Curs 13. Factori Genetici 2014

8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014

1/53

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI


2/53

Importanta problemei

In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa

polipoza colica familiala se credea ca neoplaziile

ereditare sunt foarte rare.De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu

determinism genetic in tot mai multe localizari.

Genomul uman a inceput sa devina cunoscut.

Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce

la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii

prin cancer.

Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare

familiala cu scopul de a estima riscul individual de

cancer si a propune eventuale masuri preventive


3/53

Notiuni de genetica

Genotip =

totalitatea materialului genetic; reprezinta

formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei

Fenotip =

rezultatul interactiunii dintre un genotip si

factorii de mediu Alelele

forme alternative ale aceleiasi

gene dintr

-

un locus dat; daca

ambele alele de la nivelul

locusului sunt identice individul

este numit

homozigot

pentru

acel locus; daca alelele sunt

diferite, individul este numit

heterozigot

.


4/53


5/53

Cancere ereditare

In cadrul cancerelor ereditare deosebim: –

transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,

nefroblastom, neuroblastom) –

transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2, MSH2,

MLH1) –

transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de

malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;

neurofibromatoza)

–

transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce

predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta

si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute

in putine cazuri


6/53

Cancere ereditare(2)

In general are loc modificarea unei gene

functionale (protooncogena) care devine

oncogena (mai ales sub actiunea factorilor

de risc exogeni)

Modificarile cromozomiale survenite pot fi

deletii, cromozomi inelari, inversii,

translocatii, care preced si predispun la

aparitia unor forme de cancer


7/53

Cancere ereditare(3)

Sunt posibile doua situatii:cand gena cauzala este dominan ta (este suficient cauna din cele doua alele sa fie modificata); exista oagreg are fam il iala neobisnuit de mare cu acelasi tipde cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer Cand gena cauzala este reces iva (ambele aleletrebuie sa fie modificate pentru a determina boala)caracterul familial al bolii este dificil de detectatdeoarece heterozigotii nu fac boala; r i scu l es te m aidegraba ind iv idua l pr in s up rapu nerea al tor fac tor i

care nu au d e termin ism eredi tar .


8/53

Sindroame de predispozitiegenetica neoplazica

Transmitere: autosomal dominant:retinoblastom

polipoza colica multipla familialanefroblastommelanom multiplu atipic familial

neurofibromatozasindroame de tumori endocrine multiplesindroame de cancere familiale


9/53

FACTORI GENETICI AICARCINOGENEZEI

CANCERE FAMILIALE EREDITARECANCERE DE GRUP FAMILIAL

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (anomaliiconstitutionale si/sau citogenetice)SISTEME GENICE


10/53

CANCERE FAMILIALEEREDITARE


11/53

Caracteristici

Incidenta anormal de mare a cancerului,de regula cu acelasi tip histopatologic si cuaceeasi localizare primitivavarsta mica la momentul diagnosticului

frecvent dar nu obligatoriu prezenta uneistari precanceroase


12/53

CANCERE FAMILIALE EREDITAREEntitati

cancere colonice familialemelanom multiplu atipic familialcancer de san ereditar sindroame familiale de tumori endocrinemultiplecancere familiale pediatriceneurofibromatoza

sindromul Li -Fraumeni


13/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familialeReprezinta aprox 5% din totalul cancerelorcolonice

Principalele sindroame ereditare ce determinarisc crescut de cancer colorectal sunt: – polipoza adenomatoasa familiala

– cancerul colorectal ereditar non -polipomatozic(sindrom Lynch)

– polipoza colica familiala juvenila

– sindromul Peutz -Jegers


14/53


15/53


16/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere colonice familiale

Cancerul colorectal ereditar non -polipomatozic (sindrom Lynch)transmitere autosomal dominantasunt afectate gene responsabile de repararea AND -caracterizate molecular prin instabilitate microsatelitaafecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonicesincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna; tiphistologic mucinos mai frecvent

varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 aniasociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac,ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract hepatobiliar,pancreas, piele (tumori sebacee)


17/53


Polipoza colica familiala juvenilapolipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali,14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire),

cu risc crescut de malignizare (in special cancercolorectal sau gastric)50 - 55% risc de malignizare in cursul vietiidiagnostic de excludere a altor sindroame careasociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne saumaligne (ex. sindromul Cowden care asociazapolipoza colica cu tumori tiroidiene, mamare, uterine si

cutanate


18/53


Sindromul Peutz -Jegerstransmitere autosomal dominantagena responsabila este localizata pe cromozomul19psunt prezenti polipi hamartomatosi pe intreg tractulgastrointestinal, in special la nivelul intestinului

subtire dar si la nivel gastric, colonic si rareori lanivel esofagian; pot fi prezenti polipi la nivelul cailoraeriene sau urinareprezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a

mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor


19/53


20/53

CANCERE FAMILIALE EREDITAREMelanom multiplu atipic familialSe transmite autosomal dominant

Agregare familiala de melanom malign sinevi displaziciIn aceleasi familii se observa o incidentacrescuta a adenocarcinoamelorpancreatice si a neoplaziilor in generalreprezinta 5 - 10% din totalulmelanoamelor


21/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARECancer mamar ereditar

Caracterul familial al cancerului mamarrecunoaste cel putin trei situatii distincte: – cancerul mamar ereditar – cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor

familiale multiple – agregarea familiala a cancerului mamar Cancerul mamar ereditar propriuzis setransmite autosomal dominant si reprezinta 5 -10% din adenocarcinoamele mamare

Apare inainte de 45 ani si este bilateral(simultan sau secvential)


22/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARESindroame familiale de neoplazii endocrine

multiple (MEN)

Caracteristici: – prezenta de tumori endocrine maligne sau

benigne simultane la acelasi individ – tumorile sunt hipersecretante

– prezenta sindromului la mai multi membrii aifamiliei

– transmitere autosomal dominanta


23/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere familiale pediatrice

Principalele cancere ereditare intalnite inpediatrie sunt: – retinoblastomul ereditar – nefroblastomul ereditar


24/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere familiale pediatrice

Retinoblastomul ereditar

tumora dezvoltata in copilarie din celuleleretiniene embrionare reziduale20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare siaproape toate cele bilateraletransmiterea este autosomal dominantagena responsabila, Rb1, este situata pecromozomul 13q; in forma familiala una din alelese transmite tuturor celulelor, fiind necesara osingura mutatie somatica (la nivelulretinoblastelor); in forma sporadica sunt necesaremutatii somatice ale ambelor alele

s -a semnalat incidenta crescuta a cancerului


25/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatriceNefroblastomul ereditar

incidenta egala a formei ereditare si a celeisporadiceforma ereditara este bilaterala si este asociata cuun sindrom malformativ particular, sindromulWAGR: nefroblastom + aniridie + anomaliigenitourinare + retard mental;sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p

copii au risc crescut de aparitie a celui de -al doileacancer, in special leucemii sau limfoame


26/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARENeurofibromatoza

Neurofibromatoza tip I sau boala vonRecklinghausen

este maladie cu transmitere autosomal dominanta ceasociaza neurofibroame multiple, pete café au laitgena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul17q

o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate dincreasta neurala si o a doua la nivel somatic,asemanator cu retinoblastomul10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rarfeocromocitom sau cancere cutanate


27/53


28/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARENeurofibromatoza

Neurofibromatoza tip IImaladie cu transmitere autosomal dominanta ceasociaza neurinom de acustic bilateral simeningioamegena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22qexista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie

inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unulmoderat (Gardner), ce apare mai tarziu si aresupravietuire mai lungapacientii prezinta risc de tumori ale SNC


29/53

CANCERE FAMILIALE EREDITARESindroame de cancere familiale

Sindromul Li -Fraumeni – transmitere autosomal dominanta – aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata

pe cromozomul 17p – asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale,

leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar sicancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancerecu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic

Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cucancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumoritiroidiene

Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian - geneleBRCA 1, 2


30/53

CANCERE DE GRUPFAMILIAL


31/53

CANCERE DE GRUP FAMILIALCaracteristici

Incidenta mai mare decat in populatiagenerala a unui tip de cancer in cadrul unui

grup familialriscul ar putea fi transmis autosomal dominantvarsta precoce la momentul diagnosticuluinu se poate elimina cu certitudine expunereacomuna la anumiti carcinogeni exogeni


32/53

CANCERE DE GRUP FAMILIALExemple

Cancere colonice – caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia

genetica – poate la fel de bine sa fie determinat de factoriexogeni

– riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar – riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz

in familie este de 2 - 4

– in aceste familii creste si riscul relativ de cancer


33/53


34/53

CANCERE DE GRUP FAMILIALExemple

Alte adenocarcinoame cu agregarefamiliala – adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine – adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si

uterine


35/53

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA

(ANOMALII CONSTITUTIONALESI/SAU CITOGENETICE)


36/53


Anumite anomalii constitutionale si/saucitogenetice si metabolice se asociaza cu risc

crescut de cancer, in special in copilarie dar sila varsta adultaNu se asociaza cu cresterea riscului general

de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie aanumitor cancereCele mai multe presupun un factor genetic

recesiv de predispozitie la cancer


37/53

PREDISPOZITIE INDIVIDUALAAberatii cromozomiale

constitutionaleTrisomia 21

– risc crescut de leucemiiSindromul Klinefelter – risc crescut de cancer mamar si de

disembrioame mediastinale



38/53

PREDISPOZITIE INDIVIDUALASindroame de instabilitate

cromozomialaComporta un risc crescut de cancer

Au transmitere autosomal recesivaInstabilitatea cromozomiala este detectata lanivelul limfocitelor sau fibroblastelor Se caracterizeaza prin cresterea numarului deanomalii cromozomiale in timp, eventualfavorizata de expunerea la anumiti factoriexogeni


39/53


cromozomialaSindromul Bloom – gena la nivelul cromozomului 15q

– retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20%risc de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene,pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale

Anemia Fanconi

– asociaza anomalii ale scheletului (radius), pete café au lait,aplazie medulara – risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale

jonctiunilor cutaneo -mucoase – anomaliile sunt amplificate de expunerea la agenti alkilanti

sau raze X



40/53


cromozomiala Ataxie - teleangiectazie – asociaza ataxie cerebeloasa progresiva,

teleangiectazii oculare si cutanate, imunodeficienta – risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancergastric, meduloblastoame, glioame; femeileheterozigote au risc crescut de cancer mamar

– sensibilitate crescuta la radiatii ionizanteXeroderma pigmentosum – sensibilitate crescuta la ultraviolete

– risc crescut de cancere cutanate, deseori


41/53

SISTEME GENICE


42/53


43/53

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice(o gena normala, protooncogena , se transforma intr -ooncogena , care poate declansa transformarea maligna

a celulelor suse)


44/53

SISTEME GENICE

Oncogene Antioncogene

Gene care controleaza capacitateainvaziva si metastatica a tumorii Alte sisteme genice

–sisteme de reparare a leziunilor ADN

– gene ale metabolismului carcinogenilorexogeni

SISTEME GENICE


45/53

SISTEME GENICEOncogene

Oncogenele au in general caracter dominantfavorizand proliferarea celulara. Sunt formeaberante structural sau functional ale proto -oncogenelor.Proto -oncogenele sunt gene normale carecodifica proteine cu rol in cresterea, proliferareasi diferentierea celulara normala .Sunt necesare mai multe mutatii ( 6 - 7evenimente genice) pentru aparitia fenotipuluicancerosDe cele mai multe ori la a aritia unui cancer

SISTEME GENICE


46/53


Proto -oncogenele pot deveni oncogene prin:Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)

Translocatie Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne)

(ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloidacronica – fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c -abl)Insertia virala (inserarea unui virus in apropiereaunei proto -oncogene, activand -o)

SISTEME GENICE


47/53


Oncogene ce concura la aparitia unorcancere – c-abl – leucemie mieloida cronica

c-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoamec-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar,stomac

c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalianc-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidianc-myc – cancer pulmonar, san, col uterin

c-L-myc – cancer pulmonar

SISTEME GENICE


48/53


Oncogene ce concura la aparitia unorcancere – c-Ha -ras – cancer de vezica urinara, melanom – c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon – c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian – c-ret - cancer tiroidian – c-ros - glioame – c-K-sam – cancer gastric – c-sis - glioame

– c-src – cancer colonic

SISTEME GENICE


49/53

SISTEME GENICEGene supresoare tumorale

(antioncogene)

SISTEME GENICE


50/53

SISTEME GENICEGene supresoare tumorale

(antioncogene)Principala lor functie este inhibarea proliferariicelulare

Au in general caracter recesivPot contribui la aparitia si evolutia cancerului

atunci cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE


51/53

SISTEME GENICEAntioncogene

Perechile de gene supresoare pot fi inactivateprin 2 mecanisme:

o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinalasi este trecuta descendentilor; risc crescut pentrucancer mostenit deoarece este suficienta o singuramutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare

inactivarea ambelor alele intr -o celula somatica(inactivarea prin mutatie a unei alele, pierdereaalelei normale de pe celalalt cromozom omolog sireplicarea cromozomului ce contine alelamodificata).


52/53


53/53

Implica tii in practica clinic a

– au fost identificate noi oncogene

– s -a realizat o nouă clasificare a tumorilor maligne

– diagnostic complet

– terapie țintită molecular

– identificarea efectelor CHT asupra genelor -rezistență/recidivă la tratament

Documents

Curs 13. Factori Genetici 2014