GENETICA UMAN I IMPORTANA EI N MEDICINA MODERN

A. CONINUTUL GENETICII UMANE1. GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

2. GENETICA UMAN - DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIAL.

CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIEREDITATEAproprietatea unui individ de a transmite la urmai caracterele personale precum i cele ale speciei sale.Se transmit informaiile pentru realizarea caracterelor. Ereditatea = proces informaional care presupune stocarea, expresia i transmiterea informaiei necesare pentru realizarea caracterelor unui individ.Ereditatea este o FUNCIE.

CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIISubstratul molecular al ereditii:

acidul deoxi-ribonucleic (ADN)

3 funcii majore.

deine informaia ereditar .exprim informaia ereditar . transmite informaia ereditar .

CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIADN deine informaia ereditar

macropolimer de nucleotidecodificat - unitate de cod: CODON (3 nucleotide nvecinate) AMINOACID GENOM = totalitatea informaiei din ADN.GENA = unitatea de informaie ereditar"o gen un caracter " MUTAIE (modificare a structurii genice) variant genic normal sau anormal.Mutaiile = cauze majore de boal sau predispoziie la boal

CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIADN deine informaia ereditar

ADN + proteine cromosomi (= fibre de cromatin)cromosomi substratul morfologic al ereditii; n celulele somatice 46 de cromosomi (2n= numr diploid); n celulele sexuale 23 de cromosomi (n= numr haploid). cromosom = succesiune caracteristic de gene

CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIADN exprim informaia ereditar

Transcripie + Translaie

Transcripie - copierea informaiei genetice corespunztoare unei gene molecul de ARNm (mesager):

Translaie decodificarea informaiei genetice dintr-o molecul de ARNm secven peptidic

CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIVARIABILITATEAfenomenele care produc diferenele genetice dintre indivizii unei populaii, precum i ntre populaii diferite .3 surse de variabilitate:Recombinrile genetice fenomene normale n meioz i fecundare.Mutaiile genetice fenomene anormale n cursul diviziunilor celulare;Migraiile populaionale

CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIVARIABILITATEA

fiecare individ are o structur genetic unic i specific.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIALDISCIPLIN FUNDAMENTALGenetica uman disciplin fundamental studiul structurilor, mecanismele i legile de baz ale ereditii. Ereditatea controleaz toate procesele vieii genetica uman baza medicinii moderne.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIALDISCIPLIN CLINICGenetica uman genetica medicalrelaia ereditate boal - importana mutaiilor n producerea bolilor sau predispoziiei la boli. Genetica medical - specialitate distinct: diagnosticul i ngrijirea pacienilor cu boli genetice;ngrijirea familiilor bolnavilor prin: sfat genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal diagnostic presimptomatic. Importan n asistena medical a populaiei pstrarea strii de sntate a generaiilor viitoare.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIALDISCIPLIN MEDICO-SOCIAL

bolile genetice = problem major de sntate public: afecteaz peste 5% din nou-nscui, intereseaz orice ORGAN si orice VRSTAboli cronice i invalidante, cheltuieli importante de asisten medical i socialpot fi prevenite genetica comunitar.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL 1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC. 2. DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE .

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGICINDIVIDUALITATEA GENETICtotalitatea informaiei genetice a unui individ = GENOTIP = 2n cromosomi.genotipul se formeaz n timpul fecundrii:n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs (zigot) COMBINAIE GENETIC NOU, UNIC, CONSTANT I IREPETABILgenotipul programul ontogenetic:succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact, diferite calitativ i precis delimitate temporal

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGICINDIVIDUALITATEA BIOLOGICFENOTIPansamblul unic de caractere specifice, produse prin interaciunea permanent i n proporii diferite dintre genotip i mediu

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECaractere fenotipice:

ereditare (factori genetici);

multifactoriale (factori genetici + de mediu);

ecologice (factori de mediu).

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE EREDITAREDeterminate 100% de genotip;Pot fi:de specie numai ereditare:ex. numr specific de cromosomi barier reproductiv;ereditare normale;ereditare anormale.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE EREDITARE NORMALEdeterminate monogenic,transmise mendelian; >30 sisteme grupale: grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.), grupe serice (haptoglobine, transferine, .a.), grupe enzimtice (fosfataz acid, etc.),grupe tisulare (antigenele HLA); majoritatea polimorfe > variante n populaie:pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O;

fiecare individ posed numai o anumit variant dintr-un sistem;o combinaie specific de variante unicat biologic

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE EREDITARE ANORMALEdeterminate de mutaii,prezente la unii indivizi BOLI GENETICE: boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.), boli monogenice (hemofilia .a.), boli mitocondriale (atrofia optic Leber),

NB nu toate bolile genetice sunt ereditare

unele boli genetice pot fi influenate de mediu posibiliti de profilaxie i terapieex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilaz) retard mental sever;eliminarea din alimentaie a fenilalaninei dezvoltare intelectual normal

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE MULTIFACTORIALE

determinate de interaciunea ereditate mediu

pot fi:normale;anormale.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

numeroase caractere normale:talia;greutatea;inteligena;tensiunea arterial;contribuia ereditar este poligenic;genotipul determin:un procent din caracter = HERITABILITATE;limita maxim de dezvoltare a caracterului;norme de reacii la factorii de mediu.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

boli multifactoriale (B)tipuri:anomaliile congenitale izolate anencefalia, DSV;bolile comune ale adultului HTA, DZ;boli prin mutaii somatice cancere, boli autoimune;contribuia ereditar este poligenic au caracter familial, fr transmitere mendelian;genotipul PREDISPOZIIE LA BOAL (PG);B = PG + M msuri de profilaxie:identificare persoanelor cu predispoziie genetic;evitarea factorilor nocivi de mediu

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE ECOLOGICE

ageni fizici, chimici sau biologici agresiuni boli aparent negenetice.

efectele agresiunilor exogene influenate de GENOTIP mod specific de rspuns la agresiuni ECOGENETICA studiaz variaiile individuale determinate genetic la aciunea factorilor externi;alergenii, alcoolul, fumatul, infeciile efecte diferite la persoane diferite manifestarea i gravitatea mbolnvirilor FARMACOGENETICA studiaz diferenele genetice individuale n rspunsul organismelor la aciunea medicamentelor;medicamente oxidante la persoane cu deficiena n G6PD (asimptomatice) anemie hemolitic

factorii de mediu Fenocopii: manifestri de boal similare cu boli geneticeimportante n sfat genetic riscuri de recuren diferite (ex., microcefalia).

DOGMA FUNDAMENTAL A GENETICIIGENOTIP FENOTIP

MEDIU

ADN ARNm PROTEINtransmitere transcripie translaieereditar ADNDescifrarea structurii ADN= singura cale pentru nelegerea naturii i funciei GENEI: stocarea, expresia i transmiterea informaiei geneticeU.M.F IAI

-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T--T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A- n anul 1953, J.D. WATSON i F. CRICK au propus un model al structurii ADN:alctuit din dou catene polinucleotidice (A, G, T,C), legate complementar prin bazele azotate: A-T; G-C, nfurate ntr-o elice dubl, rsucit spre dreapta.A). STRUCTURA ADNU.M.F IAI

STRUCTURA ADNn anul 1962, James Watson i Francis Crick au primit premiul Nobel

Modelul structurii ADN universal valabil n lumea vie.

ADN devine nu numai esena geneticii ci i un veritabil simbol al vieii *i al medicinii moleculare*U.M.F IAI

STRUCTURA PRIMAR I SECUNDAR A ADN1.1. STRUCTURA PRIMARADN este un macro-polimer de dezoxiribonucleotide; [P 5dR1 - N]n

PentozD-2-dezoxiribozaBaz azotat:Pur A, GPir T, CGrup fosfat(ac.ortofosforic)U.M.F IAI

Polimerizarea nucleotidelor: legturi covalente (puternice) 3- 5 fosfodiester*

Se formeaz o caten (lan):- continu, - linear (neramificat!) o parte "constant" (ax) fosfo-glucidic i o parte variabil bazele azotate *,polaritate 5 3

Aceast caten = structura PRIMAR a ADN - ce deine informaia ereditar codificat

1.1. Structura primar a ADNU.M.F IAI

Informaia genetic codificat = secvena (ordinea) nucleotidelor determin ordinea aminoacizilor n proteine. 5'- ATGCCTAGATCA - 3' aa1- aa2-aa3- aa4

alfabet nucleic = patru "litere": A, T, G, C "cuvinte" de trei litere = triplet sau codon aminoacid ATG Met asamblate ntr-o "fraz" = o gen = unitatea de informaie genetic; secvena nucleotide secvena AA n protein. ATG TGT AAA CCA Met cis lys pro 1.1. Structura primar a ADNU.M.F IAI

Sensul de "citire" al informaiei genetice este determinat de polaritatea 5' 3' a catenei de ADN5'- ATGCCTAGATCA - 3' aa1- aa2 -aa3-aa4

1.1. Structura primar a ADNInformaia NU poate fi citit corect dect ntr-un singur sens:ROMA

U.M.F IAI

Mutaia genei substituia unui nucleotid modificarea unui codon * nlocuirea unui aminoacid modificarea structurii i funciei proteinei sintetizate.ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCA Met cis lys pro Met ser lys pro1.1. Structura primar a ADNInformaia genetic U.M.F IAI

1.2. STRUCTURA SECUNDAR a ADNdou catene polinucleotidice, legate ntre ele prin bazele azotate, n mod complementar :b. purin. b. pirimid.A T i G C *cele dou catene sunt strict codeterminate. De exemplu: 5'-ACGTCAG-3 3'-TGCAGTC-5 *U.M.F IAI

Legea complementaritii bazelor explic mecanismele prin care se realizeaz funciile genetice ale ADN: transcripia, replicarea, repararea leziunilor, recombinarea

Pentru aceste funcii catenele se pot desface parial matrie pt sinteza unor noi molecule complementare (ARNm sau ADN).1.2. Structura secundar a ADNU.M.F IAI

catenele ADN sunt antiparalele ()catenele ADN se nfoar plectonemic dubl spiral elicoidal coaxial - dextrogir.Structura ADN este perfect regulat ! ( 2 nm; pas=3,4nm)Dou anuri laterale: mic (histone) i mare ( proteine reglatoare)n condiii fiziologice - molecula ADN are o mare stabilitate metabolic.1.2. Structura secundar a ADNU.M.F IAI

1.3. Denaturarea i hibridizarea ADNn condiii experimentale (tratare termic sau chimic) ruperea (desfacerea) legturilor de hidrogen = denaturare monocatene *.

monocatenele de ADN rcite lent se pot reasocia pe baza complementaritii = renaturare sau hibridizare. rcire brusc monocatene separate

U.M.F IAI

DENATURAREA I HIBRIDIZAREA ADNMonocatenele ADN separate se pot uni, pe baz de complementaritate, cu alte monocatene de ADN sau ARN formnd hibrizi moleculari;

HM folosii n diagnostic i tratament:

hibridizare ntre o monocaten de ADN nativ i o "sond de ADN (secven de ADN obinut artificial) ce corespunde unei gene, marcat fluorescent:hibridizarea sondei prezena semnalului prezena genei;absena semnal = deleia geneiU.M.F IAI

B. STRUCTURA GENOMULUI UMANGenomul uman (GU) = coninutul ADN celular sau ansamblul integrat al celor 25 de molecule diferite de ADN (24 n nucleu: 22 autosomi+X+Y i 1 n mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) + un genom mitocondrial (simplu i mic, 0,5%). U.M.F IAI

1. PROIECTUL GENOM UMAN (1990 2005)Obiectivele majore ale PGU:

descifrarea secvenei nucleotidice i structurii GU (harta genetic a omului),identificarea genelor umane (cartea vieii). U.M.F IAI

PROIECTUL GENOM UMAN (1900 2005)februarie 2001:schia iniial a GU,octombrie 2004: versiunea finisat, de nalt precizie, a secvenei nucleotidice aproape complete a GU (2,85 miliarde de pb sau ~ 99% din eucromatin). GENOMICA STRUCTURALU.M.F IAIU.M.F IAIU.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL( patru comentarii majore)Numrul genelor umane este surprinztor de mic (~25.000).

Reprezint mai puin de ... 5 % din GU

Genele sunt distribuite inegal ntre i n interiorul cromozomilor

Cine face diferena dintre OM i alte specii * ?

Poziia genelor n genomStructura mai complex (modular) a genelor i proteinelor. Modul n care lucreaz genele (mai intens, mai complex);U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL

Genomul a dou persoane nenrudite, din populaii diferite, are n comun 99,9% din secvenele nu-cleotidice din ADN. Ce deosebete atunci un om de altul, fcndu-ne pe fiecare dintre noi UNIC?

diferena de 0,1% (3 mil pb) = POLIMORFISM INDIVIDUAL Se spulber definitivideea raselor umaneU.M.F IAI

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADNO,1 % din genom = 3 milioane pb. Aceast mic parte din genom este alctuit din diferite secvene polimorfice de ADN:

CNP: copy number repeats = secvene mari de ADNMINISATELIII HIPERVARIABILI: secvene foarte scurte (14-65 pb), SNPs ( single nucleotid polymorphism) 1 pb la fiecare 1000 pb (n total 1,4 miliarde)

Numrul, secvena i poziia acestor markeri polimorfici sunt caracteristice fiecrui individU.M.F IAI

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADNO,1 % din genom = 3 milioane pb.Markerii genetici individuali determin (dar nc nu tim cum):rspunsul la agresiuni (boal), predispoziia / vulnerabilitatea la boal;efectele medicamentelor (farmacogenomica)coordonarea fizic, abilitile, memoria, creativitateaIMPORTAN:U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL (1900-2005)Descifrarea secvenei GU i identificarea genelor nu explic:cum este structurat i funcioneaz o fiin uman;rolul genelor n starea de sntate i boal. Ce se va ntmpla n epoca postgenomic (2006?) ? se va stabili funcia precis a fiecrei gene (adnotare funcional)Se vor descifra relaiile funcionale dintre gene:la nivelul trasnscripiei (transcriptom)la nivelul proteinelor (proteom)GENOMIC FUNCIONALU.M.F IAI

4. Care vor fi consecinele descifrrii GU asupra medicinii clinice ?...publicarea schiei GU va schimba cu siguran practica medical n urmtoarele decenii; medicina genomic va transforma profund medicina clinic

(Getting Ready for Gene-based Medecine H. Varmus, N.Engl.J.Med, 2002)MEDICINA GENOMICU.M.F IAI

Medicina genomic (molecular) Elucidarea mecanismelormoleculare alebolilor O nou TAXONOMIE (clasificare a bolilor)pe subtipuri genotipiceDIAGNOSTIC MOLECULAR(presimptomatic; predispoziie genetic)NOI INTE I METODE TERAPEUTICEPREDICIE I PROFILAXIE PERSONALIZAT(riscul individual)TERAPIE INDIVIDUALIZAT(farmacogenomic)U.M.F IAI

PRECIZRI:1. Transformrile poteniale ale practicii clinice se vor face TREPTAT, vor fi lente dar profunde.

2. Vom traversa o perioad de TRANZIIE ce implic dou categorii de aciuni:mbuntirea trainingului medical s fim pregtii s nelegem i aplicm medicina genomic.

... n stadiul actual avem nevoie de cunotine, vocabular i, mai ales, de un concept larg despre rolul genomicii pentru a evita RISCUL DE A NU NELEGE MEDICINA VIITOARE (Dumont-Driscoll - 2002)U.M.F IAI

PRECIZRI:Schimbarea treptat a gndirii clinice ingrijirii medicale (3 concepte fundamentale):

n medicina clasic pe primul plan este BOALA, n medicina genomic important este BOLNAVUL (medicina personalizat)Se va trece de la diagnostic i tratament la predicie i profilaxie personalizat bazate pe susceptibilitile genetice individuale; ...pstrarea sntii va deveni mai important dect tratarea bolii.U.M.F IAIMEDICINA SECOLULUI XXI VA FI: PERSONALIZAT, PREDICTIV, PREVENTIV