Curs 10 - Virusuri Cancerigene

8/16/2019 Curs 10 - Virusuri Cancerigene

1/12

CURS 10

VIRUSURI SI CANCERE

Relatia dintre virusuri si cancere va fi analizata pt a sublinia cateva idei despre cum cancerele provin din virusuri la

om, evolutia procesului de carcinoeneza si care e diferenta dintre o celula normala si o celula

transformata/maligna/canceroasa/tumorala.

!odel e"perimental pt celula canceroasa# in vitro$ liniile celulare, care sunt alcatuite din astfel de celule transformate%

Spre deosebire de celulele normale, celulele transformate au o serie de proprietati biochimice, morfologice, antigenice, care

le particularizeaza%

• In afara faptului ca, daca ne uitam pe o lama prin &istopatoloie vom vedea diferenta de aspect si de

forma, pt ca de obicei celula canceroasa nu are fibronectina in membrana celulara, si poate lua forma

diferite, poate e"ista in spatii in care in mod normal nu ar avea ce sa caute%

• Intotdeauna vom avea un raport nucleo-citoplasmatic supraunitar, nucleu foarte mare pt ca sufera un

nr mare de diviziuni active%

• In plus, celula transformata nu are o proprietate tipica pt o cel normala$ inhibitia de contact% ' celula

se inmulteste pana la un moment dat, cand e incon(urata de o serie de celule identice cu ea% Atunci apare

acest fenoment de respinere la nivel membrar, care stopeaza diviziunea celulara% ' consecinta# unoran are aceeasi forma si dimensiuni similare de la o persoana la alta% In cazul celulelor tumorale,

procesul este intrerupt, si vom observa cum incep sa creasca celule in straturii suprapuse, dand nastere

acelui aspect particular al liniilor celulare in vitro, si aspectulul tumoral, exofitic, invadant%

• )e asemenea, celulele transformate sunt independente de ancorarea la un suport solid% In mod

normal o celula trebuie sa aiba un tesut de sustinere, care solidarizeaza forma oranului si transmite

celulei acele semnale necesare indeplinirii functiei fizioloice% Intr$o celula transformata, aceasta

dependenta de ancorarea la tesutul de sustinere e intrerupta, si ea poate mira la distanta de oranul*

tesutul de provenienta, sa a(una in alt oran* tesut si sa isi reia ciclul de multiplicare, indeplinind

aceeasi functie pe care o indeplinea in tesutul de oriine$metastazare.

+ot timpul vedem aberatii cromozomiale$fie dpdv al numarului, fie deletii la nivelul bratelor cromozomiale,translatatii% E"ista tot felul de metode prin care putem monitoriza activitatea celulei, ca sa vedem daca e"ista tendinte spre

transformare, sau sa vedem daca e"ista un numar mare de astfel de celule% )e e"emplu, in cel transformate, vom avea

mereu inalt activa telomeraza% Este o enzima care asigura refacerea capetelor lungi ale cromozomilor=telomeri% E inalt

activa de$a lunul vietii embrionare, ramane inalt activa in celulele erminale, si isi continua activitatea la un nivel scazut,

dar detectabil, in toate celulele capabile de diviziune cel% Cu cat tesutul e mai activ$piele , folicul pilos- cu atat are o

telomeraza mai activa cu cat celulele se reenereaza mai putin$neuroni$ activitatea telomerazei e mai scazuta% Astazi, e

cosiderata un marker de senescenta, deoarece pe masura ce imbatranim activitatea se reduce, si capetele telomerilor devin

mai scurte% )eci putem sa determinam cat de batrani suntem celular%

Telomeraza devine activa la un nivel mult mai inalt, de 10$100 ori fata de in cursul vietii embrionare in celulele

transformate$cuantificand printr-un test de tip ELISA concentratia de telomeraza dintr-un testut , putem spune daca e"ista

acolo o tendinta catre transformare celulara% +oate celulele transformate au o serie de avantaje replicative: va supravietui

mai mult, va prolifera mai eficient% Se e"plica prin criteriile bioc&imice$sursele de enerie nu sunt aceleasi cu cele ale unei

celule normale$cele normale isi obtin eneria prin Ciclul Krebs, un mare consumator, cele transformate prin glicoliza

anaeroba-ciclul rlenme!er, care este mult mai economic% Celulele transformate sunt autocrine-nu au nevoie de semnal

e"tern pt formare, si au mari modificari in cinetica mesaerilor secundari% Au si la nivelul membranei transformari$multe

celule care erau superficiale in viata emrbionara devin internalizate in viata adulta% )e e"# celulele hepatice$alfa

fetoproteina e o- in cel emrbionara, nu e o- la cel matura$ e semn de carcinoeneza%

Cum se produce s.itc&$ul/ "rin pierderea controlului ciclului celular% +oate celulele au un ciclu celular pt a se

divide% Acesta are mai multe etape$unele active, prin care celulele se inmultesc, de e" cele in care se sintetizeaza AD celular nou si cele in care are loc mitoza$ si unele pasive, de repaus% In fazele de repaus celula nu sta, dar se e"ecuta un

1


2/12

control al materialului genetic, astfel incat daca in A)N$ul celular sau mediul celular e"ista anumite anomalii, ele pot fi

corectate, a%i% celula sa parcura ciclul in stare de perfecta corespondenta cu celula parentala% In mod normal, trecerea dintr$

o faza activa si una de repaus in alta activa si alta de repaus e perfect controlata la nivelul unei celule normale% Acest

control se pierde in cancer%

Intrarea in ciclu se face sub ctrl unor ene celulare implicate in carcinoeneza$ protooncogene oncoene celulare$

denumire mai vec&e% Acestia sunt factorii care transmit celulei semnalul ca este momentul sa intre intr$o faza activa, de

diviziune celulara% E"# factorii de crestere, specifici pt fiecare tesut% Cei epiteliali sunt foarte activi, cei neuronali mai

putin activi% Acestia, in momentul in care sunt activati , se leaa de receptorii pt factorii de crestere, care sunt altfel de protooncoene% In momentul in care se face learea$$2comple"% !eceptorul este fosforilat , recrutand in interiorul celulei

mai multe kinaze, ve&icule de transport al semnalului e"terior, care spune ca celula trebuie sa intre intr$o faza activa de

diviziune celulara% Kinazele membranare semnalizaeaza prin proteinele #, sau kinaze intracitoplasmatice% Semnalul e

trasportat la nivelul nucleului, unde se afla factorii de transcriere, care induc e"presia $%& polimerazelor, enzimelor

care intervin in replicare, care formeaza fusul de diviziune% "iecare dintre molecule reprezinta o protooncogena, care se

activeaza intr$o secventa foarte bine controlala si foarte bine cunoscuta% Nu va e"ista o activare a factorilor de transcriere

fara semnal e"terior, fara -inaze care sa transporte corect semnalul respectiv . Deci di#iziunea poate fi controlata la ni#elul

mai multor ni#ele.

Celula are aceasta faza acti#a in care intra sub influenta protooncoenelor, si o faza de repaus in care se ctrl materialul

enetic, in care intra in actiune antioncogenele, care au ri(a ca orice e defect sa fie e"clus din ciclul celular% Sunt foarte

multe, cateva zeci% Cele mai importante# proteina p'($paznicul diviziunii, si gena pentru retinoblastom% Ele 3 sunt

activate in faza de repaus, opresc ciclul celular si verificia materialul enetic% )aca e"ista vreo defectiune, se activeaza

mecanismele de reparare, pe care virusurile nu le au fapt care permite variabilitatea virala si enzimele repara, iar ciclul

celular se poate relua% )aca defctul e prea mare si nu poate fi reparat$$2apoptoza.

Siur ca si antioncoenele contribuie ma(or la mentinerea unei celule in fenotipul normal% +recerea din faza activa in

faza de repaus e foarte bine controlata de catre un comple" de cicline si kinaze dependente de cicline 4proteine care

#erifica modul in care se #a progresa in ciclul celular % Sunt sintetizate ciclic numai inaintea unei faze acti#e. Ciclinele se

leaa de -inazele dependente de cicline, implicate in reglarea transcrierii si in sinteaza A!m % Acest comple" determina

de obicei fosforilarea unui substrat celular pe care il activeaza# celula va e"prima antioncogenele daca e in repaus, sauenzimele care duc la sinteza de A)N daca e in faza acti#a% Carcinoeneza inseamna pierderea mecanisemelor anuntate# fie

avem e"presia aberanta la protooncoenelor, antioncoenelor, sau comple"ele nu se formeaza la timp%

Virusurile pot introduce mutatii cu casti de functie care induc diviziunea celulei aberanta, fie prin aducerea unui

material genetic suplimentar, care nu face parte din materialul enetic al celulei, care induce o diviziune aberanta, sau

prin activarea anormala a propriilor oncogene celulare, sau prin pierderea functiei normale, prin pierderea

mecanismelor de control al calitatii acidului nucleic$inactiveaza antioncoenele celulare$$2 mutatii, incorporari resite,

deletii sunt permise$$2 instablilitate enetica, fenotip transformat% Sunt virusuri care mimeaza complexele cicline-kinaze,

care fac ca celula sa sara dintr$o faza activa in faza de repaus$$2 totul este neutralizat, iar protooncogenele si

antioncogenele se acti#eaza unele pe celelelte % )eci virusurile pot prin aceste 5 mecanisme sa duca la pierderea controlului

ciclului celular si la aparitia fenotipului transformat%

E"emple de virusuri posibil canceriene# )etroviridae oncoene$'ncovirinae 6IV, ARNss cu R+, din 7entivirinae$

nu transformare celulara per se , *epadnaviridae$V68, *erpesviridae-E8V, 66V9 "apovaviridae-:apilomavirinae

Structura# uanitidin, ene pt anvelopa, ene pt capsida, ene pt polimeraza, R+, interaza, proteaza$pt toate

retrovirusurile% Retrovirusurile pot avea o astfel de structura, ;o ena suplimentara, oncogena virala-+onc, care induce o

transformare celulara# este material enetic suplimentar care actioneaza ca protooncoena si impinge celula catre o faza

acti#a a ciclului de diviziune celulara, cand nu e cazul% Replicarea Retrovirusurilor incepe cu R+ enomului, in care e"ista

si oncoena virala, a% i% in urma R+ apare si oncogena virala sub forma de AD #iral compatibil cu genomul celular %

Interarea# oncoena virala s$a interat in A)N celular si impine celula catre transformare aberanta% !odelul cel mai

simplu# virusul vine cu propria lui ena, similara protooncoenei celulare si enereaza diviziune aberanta si fenotip

transformat%

2


3/12

E"ista retrovirusuri care nu au material enetic, si totusi determina cancerizarea% In eneral, in momentul interarii,

care se face random ca la 6IV$ nu trebuie sa e"iste un loc strict in care se se insere adn proviral% :t Retrovirusurile

capabile de a det cancere, interarea se face mereu in acelasi loc$in vecinatatea unei protooncogenei celulare, care ar

trebui sa controleze diviziunea celulare% Isi pierde propriul promotor, care o activeaza si trece sub ctrl promotorului viral,

care este mult mai activ, si atunci avem o diviziune celulara aberanta, accelerata% Acest mod de a enera carcinoenezei,

care duce la activ aberanta a unei protooncoene$oncogeneza prin mutageneza insertionata.

Arborele filoenetic al Retrovirusurilor% 6IV, cu ancestorii simieni, si 6IV1, 6IV3 $ oncovirusuri care au oncoene,

patoene pt multe specii animale, in special pt pasare% +irusul sarcomului )auss$ cancer foarte aresiv, la puii de aina%E"ista multe retrovirusuri care nu au oncoene, dar care determina activarea aberanta a unor protooncoene umane% *T+

4&uman + cell leu-emia viruses$leucemii cu 7+& sau 7+c determina o serii de leucemii si limfoame, inalt endemice in

uneze zone$=% )eci virusul e"ista, induce interarea in enomul celular, dar mai trebuie ceva care sa duca la cancerizare# cofactor,

care nu e mereu e"primat, ci doar in acele reiuni eorafice%

Ciclul replicativ:

R+ cu enerarea unui A)N proviral, care se intereaza mereu in acelasi loc, in #ecinatate unei protooncogenecelulare, unor factori de transcriere nucleari, care sunt implicati in enerarea de cito-ine si molecule stimulatorii, care sunt

suprae"primati in cursul infectiei cu aceste virusuri% *T+ au gene reglatorii, nu atat de multe$Tax si )ex care moduleaza

activitatea transcriptionala a acestor 7+R a 6+7V, conditionand refacerea A)N celular dupa interarea A)N proviral%

Acesta este un e"emplu de mutageneza insertionala$6+7V nu are propriile oncoene, dar se insereaza lana

protooncoenele celulare si stimuleaza activarea aberanta a acestora determinand aparitia acestor cancere cu cel +$

limfoame, leucemii%

Recapituland, e"ista niste R+V capabile sa determine cancere4oncovirusuri, impartite 3 cate#

• Unele care sunt transformante si in vivo si rapid oncoenice, determinand cancere foarte aresive, in cateva

saptamanani sau luni$$2cancer$$2deces% Au material oncoen similar protooncoenei celulare, si din fericire

de cele mai multe ori au replicare defectiva$au ne#oie de cofactori pt a se putea e$prima % Nu mereu infectia

e urmata de aparitia cancerelor%

• 'ncovirusuri mai raspandite# nu determina transformare in vivo puse pe culturi de celule le lasa nemodificate si

sunt lent oncoene in vivo$ani, decade, pana la cancere% Nu au oncoene si determina transformarea in timp

prin activarea anormala a protooncoenelor celulare% In momentul in care s$a produs insertia lana

protooncoena, ea devine foarte activa, impine celula in transformare cel, dar sunt si alte procese, care

reusesc sa incetineasca proresia spre cancerizare%

E"ista tipuri de oncogene-bune si rele% une-protooncogenele celulare, care ctrl diviziunea celulara, in mod

controlat, ne&aotic% /ncogenele rele, virale, determina proliferarea &aotica, necontrolata% 'ncoenele rele provin din

oncoene celulare# au structuri identice, nu e"ista diferente la nivelul nucleotidelor, sinura deosebire fiind# in oncogenele

virale nu exista introni% )eci, va e"ista un produs proteic si un promotor diferit$cel pentru celula virala e mult mai

&aotic, cel celular care se activeaza mai dificil%

Cercetarile facute la inceputul anilor 1?00# :e@ton a descop virusul 0arcomului )auss, care da cancere la puii de

aina% A facut biopsii$$2 ultrafiltrare$$2 inoculare la puii de aina sanatosi$$2 tumora identica cu cea de provenienta%

Concluzia# e"ista niste agenti transmisibili cu caracterele #irusurilor care pot induce aceste tumori% !ulti au incercat sa

reproduca e"perimentul, dar nimeni n$a reusit, deci s$au ofticat si au zis ca nu e corect% Asta pana in anii 0, cand s$au

descoperit enzimele de restrictie, care taie A)N celular si il imparte in mai multe portiuni, a%i% vei obtine foarte usor ene

diferite% Virusul Sarcomului Rauss e usor de utilizat, si au vazut ca e"ista o sinura portiune din enom care inoculata la un

animal sanatos determina tumora, deci e"ista o singura gena #irala capabila sa induca tumori%

3


4/12

Au taiat si alte virusuri, sa vada daca intr$adevar sa obtine acelasi lucru, si asa a fost% )oar ca in ma(oritatea acestor

virusuri capabile sa induca tumori nu e"ista ena oncoena, impreuna cu toate enele virale, ci de obicei oncogena este in

locul unei gene virale% )eci Rauss a avut noroc, lucrand cu unul dintre putinele virusuri in care oncogena este chiar

material genetic suplimentar , pe lana toate celelalte ene necesare replicarii virale% 7a celelalte virusuri, oncogena e in

locul altor gene #irale, si atunci virusurile sunt defective-nu se e"prima sinure, au nevoie de cofactor, pe care il asesc

sau nuB Asadar, nu se e"prima in mod constant aparitia tumorilor%

Surpriza a fost cand cei 3 cercetatori au incercat sa reaseasca locul in care s$ar putea duce oncoena virala% Au cautat

oncoena in tesuturile transformate% Au avut martori$celule control, si in toate aceste celule au asit e"presia oncoenei%7ucrau prin bioloie moleculara, veneau cu niste sonde moleculare complementare ca structura oncoenei virale, si o

aseau in tesutul tumoral, dar o aseau si in tesutul de control% !eritul lor e ca nu au considerat ca resesc, si au considerat

corect% in celulele noastre normale e$ista ce#a care seamna cu oncogenele #irale % Si atunci si$au zis# oncoenele virale

deriva din niste oncoene ale celulelor normale, amandoua produc diviziunea celulara$una normala, cealalta aberanta%

+eoria lor a fost confirmata# pt fiecare protoooncogena celulara e"ista un corespondent la virusuri capabile sa determine

cancere% )eci pt fiecare factor de crestere de la om e"ista o structura similara dpdv al compozitiei in cate un virus care

induce cancer%

' confirmare tarzie a venit in ultimii ani, dupa ce s$a reusit secventierea completa a enomului uman% Stim ca mai

putin de 9= din enom contine retrovirusuri proendogene, cu structura tipica% enele nu se e"prima, nu determina

patoloii, in sc&imb determina o anumita di#ersificare a functiei celulei normale, capabile sa duca la aparitia unor functii

noi in anumite momente ale evolutiei% E"emplul cel mai bine cunoscut este al placentei# in placenta se reasesc numai

retrovirusuri endogene, dar si proteine n-linkate, e"presia acestor virusuri, care alcatuiesc niste proteine numite

sincitine, pe care le stim ca responsabile de functionarea sincitiiotrofoblastului, si care asiura sc&imbul de nutrienti intre

mama si fat% E"presia retrovirusurilor endoene are loc numai in timpul perioadei de estatie, cu functionarea corecta a

placentei%

Retrovirusurile nu sunt sinurele care pot determina cancere la om% :e acelasi model al acti#arii aberante a

protooncogenelor , e"ista si alte virusuri#

• #ama herpesvirusurile-1&2% !a(oritatea din noi avem acest virus in stare latenta, la niv 78% In unele cazuri,

reactivarea virusului latent poate duce la cancer% In aceste cazuri se prod o &ipere"presie a prot virale

timpurii% 6erpesvirusurile au 5 cate de ene$ alfa, beta, amma% Aici se &ipere"prima alfa, care ctrl

diviziunea celulara% &roteinele #irale timpurii (oaca rol de factori de crestere autocrini pt T, in care e

interat E8V, sau receptori pt #3, sau activatori ale unor protooncogene normale ale T% )eci diviziunea

&aotica, aberanta, ale 7+, cu aparitia unor infiltrate limfocitare cu 7imfocite transformate%

• imfom urkitt$cancer dat de + cu infiltrari de 7+ transformate, cu prevalenta foarte mare la copii in

Africa, in zonele endemice pt malarie% In infiltrate detectam proteine virale timpurii supraexprimate%

!a(oritatea tesuturilor moi pot fi afectate de proliferari de 7@ anormale% Intotdeauna e"ista in l@ transf o

translocatie cromozomiala$ una caracteristica$intre crz4 si crz56% :e crz 9$o importanta protooncogena care

se c&eama C7/% :e crz 1D sunt codificate lanturile grele ale 2g% :romotorii celor 3 ene sunt complet diferiti #

c$se activeaza foarte bine, intr$o succesiune de procese, foarte lent, in timp ce lantul * al 2g se sintetizeaza

continuu, promotor activ% )eci factorul de transcriere trece sub ctrl foarte activ al I si determina diviziunea

anormala al 78, care vor impinse sa se divida aberant, formand l@ transformate, care duc la infiltrate l@$

7imfom 8ur-itt%

4

• Virusul Sarcomului Rauss, oncogena responsabila-SARC, este similara cu o kinaza –sarckinaza, care

traduce semnalulde crestere si diferentierea celulara in foarte multe tipuri de celule.

• t factorul de crestere plac!etar e"ista o oncogena identica la un #irus simian$ S%S, care da


5/12

• Carcinom nazofaringian-+, Asia, boala limfoproliferativa posttransplant care apare peste tot la pers care au

suferit refe%

• Alt e"emplu de virus care poate deveni oncoen este virusul hepatitic % Acesta determina in putine cazuri,

comparativ cu prevalenta lui, aparitia carcinomului hepatic primitiv. 7a niv mondial, e"ista D00 milioane

persoane infectate cu V68, din acestea, un procent mai mic de >=, vor dezv C6:% Incidenta >00 000 cazuri,

mai ales in Asia, unde e"ista si prevalenta cea mai mare de purtatori de A68s% Acest virus determina cancere

mai frecvent in anumite teritorii eorafice% Cum/ Se presupune ca in cursul ciclului replicativ viral, in care se

produce o forma completa a enomului viral, A)N partial dublu catenar circular inc&is, se poate intera in

enomul &epatocitar deci in toate cancerele de C6: cu V68 asim aceasta forma interata in nucleul

&epatocitar% Integrarea nu se face asa usor ca pt 'I(, refacerea continuitatii A)N celular nu se face asa usor,

pt ca nu are stic-@ ends, asa ca o sa apara factori de deletie al V68 la locul de interare% In enom, in C6:

sunt afectate ene care ctrl ciclul celular%

7a fel s$a observat, ca in toate C6: este suprae"primata aceasta gena 7 a +*, care codifica niste fact transactivatori

pt ene celulare, care sunt protooncoene% :roteinele astea relatorii e"ecuta la activarea protooncoenelor, translocatii

cromozomiale cu suprae"presii, sau la e"presia crescuta a unor in&ibitori ai apoptozei, care favorizeaza supravietuirea

celulelor transformate in defavoarea celor normale% :t fiecare din aceste mecan e"ista e"perimente, si probabil la orice

tip de cancer nu e"ista un sinur mecanism, ci o intrepatrundere a% i% ciclul celular e perturbat constant%

E"ista zone cu prevalenta mare# zone in care este mare si pre#alenta Ag ')s% Reiunile in care sunt cei mai multi

purtatori# +ai.an, Vietnam, C&ina, anumite zone din Africa si ilipine, si in aceste reiuni e si cea m mare incidenta a C6:%

Riscul de aparitie a cancerului in +ai.an e de peste 300 ori m mare comparativ cu Europa pt purtatorii de A68s% )eciacolo mai e"ista ceva care fac aparitia C6:, si acest ceva se pare ca este un factor metabolic, alimentar, o prot F afla

toxina% E un metabolit al unei ciuperci care contamineaza cerealele depozitate in conditii de umiditate mare% !uceai$

ciuperca$afla to"ina, care determina rupturi la ni# dublului heli$ al AD cel, provocand interarea A)N circular inc&is al

V68 la purtatorii cronici ai virusului si determina in timp dezvoltarea C6: cu frecventa mult mai mare decat la persoanele

care nu sunt e"puse la aceste substante% In Europa, ma(oritatea C6: apar la cateva decade de la infectie, in stadiu de ciroza

avansata% E incercarea de reenerare cu aparitia de tesut fibrotic, in care apar mutatii si deletii la niv cromozomilor, cu

activari de oncoene si cancerizare%

Acestea sunt e" de virusuri care pot det cancere prin activarea aberanta a protooncogenelor: )Tv, *T+, +,

+*% :t om nu e"ista modelul de oncovirus rapid oncoen care sa aduca %%%%insa la animale e posibil% :oate ca nu sunt

compatibile cu mecan comple"e de ctrl al A)N uman%

'


6/12

Al 3$lea mecanism prin care virusurile det cancerizarea este prin inactivarea procesului antioncogenic% Inactivarea

antioncoenelor este mecanismul prin care *"+ determina cancere, o serie de cancere din sfera enitala, desi 6:V sunt

cunoscute cu asocierea cu cancerul de col uterin, sunt si alte cancere prod de aceste infectii% In eneral, 6:V sunt virusuri

mici, cu genom $%& ds, neanvelopate, cu mare tropism pt teumente si mucoase% Au un enom circular, alcatuit dintr$o

serie de gene in timpurii ce ctrl di#iziunea si gene structurale care codifica in#elisurile #irale-capsida%

6:V prod 3 tipuri de infectii#

• 2nfectia litica-productiva, in care se e"prima toate enele virale si se produc virioni proeni, in cel permisisve,

in straturile e"terne ale teumentelor si mucoaselor, care se e"foliaza si se refac foarte frecvent%

• Al 3$lea tip este infectia persistenta, in care enomul viral poate sa ramana in interiorul celulei infectate,

abortiva, fara sinteza de virioni proeni, si se produc de obicei in celule nonpermisive, asite in straturile mai

profunde ale teumentelor si mucoaselor, bazale% Astfel de infectii persistente pot conduce la transformare

celulara si carcinoeneza%

)eci# litice niciodata, persistente posibil%

5. )in dintre cele 3 tipuri# infectia litica productiva este tranzitorie# virusul patrunde la nivelul unor zone cu

abraziuni de la suprafata teumentelor si mucoaselor si avanseaza la nivelul -eratinocitelor bazale, unde

incepe replicarea celulara% enomul viral circular isi incepe replicarea si e"presia unor ene timpurii: 5 si

.

5 $ helicaza care initiaza

$ reglator transcriptional pt toate celelalte gene.

E"presia lor e esentiala pt mentinerea A)N viral in stare epizomala, in forma circulara neinterata in interiorul

celulei infectate% Aceste 3 ene se e"prima in cantitati foarte mari in celulele permisive, in celulele nonpermisive e"presia

lor e impiedicata% In cel permisive, superficiale, capabile de e"foliere, e"ista aceasta e"presia a enelor timpurii care

mentin AD #iral in stare neintegrata-epizomala%Ca urmare a e"presiei lor, se va produce si e"presia enelor 6 si ', care au rol in progresia #irusurilor catre stratul

superficial. :e masura ce virusul isi continua replicarea, mere catre straturile superficiale ale teumentelor si

mucoaselor% E facilitata aceasta proresie de e"presia#

6, care duce la distructia citoscheletului celular , si a lui

', care destabilizeaza e$presia proteinelor membranare si faciliteaza eliberarea #irionilor progeni , care nu se form

insa decat dupa e"presia enelor structurale E1 si E3, care codifica in#elisurile acidului nucleic #iral , si a caror e"presie e

limitata la nivelul -eratinocitelor diferentiate din straturilor e"terne ale teumentului si la cel superficial de la nivelul

mucoaselor% In rest, aceste 3 ene nu se e"prima si proteinele nu sunt sintetizate% )eci numai dupa ce virusul, care a plecat

de (os, de la nivelul -eratinocitelor bazale, a rea(uns la nivelul celulelor superficiale din teument si mucoase, se produce

e"presia enelor E1 si E3, productia de virioni proeni continua si eliminarea particulelor virale la fel% Acest lucru se

intampla doar in cursul infectiei litice# toate enele se e"prima in cascada, de la E1 si E3, cu e"presia completa a

(


7/12

proteinelor de invelis sintetizate numai in straturile superficiale ale teumentelor si mucoaselor, si mentinerea A)N viral

in stare epizomala%

3% Al 3$lea t ip$infectia persistenta, care se produce la nivelul celulelor bazale% Virusul intra prin niste

microabraziuni, mere pana la nivelul -eratinocitelor bazale, dar acestea nu sunt permisive, nu permit

e"presia tuturor enelor virale% Ce se intampla ca virusul sa rama aici si sa nu proreseze/ Are loc

integrarea $%& viral in $%& cel % orma clasica# A)N ds circular, care se mentine in forma epizomala in

infectia litica, si care se linializeaza si devine capabila de infectare in A)N celular in infectia persistenta%

In cursul acestui tip de infectie, virusul se e"prima doar aici, la nivelul cel bazale, si are loc interarea

A)N viral in A)N celular% In cursul acestei linializari are loc suprae$presia unei portiuni din genomul

AD #iral numita C) $lon control reion% In mod normal, nu este e"primata daca se mentine A)N

circular% In cursul e"presiei enelor timpurii, continua cu e"presia enelor structurale, si acest 7CR nu

a(une sa fie e"primat% Aceasta portiune contine niste amplificatori pentru enele situate in imediata

vecinatate, care pot fi activate si de cofactori celulari, care se vor suprae"prima in cursul infectiei

persistente lana zone de control $ 3 ene in rosu$8 si 9 sinura e"presia lor, care sunt un fel de

oncoene, duce la cancerizare% )eci e vorba de producerea aberanta disproportionala a 3 ene virale,

timpurii, care nu se e"prima in mod normal%

)


8/12

E* '&(- asociat cu &+ =degradare la ni#el proteazom -pierderea controlului ciclinelor progresie

necontrolata in ciclul celular

E '&( asociat cu !b = inacti#are-eliberare E"- acti#are necontrolata a genelor implicate in sinteza AD

0c-m1c , c-fos, AD polimeraza2.

Cum fac ele sa determine transformarea cel/ Ciclul cel e mult mai complicat% E"ista cunoscute foarte multe

mecanisme de ctrl# cicline, % Aici sunt antioncoenele cel% :rima antioncoena celulara# "'(. 'data ce vine un semnal

de diviziune celulara, se opreste ciclul celular si se verfiica ce s$a intamplat in faza imediat precedenta% )aca avem o

infectie persistenta cu 6:V$$2 ena 8 suprae"primata, se asoc cu p'( si ii bloc&eaza activitatea, a%i% p+ nu o sa ii mai

opreasca ciclul celular , ce va duce la e"presia aberanta a tuturor ciclinelor si -inazelor care ar trebui sa fie e"primate acolo,

si la o proresie necontrolata a ciclului celular% )eci in mod normal# fac un pas, ma opresc, verific ce s$a intamplat% Aici nu

ma opresc, mer tot timpul% Astfel, orice modif ale A)N celular persista si duc la transformarea celulara%

Acesta nu e sinurul lucru, e"ista si o a 3$a ena suprae"primata 9, care se asociaza cu cealalta antioncoena

importanta, gena pt retinoblastom, pe care o inactiveaza% ena pt retinoblastom intervine la un nivel inferior al ctrl

ciclului celular, deci activarea celor 3 antioncoene e blocata de 6:V% ena pt retinoblastom ar trebui sa stopeze progresiain ciclu inainte de sinteza 0deci blocheaza intre etapele 34 si S ale ciclului celular2. )aca ea nu functioneaza$$2 activarea

*


9/12

necontrolata a tuturor enelor care duc la sinteza A)N, inclusiv a A)N polimerazei si a factorilor de transcriere% Aceasta

celula e fortata sa se divida si sa isi e"prime proteine in permanenta% Aceste 3 modificari sunt perpetuate in cursul

multiplicarilor celulare continue% A)N polimerazele sunt ale celulei azda, de obceiB

Ce se intampla la nivelul mucoasei colului uterin/ )e obicei 6:V e ac&izitionat prin contact se"ual si patrunde la

nivelul celulelor superficiale de la nivelul mucoasei uterine, determina o infectie litica, tranzitorie, productiva, care poate fi

usor eliminata de RI% Aceasta infectie, in cele mai multe cazuri, ramane asimptomatica, sau simptomatica nee"primata, dar

poate fi determinata cu a(utorul unor teste de citologie- abes "apanicolau, care determina modificari celulelor e$foliate

in mod normal din mucoasa colului uterin% 7a femeile tinere si la femeile cu sistem imun competent, infectia e eliminata

complet si ramane fara consecinte% Incubatia neclara# saptamani$luni, poate duce la aparitia anomaliilor citoloice, sau

veruci sau papiloame - condiloma acuminata, la nivelul mucoasei enitale%

E"ista si posibilitatea ca 6:V sa determine infectii persistente, care se prod in celule nepermisive, situate mai profund

la nivelul mucoasei colului uterin, la (onctiunea dintre 3 tipuri celulare% Aceste infectii persistente pot sa proreseze in timp

catre cancer de col uterin, sau pot reresa% Deci aparitia infectiei persistente nu coincide obligatoriu cu dez#oltarea de

cancer de col. Acum modificarea celulara e treptata, cu aparitia unor displazii la nivelul mucoasei, care sunt precanceroase,care daca sunt descoperite la timp, cu o interventie minima de ablatie a tesutului respectiv, pot fi indepartate%

)eci ca istorie naturala, infectia enitala cu 6:V recunoaste infectia inititala, care se achizitionaeaza mereu prin

contact se$ual55 0 mereuB Nu prin vasul de toaleta, prosoape% 7ocalizarea infectiei poate sa fie foarte variata, nu numai

femeile sunt afectate% Se poate asi si la ni#el perianal si perineal , a%i% modificarile aceastea pot aparea pe zone destul de

lari% Infectia multipla este posibila, autoinocularea este posibila, iar utlitizarea constanta si corecta a prezervativului

limiteaza nivelul de transmitere, dar nu prote(eaza 100=% Contactul direct cu microabraziuni poate duce la aparitia acestei

infectii% )e cele mai multe ori, infectia ramane fara niciun fel de consecinta# in ??= din cazuri are loc eliminarea virusului

cu reresia aresiunilor%

)e obicei o infectie este dianosticata ca fiind tranzitorie, litica, fara consecinte daca reuseste sa fie eliminata desistemul imun pe parcursul unui an% In functie de testul citoloic, daca asesti modificari, verifici la 8 luni si daca dupa 5

an au disparut, inseamna ca SI a reusit sa elim complet virusul% )aca nu, se monitorizeaza reulat si se vede daca leziunea

respectiva proreseaza sau nu% )aca ramane in acelasi stadiu e o-, daca e"ista proresie, atunci facem ceva pt pacienta,

deoarece proresia catre leziuni precanceroase se produce intr$un procent de 10=%

+


10/12

eziunile precancceroase evoluaza de la o displazie usoara, cataloata intr$un test 8:N# 02 7eziune intracelulara

de rad redus, care decompenseaza catre faze mai inaintate numai in o treime din cazuri% In cazurile de proresie,

inseamna ca avem infectie persistenta# o parte din virus a reusit sa se intereze in enom $ suprae"presie acestor ene cu

blocarea antioncoenelor% :rocesul este lent ca sa se ani&ileze complet controlul ciclului celular, asa incat avem suficient

timp sa intervenim% )ureaza > ani ca o displazie usoara sa proreseze catre o displazie severa *02, si apoi intre >$10 ani

pana la proresia catre cancer pr$zis% )eci, teoretic, e"ista o luna perioada de timp pt ca o femeie care e atent monitorizata

1 test la 3$5 ani sa poata fi surprinsa intr$o faza in care se poate interveni usor% E"ista si e"ceptii, motiv pt care se

recomanda sa facem dupa 6 ani un control anual % La o femeie tanara 06-+2, ma7oritatea infectiilor '&( se #or elimina

de la sine.

)e obicei, nu toate 6:V produc cancer de col% :t a aparea un proces canceros, in afara infectiilor persistente, enecesara aparitia unor anumitor tipuri de *"+genotipuri cu risc oncogen inalt% Sunt peste 100 de specii descrise, unele

1


11/12

cu risc oncoen scazut,si altele cu risc oncoen crescut% *"+ cu risc scazut: 8 si 55% Ca e"presie clinica, determina

papiloame cutanate-negi sau veruci$fara risc de cancerizare% 7ocalizare# la nivelul deetelor, palmelor, plantelor$cele

plantare sunt dureroase, necesita interventie, pe baza de ac salicilic si e"foliere permanenta a tesuturilor arse% Se obtine

eliminare completa, nu e nevoie de c&iuretare a leziunii, pt ca e dureroasa% E"ista si leziuni mai reduse, si unele multiple,

prin autoinoculare% ormele mai urate sau forme la nivelul mucoaselor pot (ena%

Condiloma acuminata- pot fi unice si fara durere asociata, sau multiple, cu reducere drastica a activitatii se"uale,

disurie, (ena% E"ista posibilitatea aparitiei acestor leziuni, care desi sunt urate, sunt benigne% Aceleasi enotpuri virale dau

de obicei displazia genitala usoara, un prim stadiu, o leziune precanceroasa initiala care poate fi evidentiata princitoloie, urmata de colposcopie, cu evidentierea unor zone care sunt diferite fata de mucoasa cervicala normala%

+ot tipurile astea si 11 cu risc scazut dau un sdr destul de rar$ papilomatoza respiratorie recurenta, la copii,

atribuita transmiterii materno$fetale, destul de rar, si numai daca femeia are o infectie producti#a in momentul nasterii.

:e e alta parte, e"ista o serie de *"+ cu risc oncogen inalt% Viroze in care interarea se face cu suprae"presia celor 3

ene# 58 si 54% Nu sunt sinurele, insaB Nu numai cancerul de col e asociat cu infectia cu 6:V% Infectia persistena duce si la

cancer anal $G0= din ele sunt date de infectii persistente cu 6:V cancere #ul#are, #aginale, peniene- (umatate sunt asociate

cu 6:V cu risc oncoen inalt% Si cancerele din sfera oro$fariiana sunt asoc infectiei persistente # carcinomul scuamos e

dat de asta, cancerele laringiene, orale%

)e unde stim ca sunt 3 tipuri de 6:V/ 3009, Nobel$promotorul etioloiei virale al cancerului de col, si mai e"act

6:V, pe vremea ca &erpes simple" 3 era crezut a fi implicat% 'bservatii epidemioloice care dateaza de foarte mult timp#

niciodata caluaritele nu fac cancer de col, deci e vb de un agent cu transmitere se$uala, infectios% :ersoanele la care e"ista

displazii cervicale observabile la microscop, precedate de aparitia unor incluzii intraepiteliale care se stie ca sunt marci ale

6:V%

A fost observat ca in foarte multe cazuri e"ista astfel de stadii preliminarii in evolutia cancerului de col odata cu

aparitia te&nicilor de dianostic molecular% Au fabricat niste sonde moleculare, cu a(utorul carora au cautat AD '&( in

diferitele leziuni asociate cu '&( % Au asit ca $%& din verucile plantare se aseamana cu $%& existent la nivelul

leziunilor provenite din cancerul de col $ deci e acelasi 6:V sau alt tip de 6:V% Cand s$au definit *"+ cu risc scazut,

primul identificat a fost 8, reasit la nivelul tuturor leziunilor enumerate, si *"+ cu risc inalt, ;, 58, 54$responsabile deG0= de cancere de col%

Cancerul de col produce un nr mare de decese pe an$ 7umatate din ce produce (')% Sunt insa zone in care incidenta e

mult mai mare si mortalitatea mare# Romania pe locul 1 in Europa% Incidenta mare mai ales a identificarilor in faze

avansate, in care tratamentul nu mai da rezultate% &rofila$ie% #accinarea tinerelor fete%Vaccinul nu a fost acceptat, din cauza

campaniei ineficiente% :rofila"ia eficienta# vaccin $%& recombinat, la fel ca in anti &ep 8# din enomul viral se e"tra

enele structurale$ proteinele capsidare, translatate in celule eucariote din laborator se produc proteine de capsida care se

autoasambleaza, formand niste particule asemanatoare virionilor, ca in 68s% Aceste particule sunt inalt imunogene,

stimuleaza !I si pre#in infectia naturala cu '&(.

E"ista 3 tipuri de vaccinuri# unul tetravalent, care contine proteinele de in#elis pt genotipurile 16 si 18-cancere

enitale si orofarinine si genotipurile 6 si 16 $leziuni benine, dar cel mai frecvent veruci si condiloame% Al doilea vaccin

este bivalent si contine numai proteinele de in#elis pt genotipul 16 si 18. Amandoua sunt inalt imunoene, determinand

apritia Ac in peste ?9= din cazuri, sunt siure si confera protectie impotriva infectiilor persistente cu 6:V$enotipurile

continute in vaccinBB

• Vaccinarea ofera protectie pe o durata de min *- ani, trebuie sa vedem cat dureaza protectia dupa inca o

decada, pt ca vaccinul dateaza din 300G%

• Se recomanda aplicarea vaccinului inaintea inceperii #ietii se$uale, pt a e evita infectia% Varstele# 11$3 ani% In

unele tari# ?$10 ani, deoarece de la 13 ani incep sa apara contactele se"uale% :robabil se va a(une la un

compromis# 11$15 ani% Se poate administra si mai tarziu, la orice varsta, daca nu s$a inceput viata se"uala, saudupa, daca nu au e"istat astfel de infectii cu 6:V%

11


12/12

• ' infectie poate fi complet eliminata si apoi te poti vaccina suplimentar impotriva unor enotipuri cu care nu ai

venit in contact%

• (accinarea precoce det aparitia unui !I mai puternic decat #accinarea tardi#a, cu un titru de Ac mult mai mare

decat infectia naturala%

• (accin in doze, dupa schema de la hep )% 6--* luni.

• (accinurile sunt complet lipsite de !A. 'rice interventie terapeutica e asociaza cu un anumit risc$dar vaccinurile

anti 6:V nu au RA%

• 1G tari din Europa au votat )A pt vaccinarea nationala% SUA a recomandat administrarea vaccinului

tetravalent%• )esi prote(eaza numai impotriva enotipurilor pe care le contine, e"ista o protectie incrucisata intre 58-54.

• (accinarea nu e$clude screeningul precoce si screeningul #irusologic pentru inf persistenta cu '&( # A)N$ul

6:V interat in enom%

• Vaccinarea nu trebuie sa afecteze masurile de protectie pt 8+S%

Documents

Curs 10 - Virusuri Cancerigene