eterul, care se evaporeaza rapid, lasand pe piele un film care contine agentul activ. E adaugat adesea glicerolul pentru a asigura prelungirea contactului cu pielea.

8.ColodiileSunt preparate similare care dupa evaporarea solventului lasa un film flexibil care mentine substanta activa in contact cu pielea.

Depozitare, expediere si transportSoluţiile de uz extern, aplicate pe piele se depoziteaza in locuri uscate, ferite de lumina, se transporta ca si celelalte solutii.

Caracterele si controlul de calitateSunt lichide limpezi cu miros si culoare caracteristica componentelor asociate.

Biofarmacie. Biodisponibilitate În cazul administrarii lichidelor pe calea cutanata se urmareste in primul rand o actiune locala doar la diferite nivele: suprafata piele sub piele sau mai profund. Calea cutanata ofera si o aciune generala sau sistemica

Forme farmaceutice extractive din planteFormele farmaceutice sunt preparate lichide si semisolide sau solide, care contin un amestec de principii active obtinerea prin diolvarea extractiva a plantei vegetale sau biologice, cu ajutorul unui solvent sau al unui amestec de solventi.In general preparatele extractive sunt destinate administrarii pe cale orala, mai rar extern, pe piele sau mucoase, dupa ce au fost prelucrate sub forma farmaceutica.

Materiile prime sunt plante medicinaleGrupa formelor farmaceutice cuprinde:

- Solutii extractive apoase : preparate forme lichida, obtinerea prin macerarea, infuzarea sau decoctia plantei vegetale cu apa rezultand macerate, infuzii sau decocturi

- Solutii extractive alcoolice, hidroalcoolice si eteroalcoolice preparate obtinute prin macerarea sau precolarea produsul vegetal cu solvent (alcool) sau amestec de solventii (apa alcool sau alcool eter) numite tincturi

90

- Alcoolaturi : solutii extractive alcoolice,lichide asemanatoare tincturiilor, obtinute din produs vegetal proaspat prin macerare sucului plantei proaspete cu alcool concentrat, acesta se dilueaza cu apa pe care o contine sucul plantei cu o utilizare limitata in homeopatie

- Alcoolate : preparate extractive obtinute din produsul vegetal cu alcoolul proaspete sau uscate prin macerare si distilarea cu alcool de 60% v/v;

- Digestive sau solutitii extractive uleioase : se prepara prin digestia preparatului vegetal cu ulei vegetal.

- Extracte vegetale : preparate fluide,moi sau solide,obtinerea prin extractia produsului vegetal cu diferitii solventi, urmata de evaporarea partiala sau totala a solventului si aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentratia sau consistenta prevazuta.

- Disperte : extracte uscate obtinute in conditii menanjate prin procedeeul de nebulizare, ele se mai numesc si nebulzate

- Abstracte : extracte uscate, sub forma de pulbere

- Intracte : extracte solide obtinute din planta proaspata stabilizata cu vapori de apa sau alcool si supuse evaporarii complete sub vid. Se mai numesc si extracte farmaceutice vegetale.

- Dializate si izate : sunt extractii alcoolice obtinute din produsuri vegetale proaspete sau sucuri de plante, purificate prin dializa evaporate prin nebulizare si diluate cu pulberi inerte cu concentratie de 1:1

- Etrate : granulate cu o concentratie de 1:10 , realizate din solutii extractive cu diferiti solventi.

- Fitoli : extracte hidroglicolice optinute printr-un procedeu original permitand pastrarea integritati active

- Fitozoli : digesti uleioase din plante, sterilizate in prealabil in ulei de floarea soarelui, obtinute dupa o lunga digestie urmata de o turboextractie

- Concentrate pentru infuzii si decocturi extracte fluide moi sau uscate, in concentratie de 1:3 sau 1:5, obtinute prin macerarea, digestie sau percolarea produsului vegetal cu apa sau alcool diluat.

- Speci sau ceaiuri medicinale : amestecuri de plante sau fraguri de plante uscate si maruntite.

- Preparate opoterapice : biopreparate sau organopreparate obtinute din produse biologice ( organe sau tesuturi glande animale) proaspete sau concelate sau uscate sub forma de solutie extractiva, pulbera biotilizata, substanta active pure izolate (hormoni, enzime, vitamine)

- Forme homeopate : tincturi preparate obtinute prin macerarea cu alcool de diferite concentratii a plantelor proaspete stabilizate sau uscate

Avantaje:- Eficacitatea terapeutica a unui produs vegetal si deci a preparatelor extractive respective este

data de activitatea tuturor principilor active care formeaza hitocomplexul.- Solutie extractiva apoasa – se utilizeaza ca atare fiind indicate in general pentru

administrarea pe cale orala care confera o mare absorbtie si biodisponibilitate dar si pe alte cai: cutanata, transmucozala

- Preparatele extractive se pot prelucra intr-o gama variata de forme farmaceutice

- Prin prelurarile ulterioare, preparatele extractive servesc la izolarea in stare pura a unor substante ca morfina, chinina, atropina, codeina, stricnina, etc.

Aceasta a condus la reproducerea lor prin sinteza si la obtinerea unor derivati de semisinteza cu efecte terapeutice mai puternice sau diferite.

Dezavantaje:

91

- Dintre formele farmaceutice extractive numai tincturile si extractele au un continut exact dozat in principii active si usor de analizat

- Operatia de extractie industriala este complexa, dureaza timp indelungat, necesita aparatura speciala

- Solutiile extractive apoase, maceratele, infuziile, decocturiile si digestiile se prepara numai in farmacie la cerere si in cantitati mici.

Clasificare Metode de obtinere si natura solventului

Prin dizolvarea extractiva folosind ca solvent:- Apa: macerat infuzii decocturi

- Alcool:tincturi

- Ulei de floarea soarelui: digestiPrin dizolvare extractiva si evaporare (concentrari)

- Extracte fluide

- Extracte moi, oleorezine

- Extracte uscate

Consistenţă- Forme lichide: solutii extractive apoase, alcoolaturi , tincturi si extracte fluide

- Forme semisolide: extracte moi

- Forme solide: extracte uscate

Forma farmaceutică- Solutii extractive apoasa: macerate, infuzii, decocturi

- Solutii extractive uleioase: digesti

- Solutii extractive alcooolice: tincturi

- Solutii extractive concentrate

- Reziduri ale solutiilor extractive

Caiile de administrareCa si solutiile formele farmaceutie extractive se administraza pe diferite căi: calea orala în principal sau extern pe piele sau mucoase.Formularea preparatelor extractiveFormele farmaceutice extractive se obtin in general din produsele vegetale uscate dar se pot folosi si plante praspete. Produsele vegetale sunt caracterizate printr-o structura specifica a tesuturilor vegetale si prezenta de substante organice si anorganice grupate in urmatoarele patru clase:

- Principi active, fitocomplex

- Substante secundare

- Substante inerte (balast)

- Substante - care realizeaza structura scheletica a materiei vegetale

Scopul extracţiei e de a optine un preparatfarmaceutic bogat in principi active din produse vegetale.Formularea unui preparat extractiv depinde si de utilizarea sa terapeutica si de conditiile de pastrare

92

Materii primePentru fabricarea formelor extractive si utilizarea ca materie prima produselor vegetale, solveti si alte substante auxiliar eventual modificator de pH, corozivi, substante tensioactive.

Produsul vegetalPreparatele extractive se obtin prin dizolvarea si extractia principilor active din produse vegetale proaspete sau uscate.

Substante auxiliare Principali solventi folositi pentru extractie sunt : apa alcoolul etilic de diferite concentrati si amestecuri de alcool eterAlegerea solventului depinde de natura produselor vegetale de principile active pe care le contin si de substanta-balast care nu trebuie antrenate in preparatul extractiv si nu in ultimul rand de metodea de extractie.Se mai utilizeaza amestecuri de alcool cu glicerina si apa, trofanol, metanol, clorofol, benzina, eter de petrol, eter etilic.De asemenea alaturi de acesti solventi see pot uneori asocia cu substante tensioactive emulgatori sau detergenti , modificari de pH.

Tehnologia de fabricaţieÎn cazul formei farmaceutice extractive traditionale (clasice) deosebim două direcţii:

- Prepararea în farmacie numai pentru soluţiile extractive apoase: macerate, infuzi şi decocturi, rareori digesti.

- Fabricarea industrială pentru tincturi şi extracte.

Spaţii şi aparatură utilizate în farmacieSe utilizează diferite aparate de maruntire a unor cantitati mici de produ vegetal: mori Komet, de tip electric ele functionand prin impact.Pentru cernerea produselor vegetale se folosesc site cu capac de diferite marimi.Extractia propriu-zisa cu apa la rece sau la cald se efectueaza in pahare Berzelius de sticla, recipiente din metal inoxidabil sau emailat (mensuri gradate), care se acopera cu o sticla de ceas, pentru aq evita invadarea cu microorganisme, praf sau alte impuritati.

Spaţii de producţieFabricarea industrială a formelor extractive necesită spaţii de producţie de mare capacitate, în general hale de lucru pe mai multe nivele de construcţie.

Echipamente de producţieSe utilizează aparate pentru maruntirea produselor vegetale, pentru cernere- sortare, pentru extractie si altele,pentru concentrarea sau evaporarea solutiilor extractive.Astfel pentru fragmentarea si maruntirea plantelor se folosesc mori coloidale, iar pentru sortare, site de diferite marimi.De asemenea, utilajele folosite se deosebesc dupa procedeul de extractie aplicat: macerare, percolare, etc.

93

Astfel in procedeul de macerare se folosesc cuve, tancuri, containere din metal inoxidabil prevazute cu sisteme de agitare cu palete, recipiente cu capac pentru colectarea si stocarea solutiilor extractive.In procedeul de percolare, se intrebuinteaza percolatoare din sticla rezistenta sau metal inoxidabil, de dimensiuni mari.Extracţia în contracurent folosind utilaje, sisteme baterie mai nou, sistem amestecator cu spirală.Soluţia extractivă obţinută este evaporată şi concentrată, după caz, apoi supusă uscării. Se obţin extracte moi, uscate. Pentru aceasta se utilizează evaporatoare rotative, moderne (rotovap).

Recipiente de conditionareÎn farmacie ca şi în industrie, condiţionarea primară a formelor extractive lichide, se face în sticle de diferite dimensiuni.

Depozitarea, transportul si stabilitateaTincturile se păstrează în recipiente de capacitate mică, bine închise, în locuri uscate, răcoroase şi ferite de lumină.Extractele fluide moi sau uscate, se păstrează în recipiente de capacitate mică, bine inchise la 8-150C, ferit de lumină.

Biofarmacie. BiodisponibilitatePreparatele extractive nu se eliberează din farmacie decât sub formă prelucrată în diferite forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide astfel încât biodisponibilitatea va fi dată de forma farmaceutică respectivă.

94