Inflamatia acuta si cronicaConf. Dr. Veronica MocanuDisciplina de Fiziopatologie, Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T. Popa, Iasi

IntroducereStimulii lezionali pot produce un rspuns vascular al esutului conjunctiv numit inflamaie. DilueazDistrugeIzoleazIniiaz reparareaFormele sunt acut i cronic

Cauzele inflamaieiInfecii bacterii, virusuriReactii imune (de hipersensibilitate autoimune) paraziti, tuberculoza,lupusAgenti fizici traumatisme, radiatii, caldura, frigSubstante chimice corozivi, toxine bacterieneNecroza tisulara - infarct

Inflamaia acutRaspuns imediat si precoce la o leziune tisulara (fizica, chimica, microbiologica, etc.)VasodilatieCresterea permeabilitatii vasculare si edemMigrarea leucocitelor (in principal PMN)

Inflamaia acut

Inflamaia acutSemne cardinaleRoea (rubor)Tumefiere (tumor)Caldur (calor)Durere (dolor)Pierderea funciei (functio laesa)

VasodilaiaScurt vasoconstricie arteriolara urmat de vasodilaieProduce cldur i roeaDeschiderea patului microvascularCreterea presunii intravasculare produce un transudat precoce (filtrat plasmatic sarac n proteine) n interstiiu (permeabilitatea vascular nc nu este crescut)

Creterea permeabilitii vasculareCreterea permeabilitii vasculareTransudatul este nlocuit de exudat (bogat n proteine)Creterea presiunii osmotice interstiiale contribuie la edem (ap i ioni)

Creterea permeabilitii vasculareMecanismele care produc creterea permeabilitii vasculareHistamina, bradikinina, leukotrienele produc un rspuns scurt (15 30 min) - rspunsul imediat tranzitoriu = contracia celulelor endoteliale i lrgirea spaiilor intercelulare (gaps) la nivelul venulelor.

Creterea permeabilitii vasculareCitokinele (TNF, IL-1) induc retracia junciunilor celulelor endoteliale prin reorganizarea citoscheletului (la 4 6 ore dupa leziune i dureaz 24 ore sau mai mult)Leziunile severe pot produce distrugerea imediat i direct a celulelor endoteliale (necroz, detaare) ducnd la creterea permeabilitii pn cnd sunt reparate (rspuns imediat prelungit)

Creterea permeabilitii vascularesau pot produce distrugere ntrziat (leziune termic, UV) sau unele toxine bacteriene (rspuns prelungit ntrziat)Marginaia i aderarea leucocitelor la endoteliul pot distruge endoteliul prin activarea i eliberarea de radicali liberi de oxigen i enzime proteolitice (leziunea celulelor endoteliale dependent de leucocite)

Creterea permeabilitii vasculareAnumii mediatori (VEGF) pot produce creterea transcitozei via vezicule intracelulare care cltoresc de la suprafata luminal ctre cea bazal a celulelei endoteliale. Neovascularizatia.Toate aceste mecanisme se pot produce n rspuns la un agent lezional local.

Creterea permeabilitii vasculare

Evenimentele leucocitareLeucocitele prsesc vasul prin urmtoarele evenimente:Marginaie i rostogolireAderare i transmigrareChemotaxie i activareIn esuturi, particip la:Fagocitoz i degranulareLeziuni tisulare induse de leucocite

Evenimentele leucocitare

Evenimentele leucocitare

Leziunea tisular indus de leucociteEnzimele distrugatoare pot fi eliberate in spatiul extracelular prin:Degranulare prematuraFagocitoza frustrata (fagocitul este incababil sa ingurgiteze tinta)Substante membranolitice (cristale de urati)Activarea leucocitara prelungita

Defecte ale funciei leucocitelorDefecte ale adeziunii:Defecte ale LFA-1 si Mac-1 conduc la tulburarea adeziunii (LAD-1)Absenta sialyl-Lewis X si defectul epitopilor pentru selectinele E si P (LAD-2)Defectele chemotaxiei/fagocitozei:Defectul de asamblare a microtubulilor conduce la tulburarea locomotiei si degranularii lizozomale (Sindromul Chediak-Higashi)

Defecte ale funciei leucocitelorDefecte ale activitatii microbicide:Deficienta de NADPH oxidaza care genereaza superoxid, are ca urmare tulburarea mecanismului de omorare dependent de oxigen (boala granulomatoasa conica)

Fazele inflamaiei acuteIniiere: Stimulare (leziune) cu modificari n microcirculaieModificri structurale care conduc la extravazarea fluidelorMigrarea leucocitelorAmplificare:Mediatorii chimici (plasmatici si celulari) sunt activai i amplificaiTerminare:Inhibarea specific sau disiparea mediatorilor

Initiere = faza vasculara

Initiere = faza vasculara

Amplificare

Amplificare

Terminare

Mediatorii chimiciDerivati din plasma:Complement, kinine, factori de coagulareMulti sunt sub forma de precursori necesitnd activare (clivare enzimatica)Derivati celulari:Preformati, depozitati in granulatii si eliberati (ex. Histamina)Sintetizati atunci cand este nevoie (ex. Prostaglandinele)

Mediatorii celulari preformaiAmine vasoactiveHistamina: vasodilatie si contractia celulelor endoteliale venulare, largire junctionala; eliberata de mastocite, bazofile, plachete in raspuns la leziune (traumatisme, caldura), reactii imune (IgE legate de receptorul FcR, anafilatoxine (C3a, C5a), citokine (IL-1, IL-8), neuropeptide, peptide eliberatoare de histamina derivate din leucocite

Mediatorii celulari preformaiSerotonina: efecte vasodilatorii similare cu ale histaminei; eliberata de plachete in procesul de agregare.Componente lizozomaleProvenite din PMN si macrofage.Proteaze acide (active numai in lizozomi)Proteaza neutre (elastaza si colagenaza) care distrug matricea extracelularaNeutralizate de anti-proteaze (din ser si celule).

Mediatorii celulari formai de novoMetabolitii acidului arachidonic (eicosanoizi)Prostaglandine si tromboxan: via calea ciclooxgenazei; produc vasodilatie si edem prelungit; de asemnea, protectia mucoasei gastrice; COX este blocata de catre aspirina si antinflamatoarele nonsteroidiene.

Mediatorii celulari formai de novoLeukotrienee: via calea lipoxigenazei; sunt chemotaxine, vasoconstrictoare, cresc permeabilitatea vasculara si produc bronhospasmPAF (platelet activating factor)Derivat, de asemenea, din fosfolipidele membranare, produce vasodilatie, cresterea adeziunii leucocitare (conformatia integrinelor)

Mediatorii celulari formai de novoCitokineleProduse celulare care actioneaza ca mesaje pentru alte celule, spunandu-le cum sa se comporte.IL-1, TNF- and -, IFN- sunt importante in inflamatie.Cresterea expresiei moleculelor de adeziune, activarea si agregarea PMN, etc.

Mediatorii celulari formai de novoOxidul nitricRadicali liberi solubili cu actiune scurta avand multe functiiProdus de celulele endoteliale, macrofage:Relaxarea muschilor vasculari netezi si vasodilatatieOmorarea microbilor de catre macrofagele activateSe opune adeziunii, agregarii si degranularii plachetare

Mediatorii din plasmProteaze plasmaticeSistemul de coagulareComplementulKininele

Cascada coagulriiCascada protezelor plasmaticeFactorul Hageman (factor XII)Colagenul, membrana bazala, plachetele activate transforma XII in XIIa (forma activa)In cele din urma, fibrinogenul este transformat in fibrinaFactor XIIa activeaza simultan sistemul fibrinolitic

Sistemul kininicConduce la formarea bradikininei prin clivarea precursorului (HMWK)Permeabilitate vascularaDilatarea arteriolaraBronhoconstrictieProducerea dureriiRapid inactivata (kininaze)

Sistemul complementComponentele C1-C9 sunt prezente in forma inactivaActivate via caile clasica (C1) sau alternativa (C3) pentru a genera MAC (C5 C9)In inflamatia acutaVasodilatie, permeabilitate vasculara, degranularea mastocitelor (C3a, C5a)Chemotaxia leucocitelor, creste aviditatea integrinelor (C5a)Opsonina, cresterea fagcitozei (C3b, C3bi)

Mediatorii inflamaiei

Mediatorii inflamaiei

Evoluia inflamaiei acuteRezolutie completaLeziune tisulara minimaCapacitate de regenerareCicatrice (fibroza)In tesuturile incapabile de regenerareDepunere excesiva de fibrina si organizarea in tesut fibros

Evoluia inflamaiei acuteFormarea abceselor in infectiile bacteriene sau fungiceProgresia spre inflamatia cronica

Inflamaia cronicInfiltrat cu limfocite, macrofage, plasmocite (leucocite mononucleare) Distrugerea tesuturilor de catre celulele inflamatoriiIncercari de a reparara prin fibroza si angiogeneza (formare de noi vase)Atunci cand faza acuta nu se rezolva:Leziune persistenta sau infectie (ulcer, TBC)Expunere prelungita la agentii toxici (siliciu)Status de boala autoimuna (artrita reumatoida, lupus eritematos)

Celulele inflamatorii (sistemul fagocitelor mononucleare)Macrofagelemprtiate peste tot (microglia, celulele Kupffer, histiocite sinusurilor, macrofage alveolare, etc)Circula ca monocite si ajung la locul agresiunii in 24 48 ore si se transformaSunt activate de catre citokinele derivate din limfocitele T, endotoxine si alti produsi ai inflamatiei

Celulele inflamatoriiLimfocitele T si BActivate de antigen (via macrofage si celule dendritice)Eliberarea de citokine care activeaza macrofagele. Macrofagele elibereaza, la randul lor, citokine care activeaza limfocitele pana cand simulul este inlaturatPlasmociteleLimfocite B diferentiate terminalProduc anticorpi

Celulele inflamatoriiEozinofilele Apar in ariile de infectie cu paraziti sau reactii alergice (mediate de IgE)

Celulele inflamatorii

Inflamaia granulomatoasGrupuri de macrofage activate de limfocitele T, care ingurgiteaza i nconjoar corpurile strine nedigerabile (micobacterii, H. capsulatum, dioxid de siliciu, material de sutur)Seamn cu celulele scuamoase i sunt numite granuloame epitelioide

Inflamaia granulomatoas

Ganglionii limfatici i vasele limfaticeLimfaticele dreneaz esuturileFluxul crete n inflamaieAntigenul ajunge la ganglionul limfaticToxinele, agenii infeciosi ajung la ganglionLimfadenit, limfagitDe obicei, sunt coninute aici, altfel apare bacteriemiaApoi macrofagele rezidente n esuturi ar trebui s previn infecia extins

Manifestri sistemiceLeucocitozaCreterea globulelor albeInfecia bacterian (neutrofilie)Infecia parazitar (eozinofilie)Infecia viral (limfocitoz)

Manifestri sistemiceProteinele de faz acutCreterea VSHScderea raportului A/G

Proteinele de faz acut

Manifestri sistemiceFebraMediat de citokine (n special IL-1, IL-6, TNF), este o reacie de faza acut.Efecte:Creste mobilitatea leucocitelorCrete fagocitozaCrete proliferarea leucocitelorScade efectul endotoxinelorScade multiplicarea unor bacterii

FebraDalala si Zhukovsky, 2006

Inflamaia acut i cronic

Inflamaia n patologieLa baza multor boli

Inflamaia n patologieBronit acut

Inflamaia n patologieBronit cronic

Inflamaia n patologieGastrit cronic

Inflamaia n patologiePancreatita cronica

Inflamaia n patologieBoala inflamatorie a intestinului

Inflamaia n patologieArtrit reumatoid