Tipuri de masini de comprimat

• Presele de comprimat pot fi clasificate în urmãtoarele categorii, în functie de modul de actionare:I. masini de comprimat actionate mecanic (actiune dinamicã)

1. masini de comprimat cu excentric, cu o singurã pereche de poansoane, cu un singur set de poansoane sau cu un singur post de comprimare, numite si prese cu excentric;2. masini de comprimare cu mai multe seturi de poansoane si matrite sau cu posturi multiple, numite si prese rotative.

Acest al doilea tip de masini a evoluat gradat de la modelele simple la:a. masini rotative cu vitezã înaltã;b. masini rotative pentru comprimare în straturi multiple (1, 2 sau 3

straturi);c. masini rotative pentru comprimare multiplã: pulberi sau granule;d. masini rotative pentru acoperirea tabletelor prin presare;e. masini rotative de comprimare, cu umplerea matritei prin

intermediul fortei centrifugale;II. masini de comprimat cu actiune hidraulicã, numite si simulatoare.;III. masini de comprimat instrumentate;IV. masini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor.

• Etapele unui ciclu de comprimare în masini cu excentric– se deosebesc patru etape principale: etapa I: pâlnia alunecã înainte si se opreste deasupra matritei pe care o

umple; poansonul inferior se gãseste în pozitia cea mai joasã, iar poansonul superior în pozitia cea mai ridicatã; apoi pâlnia se retrage, talpa acesteia niveleazã materialul si eliminã surplusul (alti autori le considerã douã etape si deci ciclul de comprimare este de cinci etape);

etapa II: poansonul superior coboarã si comprimã materialul; etapa III: poansonul superior se ridicã; în acelasi timp, si poansonul

inferior ridicã tableta formatã la suprafata matritei; etapa IV: pâlnia revine în pozitia initialã si prin miscarea de înaintare-

alunecare, împinge comprimatul pe banda de evacuare si, totodatã, umple din nou matrita cu material.

Masini de comprimat rotative

• Presa rotativã, numitã si presã cu posturi (statii) multiple, a fost dezvoltatã pentru a creste randamentul.

• La aceste tipuri de masini de comprimat, ciclul de operare, metodele de umplere, comprimarea si evacuarea comprimatelor formate sunt diferite de acelea ale masinii de comprimat cu excentric.

• Masinile opereazã cu un numãr de matrite si seturi de poansoane, care pot varia de la 3, la presele mici, la 60 sau mai mult, la presele mari.

• Astãzi, masinile performante au 60 de posturi si produc 500-1.000 de comprimate pe minut.

• Matritele sunt fixate în cerc, pe o placã turnantã (rotativã) si ambele - atât matritele, cât si seturile de poansoane - sunt mobile; ele se rotesc împreunã în timpul actionãrii masinii; fiecare matritã este asociatã la un set de poansoane (unul superior si altul inferior); pâlnia de alimentare este fixã.

Masini de comprimat instrumentate

• Prin instrumentare, fortele implicate în procesul de compactare, de exemplu, fortele poansonului superior si inferior si fortele transmise de matritã, deplasarea poansonului superior si inferior, în timpul fazelor de comprimare si de decomprimare, pot fi înregistrate.

• Presele instrumentate sunt utilizate în cercetare si dezvoltare, cât si în productia de comprimate.

Masini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor

• În tehnologia farmaceuticã, ultrasunetele au fost utilizate pentru prima datã în 1993, cu obtinerea unor rezultate satisfãcãtoare, ceea ce a încurajat intensificarea cercetãrilor în acest domeniu.

• Comprimarea cu ajutorul ultrasunetelor este consideratã o metodã nouã de comprimare a pulberilor farmaceutice.

• În industria farmaceuticã, ultrasunetele îmbunãtãtesc caracteristicile procesului de comprimare, conducând la optimizarea rezistentei mecanice a comprimatelor, fãrã aplicarea unei forte de comprimare foarte mare.

• Prin urmare, problemele asociate unei comprimãri la presiune înaltã pot fi depãsite si, în plus, comprimatele pot fi obtinute cu niste costuri mai scãzute, comparativ cu procedeul clasic.

Probleme tehnice în timpul comprimarii

• Utilajele folosite pentru comprimare, dar si alti factori pot produce comprimate neuniforme, în primul rând, din cauza materiilor prime care creeazã probleme de productie.

• Imperfectiunile comprimatelor sunt date de un numãr mare de cauze, care pot proveni de la:

– materiile prime: pulberi, granule;– utilaje;– masina de comprimat.

• Principalele probleme tehnice sunt urmãtoarele:1. variatia dozei comprimatului si a masei

– Acestea sunt date de caracteristicile slabe de curgere a materialului si pot fi o etapã limitantã, mai ales în cazul granulelor.

– Pentru a îmbunãtãti curgerea, se utilizeazã diferite tipuri de palete în pâlnia de alimentare.– Dacã variatia în greutate este excesivã, trebuie examinate componentele masinii de

comprimat, la care variatiile pot proveni:• de la poansonul inferior care nu se retrage complet din cauza unei gripãri (întepeniri) sau a unei

matrite uzate; în acest caz, se obtin comprimate mai usoare decât cele cerute;• poansoane de mãrime neregulatã;• bara de nivelare a pulberii este fixatã neadecvat si conduce la comprimate prea grele;• adâncime de insertie incorectã a poansoanelor.

2. randamentul productiei– Acesta poate fi afectat de numerosi factori:

• viteze excesive de umplere care cauzeazã un exces al recirculãrii materialului si creste pierderea acestuia;

• adâncimea de insertie neadecvatã a poansoanelor;• pierderi excesive de material, care poate fi evitat prin reglarea curgerii;• eliminarea defectuoasã a comprimatelor, cu imperfectiuni.

3. aspect defectuos– În urma comprimãrii se obtin:

• comprimate mate, din cauza uzurii poansoanelor;• comprimate cu pete negre sau foarte colorate, cu urme, care pot proveni de

la masina de comprimat (pete de grãsime, ulei); includere de aer;• comprimate cu margini striate date de griparea masinii;• comprimate cu suprafete ce au defecte: acestea apar ca urmare a lipirii;• comprimatele nu sunt intacte: aceasta sunt cauzate de faptul cã poansonul

inferior nu urcã suficient în matritã;• comprimate cu îngrosãri: acestea sunt date de poansoanele uzate.

4. dezagregare foarte lungã• Timpul de dezagregare foarte lung poate fi dat de comprimatele obinute cu o

presiune prea mare; este necesarã scãderea presiunii.

5. rezistentã mecanicã scãzutã• Acest parametru fizic poate fi afectat de mai multi factori,

în principal, fiind cauzat de aplicarea unei presiuni insuficiente de comprimare asupra materialului.

• Se va verifica dacã rezistenta scãzutã este datã de o compresibilitate slabã sau de fenomenul de decapare.

• Se va controla ca:– pentru comprimarea în mai multe etape, masina sã fie echipatã

pentru precomprimare si pentru comprimarea principalã cu role de diametru mare;

– raportul între precomprimare si comprimare sã fie adecvat; dacã tabletele nu suferã decapare, în acest caz, fortele de precomprimare si comprimare trebuie crescute;

– viteza de presare se reduce pentru a creste timpul de presare total;

– formulãrile de comprimate sensibile la proportia de lubrifiant pot expune o rezistentã micã, datã de o supraamestecare în pâlnia de umplere; în acest caz, se va reduce viteza de amestecare a dispozitivului din pâlnia de umplere.

6. decapare si laminare• Decaparea, decalotarea (engl. capping) sau fenomenul sar

capacele este dat, în principal, de aerul închis în comprimat; aceastã stare este generatã de actiunea masinii cu viteze mari; comprimatul este spart pe margini sau stratul de deasupra se ridicã asemenea unui capac.

• Decalotarea comprimatelor mai poate fi datã si de alti factori, care se studiazã în etapa de preformulare si formulare ca:– proprietãtile elastice si de rezistentã a materialului; în acest scop, este

necesar ca în formulare sã se introducã o componentã plasticã sau se crette nivelul de umiditate;

– legãtura particulã-particulã;– aditivi utilizati;– forta de comprimare mare.

• Pentru a remedia acest fenomen, se urmãreste:– reducerea la forta de presare corespunzãtoare;– un raport adecvat între forta de precomprimare si aceea de comprimare

principalã;– verificarea umplerii matritei;– verificarea deteriorãrii poansoanelor.

• Laminarea este datã, de asemenea, de o cantitate de aer mai mare inclus în comprimat, mai ales la viteze mari de comprimare.

• Comprimatele sunt rupte sau despicate pe laturi, prin dilatare. • Într-o stare mai gravã, comprimatele se sparg în straturi sau au tendinta de a exploda,

la ejectia lor.

7. adeziunea sau lipirea de poansoane, crearea unei pelicule, zgârierea

• Fenomenul de lipire este în legãturã cu fetele poansoanelor, de care aderã pãrti din comprimat, deoarece fetele poansoanelor sunt mate si/sau zgâriate.

• Pentru ca se scot greu de pe poansonul inferior, comprimatele se desfac în straturi si se rup.

• Crearea unei pelicule pe suprafata poansoanelor este o formã de lipire a materialului de acesta, în parte cauzatã de pierderea finetii poansoanelor si cresterii temperaturii.

• Zgârierea este tot o formã de lipire, dacã petele apar ca smulse de pe fata comprimatului si sunt urmari ale unei viteze de presare mari.

8. fisurarea si decojirea

• Fenomenul de fisurare se produce adesea în vârful comprimatului si este dat de dilatare.

• Scorojirea poate fi datã de lipirea comprimatului, la cele douã parti ale utilajului deteriorat sau de o ejectie prost ajustatã.

• Comprimatele prezintã pãrti sparte sau decojite.

9. griparea în matritã

• Fenomenul în care comprimatele aderã, se imobilizeazã sau se rup în matritã. • Se formeazã o peliculã pe matritã si expulzarea comprimatului este dificilã.• Comprimatele rezultate au marginile rugoase sau cu raze verticale; ele nu au luciu

sau lustru si prezinta adesea lipsuri pe marginile verticale.• În cazul unui gripaj excesiv, bordurile sunt sfãrâmate si comprimatele devin lipicioase.• Uneori, dacã griparea nu este datã de o umiditate crescutã sau de matrite uzate,

adãugarea unui lubrifiant corect va curãta matritele.• Utilajele pot fi cauza de gripare si ele trebuie revizuite.

Toate aceste probleme tehnice depind de proprietãtile pulberii sau granulelor care vor fi transformate în comprimate si, de asemenea, de designul si conditiile de presare.

Ele trebuie evitate, prin utilizarea unor materiale cu proprietãti tehnologice adecvate si prin utilizarea unor masini de comprimat corespunzãtoare, cu dispozitive de alimentare fortatã, matrite si poansoane polisate si netede.

Fazele procesului tehnologic de fabricare a comprimatelor

• În functie de proprietãtile materialului utilizat, metodele de comprimare se pot clasifica astfel:– metoda de comprimare directã;– metode de comprimare indirecte:

• prin granulare uscatã (brichetare);• prin granulare umedã (granulare, speronizare).

• Fiecare dintre metodele utilizate se deosebesc între ele, în principal, prin utilizarea de diferite substante auxiliare, dar mai ales, prin numãrul de operatii farmaceutice care intrã în procesul tehnologic de fabricare, cu toate cã unele operatii sunt comune la toate metodele de fabricare.

Metoda de comprimare directã• Presarea directã constã în comprimarea substantei active, fãrã a se

modifica natura fizicã a materialului.• Sintagma comprimare directã este folosita pentru a desemna

comprimarea unui singur compus cristalin, într-un compact, fãrã adãugarea altor substante, în acest caz, materialul trebuie sã prezinte caracteristicile fizice necesare pentru formarea unui comprimat bun.

• Comprimare directã - defineste procesul tehnologic prin care comprimatele se obtin prin presarea unui amestec solid, format din substante medicamentoase si substante auxiliare (diluanti, lianti, dezagreganti, lubrifianti).

• În acest caz, pulberea compusã nu suferã nici un pretratament anterior (granulare uscatã sau granularea umedã).

• Uneori, substante active, aflate în doze mici, din formulare pot fi dispersate pe unul din excipienti (care are capacitate de absorbtie mare), înainte de amestecarea cu celelalte pulberi.

• Numãrul substantelor medicamentoase care prezintã capacitate de curgere, coeziune si de lubrifiere, pentru a se comprima direct este, însa, foarte mic.

Fazele procesului tehnologic pentru metoda de comprimare directã

• Procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor, prin metoda comprimãrii directe, include un numãr mai mic de faze, comparativ cu metodele de comprimare indirecte, unde sunt folosite o serie de operatii suplimentare.

• O parte din operatiile farmaceutice sunt comune tuturor metodelor de fabricare.• Procesul tehnologic cuprinde urmãtoarele faze:

– livrarea materiilor prime;– cântãrire;– pulverizare, cernere;– amestecare/omogenizare;– comprimare;– conditionare-ambalare.

• În procesul de comprimare directã, care este simplu, componentele sunt amestecate împreunã si apoi presate.

• Uneori este necesarã adãugarea unor substante auxiliare lubrifiant, aglutinant, dezagregant, alãturi de diluant.

• Procesul nu implicã utilizarea unui lichid si deci eliminã etapa de uscare si evitã cheltuielile mari de energie.

• În procesul comprimãrii directe, operatia are urmãtoarele etape:– alimentarea pâlniei cu pulbere;– umplerea matritei, nivelarea;– rearanjarea si deformarea particulelor, comprimareapropriu-zisã, cu formarea compactului;– ejectia comprimatului.

Metode de comprimare indirectã• Cele douã metode traditionale de comprimare indirectă includ:

– granularea pe cale uscatã si– granularea pe cale umedã.

• Obiectivele granulãrii:– îmbunãtãtirea proprietãtilor de curgere a pulberilor, cu diverse consecinte

în uniformitatea masei comprimatului;– prevenirea separãrii pulberilor componente ale unui amestec, pe

parcursul fazelor procesului de comprimare;– îmbunãtãtirea proprietãtilor de comprimare ale amestecului de pulberi;– reducerea riscului rãspândirii pulberilor pe parcursul procesului

tehnologic de comprimare, fenomen cu consecinte grave, în special, în cazul pulberilor cu toxice si a celor cu densitate micã;

– îmbunãtãtirea procesului de dizolvare a substantelor hidrofobe, prin amestecarea pulberii de substantã hidrofobã cu diluanti sau lianti cu caracter hidrofil;

– controlul cedãrii substantei active;– reducerea volumului total, în cazul pulberilor cu densitate micã, cu scopul

de a le facilita depozitarea si manipularea;– îmbunãtãtirea aspectului produsului finit (al comprimatelor);– în plus, granularea umedã prezintã marele avantaj de a corecta

variatiile dintre diferite loturi de materii prime.

Metoda de comprimare prin intermediul granulãrii uscate

• Granularea uscatã este o metodã de granulare preferabilã în cazul materialelor termolabile sau sensibile la umiditate, deoarece, în acest tip de granulare, nu se utilizeazã cãldura si nici umiditatea.

• Metoda de granulare uscatã se mai numeste: precomprimare, comprimare dublã sau brichetare (engl. slugging).

• Substantele trebuie sã aibã proprietãti suficiente de legare sau coeziune; acestea pot forma granule, pe cale uscatã.Avantajele granulãrii uscate:

• dupã procedeul de comprimare directã, metoda de comprimare prin intermediul granulãrii uscate este procedeul cel mai economic de fabricare a comprimatelor, deoarece necesitã mai putin timp decât pentru fabricarea prin intermediul granulãrii umede;

• este un proces tehnologic continuu si necesitã un consum de energie redus, datoritã eliminãrii perioadei de uscare;

• se poate aplica si pentru componentele care nu prezintã proprietãti suficiente de legare sau coeziune, prin asociere cu excipienti solizi, adecvati;

• permite manevrarea mecanicã a amestecului de pulberi, fãrã a influenta calitatea acestuia;• este o metodã de electie pentru granularea substantelor hidrolizabile si a celor termolabile;• determinã o diminuare a comportamentului elastic al unor substante crescând în acest fel

compatibilitatea acestora;• granulele obtinute prin aceastã metodã faciliteazã extractia substantei medicamentoase din

comprimatul final în timpul procesului de analizã (manifestã o tendintã micã de a interfera în procesul de analizã, datoritã cantitãtilor mici de excipienti folositi la granulare);

• posibilitate de reglare a fortei de compactare (compactorul cu cilindri);• randament mare.

Dezavantajele granulãrii uscate:• diminuarea compresibilitãtii unor substante (de exemplu: LANGRIDGE si

WELLS în 1980 au efectuat cercetãri asupra unui amestec de celulozã microcristalinã si fosfat dicalcic dehidratat pe care l-au prelucrat prin granulare uscatã si au evidentiat o diminuare semnificativã a compresibilitãtii ambilor excipienti);

• eroziunea particulelor si fenomenul de segregare în timpul amestecãrii, cu consecinte asupra uniformitãtii compactului;

• formarea unui volum mare de pulbere rezidualã ce necesitã reciclare;• randament scãzut, în cazul prelucrãrii prin brichetare;• metoda se utilizeazã destul de rar în industria farmaceuticã.

Dintre produsele care sunt supuse granulãrii prin aceastã metodã, amintim:• acidul acetilsalicilic, acetaminofen, acid ascobic, clorhidratul de tiaminã,

hidroxidul de magneziu;• pulberile pentru comprimatele efervescente;• produsele în care migrarea umiditãtii ar influenta negativ distributia

componentelor;• produsele colorate etc.

Fazele procesului tehnologic, prin metoda de granulare uscatã• Comparativ cu metoda de comprimare directã, aceastã metodã cuprinde un

numãr mai mare de faze, dar este tot un proces continuu:– livrarea materiilor prime;– cântãrire;– pulverizare, cernere;– amestecare/omogenizare;– prima comprimare (brichetare sau compactare);– sfãrâmarea brichetelor, cernere, selectionare;– amestecare cu excipienti (lubrifiere);– a doua comprimare;– conditionare/ambalare.

• Primele patru operatii farmaceutice: livrarea materiilor prime, cântãrirea, eventual, pulverizarea si cernerea componentelor asociate, amestecarea si omogenizarea se efectueaz ã în aceleasi conditii si conform cu regulile generale descrise la pulberi, granule si comprimarea directã.

• Substanta activã se amestecã cu excipientul diluant si o parte din lubrifiant; unul dintre componente . Substanta activã sau diluantul trebuie sã prezinte proprietãti coezive.

• Amestecul de pulberi contine o cantitate mare de aer; sub presare, aerul este eliminat si se obtine un compact dens.

• Etapa de comprimare initialã (prima comprimare) se poate efectua prin douã metode:– brichetare - utilizeazã o masinã de comprimat clasicã; comprimatele

initiale obtinute în aceastã etapã, numite si brichete (engl. slug) sau comprimate mari, nu au calitãtile acceptabile, deoarece componentele formulãrii nu au proprietãtile necesare, pentru a produce comprimateadecvate; brichetele sunt apoi mãruntite prin frecare, pânã la dimensiunea granulelor, se eliminã pulberea finã prin sortare, se adaugã restul de lubrifiant si sunt supuse la o a doua comprimare.

– compactare - utilizeazã un compactor cu role (cilindri), iar produsul rezultat poartã numele de foliole; amestecul de pulberi este trecut prin doi cilindri care se rotesc în sens contrar, suferã un proces de compactare, ca urmare a unei presiuni hidraulice, pe cilindri, cu formarea unei foliole; foliolele obtinute sunt apoi supuse unei mãcinãri propriu-zise, în granulator, cu formarea de granule care sunt selectate prin cernere; pulberea rezidualã separatã va fi reciclatã în compactor, iar granulele vor fi amestecate cu restul de lubrifiant si supuse la cea de-a doua comprimare.

Metoda de comprimare prin intermediul granulãrii umede

• Cea mai utilizatã metodã de fabricare a comprimatelor • Este si metoda traditionalã de fabricare a comprimatelor• Majoritatea pulberilor nu pot fi comprimate direct,

deoarece ele nu au proprietãti caracteristice de legare împreunã într-o unitate compactã, nu posedã proprietãti de lubrifiere si dezagregare necesare pentru comprimare.

• Din aceste motive, substanta activã trebuie, initial, sã fie prelucratã, singurã sau în asociere cu excipienti, pentru a forma granule care se preteazã la comprimare.

• Este cea mai veche si mai convenabilã metodã de producere a comprimatelor.

• De asemenea, este cea mai complicatã si mai costisitoare dintre toate metodele accesibile, însã persistã datorita flexibilitãtii sale.

Avantajele granulararii umede:• se obtine un amestec omogen, prin care se previne separarea

componentelor, deoarece particulele solide ale pulberii sunt legate împreunã si nu pot sã separe în timpul operatiilor urmãtoare.

• o granulare bunã trebuie sã asigure o distributie uniformã a tuturor componentelor formulãrii; sã existe un procent mic de particule fine si grosiere;

• creste densitatea masei de pulbere si astfel se asigurã volumul de pulbere necesar care sã umple matrita;

• îmbunãtãteste curgerea prin cresterea mãrimii particulelor, deoarece particulele mari (granule) curg mai rapid decât cele mici; astfel, se eliminã si variatiile în greutate a comprimatelor fabricate.

• granulele trebuie sã aibã o formã aproape sfericã (pe cât posibil), sã fie suficient de rezistente, pentru a putea suporta operatiile viitoare fãrã sã se sfãrâme;

• coeziunea si compresibilitatea pulberilor este îmbunãtãtitã datoritã solutiei de liant, care acoperã particulele pulberilor individual, contribuind la aderarea lor în granule.

• pe parcursul procesului de compactare, granulele sunt fragmentate, expunând noi suprafete ale pulberii care, de asemenea, îmbunãtãteste compresibilitatea;

• substantele active, care au doze mari si curgere slabã si/ sau compresibilitate joasã, pot fi granulate prin metoda granulãrii umede pentru a obtine curgerea si coeziunea corespunzãtoare pentru comprimare. În acest caz, proportia liantului necesar pentru a oferi compresibilitate si curgere adecvatã este cu mult mai micã decât a diluantului pentru granularea uscatã sau presarea directã;

• distributie bunã si uniformitatea dozãrii pentru substantele active solubile, în doze mici si aditivi coloranti dizolvati în solutia liantului. Aceasta reprezintã un avantaj însemnat fatã de comprimarea directã, unde uniformitatea dozãrii substantelor active si dispersia uniformã a colorantului poate fi o problemã;

• o mare varietate de pulberi poate fi prelucratã împreunã într-o singurã serie si, în acest mod, proprietãtile lor fizice individuale sunt modificate pentru a facilita comprimarea;

• pulberile usoare si voluminoase pot fi manipulate în asa mod ca sã nu se producã mari probleme cu contaminarea aerului cu praf;

• permite procesarea pulberilor, fãrã a se pierde calitatea amestecului;• îmbunãtãteste viteza de dizolvare si deci biodisponibilitatea substantelor

active hidrofobe, greu solubile, prin selectarea adecvatã a liantului sau diluantului hidrofil (mãreste capacitatea de umectare a substantei active prin hidrofilizare);

• se poate obtine si o cedare controlatã a substantei active inclusã în granule, prin selectarea de excipienti adecvati.

Dezavantajele granulãrii umede:• fiecare fazã a procesului tehnologic este complicatã;• cel mai mare dezavantaj al granulãrii umede constã în costurile înalte de

fabricare, deoarece necesitã spatiu, timp, echipament de productie implicat;• procesul este complicat prin urmãtoarele:

– din cauza unui mare numãr de etape de fabricare necesitã o arie mare de control a temperaturii si umiditãtii ; creste numãrul de probleme;

– necesitã un numãr impunãtor de piese ale unui echipament de productie costisitor;

– consumã timp, în mod deosebit, la etapele de umectare si uscare;– dificultãti de control si validare;– efecte adverse potentiale la temperaturã, timp si vitezã de uscare asupra

stabilitãtii substantelor active si distributiei în timpul uscãrii;– sunt posibile pierderi însemnate de produs pe parcursul fabricãrii, din cauza

transferului de materiale dintr-o unitate operationalã în alta;– exista o posibilitate de contaminare microbianã, mai mare decât la comprimarea

directã;– prezintã probleme de transfer a materialului, implicând prelucrarea masei

lipicioase de liant;– poate întârzia dizolvarea materialului substantelor active din granule, dupã

dezintegrarea comprimatului, dacã materialul nu a fost corect formulat si procesat.

Fazele procesului tehnologic de fabricare sunt:• livrarea materiilor prime;• cântãrirea substantelor solide, pulverizare, cernere;• amestecarea componentelor, formarea pulberii compuse;• prepararea solutiei de aglutinant;• granularea umedã care are patru faze;• amestecarea granulelor selectionate cu agentii: lubrifiant, glisant,

dezagregant, antiaderent si aglutinant solid pentru a forma un produs curgãtor si compactabil;

• comprimarea amestecului.

• Etapa de granulare umedã are patru faze principale:1. aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã;2. granularea propriu-zisã;3. uscarea granulelor umede;4. selectionarea granulelor uscate (m\cinare, sortare).1. Aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã, cu solutia de liant sau cu solventul de granulare. – Aceast se efectueazã sub agitare.– O problemã semnificativã este gradul de umectare a pulberii.

Umectarea joacã un rol extrem de important în proprietãtile de comprimare a granulelor si, de asemenea, pentru viteza cedãrii substantelor active din comprimatul final. Unele încercãri de standardizare a procesului de umectare au fost efectuate, în particular, asupra materialului supraumectat.

– Factorii care afecteazã umectarea sunt:• solubilitatea pulberii;• dimensiunea relativã si forma particulelor pulberii;• gradul de finete a pulberii;• viscozitatea liantului;• tipul de agitare.

2. Granularea propriu-zisã constã în trecerea masei umede prin sitã, cu formarea de granule.

• Masa umedã se transformã în granule prin diferite procedee. • Comun tuturor metodelor este masa umedã care este granulatã mecanic

prin site sau discuri perforate, pentru a forma granule.• Se utilizeazã, în general, trei procedee de obtinere a granulelor, prin:

presare, tãiere si agitare.a. prin metoda de presare, granulele se obtin cu ajutorul granulatoarelor mecanice clasice, în care masa umedã este apãsatã deasupra ochiurilor unei site.

– Traditional, amestecul solid este adus prin pâlnia de alimentare a mixerului, în camera de procesare si se adaugã lichidul liant, sub agitare.

– Masa umedã se transformã în granule, fiind fortatã sã traverseze orificiile de 1-2 mm ale unei site din granulatorul oscilant. De asemenea, granulele pot fi obtinute prin trecerea masei umede prin orificiile unui cilindru perforat din otel inoxidabil.

– Procesul de granulare poate fi monitorizat, prin mãsurarea intensitãtii curentului electric consumat de granulator si astfel se poate stabili timpul optim de granulare.

– Mãrimea granulelor si timpul de amestecare au influentã majorã asupra proprietãtilor fizice si asupra vitezei de dizolvare a comprimatelor obtinute din granule.

b. al doilea procedeu, de tãiere, utilizeazã dispozitive cu discuri rotative, care actioneazã asupra masei umede, desprinde particule din aceasta si, prin tãiere, rezultã granule de forme si mãrimi variate.

c. al treilea procedeu, prin agitare, constã în agitarea masei umede deasupra ochiurilor unei site; ca urmare a miscãrii vibratorii si a greutãtii masei umede, se formeazã granule de formã sfericã sau elipsoidalã.

3. Uscarea granulelor umede constituie cea de a treia etapã a procesului de granulare umedã.

• Granulele obtinute sunt umede si din ele trebuie sã fie eliminat lichidul, deoarece apa, mai ales, influenteazã negativ stabilitatea fizico-chimicã a acestora, dar scade si proprietãtile de curgere, granulele fiind lipicioase.

• Alegerea timpului si a temperaturii de uscare depind de proprietãtile fizico-chimice ale substantelor active (termostabilitate).

• Procesul de uscare nu trebuie efectuat rapid, deoarece, în acest mod, granulele pierd doar umiditatea de la exterior si formeazã o crustã la suprafata lor, care va împiedica îndepãrtarea ulterioarã a umiditãtii din interior.

4. Selectionarea granulelor• Cea de a patra fazã a granulãrii umede o constituie mãruntirea granulelor la

dimensiuni mici, adecvate, prin trecere printr-o sitã (uzual 250-700 mm) pentru a rupe agregatele si a conferi o uniformitate relativã mãrimii granulelor.

• Aceastã fazã este necesarã, pentru cã granulele formate dupã uscare pot fi aglomerate si contin si o cantitate mare de pulbere aderentã.

• Acest exces de pulbere determinã un dozaj neuniform în matritã si rezultã comprimate cu rezistentã mecanicã slabã.

• O cantitate de pulbere de 10-20% din masa totalã a granulelor favorizeazã procesul de comprimare.

• Forma sfericã a granulelor conduce la comprimate adecvate. • Pe lângã forma si mãrimea granulelor, exigentele de calitate se referã la:

– capacitatea de curgere în matritã (se determinã cantitatea de granulat care trece printr-o pâlnie standard, în timp determinat);

– continutul de apã;– porozitatea;– factorul de umplere (raportul dintre greutatea granulelor în grame si volumul

ocupat în cm3).

Controlul în cursul fabricãrii• Pe tot parcursul fabricãrii, comprimatele sunt verificate.• Astãzi, acest control este efectuat automat: comprimatele sunt cântãrite si sortate;

cele necorespunzãtoare sunt eliminate.Conditionare-ambalare

• Aceasta reprezintã ultima etapã a procesului tehnologic de fabricare a comprimatelor.• Ca forme farmaceutice unidozã, comprimatele se conditioneazã în diferite tipuri de

învelisuri si recipiente, fie în vrac, fie individual.• Existã douã tipuri principale de conditionare a comprimatelor:

– 1. conditionare multidoze: comprimatele sunt introduse în recipiente de sticlã, plastomer, metal sau pungi de hârtie:

• pungi de hârtie sau cerate;• sasete din hârtie sau aluminiu;• cutii, tuburi de sticlã incolore sau colorate în brun;• cutii din plastomer opac;• tuburi din aluminiu.

– 2. conditionarea unidozã: asigurã protectia individualã a fiecãrui comprimat si permite identificarea fiecãrei doze, pânã în momentul administrãrii, datoritã inscriptionãrii de pe ambalaj. Aceste ambalaje sunt cele mai moderne si evitã si contaminarea microbianã, fiecare comprimat fiind izolat în ambalaj.

• Se utilizeazã, în principal, douã tipuri de conditionare unidozã:– folii de tip blistere (obtinute prin termoformare), cu alveole (godeuri), pe bazã de:

aluminiu, staniol, hârtie, plastomeri sau complecsi.– fâsii, folii de tip benzi (engl. strips), obþinute prin termosudare, din hârtie ceratã,

plastomeri sau hârtie.

Depozitare, expeditie, transport• Comprimatele ambalate specific se depoziteazã

în recipiente bine închise, ferite de luminã si umiditate, la temperatura camerei.

• Transportul comprimatelor se efectueazã numai cu mijloace de transport acoperite.

• Este important ca pe eticheta produsului sã se indice conditiile de depozitare adecvate pentru a mentine stabilitatea si eficacitatea medicamentului, pentru un timp dat.

• De asemenea, medicamentele trebuie sã continã pe etichetã, data de expirare sau expresia: “sã nu fie utilizat mai târziu de...”

Caracterele si controlul calitatii• Comprimatele trebuie sã fie formulate, fabricate si conditionate, în asa fel

încât sã asigure calitatea în relatie cu biodiponibilitatea, stabilitatea fizico-chimicã si absenta contaminãrii microbiene.

• Calitatea comprimatelor este asiguratã prin respectarearegulilor BPF si a farmacopeilor si trebuie sã se pãstreze neschimbatã pe toatã perioada de valabilitate .

• În acest scop, controalele se vor efectua începând cu materiile prime, pe fazele procesului tehnologic (controlul în cursul fabricãrii) si asupra produsului finit.

I. Determinari fizico-chimice1. Examenul caracterelor macroscopice

• Acest control se referã la urmãrirea caracterelor vizuale: aspect, omogenitate, culoare, gust, miros, si tactile: la atingere sau de adeziune.2. Determinarea caracterelor dimensionale

• Pentru evaluarea calitãtii comprimatelor, sunt foarte importanti si parametri ca: masa, înãltimea, diametrul (lãtimea) comprimatelor.

• Determinarea diametrului si a grosimii comprimatelor sunt necesare chiar în timpul procesului tehnologic de fabricare.

• Uniformitatea dimensiunilor este necesarã pentru exactitatea dozãrii, dar si pentru a nu se produce dificultãti la ambalarea în tuburi sau în folii.3. Determinarea pH-ului

• Acest parametru este foarte important, pentru a nu modifica pH-ul fiziologic care diferã dupã calea de administrare:

– calea oro-faringianã: pH = 6,7-7;– calea vaginalã: pH = 4-4,5;– calea ocularã: pH = 7,1-7,6;– calea gastro-intestinalã:

• stomac: pH = 1.2 pe nemâncate si 3 în timpul meselor;• duoden: pH = 4.6;• jejun: pH = 6-7;• colon: pH = 7-8.

• pH-ul se determinã potentiometric, conform FR: un comprimat se disperseazã în 30 ml apã distilatã, la 37 °C ± 1 °C.

II. Determinari farmacotehnice1. Uniformitatea masei

• Este un parametru important care caracterizeazã comprimatele si se determinã si în cursul fabricãrii.

• Farmacopeile prevãd ca proba sã se efectueze pe 20 de comprimate neacoperite sau filmate, care se cântãresc individual si li se calculeazã masa medie si abaterea relativã standard, de la masa comprimatelor.

2. Uniformitatea continutului• Este un test pentru stabilirea omogenitãtii seriei. • Se efectueazã dozarea substantei active pe 10 comprimate individual, apoi se

determinã media aritmeticã si se calculeazã abaterea relativã standard. • Criteriile corespund dacã uniformitatea continutului se încadreazã în limitele de 85-

115% din continutul declarat pe etichetã si nu este mai mare de 6%.

3. Rezistenta mecanica• Rezistenta mecanicã (engl. mechanical strength) este o proprietate importantã a

acestor forme farmaceutice si prezintã un rol primordial în dezvoltarea si controlul comprimatelor.

• Aceastã proprietate asigurã mentinerea integrã a formei comprimatelor, la manipulare, în cursul conditionãrii, ambalãrii, transportului si depozitãrii pânã la administrare.

• Dar rezistenta comprimatelor nu poate depãsi anumite limite, deoarece o rezistentã mecanicã prea mare influenteazã negativ dezagregarea, eliberarea substantei active si deci eficienta terapeuticã.

• În functie de natura fortelor la care sunt supuse comprimatele: compresie, rostogolire, abraziune, tractiune, forfecare etc., se definesc si se determinã, în principal:

– rezistenta la rupere;– rezistenta la uzurã;– duritatea.

Rezistenta la rupere• Este definitã ca rezistenta pe care o opune comprimatul unor forte

de solicitare externe, care actioneazã pe pãrtile laterale, diametral opuse, pânã la rupere.

Friabilitatea (abraziunea)

- Testul de friabilitate sau rezistenţa la abraziune este destinat sa determine, în conditii bine definite, abraziunea comprimatelor, fenomen prin care suprafetele acestora sunt deteriorate si/sau evidentiază laminare sau rupere cand sunt supuse la şocul mecanic de frecare.

• Friabilitatea poate fi raportata in functie de timp sau de numarul de rotatii. • Determinarea friabilitatii se efectueaza cu aparte numite friabilaotare

alcatuite dintr-o toba rotativa, transparenta, din material plastic cu proprietati antistatice.

4.Testul de dezagregare• Dezagregarea este definitã ca transformarea comprimatelor în

particule fine când sunt plasate într-un mediu apos.• Testele de dezagregare urmãresc sã stabileascã dacã formele

solide orale deci si comprimatele se vor dezagrega într-un interval de timp convenabil în tractul gastrointestinal.

• În caz contrar, comprimatele cedeazã numai partial substantele active continute la locul de absorbtie sau pot fi eliminate ca atare.

• Testele oficiale se bazeazã pe determinarea timpului de dezagregare prin metode in vitro.

• Principiul dispozitivelor folosite în testãri constã în mentinerea comprimatului un timp determinat într-un lichid artificial asemãnãtor, pe cât posibil, celui din organism, la o anumitã temperaturã si în conditii de miscare.

• Determinarea timpului de dezagregare, conform Farmacopeei Europene si FR X, supl. 2004, se efectueazã cu douã aparate, unul pentru comprimate si capsule cu dimensiuni normale (test A) si unul pentru comprimate si capsule mari (test B).

5. Testul de dizolvare• Timpul de dizolvare stabileste cantitatea de substantã activã

dizolvatã dintr-o formã farmaceuticã solidã cu administrare oralã, într-un anumit timp, în mediul de dizolvare prevãzut.

• În monografiile individuale, sunt prevãzute urmãtoarele conditii: tipul de aparat, numãrul de rotatii pe minut, metoda de dozare a substantei active dizolvate, cantitatea minimã de substantã (%) care trebuie sã se dizolve în timpul sau timpii stabiliti.

• Testul de dizolvare in vitro este un parametru de calitate important pentru comprimate care, la rândul sãu, poate fi un criteriu pentru prognozarea biodisponibilitãtii substantei medicamentoase din forma farmaceuticã.

• In monografia individualã a preparatului testat, se specificã: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numãrul de rotatii pe minut, metoda de dozare a substantei dizolvate, cantitatea minimã de substantã activã (în % fatã de continutul declarat) care trebuie sã se dizolve în timpul sau în timpii test.

• Principiul determinãrii - comprimatul se plaseazã într-un recipient în lichidul de dizolvare. Cu un sistem de agitare, are loc o agitare lentã în jurul comprimatului, dar suficientã pentru a asigura omogenitatea mediului, în vederea prelevãrii probelor.

• Cele douã aparate (1 si 2 conform FRX) sunt alcătuite din:– baie termostatată în care se introduce apa distilată– vase cilindrice cu fundul emisferic în care se introduce mediul de dizolvare– agitator (care face diferenţa între cele două tipuri de aparate 1 şi 2):

• tip coşuleţ pentru aparatul 1• tip paletă pentru aparatul 2

• Agitarea mediului se realizeazã mecanic prin intermediul unei tije, care la primul aparat se terminã cu un coşuleţ confecţionat dintr-o sită, iar la al doilea, cu o paletă.

• În primul aparat, comprimatul se introduce în cosulet, iar în al doilea aparat, comprimatul este plasat in mediul de dizolvare si se roteste o datã cu el.

6. Evaluarea bioadezivitatii comprimatelor• Aparitia sistemelor cu cedare programatã obtinute prin comprimare impune evaluarea

acestora.• Bioadezivitatea comprimatelor, în special, prezintã un interes deosebit pentru

formulator. • Astfel de comprimate sunt, în prezent, studiate în multe laboratoare ca metode

alternative pentru evaluarea cedãrii controlate (sustinute) a medicamentelor.• Caracteristica de cedare controlatã a comprimatelor bioadezive este oferitã de

capacitatea comprimatului de a adera la mucoasa intestinalã.• Metoda include plasarea comprimatelor pe o membranã sub presiune constantã

pentru un minut, apoi mãsurarea fortei necesare pentru miscarea, deplasarea acestora.

• Cele mai multe metode de cercetare se bazeazã pe determinarea fortei de detasare dintre forma farmaceuticã (comprimate) si un substrat (membranã biologicã) cu variatii privind tipul de membranã si modul de mãsurare a fortei adezive.7. Determinarea capacitatii de absorbtie a apei

• Procesul de dezagregare este o treaptã foarte importantã în cedarea substantei active din comprimate.

• Teoretic, dezagregarea rezultã din absorbtia apei de cãtre comprimate, învingerea fortelor de coeziune sau respingerii particulelor, hidratãrii puternice sau alte mecanisme.

• Absorbtia de apã, ca dezagregant al particulelor, a fost studiatã în special prin utilizarea de diferite metode granulometrice.

Biofarmacie. Biodisponibilitate• Comprimatele reprezintã forma farmaceuticã oralã cea mai frecvent utilizatã în

terapeuticã, dar care are si cele mai multe probleme de biodisponibilitate.• Profilul de biodisponibilitate a unui medicament administrat pe cale oralã corespunde

evolutiei cronologice a substantei active în organism.• Dupã administrarea pe cale oralã a unui medicament, de exemplu: comprimate,

substanta activã pe care o contine trebuie sã fie eliberatã, si sã strãbatã o serie de etape pentru a-si manifesta efectul terapeutic.

• Acestea sunt grupate în trei faze distincte numite modelul LADMER (fr. libération, absorbtion, distribution, métabolisme, éliberation, réponse):I. Faza biofarmaceuticã (sau farmaceuticã) are douã etape:

1. eliberarea substantei active din comprimat;2. dizolvarea substantei active eliberate în fluidele gastrointestinale ale

tubului digestiv;II. Faza farmacocineticã are trei etape:

3. absorbtie prin membranele gastrointestinale si trecerea în circulatia enterohepaticã:

4. distributie în organism, prin circulatia sangvinã generalã;5. eliminare prin excretie, în particular, urinarã si biliarã si prin degradare

sau biotransformare.III. Faza farmacodinamicã, dupã distributia în organism, are loc rãspunsul farmacodinamic sau efectul terapeutic.

• În general, comprimatele se administreazã cu apã, prin înghitire, urmatã de strãbaterea tractului gastrointestinal.

• În fluidele gastrointestinale, comprimatul trebuie sã se dezagrege si sã elibereze substanta activã, pentru a o pune la dispozitia organismului, în vederea exercitãrii efectului terapeutic.

• Comprimatele sunt forme farmaceutice solide orale, obtinute din particule solide aglomerate sau agregate si compactate, din care substanta activã este disponibilã pentru absorbtie, dupã un anumit timp necesar ca medicamentul sã se dezintegreze, mai întâi, în particule grosiere, apoi sã se dezagrege în particule fine, la un nivel convenabil, care sã se dizolve si sã fie absorbite.

• În cadrul formelor farmaceutice administrate pe cale oralã, comprimatele, ca forme solide compactate, detin un penultim loc pe scara biodisponibilitãtii substantei active; absorbtia substantei active scade în ordinea:Solutii > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme solide acoperite