TratamentTratament

ObiectiveObiective: : indepartarea agentului etiologicindepartarea agentului etiologic oprirea evolutieioprirea evolutiei mentinerea starii de compensare si mentinerea starii de compensare si

inactivitateinactivitate prevenirea decompensariiprevenirea decompensarii prevenirea complicatiilorprevenirea complicatiilor tratamentul lortratamentul lor

igieno-dietetic:igieno-dietetic: repaus → pt. cirozele decompensate, spitalizare → repaus → pt. cirozele decompensate, spitalizare →

complicatiicomplicatii repaus postalimentar in clinostatism → dupa repaus postalimentar in clinostatism → dupa

masa principalamasa principala pensionarepensionare evitarea meselor abundenteevitarea meselor abundente prevenirea constipatieiprevenirea constipatiei consumul de alcool → interzis consumul de alcool → interzis restrictii pt. proteine (in EH), lichide si sare restrictii pt. proteine (in EH), lichide si sare

(ascita)(ascita) consumul de proteine →1g/kgc/zi ( daca nu exista consumul de proteine →1g/kgc/zi ( daca nu exista

EH)EH) 20-40g/zi in formele usoare si medii de EH si se 20-40g/zi in formele usoare si medii de EH si se

exclud la cei cu EH avansataexclud la cei cu EH avansata lichidele lichidele → 1500ml/zi; 2-4g sare/zi→ 1500ml/zi; 2-4g sare/zi

etiologic:etiologic: → → alcoolul, virusurile hepatice, alti factori etiologici ( Cu, Fe)alcoolul, virusurile hepatice, alti factori etiologici ( Cu, Fe)

patogeneticpatogenetic:: tratament antifibrotic → toate cirozele → exista 4 linii de tratament antifibrotic → toate cirozele → exista 4 linii de

actiune antifibrogena: 1) tratament imunomodulator; 2) actiune antifibrogena: 1) tratament imunomodulator; 2) inhibitori ai celulelor stelate; 3) tratam. antioxidant; 4) inhibitori ai celulelor stelate; 3) tratam. antioxidant; 4) modularea sintezei si degradarii colagenuluimodularea sintezei si degradarii colagenului

compusi imunomodulatori: corticosteroizi, IFN-compusi imunomodulatori: corticosteroizi, IFN-αα, colchicina, , colchicina, interleukineinterleukine

- corticosteroizii → incetinesc fibroza- corticosteroizii → incetinesc fibroza - colchicina → agent antiinflamator, colagenolitic; incetineste - colchicina → agent antiinflamator, colagenolitic; incetineste

fibrozafibroza 1mg/zi, 5 zile/saptamana1mg/zi, 5 zile/saptamana - IFN- IFNαα → antifibrotic → antifibroticantioxidanti: Silimarina, vitamina Eantioxidanti: Silimarina, vitamina Eacid ursodezoxicolic → blocheaza apoptoza, ↓ toxicitatea acid ursodezoxicolic → blocheaza apoptoza, ↓ toxicitatea

acizilor biliariacizilor biliarisuplimentari vitaminice → cand exista deficite: K, Bsuplimentari vitaminice → cand exista deficite: K, B6, 6, BB1212

in cirozele autoimune → Prednison 40-60mg/zi; eficient si in in cirozele autoimune → Prednison 40-60mg/zi; eficient si in cirozele alcoolice in perioadele de activitate si in hepatitele cirozele alcoolice in perioadele de activitate si in hepatitele alcoolice acute supraadaugatealcoolice acute supraadaugate

in ciroze biliare primitive → acid ursodezoxicolic 2x 150mg/zi; in ciroze biliare primitive → acid ursodezoxicolic 2x 150mg/zi; eficient si in ciroze alcoolice si virale, forme colestaticeeficient si in ciroze alcoolice si virale, forme colestatice

tratamentul ascitei tratamentul ascitei → ↓ formarii, eliminarea sau → ↓ formarii, eliminarea sau indepartarea lichidului abdominalindepartarea lichidului abdominal

- restrictia de Na: 1-2 g/zi- restrictia de Na: 1-2 g/zi- lichide : 500-1000 ml/zi- lichide : 500-1000 ml/zi- diuretice de ansa ( furosemid) si cele care - diuretice de ansa ( furosemid) si cele care

prezerva K (spironolactona → ginecomastia)prezerva K (spironolactona → ginecomastia) la cei cu edeme si ascita: ↓G 1000 g/zila cei cu edeme si ascita: ↓G 1000 g/zi la cei fara edeme cu ascita : ↓G 500 g/zila cei fara edeme cu ascita : ↓G 500 g/zi se incepe cu Spironolactona 150mg/zi si se se incepe cu Spironolactona 150mg/zi si se

adauga furosemid la nevoieadauga furosemid la nevoie- in ascita refractara → evacuarea lichidului in ascita refractara → evacuarea lichidului (< 8 l) + infuzii de albumina sau solutii (< 8 l) + infuzii de albumina sau solutii

macromoleculare (dextran)macromoleculare (dextran)- shunt peritoneo-venos, transjugular intrahepatic shunt peritoneo-venos, transjugular intrahepatic

porto-sistemic (TIPS)porto-sistemic (TIPS)

transplantul hepatic – metoda ideala de tratam.transplantul hepatic – metoda ideala de tratam.

tratamentul complicatiilor:tratamentul complicatiilor:

PBSPBS Amoxicilina + gentamicina Amoxicilina + gentamicina → risc de → risc de

nefrotoxicitate nefrotoxicitate Cefotaxim 1-2 g la 8 ore, 7-10 zileCefotaxim 1-2 g la 8 ore, 7-10 zile Albumina 1,5 g/kg/zi in zilele 1, 3 ale Albumina 1,5 g/kg/zi in zilele 1, 3 ale

tratamentului antibiotictratamentului antibiotic

SHRSHR

HDSHDS

Cancer hepaticCancer hepatic

EHEH

Tratamentul encefalopatiei hepaticeTratamentul encefalopatiei hepatice

BOALA WILSONBOALA WILSON(degenerescenta hepato-(degenerescenta hepato-

lenticulara)lenticulara)

→ → boala metabolica caracterizata prin boala metabolica caracterizata prin depunere de Cu in ficat, sistem depunere de Cu in ficat, sistem nervos, ochi, rinichinervos, ochi, rinichi

se manifesta clinic prin ciroza se manifesta clinic prin ciroza hepatica, semne neurologice, inel hepatica, semne neurologice, inel Kayser-FleischerKayser-Fleischer

EpidemiologieEpidemiologie

la homozigoti: prevalenta de 1 la la homozigoti: prevalenta de 1 la 30.00030.000

la heterozigoti: prevalenta de 5 la la heterozigoti: prevalenta de 5 la 1.000.0001.000.000

mai frecventa in Sardinia, in cateva mai frecventa in Sardinia, in cateva insule japoneze, la arabi, chinezi, insule japoneze, la arabi, chinezi, indieniindieni

EtiopatogenezaEtiopatogeneza se transmite genetic, autosomal recesivse transmite genetic, autosomal recesiv aportul zilnic de Cu aportul zilnic de Cu →→ 4 mg, se absorb 2 4 mg, se absorb 2

mg/zi; excretia biliara mg/zi; excretia biliara →→1,2 mg/zi1,2 mg/zi in BW se elimina prin bila doar 0,2-0,4mg, in BW se elimina prin bila doar 0,2-0,4mg,

restul se depunerestul se depune eliminarea biliara scazuta este consecinta eliminarea biliara scazuta este consecinta

unor tulb. functionale lizozomale ale unor tulb. functionale lizozomale ale hepatocitului, determinate genetichepatocitului, determinate genetic

totodata se descrie o totodata se descrie o ↓ a sintezei de ↓ a sintezei de ceruloplasmina (enzima transportatoare a ceruloplasmina (enzima transportatoare a Cu), care este secundara depunerii Cu si tulb. Cu), care este secundara depunerii Cu si tulb. metab. consecutive, dar care o agraveaza metab. consecutive, dar care o agraveaza prin diminuarea transportului sericprin diminuarea transportului seric

primul organ in care se depune excesul de Cu primul organ in care se depune excesul de Cu este ficatuleste ficatul

MorfopatologieMorfopatologie In copilarie In copilarie → → hepatomegalie si steatoza; apoi hepatomegalie si steatoza; apoi

→ → benzi fibroase, cu infiltratie moderata cu benzi fibroase, cu infiltratie moderata cu mononucleare (“bridging fibrosis”), apoi ficatul mononucleare (“bridging fibrosis”), apoi ficatul devine atrofic, cu suprafata neregulata devine atrofic, cu suprafata neregulata → → ciroza hepatica macronodularaciroza hepatica macronodulara

Cu e distribuit uniform in celule, in lizozomi siCu e distribuit uniform in celule, in lizozomi si

se evidentiaza prin coloratie cu acid rubeanicse evidentiaza prin coloratie cu acid rubeanic In s.n.c. apar atrofii, degenerescenta chistica In s.n.c. apar atrofii, degenerescenta chistica

in nucleii caudat si putamen, dilatarea in nucleii caudat si putamen, dilatarea ventriculilor; leziuni de tip Alzheimerventriculilor; leziuni de tip Alzheimer

Tablou clinicTablou clinic

la copii > 6 anila copii > 6 ani

Manifestari hepaticeManifestari hepatice::

hepatomegalie, splenomegalie, icter, stelute hepatomegalie, splenomegalie, icter, stelute vasculare, ascita, HDS prin ruptura de vasculare, ascita, HDS prin ruptura de varice esof.varice esof.

hepatita acuta fulminanta cu anemie hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica hemolitica → modalitate de debut: → modalitate de debut: datorita hepatocitolizei → eliminarea Cu datorita hepatocitolizei → eliminarea Cu → efect hemolitic → icter progresiv, → efect hemolitic → icter progresiv, ascita, insuficienta hepatica, insuficienta ascita, insuficienta hepatica, insuficienta renalarenala

hepatita cronica – apare la 10-30 anihepatita cronica – apare la 10-30 ani

ciroza hepatica - evolueaza mult timp ciroza hepatica - evolueaza mult timp compensatacompensata

Manifestari neurologiceManifestari neurologice: :

manifestarile sindr. extrapiramidal: manifestarile sindr. extrapiramidal: tremor, disartrie, rigiditate, tulburari tremor, disartrie, rigiditate, tulburari de coordonare, tulburari psihice de coordonare, tulburari psihice (anxietate, depresie, scaderea (anxietate, depresie, scaderea memoriei, simptome maniaco-memoriei, simptome maniaco-depresive)depresive)

Manifestari oculareManifestari oculare: :

inel Kayser- Fleischer inel Kayser- Fleischer → patognomonic→ patognomonic: : datorita depunerii de Cu la periferia datorita depunerii de Cu la periferia corneei; cenusiu- brun sau verzuicorneei; cenusiu- brun sau verzui

DiagnosticDiagnostic- clinicclinic- biologicbiologic ceruloplasmina serica este ceruloplasmina serica este ↓ (dar si in SN, ↓ (dar si in SN,

enteropatie cu pierdere de proteine, SM); in enteropatie cu pierdere de proteine, SM); in hepatita ac. fulminanta poate fi normalahepatita ac. fulminanta poate fi normala

Cu din urina > 100 µg/24 ore (pe seama Cu liber; Cu din urina > 100 µg/24 ore (pe seama Cu liber; crescut si in alte hepatite si ciroze, mai ales crescut si in alte hepatite si ciroze, mai ales colestatice)( VN < 40 µg/24 ore)colestatice)( VN < 40 µg/24 ore)

Cu seric total este ↓ ( ↓fractiunea principala Cu seric total este ↓ ( ↓fractiunea principala legata de ceruloplasmina) dar Cu liber ↑legata de ceruloplasmina) dar Cu liber ↑

Cu hepatic = 205-300 µg/g de tesut hepatic Cu hepatic = 205-300 µg/g de tesut hepatic (poate creste si in alte afectiuni hepatice cu (poate creste si in alte afectiuni hepatice cu colestaza)(VN = 15-35 µg/g de tesut)colestaza)(VN = 15-35 µg/g de tesut)

incorporarea Cu radioactiv in ceruloplasmina incorporarea Cu radioactiv in ceruloplasmina ↓↓ testele hepatice de citoliza si colestaza pot fi testele hepatice de citoliza si colestaza pot fi

modificatemodificate- histologichistologic depozite de Cu in ficatdepozite de Cu in ficat

Diagnostic diferentialDiagnostic diferential Ciroza biliara primitiva Ciroza biliara primitiva → ceruloplasmina → ceruloplasmina

serica normala si AMA+ serica normala si AMA+ Inelul Kayser-Fleischer unilateralInelul Kayser-Fleischer unilateral → la → la

bolnavii cu fragmente de Cu intraocular; bolnavii cu fragmente de Cu intraocular; dupa consum mare de carotendupa consum mare de caroten

Sindr. MenkesSindr. Menkes → cu encefalopatie severa, → cu encefalopatie severa, anomalii arteriale, anomalii ale parului, anomalii arteriale, anomalii ale parului, malformatii osoasemalformatii osoase

Sindr. de malabsorbtie Sindr. de malabsorbtie →→ poate evolua cu poate evolua cu ↓ ↓ ceruloplasminei, dar se normalizeaza dupa ceruloplasminei, dar se normalizeaza dupa indepartarea cauzelorindepartarea cauzelor

Sindroame neurologice →Sindroame neurologice → Cu seric, hepatic, Cu seric, hepatic, ceruloplasmina sunt normaleceruloplasmina sunt normale

Forme cliniceForme clinice Forma hepatica (b. Kehrer)Forma hepatica (b. Kehrer) Forma hepato-neurologica (BW)Forma hepato-neurologica (BW) Forma neurologica (b. Westphall-Forma neurologica (b. Westphall-

Strumpell)Strumpell) Hepatita acuta fulminanta cu anemie Hepatita acuta fulminanta cu anemie

hemoliticahemolitica

EvolutieEvolutie netratata netratata → rapida→ rapida in hepatita acuta fulminanta → deces in hepatita acuta fulminanta → deces

in cateva zilein cateva zile sub tratament → se amelioreaza sub tratament → se amelioreaza

suferintele hepatice si manifestarile suferintele hepatice si manifestarile neurologiceneurologice

ComplicatiiComplicatii HDS prin ruptura de varice HDS prin ruptura de varice

esofagieneesofagiene Insuficienta hepatica fulminantaInsuficienta hepatica fulminanta EHEH

TratamentTratament- igieno-dietetic:igieno-dietetic: regim alimentar regim alimentar →→ excluderea alimentelor bogate in Cu: excluderea alimentelor bogate in Cu:

scoici, ficat, nuci, ciuperci, cacao, legumescoici, ficat, nuci, ciuperci, cacao, legume- patogenetic:patogenetic: D-penicilamina 1-2 g/zi ani de zile D-penicilamina 1-2 g/zi ani de zile → leaga Cu si ↑ sinteza de → leaga Cu si ↑ sinteza de

metalotioneina (care fixeaza Cu in lizozomul hepatocitar) → metalotioneina (care fixeaza Cu in lizozomul hepatocitar) → se reduce Cu liber (toxic) din sange si se elimina urinarse reduce Cu liber (toxic) din sange si se elimina urinar

reactii adverse (20%): tr ↓, granulocite ↓, rush cutanat, reactii adverse (20%): tr ↓, granulocite ↓, rush cutanat, febra, adenopatie, SN, miastenie → se intrerupe temporar febra, adenopatie, SN, miastenie → se intrerupe temporar tratam., apoi se reia cu Prednison 20-30mg/zi, 2-3 sapt.tratam., apoi se reia cu Prednison 20-30mg/zi, 2-3 sapt.

se asociaza Vitamina B6 (D-penicilinamina are efect anti-se asociaza Vitamina B6 (D-penicilinamina are efect anti-piridoxinic)piridoxinic)

bolnavii sunt monitorizati prin ex. clinic si de laborator si se bolnavii sunt monitorizati prin ex. clinic si de laborator si se adapteaza dozaadapteaza doza

Trientin → alternativa daca D-penicilinamina nu este Trientin → alternativa daca D-penicilinamina nu este tolerata; 1-2 g/zi po.tolerata; 1-2 g/zi po.

ZnZn →↓ absorbtia intestinala a Cu si ↑ sinteza de →↓ absorbtia intestinala a Cu si ↑ sinteza de metalotioneina in peretele intestinal; 3x50mg Zn metalotioneina in peretele intestinal; 3x50mg Zn elementar/zi; amelioreaza manifestarile neurologice si elementar/zi; amelioreaza manifestarile neurologice si hepaticehepatice

reactii adverse: anemie sideroblastica, alterarea reactii adverse: anemie sideroblastica, alterarea raspunsului imun, cefalee, dureri abdominale, inapetentaraspunsului imun, cefalee, dureri abdominale, inapetenta

Transplant hepaticTransplant hepatic Hepatita ac. fulminanta asociata cu Hepatita ac. fulminanta asociata cu

hemoliza (la debut sau dupa hemoliza (la debut sau dupa intreruperea tratam. cu intreruperea tratam. cu

D-penicilamina)D-penicilamina) Ciroza hepatica decompensata care Ciroza hepatica decompensata care

nu raspunde la tratam. cu chelatori si nu raspunde la tratam. cu chelatori si la cel al cirozeila cel al cirozei

ProfilaxieProfilaxie

PrimaraPrimara → greu de realizat, boala e → greu de realizat, boala e ereditaraereditara

Sfatul genetic poate reduce nr. Sfatul genetic poate reduce nr. cazurilor de boalacazurilor de boala

SecundaraSecundara → homozigotii → homozigotii asimptomatici si heterozigotiiasimptomatici si heterozigotii

Tratam cu chelatori previne Tratam cu chelatori previne dezvoltarea manifestarilor hepatice dezvoltarea manifestarilor hepatice si neurologicesi neurologice

HEMOCROMATOZAHEMOCROMATOZA

→→

→ → stocarea de fier in celulele unor organe stocarea de fier in celulele unor organe parenchimatoase, mai ales in ficat, cu efect parenchimatoase, mai ales in ficat, cu efect toxictoxic

hemocromatoza primarahemocromatoza primara → → tezaurismoza tezaurismoza ferica, ferica, determinata genetic; se determinata genetic; se caracterizeaza prin ciroza hepatica, DZ caracterizeaza prin ciroza hepatica, DZ bronzat, pigmentare cutanata, artropatie, bronzat, pigmentare cutanata, artropatie, afectare cardiaca si hipogonadism.afectare cardiaca si hipogonadism.

hemocromatoza secundara hemocromatoza secundara → → consecinta consecinta unor boli: anemie hemolitica, ingestie unor boli: anemie hemolitica, ingestie crescuta de fier, consum de alcool, crescuta de fier, consum de alcool, insuficienta renalainsuficienta renala

→ → rara, incidenta in crestere (diagnostic rara, incidenta in crestere (diagnostic posibil si in stadii asimptomatice)posibil si in stadii asimptomatice)

EtiopatogenezaEtiopatogeneza → → eeroare metabolica, determinata genetic roare metabolica, determinata genetic

→ → defect al SRE intestinal de a retine Fe defect al SRE intestinal de a retine Fe → → absorbtie absorbtie ↑ a Fe la nivelul intestinului ↑ a Fe la nivelul intestinului →→ saturarea transferinei plasmatice saturarea transferinei plasmatice → → Fe se Fe se depoziteaza in organele parenchimatoase depoziteaza in organele parenchimatoase (ficat, pancreas, inima) sub forma de (ficat, pancreas, inima) sub forma de feritina si hemosiderina;feritina si hemosiderina;

peste un anumit nivel (concentratie↑, peste un anumit nivel (concentratie↑, durata lunga) durata lunga) → → toxic toxic → → prin generarea prin generarea unor produsi de lipoperoxidare unor produsi de lipoperoxidare → → leziuni leziuni celulare; Fe induce si sinteza de colagen celulare; Fe induce si sinteza de colagen → → fibroza (mai intai periportala), apoi cirozafibroza (mai intai periportala), apoi ciroza

se asociaza cu HLA-A3 (75%), HLA-B7, HLA-se asociaza cu HLA-A3 (75%), HLA-B7, HLA-B14B14

HLA-A3 HLA-A3 → → arata riscul de a dezvolta boala arata riscul de a dezvolta boala (5x mai frecvent)(5x mai frecvent)

Absorbtia Fe Absorbtia Fe → → la nivelul intestinului la nivelul intestinului subtire proximal, reglata de subtire proximal, reglata de motilitatea intest., aciditatea motilitatea intest., aciditatea gastrica, acidul ascorbic s.a.gastrica, acidul ascorbic s.a.

in mod normal se absorb 1-2 mg/zi; in mod normal se absorb 1-2 mg/zi; in hemocromatoza 3-4 mg/zi, in hemocromatoza 3-4 mg/zi, acumulandu-se anual 500-1000 mg acumulandu-se anual 500-1000 mg FeFe

MorfopatologieMorfopatologie Ciroza hepatica din hemocromatiza e Ciroza hepatica din hemocromatiza e

de tip micronodularde tip micronodular Fe se evidentiaza prin coloratia Perls Fe se evidentiaza prin coloratia Perls

→ → granulele de hemosiderina colorate granulele de hemosiderina colorate in albastru, feritina in albastru-deschisin albastru, feritina in albastru-deschis

Microsc. electron.: hemosiderina Microsc. electron.: hemosiderina apare legata de membrana lizozomilor apare legata de membrana lizozomilor pericanaliculari, iar feritina atat libera pericanaliculari, iar feritina atat libera in citoplasma, cat si in siderozomii din in citoplasma, cat si in siderozomii din membranemembrane

Culoarea caracteristica este data de depozitele de fier de la nivelul parenchimului hepatic.

Tablou clinicTablou clinic → → ttriada: ciroza hepatica, DZ, pigmentatia riada: ciroza hepatica, DZ, pigmentatia

tegumentelortegumentelor poate include si manifestari cardiace, poate include si manifestari cardiace,

artropatie, manifestari endocrineartropatie, manifestari endocrine

Ciroza hepaticaCiroza hepatica: incepe timpuriu; : incepe timpuriu; asimptomatica, apoi hepatomegalie si icter; asimptomatica, apoi hepatomegalie si icter; HTP si ascita apar tarziuHTP si ascita apar tarziu

Diabetul zaharat (Diabetul zaharat (70%): 70%): →→ Fe induce leziuni ale Fe induce leziuni ale celulelor celulelor ββ--insulare insulare

Pigmentarea cutanataPigmentarea cutanata: aspect bronzat, mai ales : aspect bronzat, mai ales in zonele expuse, prin depunere de melaninain zonele expuse, prin depunere de melanina

Manifestari cardiaceManifestari cardiace ( 10%): prin ( 10%): prin cardiomiopatie dilatativa cardiomiopatie dilatativa →→ ICC ICC

Manifestari articulare: Manifestari articulare: → → genunchi, genunchi, coloana vertebrala, artic. metacarpo-coloana vertebrala, artic. metacarpo-falangiene, interfalangiene; apar falangiene, interfalangiene; apar artralgii cu limitarea miscarilor; evt. artralgii cu limitarea miscarilor; evt. sinovita ac. (aspect de pseudoguta)sinovita ac. (aspect de pseudoguta)

Manifestari endocrineManifestari endocrine: scaderea : scaderea libidoului, amenoree datorita libidoului, amenoree datorita insuficientei gonadiceinsuficientei gonadice

DiagnosticDiagnostic Istoric familial de hemocromatozaIstoric familial de hemocromatoza Clinic (poate fi asimptomatic)Clinic (poate fi asimptomatic) Biologic:Biologic: - sideremie > 175 gama%- sideremie > 175 gama% - coeficient de saturatie a transferinei - coeficient de saturatie a transferinei > 62%> 62% - transaminaze, FA, Br ↑- transaminaze, FA, Br ↑ - albumina serica ↓ - albumina serica ↓ - timp de protrombina ↑- timp de protrombina ↑ - glicemia ↑- glicemia ↑ - determinarea HLA- determinarea HLA Morfologic: Morfologic: - confirma excesul de Fe (col. Perls) si apreciaza leziunile hepatice - confirma excesul de Fe (col. Perls) si apreciaza leziunile hepatice

(fibroza, ciroza)(fibroza, ciroza) - concentratia de Fe din ficat >2800 µg/g (VN= 1800µg/g tesut - concentratia de Fe din ficat >2800 µg/g (VN= 1800µg/g tesut

uscat)uscat) - indicele hepatic al Fe: Fe acumulat in ficat /varsta- indicele hepatic al Fe: Fe acumulat in ficat /varsta

→ → la homozigoti >2, la heterozigoti < 1,8la homozigoti >2, la heterozigoti < 1,8 Imagistic:Imagistic: - CT- CT→ → imaginile se coreleaza cu cantitatea de Fe depozitata in ficatimaginile se coreleaza cu cantitatea de Fe depozitata in ficat - RMN → apreciaza Fe stocat in ficat- RMN → apreciaza Fe stocat in ficat

Diagnostic diferentialDiagnostic diferential Ciroza hepatica alcoolicaCiroza hepatica alcoolica::

anamneza conduce la etiologia alcoolicaanamneza conduce la etiologia alcoolica

coeficient de saturatie al transferinei cu Fecoeficient de saturatie al transferinei cu Fe

=50-60%=50-60%

conc. Fe in ficat = 1800 conc. Fe in ficat = 1800 µg/g tesut uscatµg/g tesut uscat

indicele hepatic al Fe < 1,6indicele hepatic al Fe < 1,6

ex. morfologic ex. morfologic → → corpi Mallorycorpi Mallory Porfiria cutanata tardiva:Porfiria cutanata tardiva:

clinicclinic Bolile hematologice sau alte conditii Bolile hematologice sau alte conditii

patologicepatologice: (talasemie majora, aport : (talasemie majora, aport alimentar crescut de Fe, transfuzii repetate, alimentar crescut de Fe, transfuzii repetate, HD cr., shunt portocav)HD cr., shunt portocav)

EvolutieEvolutie lunga, asimptomaticalunga, asimptomatica supravietuiere: 5 ani de la momentul supravietuiere: 5 ani de la momentul

diagnosticuluidiagnosticului moartea se produce prin: moartea se produce prin: - EH EH - cancer hepaticcancer hepatic- ICIC- complicatiile DZcomplicatiile DZ

TratamentTratament Igieno-dietetic:Igieno-dietetic: regim alimentar: excluderea alimentelor bogate in Fe si a regim alimentar: excluderea alimentelor bogate in Fe si a

medicamentelor ce contin Femedicamentelor ce contin Fe Patogenetic:Patogenetic:- Flebotomia: de 2-3x/sapt (350-550ml sange/ sedinta, cu scop - Flebotomia: de 2-3x/sapt (350-550ml sange/ sedinta, cu scop

de a elimina 250mg Fe/ sedintade a elimina 250mg Fe/ sedinta 70 flebotomii/2-3 ani70 flebotomii/2-3 ani criterii de apreciere a eficientei flebotomiei:criterii de apreciere a eficientei flebotomiei: - Ht cu 5-10% sub VN- Ht cu 5-10% sub VN - coef. de saturatie a transferinei cu Fe < 45%- coef. de saturatie a transferinei cu Fe < 45% - feritina serica < 50ng/ml; - feritina serica < 50ng/ml; dupa obtinerea acestor rezultate sunt necesare doar 2-3dupa obtinerea acestor rezultate sunt necesare doar 2-3 flebotomii/anflebotomii/an- la cei cu anemie - la cei cu anemie → → nu se face flebotomie; se admin. chelatori nu se face flebotomie; se admin. chelatori

de Fe: de Fe: Desferoxamina (Desferal) 750-2000 mg/zi iv. sau sc.Desferoxamina (Desferal) 750-2000 mg/zi iv. sau sc. se admin. si la cei cu complicatii cardiace (se adauga se admin. si la cei cu complicatii cardiace (se adauga

flebotomiei) si in IRCflebotomiei) si in IRC

ProfilaxieProfilaxie Primara Primara → doar prin sfat genetic→ doar prin sfat genetic

tipizarea HLA sau pe baza tipizarea HLA sau pe baza antecedentelor familialeantecedentelor familiale

Profilaxia complicatiilor: la persoanele Profilaxia complicatiilor: la persoanele cu hemocromatoza in faza cu hemocromatoza in faza asimptomatica, prin excluderea asimptomatica, prin excluderea alcoolului, a alim. bogate in fier si a alcoolului, a alim. bogate in fier si a preparatelor medicamentoase pe baza preparatelor medicamentoase pe baza de fierde fier

Tratam. cu agenti chelatori previne Tratam. cu agenti chelatori previne acumularea Fe in tesuturi.acumularea Fe in tesuturi.

CIROZA BILIARA CIROZA BILIARA PRIMITIVAPRIMITIVA

→ → colestaza cr. colestaza cr. → → distructia distructia canaliculelor biliare intrahepatice, canaliculelor biliare intrahepatice, inflamatie portala cu dezvoltare a inflamatie portala cu dezvoltare a cirozei si insuficientei hepaticecirozei si insuficientei hepatice

→ “ → “colangita distructiva colangita distructiva nesupurativa”nesupurativa”

se asociaza cu hipercolesterolemie se asociaza cu hipercolesterolemie si xantoame cutanate si xantoame cutanate → “→ “ciroza ciroza biliara xantomatoasa”biliara xantomatoasa”

90% 90% ♀♀

EtiopatogenezaEtiopatogeneza Etiologia nu se cunoasteEtiologia nu se cunoaste Factori declansatori: bacterii, virusuri, alti Factori declansatori: bacterii, virusuri, alti

antigeniantigeni Factorii de mediu + factorii genetici Factorii de mediu + factorii genetici → →

predispun la dezvoltarea boliipredispun la dezvoltarea bolii se produc 2 fenomene:se produc 2 fenomene:1.1. → → exprimarea aberanta si exagerata a exprimarea aberanta si exagerata a

antigenilor majori de histocompatibilitate din antigenilor majori de histocompatibilitate din cl. I si II (HLA-DR3, HLA-DRw8 s.a.) pe cl. I si II (HLA-DR3, HLA-DRw8 s.a.) pe celulele epiteliale ale ductelor biliare celulele epiteliale ale ductelor biliare → → devin devin tinta limfocitelor T activate tinta limfocitelor T activate → → distructia distructia nonsupurativa, progresiva si iremediabila a nonsupurativa, progresiva si iremediabila a ductelor biliare (mediata de IL-2, TNF, ductelor biliare (mediata de IL-2, TNF, γγIFN) IFN) → → ductopenie pana la disparitia lor completaductopenie pana la disparitia lor completa

2.2. leziunile hepatocitelor consecutive, induse leziunile hepatocitelor consecutive, induse de acizii biliaride acizii biliari

(acizii biliari in concentratie (acizii biliari in concentratie ↑ sunt ↑ sunt hepatotoxici)hepatotoxici)

Modificari ale imunitatii umoraleModificari ale imunitatii umorale IgM monomeric IgM monomeric ↑ ( prin deficit functional al limf. T ↑ ( prin deficit functional al limf. T

supresor supresor → → hipersecretie a limf. B) hipersecretie a limf. B) → → prin defect de prin defect de polimerizare e anormala d.p.d.v. imunoreactiv polimerizare e anormala d.p.d.v. imunoreactiv →→ ↑ ↑ γγ-globulinemie-globulinemie

Exista multi anticorpi: AMA, ANA, antitiroidieni, Exista multi anticorpi: AMA, ANA, antitiroidieni, antireceptori pt. acetilcolina, antiplachetari.antireceptori pt. acetilcolina, antiplachetari.

AMA 95-100% AMA 95-100% → → reactioneaza cu diferite structuri reactioneaza cu diferite structuri antigenice din mitocondrii, cel putin 9 (M1-M9)antigenice din mitocondrii, cel putin 9 (M1-M9)

M2 M2 → → structura antigenica specifica pt. CBPstructura antigenica specifica pt. CBP anticorpii anti-M2 sunt cei mai specifici pt. CBP; anticorpii anti-M2 sunt cei mai specifici pt. CBP;

sunt markerii unei evolutii progresivesunt markerii unei evolutii progresive CIC (formate din AMA si Agi biliari) sunt ↑CIC (formate din AMA si Agi biliari) sunt ↑ Anomalii ale complementuluiAnomalii ale complementului

Modificari ale imunitatii celulareModificari ale imunitatii celulare Limf. T citotoxice infiltreaza Limf. T citotoxice infiltreaza

canaliculele biliare interlobulare si canaliculele biliare interlobulare si septale septale → leziuni ale epiteliului → leziuni ale epiteliului canalicularcanalicular

Limf. T supresoare sunt ↓ si au Limf. T supresoare sunt ↓ si au anomalii functionaleanomalii functionale

Limf. T helper au functie normalaLimf. T helper au functie normala

Ductopenia → colestaza Ductopenia → colestaza → → efect efect toxic al acizilor biliari toxic al acizilor biliari → → “biliary “biliary piece-meal necrosis” la nivel piece-meal necrosis” la nivel periportal + infiltrare PMN → periportal + infiltrare PMN → colangiolitacolangiolita

Canaliculele biliare distruse nu se Canaliculele biliare distruse nu se regenereazaregenereaza

Hepatocitele se regenereazaHepatocitele se regenereaza fibrogeneza cu expansiunea fibrogeneza cu expansiunea

cordoanelor fibroase cordoanelor fibroase → → cirozaciroza

CBP se asociaza cu alte boli autoimune:CBP se asociaza cu alte boli autoimune:1.1. PRPR2.2. DermatomiozitaDermatomiozita3.3. BMTCBMTC4.4. LESLES5.5. SclerodermieSclerodermie6.6. Sindrom SjSindrom Sjöögrengren7.7. Lichen planLichen plan8.8. Tiroidita autoimunaTiroidita autoimuna9.9. Trombocitopenie autoimunaTrombocitopenie autoimuna10.10. GN membranaraGN membranara11.11. Acidoza tubulara renalaAcidoza tubulara renala

MorfopatologieMorfopatologie In stadiile initiale: leziuni ale ductelor biliare In stadiile initiale: leziuni ale ductelor biliare

interlobulare si septaleinterlobulare si septale In stadiile tardive: si la nivelul ductelor cu In stadiile tardive: si la nivelul ductelor cu

diametru mai marediametru mai mare Epiteliul ductelor are contur neregularEpiteliul ductelor are contur neregular Celulele au aspect eozinofilicCelulele au aspect eozinofilic Membrana bazala a ductelor e uneori rupta si Membrana bazala a ductelor e uneori rupta si

se obstrueaza progresiv (leziuni proliferative)se obstrueaza progresiv (leziuni proliferative) In jurul ductelor In jurul ductelor → infiltrat cu limfocite, → infiltrat cu limfocite,

plasmocite, eozinofile, histiocite → leziuni plasmocite, eozinofile, histiocite → leziuni granulomatoasegranulomatoase

Leziuni ale hepatocitelor (bil. piece-meal Leziuni ale hepatocitelor (bil. piece-meal necrosis, evtl. corpusculi Mallory)necrosis, evtl. corpusculi Mallory)

In spatiul portal In spatiul portal → → infiltrat inflamator cu infiltrat inflamator cu limfocite si plasmocite; apoi apare fibroza si limfocite si plasmocite; apoi apare fibroza si noduli de regenerarenoduli de regenerare

4 stadii:4 stadii:1. Colangitic sau portal1. Colangitic sau portal:: → → distructia unor portiuni din canaliculele biliare distructia unor portiuni din canaliculele biliare

septale si intralobare: septale si intralobare: infiltrat cu celule mononucleare ( limf. T)infiltrat cu celule mononucleare ( limf. T) alterarea epiteliului canalicularalterarea epiteliului canalicular rupturi ale membranei bazalerupturi ale membranei bazale granuloamegranuloame infiltratie in spatiul portinfiltratie in spatiul port2 . Periportal2 . Periportal: : ↓ ↓ nr. canaliculelor biliare, unele sunt obstruatenr. canaliculelor biliare, unele sunt obstruate proliferari ductaleproliferari ductale infiltratul se extinde periportalinfiltratul se extinde periportal fibroza periportala difuzafibroza periportala difuza colestaza periportalacolestaza periportala granuloame hepatice (colangita granulomatoasa)granuloame hepatice (colangita granulomatoasa)

3. 3. Septal, preciroticSeptal, precirotic: :

→ → leziuni mai extinse si mai severeleziuni mai extinse si mai severe septe fibroase porto-portalesepte fibroase porto-portale noduli de regenerarenoduli de regenerare ↓ ↓ mult nr. ductelor biliaremult nr. ductelor biliare colestaza exprimatacolestaza exprimata

4. C4. Ciroticirotic: :

→ → macronodularmacronodular absenta canaliculelor biliareabsenta canaliculelor biliare colestaza importantacolestaza importanta inflamatia se reduceinflamatia se reduce granuloame raregranuloame rare

Tablou clinicTablou clinic debut insidios, debut insidios, 50% sunt asimptomatici, evt. simptomele unei 50% sunt asimptomatici, evt. simptomele unei

boli asociate boli asociate prurit prurit → → precede de obicei icterul cu 6 luni-2 aniprecede de obicei icterul cu 6 luni-2 ani ictericter fatigabilitate severa → 80%fatigabilitate severa → 80% pigmentare melanica pigmentare melanica → in stadiile avansate; escoriatii cutanate→ in stadiile avansate; escoriatii cutanate xantelasme xantelasme → → se coreleaza cu nivelul colesteroluluise coreleaza cu nivelul colesterolului steatoree steatoree → apare datorita ↓ concentratiei sarurilor biliare din → apare datorita ↓ concentratiei sarurilor biliare din

intestinintestin hepatomegalie; splenomegaliehepatomegalie; splenomegalie prin malabsorbtia vitaminelor K, A, D prin malabsorbtia vitaminelor K, A, D → sindr. hemoragipar, → sindr. hemoragipar,

tulb. de vedere, dureri osoase → fracturitulb. de vedere, dureri osoase → fracturi HTPHTP HDS HDS → prin ruptura de varice→ prin ruptura de varice scaune decolorate, urini colurice, scaune decolorate, urini colurice, ↓ G, febra, dureri ↓ G, febra, dureri

abdominaleabdominale

DiagnosticDiagnosticClinicClinicBiologicBiologic- e- explorarea sindr. de colestazaxplorarea sindr. de colestaza FA este FA este ↑ la simptomatici; la asimptomatici e normala↑ la simptomatici; la asimptomatici e normala γγGT, 5-nucleotidaza ↑ cu FAGT, 5-nucleotidaza ↑ cu FA Br e normala initial, ↑ cu progresia boliiBr e normala initial, ↑ cu progresia bolii acizii biliari ↑ (preponderent acidul colic)acizii biliari ↑ (preponderent acidul colic) lipidele serice ↑: initial LDL, VLDL, HDLlipidele serice ↑: initial LDL, VLDL, HDL

apoi HDL ↓, LDL ↑apoi HDL ↓, LDL ↑- explorarea functiei hepatice- explorarea functiei hepatice proteinele serice totale: albuminele, timp de protrombina sunt proteinele serice totale: albuminele, timp de protrombina sunt

normale initialnormale initial stadiile III-IV stadiile III-IV → → γγ-globulinele ↑ ( IgM)-globulinele ↑ ( IgM) in stadiul final in stadiul final → → albuminele serice ↓, timpul de protrombina ↑ albuminele serice ↓, timpul de protrombina ↑ → → nu nu

se corecteaza cu vitamina Kse corecteaza cu vitamina K transaminazele transaminazele →→ normale sau usor crescute normale sau usor crescute- e- explorarea modificarilor imunologicexplorarea modificarilor imunologice AMA > 1/40 (95%) AMA > 1/40 (95%) → → cei mai caracteristicicei mai caracteristici- alte explorari- alte explorari VSH ↑, tromb. ↓ ( hipersplenism), ceruloplasmina serica ↑VSH ↑, tromb. ↓ ( hipersplenism), ceruloplasmina serica ↑

MorfologicMorfologic

biopsie hepatica biopsie hepatica colangiografie retrograda endoscopica colangiografie retrograda endoscopica

→ → exclude colangita sclerozanta exclude colangita sclerozanta primitivaprimitiva

examen laparoscopic examen laparoscopic → → culoare verzui culoare verzui aa ficatuluificatului

ImagisticImagistic

Ecografia si CTEcografia si CT→ nu aduc elemente de → nu aduc elemente de diagnostic, dar exclud alte bolidiagnostic, dar exclud alte boli

Diagnostic diferentialDiagnostic diferential:: - Colestaza indusa de medicamente- Colestaza indusa de medicamente (Clorpromazina, Tiobendazol, Carbamazepina, (Clorpromazina, Tiobendazol, Carbamazepina, Eritromicina, Haloperidol)Eritromicina, Haloperidol) → → remite dupa intreruperea tratamentului, AMA - remite dupa intreruperea tratamentului, AMA -

negativinegativi - Obstructia incompleta de CBP- Obstructia incompleta de CBP (calculi, leziuni ale ampulei Vater)(calculi, leziuni ale ampulei Vater) → → CRECRE - Colangita sclerozanta primara- Colangita sclerozanta primara → → AMA absenti; CRE; sAMA absenti; CRE; se asociaza frecvent cu boli e asociaza frecvent cu boli

inflamatorii intestinaleinflamatorii intestinale - Sarcoidoza si hepatita granulomatoasa- Sarcoidoza si hepatita granulomatoasa → → leziunile granulomatoase se leziunile granulomatoase se gasesc si in alte gasesc si in alte

tesuturi: plamani, ganglioni, tegumente; tesuturi: plamani, ganglioni, tegumente; AMA AMA sunt absentisunt absenti

- HA cu AMA+- HA cu AMA+ → → TGO, TGP, IgG TGO, TGP, IgG ↑; ex. morfologic; raspuns la ↑; ex. morfologic; raspuns la

tratament cu cortizontratament cu cortizon

TratamentTratament- Patogenetic - Patogenetic → → ttratamentul procesului autoimunratamentul procesului autoimun Corticosteroizii Corticosteroizii → efect pozitiv pe termen scurt; pe termen → efect pozitiv pe termen scurt; pe termen

lung lung → → agraveaza osteoporozaagraveaza osteoporoza Prednison 30mg/zi → ↓ FA, nu modifica BrPrednison 30mg/zi → ↓ FA, nu modifica Br Acidul ursodezoxicolicAcidul ursodezoxicolic → modifica compozitia acizilor biliari; → modifica compozitia acizilor biliari;

mecanisme de actiune:mecanisme de actiune: 1. ↓ acumularea de acid colic si chenodeoxicolic; 2. inhiba 1. ↓ acumularea de acid colic si chenodeoxicolic; 2. inhiba

absorbtia intestinala a acizilor biliari; 3. ↑ excretia absorbtia intestinala a acizilor biliari; 3. ↑ excretia canaliculara a acizilor biliari; 4. imunomodulare; 5. canaliculara a acizilor biliari; 4. imunomodulare; 5. stabilizarea membranei hepatocitelor (efect citoprotector); stabilizarea membranei hepatocitelor (efect citoprotector);

influenteaza colestaza si consecintele ei (pruritul) si influenteaza colestaza si consecintele ei (pruritul) si fenomenele autoimune (inclusiv exprimarea HLA), mai putin fenomenele autoimune (inclusiv exprimarea HLA), mai putin modif. morfologice;modif. morfologice;

13-20mg/kgc/zi13-20mg/kgc/zi in stadiile avansate mai putin eficientin stadiile avansate mai putin eficient D-penicilaminaD-penicilamina →→ actioneaza caactioneaza ca antiinflamator, inhiba antiinflamator, inhiba

maturarea colagenului, cheleaza Cu maturarea colagenului, cheleaza Cu 600-1000 mg/zi in 2 prize600-1000 mg/zi in 2 prize Simptomele clinice, modif. histologice si supravietuirea nu Simptomele clinice, modif. histologice si supravietuirea nu

sunt influentatesunt influentate

Metotrexat 15mg/sapt 3 prize in 24 ore → ↓ FA, Metotrexat 15mg/sapt 3 prize in 24 ore → ↓ FA, transaminazele, colesterolul seric; se poate asocia transaminazele, colesterolul seric; se poate asocia cu UDCAcu UDCA

Clorambucil 10mg/zi, 10 zile, apoi 2mg/ziClorambucil 10mg/zi, 10 zile, apoi 2mg/zi Amelioreaza tabloul clinic si histologicAmelioreaza tabloul clinic si histologic Ciclosporina Ciclosporina → inhiba functia limf.T→ inhiba functia limf.T 10mg/kgc/zi10mg/kgc/zi Nu amelioreaza tabloul clinic; are toxicitate renalaNu amelioreaza tabloul clinic; are toxicitate renala Colchicina → proprietati antiinflamatorii, inhiba Colchicina → proprietati antiinflamatorii, inhiba

sinteza de colagensinteza de colagen 1mg/zi, 5 zile/sapt1mg/zi, 5 zile/sapt Amelioreaza tabloul clinic si histologicAmelioreaza tabloul clinic si histologic Se poate ascocia cu UDCA → cea mai benefica Se poate ascocia cu UDCA → cea mai benefica

asociereasociere

- Tratamentul cirozei hepatice- Tratamentul cirozei hepatice

- Transplantul hepatic - Transplantul hepatic → la bolnavii → la bolnavii cu CBP din clasele child B si C si cu cu CBP din clasele child B si C si cu osteodistrofie hepatica; osteodistrofie hepatica; supravietuire la 1 an supravietuire la 1 an → → 80-90%80-90%

ProfilaxieProfilaxie

PrimaraPrimara: nu se poate aplica, : nu se poate aplica, deoarece nu se cunoaste etiologia deoarece nu se cunoaste etiologia boliibolii

SecundaraSecundara: tratamentul bolnavilor : tratamentul bolnavilor asimptomatici asimptomatici → → previne previne dezvoltarea tabloului clinicdezvoltarea tabloului clinic