Curs farmacie

Anomalii cantitative leucocitare leucopenia leucocitoza

Leucemiile leucemiile acute leucemiile cronice

Limfoamele limfoamele non-Hodgkin limfomul Hodgkin

Sindroamele mieloproliferative cronice Gamapatiile monoclonale

scăderea leucocitelor sub 4.000 / mm3 Neutropenia - scăderea nr. de neutrofile sub 2.000 / mm3 de

cauze: fiziologic - neutropenie la rasa neagră medicamente - citostatice- antiinflamatorii (indometacin, fenilbutazonă, săruri de aur)- antibiotice (cloramfenicol, cotrimoxazol, sulfonamide)- antidiabetice, antitiroidiene, antihistaminice, antimalarice- tranchilizante, antidepresive, anticonvulsivante infecţii - anumite infecţii bacteriene (febra tifoidă, TBC), fungice, virale, parazitare neutropenie imună - lupus, neutropenia autoimună

◦ când neutrofilele scad sub 500 / mm3 - risc vital (infecţii severe, potenţial letale)

◦ Agranulocitoza - boală acută febrilă cu leziuni necrotice ale orofaringelui şi cavităţii bucale

Limfopenia - scăderea nr. de limfocite sub 500 / mm3 de cauze: medicamente - corticosteroizi, citostatice boli autoimune - lupus, sarcoidoză alte cauze - stress acut, postiradiere, traumatisme, operaţii mari, uremie

creşterea numărului de leucocite peste 11.000 / mm3 Neutrofilia - creşterea nr. de neutrofile de diverse cauze:

fiziologic - stress emoţional, exerciţiu fizic, sarcină, naştere, lactaţie medicamente - corticosteroizi, adrenalină, litiu infecţii acute - bacteriene (infecţii cu piogeni), fungice, virale, parazitare inflamaţii acute - infarct miocardic/pulm., arsuri, boli de colagen (miozite,

vasculite, PR) tulburări metabolice - cetoacidoza diabetică, gută, tireotoxicoză neoplazii - leucemii, tumori solide

◦ pot apare celule imature în sânge (mielocite, metamielocite, mieloblaşti)

Eozinofilia - creşterea nr. de eozinofile de diverse cauze: infecţii parazitare - ascaridioza, trichinoza, chist hidatic, scabia, toxocariaza,

filarioza boli alergice - astm bronşic, hipersensib. med. (penicilina, sulfonamide,

clorpromazina) boli de piele - eczeme, psoriazis, pemfigus, dermatita herpetiformă neoplazii - leucemii, tumori solide

◦ Sindromul hipereozinofilic ◦ - număr f. crescut de eozinofile, anemie, trombocitopenie

- afectare cardiacă caracteristică (necroză, fibroză endocardică)

Limfocitoza - creşterea nr. de limfocite cel mai frecvent apare în infecţii virale, mai rar bacteriene

◦ Mononucleoza infecţioasă infecţie cu virusul Epstein-Barr clinic: adenopatie cervicală, splenomegalie, febră, disfagie limfocitoză marcată, până la 10.000 - 20.000/mm3, celule atipice

Monocitoza - creşterea nr. de monocite apare reactiv în infecţii, boli neoplazice, reumatice, inflamatorii

Reacţia leucemoidă - creştere masivă a nr. de leuc. (peste 50.000/mm3) de diferite cauze:

infecţii severe bacteriene, virale neoplazii hemoragii acute severe, hemolize masive

◦ apar celule imature în sângele periferic - se impune dg. diferenţial cu leucemia!

◦ boli neoplazice rezultate prin proliferarea malignă a celulelor precursoare hematopoietice

◦ boli clonale - provin din proliferarea excesivă a unei singure celule iniţiale◦ celulele maligne circulă prin sânge şi infiltrează orice ţesut din organism

(metastaze)

Clasificare◦ Leucemii acute LMA - leucemia mieloblastică acută

LLA - leucemia limfoblastică acută◦ Leucemii cronice LMC - leucemia mieloidă cronică

LLC - leucemia limfatică cronică Factori de risc

factori genetici (sindr. Down, agregare familială) radiaţii (radioterapie, expuneri accidentale) substanţe chimice (chimioterapie, benzen) virusuri

Pancitopenie - măduvă infiltrată cu celule leucemice, care sufocă liniile hematopoietice normale◦ scăderea eritrocitelor - anemie (oboseală, dispnee, tahicardie)◦ scăderea trombocitelor - hemoragii (purpură, epistaxis, sângerări gingivale,

hematoame)◦ scăderea leucocitelor normale - infecţii (mai ales bacteriene cu germeni gram

negativi) Infiltrarea altor ţesuturi şi organe - este variabilă, în funcţie de tipul

leucemiei (acută sau cronică) şi de tipul celulei maligne◦ ganglionii limfatici - adenopatie◦ ficat, splină - hepatomegalie, splenomegalie ◦ os - dureri osoase (pot fi invalidante)◦ meninge, sistem nervos central - sindr. HIC (cefalee, greaţă, vărsături, tulb.

de vedere)◦ testicul, timus - mai frecvent în LLA

Creşterea metabolismului bazal◦ pierdere în greutate◦ transpiraţii profuze

Hemoleucograma anemie normocitară, normocromă trombocitopenie leucocitoză (poate fi moderată în primele faze, există şi pacienţi cu

leucopenie) Frotiu de sânge periferic

celule imature (mieloblaşti, limfoblaşti etc.) celule atipice, specifice tipului de leucemie

Biopsia măduvei osoase măduvă hipercelulară măduva este infiltrată cu blaşti leucemici

Analize speciale◦ analize citogenetice (cromozom Philadelphia, alte aberaţii cromozomiale

specifice)◦ imunohistochimie (evidenţiază markeri specifici anumitor linii celulare - B, T

etc.)◦ studii de biologie moleculară

Chimioterapie principii - inducerea remisiunii

- profilaxia infiltrării sistemului nervos central- consolidare

uneori în doză mare, asociat cu transplantul medular Radioterapie

iradiere cerebrală pentru prevenirea determinărilor la acest nivel iradierea testiculului afectat

Tratamente adjuvante transfuzii de masă eritrocitară, masă trombocitară antibioterapie allopurinol MILURIT cp. 100 mg, 300 mg - reduce acidul uric

◦ boli neoplazice ale celulelor sistemului imun (limfocite) ◦ absenţa tabloului leucemic la debut (prezenţa în sângele periferic a

celulelor maligne)◦ caracteristic - prinderea ggl. limfatici care cresc în volum

Clasificare◦ Limfom Hodgkin◦ Limfoame non-Hodgkin cu celule B / cu celule T

cu malignitate joasă / înaltă

Debut ganglionar - cel mai frecvent◦ orice ganglion mărit (>1 cm), peste 3 săpt., fără infecţie evidentă trebuie

biopsiat Debut extraganglionar - afectare iniţială a unui organ

◦ gastro-intestinal - dureri, greaţă, vomă, anorexie, malabsorbţie◦ hepatic, splenic - hepatomegalie, splenomegalie ◦ osos, cutanat, pulmonar, cerebral, tiroidian, testicular, prostatic, ovarian,

mamar, renal Debut cu semne generale - rar

◦ astenie◦ pierdere în greutate◦ transpiraţii nocturne◦ stare subfebrilă◦ anemie◦ prurit

Examen clinic stabilirea extensiei bolii (toate grupele ganglionare prinse, mărimea

ganglionilor) înregistrarea semnelor generale de boală

CT torace, abdomen şi pelvis pentru înregistrarea oricăror leziuni viscerale

Excizia ganglionului mărit şi examinarea histopatologică limfom Hodgkin - celula Sternberg - Reed limfoame non-Hodgkin - clona limfocitară malignă (B/T)

Laparoscopie / laparotomie exploratorie pentru obţinerea unei biopsii şi stadializarea extensiei bolii se efectuează tot mai rar

Biopsia măduvei osoase poate fi pozitivă în 4-8% din limfoamele Hodgkin

pe lângă eficienţa tratamentului, trebuie luat în considerare riscul complicaţiilor acestuia (apariţia unui cancer secundar după 10 - 20 ani, datorită chimioterapiei, radioterapiei)

Chimioterapie uneori în doze mari, asociat cu transplant medular

Radioterapie pentru controlul unui grup ganglionar izolat, reducerea unei mase tumorale

masive iradiere cerebrală pentru prevenirea determinărilor la acest nivel

Tratamente noi terapia cu anticorpi monoclonali ţintiţi împotriva celulei maligne

rituximab MABTHERA fl. 100 mg, 500 mgalemtuzumab MABCAMPATH f. 30 mg

terapia cu citokine (IL-2, IFN, TNF, factori de creştere - EPO, G-CSF, GM-CSF)interferon alpha 2a ROFERON fl. 3, 6, 9, 12 şi 18 MUI

alpha 2b INTRON-A fl. 6, 10, 15, 20, 50 MUIfilgrastim (G-CSF) NEUPOGEN f. 0,3 mgmolgramostim (GM-CSF) LEUCOMAX f. 0,15 mg, 0,3 mg

Clasificare◦ Policitemia vera◦ Trombocitemia idiopatică◦ Leucemia granulocitară cronică(+/-)◦ Mielofibroza idiopatică

Caracteristici◦ grup de afecţiuni în care proliferează o celulă hematopoietică cu

malignitate scăzută◦ leucemia granulocitară cronică este inclusă de unii autori în acest grup◦ în toate bolile apare o fibroză a măduvei hematogene, prin

proliferarea fibroblaştilor ◦ toate bolile evoluează spre o fază finală acută, cu conversie în

leucemie ◦ cu excepţia mielofibrozei, celelalte 3 boli sunt caracterizate prin

creşterea în sângele periferic a eritrocitelor, trombocitelor sau leucocitelor

boli caracterizate prin proliferarea, benignă sau malignă a unei celule secretoare de imunoglobuline (plasmocit)

manifestările clinice se datorează prezenţei în exces a unei populaţii masive celulare dar mai ales moleculelor secretate de aceasta (imunoglobuline / fragmente de imunoglobuline)

se mai numesc paraproteinemii sau disproteinemii

Clasificare◦ Mielomul multiplu (plasmocitomul)◦ Boala Waldenström◦ Boala lanţurilor grele ◦ Amiloidoza ◦ Gamapatii monoclonale benigne ◦ Crioglobulinemiile

Simptome◦ Dureri osoase - proliferarea malignă a plasmocitelor stimulează osteoclastele şi

distrug osul pot apare fracturi patologice (pe coloană, acestea pot determina compresia

măduvei spinării)◦ Pancitopenie - infiltrarea măduvei sufocă celelalte celule hematogene

anemie, leucopenie, trombocitopenie◦ Insuficienţă renală cronică - Ig patologice precipită în glomeruli şi se depun ca

amiloid◦ Hipercalcemia datorată calciului rezultat din distrucţia excesivă a osului

poate determina anorexie, vărsături, letargie, comă, tulburări cardiace ireversibile◦ Neuropatie periferică - infiltraţie cu plasmocite maligne sau efect toxic direct al Ig

patologice macroglosie, cardiomegalie,

◦ Sindrom de hipervâscozitate datorat secreţiei excesive de Ig manifestări oculare, hematologice, neurologice, cardiologice (insuficienţă

cardiacă)

Factori de risc iradierea expunerea la azbest, benzen, toxice industriale stimulare antigenică cronică

Diagnostic Hemoleucograma (anemie normocromă, normocitară, + leucopenie,

trombocitopenie) Biopsia medulară (plasmocite în exces, cu aspect normal sau patologic) Electroforeza / imunoelectroforeza serică şi urinară - prezenţa Ig

patologice în cant. mare Rx, CT, RMN - leziuni osoase caracteristice (“carii”), osteoporoză, fracturi

patologice VSH foarte crescut Calcemie crescută

Tratament◦ Chimioterapie

poate fi folosită în doze mari, asociată cu transplantul medular◦ Radioterapie

în plasmocitomul solitar sau în alte forme ale bolii care permit intenţie curativă

în leziunile osoase cu durere şi fracturi patologice◦ Chirurgie

în plasmocitomul solitar, pentru eliminarea focarului tumoral în fracturile patologice, pentru stabilizarea osului

◦ Inhibiţia osteoclastelor cu bifosfonaţi (profilactic sau simptomatic) clodronat disodic BONEFOS, SINDRONAT f. 300 mg, cp. 400, 800 mg pamidronat disodic AREDIA f. 15 mg acid zolendronic ZOMETA pulb. liof. pt. perfuzie iv 4 mg acid ibandronic BONDRONAT f. 6 mg, cp. 50 mg

Fazele ciclului celular G0 / G1 – celula este în repaus (G0) sau se pregăteşte de diviziune (G1) S – are loc dublarea cantităţii de ADN G2 / M – în G2 celula se pregăteşte de mitoză (M)

Clasificarea citostaticelor şi mecanismele lor de acţiune◦ Agenţi alchilanţi - se leagă de ADN şi determină rupturi ale lanţului

- acţionează specific în faza S Alchilsulfonaţi (Busulfan, Treosulfan) Etilenimine (Thiotepa) Nitrosouree (Carmustin, Lomustin, Nimustin, Streptozocin) Derivaţi de azot muştar (Clorambucil, Ciclofosfamidă, Ifosfamidă, Melfalan)

◦ Antimetaboliţi - introduc componente eronate în ADN, inhibă ADN şi ARN polimeraza

- acţionează specific în faza S Analogi de acid folic (Metotrexat, Ralitrexed) Analogi purinici (Cladribină, Fludarabină, 6-Mercaptopurină, Pentostatin,

Tioguanină) Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil, Capecitabină, Gemcitabină, Citarabină)

◦ Alcaloizi vegetali Derivaţi de podofilină (Etoposid, Teniposid) - inhibă enzima de reparare ADN

(topoizomeraza) Taxani (Paclitaxel, Docetaxel) - afectează formarea microtubulilor

- perturbă mitoza (faza M) Alcaloizi de Vinca (Vinblastină, Vincristină, Vinorelbină) - afectează formarea

microtubulilor - perturbă mitoza (faza M)

◦ Antibiotice - intercalare între lanţurile dublu-helix ale ADN, inhibă topoizomeraza

- acţionează specific în faza S şi G2 Antracicline (Doxorubicină, Epirubicină, Daunorubicină, Mitoxantronă) Alte antibiotice anticanceroase (Bleomicină, Dactinomicină, Mitomicină)

◦ Derivaţi de platină - legarea de ADN simplu şi dublu-catenar- acţionează specific în fazele G1 şi S

Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin ◦ Derivaţi de camptotecină - inhibă topoizomeraza

Irinotecan, Topotecan◦ Alte citostatice (L-asparaginază, Dacarbazină, Estramustină, Procarbazină,

Temozolomidă)

Principiile chimioterapiei chimioterapia este cu atât mai eficientă cu cât numărul de celule maligne e

mai mic, de aceea tratamentul trebuie început cât mai precoce în timpul bolii

în cursul chimioterapiei se selectează celulele rezistente la un citostatic, de aceea citostaticele devin tot mai ineficiente pe măsură ce se administrează timp îndelungat

toate citostaticele au eficienţă dar şi efecte secundare dependente de doză, de aceea se adm. doza maximă la care sunt tolerabile efectele secundare, la intervale cât mai scurte

chimioterapia este mai eficientă dacă se combină citostatice: - cu mecanism de acţiune diferit (întârzierea dezvoltării fenomenului de rezistenţă)- cu efecte secundare diferite (creşterea dozelor individuale)

Indicaţii◦ Tumori solide (carcinoame, sarcoame)◦ Hemopatii maligne (leucemii, limfoame)◦ Boli autoimune (poliartrită reumatoidă, spondilita anchilozantă)

doze mici, cu efect imunospresor

Efecte secundare toate citostaticele sunt blocanţi de diviziune, de aceea sunt afectate mai

puternic cel. cu rată mare de diviziune (cel. hematopoietice, cel. tubului digestiv, cel. de la baza firului de păr)

unele citostatice au toxicitate particulară (platine – tub renal, antracicline – miocard)

toate citostaticele au potenţial carcinogen, pot induce mutaţii cancerigene◦ Hematopoietice – neutropenie, anemie, trombocitopenie◦ Digestive – greţuri, vărsături, stomatită◦ Alopecie

Administrare anterior oricărui tratament citostatic se face hemoleucograma, care trebuie să fie

normală majoritatea citostaticelor se administrează sistemic, rar se administrează local majoritatea citostaticelor se administrează iv, mai rar oral sau pe altă cale majoritatea citostaticelor se administrează cu tratament suportiv antiemetic

- Metoclopramid f., cp., Corticosteroizi f., cp.- Setroni (Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Tropisetron) f., cp.

unele citostatice (Paclitaxel, Etoposid) necesită pregătire pentru a evita reacţii alergice

unele citostatice sunt toxice pe tubul renal (Platinele) sau vezica urinară (Ciclofosfamidă, Ifosfamidă) şi necesită hidratare masivă + protecţie vezicală (Mesna)

introducerea intravenoasă a unor celule stem hematopoietice, recoltate din măduvă sau sânge periferic, este numită transplant medular

transplantul medular se poate face cu celule - de la acelaşi individ (transplant autolog)

- de la un individ diferit (transplant alogenic)

Tehnică◦ Se recoltează celule stem de la donor

pentru transplantul alogenic, trebuie identificat un donor histocompatibil se recoltează măduvă din creasta iliacă prin aspiraţie sau din sângele periferic,

prin citafereză, după administrarea unor substanţe care mobilizează celulele stem se congelează celulele stem astfel recoltate

◦ Se efectuează terapia care elimină tumora dar şi celulele hematopoietice normale chimioterapie cu doze înalte care induce pancitopenie permanentă şi/sau radioterapie prin iradiere totală corporală

◦ Se injecteză intravenos celulele recoltate în primă fază acestea migrează în măduvă şi se divid, repopulând măduva şi generând cel.

hematopoietice Există o perioadă de latenţă periculoasă până la repopulare (risc major de infecţii)

Indicaţii ale transplantului medular◦ Autolog

hemopatii maligne (leucemii, limfoame) tumori solide chimiosensibile (tumori germinale)

◦ Alogenic defecte ale celulei stem sau hematopoiezei (anemia aplastică)

Complicaţii şi precauţii◦ Rejetul – reacţia grefă contra gazdă

apare doar la transplantul alogenic, este o complicaţie în general mortală rejet specific, celulele imune nu recunosc celulele gazdei ca fiind self şi le

atacă afectare gastro-intestinală, hepatică şi cutanată

◦ Recădere după transplant◦ Infecţii în perioada de risc◦ Diverse: cistita hemoragică, cardiomiopatie, cataractă, sterilitate, ◦ Risc letal mare – 10-40% la transplantul alogenic