Antibiotice (AnB)Chimioterapice antimicrobiene

Partea 1: Generalități

Dr. Ana Segarceanu

� Definiții

� Caracteristicile AnB

� Mecanisme de acțiune ale AnB

� Factori care influențează alegerea AnB� Spectru antimicrobian� Spectru antimicrobian

� Farmacocinetica și pătrunderea la nivelul țesuturilor

� Reacții adverse

� Rezistența la AnB

� Antibiograma

� Utilizarea AnB

� Considerații privind antibioterapia

� Antibiotice = compuşi naturali, produşi de microorganisme(mucegaiuri tip Penicillium sau Streptomyces)

� Chimioterapice de sinteză = compuși produși prin sintezăchimică

Definiții

chimică

� Antiseptice = molecule cu proprietăţi antimicrobiene cuacțiune neselectivă utilizate pentru distrugerea microbilor depe suprafeţele corpurilor vii (alcoolul etilic, tinctura de iod,apa oxigenată, etc)

� Dezinfectante = substanțe antimicrobiene cu toxicitatecrescută și acțiune neselectivă utilizate pentru distrugereagermenilor microbieni numai de pe obiecte (fenolul,formaldehida, cloraminele etc.).

Caracteristicele AnB� Grup de medicamente ce combate infecțiile prin inhibarea

creșterii și reproducerii bacteriene.

� Mecanismul de acțiune exploatează diferențele semnificative existente între celula umană și celula bacteriană.

� Conceptul de chimioterapice - în 1903 de Paul Erlich -“glonţ fermecat” care să treacă printre celulele organismului, să nu le influenţeze, să găsească microbii şi să-i omoare.

� AnB au acțiune toxică:� specifică

� selectivă

Caracteristicele AnB

� Selectivitatea de acțiune: este determinată de afinitatea chimioterapicului faţă de o anumită structură microbiană, care trebuie să fie diferită de ceea ce există în celulele macroorganismului. macroorganismului.

� Specificitatea de acțiune: acțiunea AnB asupra unei structuri bacteriene specifică pentru o anumită specie bacteriană, structură foarte importantă pentru supraviețuirea bacteriei astfel încât Anb să omoare bacteria sau măcar să-i împiedice multiplicarea.

Caracteristicele AnB

� BACTERICIDE – omoară bacteriile � Bactericide de tip absolut – omoară toţi germenii (atât pe cei în repaus cât

şi pe cei în multiplicare) – aminoglicozide, polimixine

� Bactericide de tip degenerativ - omoară doar germenii aflaţi în Bactericide de tip degenerativ - omoară doar germenii aflaţi în multiplicare, cu metabolism activ – peniciline, cefalosporine

� BACTERIOSTATICE – împiedică multiplicarea bacteriană fără să omoare germenii - tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, lincomicina, clindamicina

� favorizează distrugerea microbilor prin acțiune sistemului imun al organismului

Caracteristicele AnB

� un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, în funcţie de efectul pe care îl are la dozele obişnuite folosite în terapeutică..

� CMB – concentrația minimă bactericidă (omoară bacteria)

� CMI – concentrația minimă inhibitorie (inhibă multiplicarea)� CMI – concentrația minimă inhibitorie (inhibă multiplicarea)

� CMI / CMB – toleranța față de antibiotic

� AnB bactericide – toleranță mică – CMI ~ CMB

� AnB bacteriostatice – toleranță mare – CMI > CMB

� Toleranța este influențată și de specia bacteriană – Ex. stafilococii au toleranță mare față de unele AnB bactericide – penicilina G.

Mecanism de acțiune:1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian

2. Acțiune asupra membranei celulare

3. Inhibarea sintezei de proteine3. Inhibarea sintezei de proteine

4. Interferarea proceselor metabolice

bacteriene

NB:BactericideBacteriostatice

1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian� Majoritatea bacteriilor prezintă un perete celular care le

protejează de variațiile presiunii osmotice� Multiplicarea bacteriană – sinteza peretelui bacterian

� AnB împiedică formarea peretelui bacterian =>“spargerea” bacteriei

� penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, vancomicina� AnB de tip bactericid degenerativ � Bacteriile lipsite de perete celular sunt rezistente la aceste

AnB – Mycoplasme� Nu se asociază cu AnB bacteriostatice� Sunt puțin toxice deoarece celulele umane nu au perete

celular.

2. AnB cu acțiune pe membrana celulară

� modifică permeabilitatea şi distrug membrana celulară => bacteria pierzând componente importante ale citoplasmei, => moartea bacteriei respective.

� AnB de tip bactericid absolut� AnB de tip bactericid absolut

� polymixine, colistin, AnB polienice

Aceste AnB au numeroase reacții adverse comparativ cu

celelalte clase datorită selectivității reduse.

!!! Celulele umane au membrană celulară.

3. AnB ce interferă sinteza de proteine� Proteinele sunt vitale pentru creșterea și dezvoltarea

bacteriilor� Loc de acțiune:

� Ribozomi – structuri responsabile de sinteza proteinelor� Ribozomi – structuri responsabile de sinteza proteinelor� La nivel nuclear – prin inhibarea sintezei acizilor nucleici

� Replicarea ADN sau sinteza ARN – influențand TRANSCRIPTIA

� Selectivitatea de acțiune? � structurile asupra cărora acţionează au o configuraţie spaţială deosebită, care se

potriveşte perfect cu cea a antibioticului şi care este deosebită de configuraţia în spaţiu a structurilor analoage din alte celule ale macroorganismului.

3. AnB ce interferă sinteza de proteineRIBOZOMI

A. Se leagă reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi (componentele 50S sau 30S) şi afectează sinteza proteinelor în perioada cât sunt legate de structurile respective –perioada cât sunt legate de structurile respective –BACTERIOSTATICE (tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, lincomicina, clindamicina).

B. se leagă ireversibil de anumite structuri proteice ale acestor organite şi împiedică definitiv sinteza proteinelor bacteriene -BACTERICID DE TIP ABSOLUT (aminoglicozide)

3. AnB ce interferă sinteza de proteineMetabolismul acizilor nucleici

A. inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă – implicată în sinteza ARN care ulterior determină sinteză de proteine -BACTERICIDE DE TIP ABSOLUT – rifampicina.BACTERICIDE DE TIP ABSOLUT – rifampicina.

Selectivitate: ARN-polimeraza ADN-dependentă bacteriană este diferită de cea umană.

B. acţiunea asupra ADN-girazei bacteriene (topoizomeraza de tip II) – nu este prezenta în celule umane – quinolone, acidul nalidixic

4. Interferarea unor procese metabolice� Interferarea sintezei acidului tetrahidrofolic - sulfamidele şi

trimetoprimul - molecule asemănătoare chimic cu acidul paraaminobenzoic (PABA), factor important de creştere pentru microbi.

� Microbii nu reuşesc să facă diferenţa între acidulparaaminobenzoic şi sulfamidă, şi în loc să-şi sintetizeze acidfolic plecând de la factorul natural de creştere, îşi sintetizeazăun analog al acidului folic plecând de la sulfamide.

� Analogul este inactiv din punct de vedere metabolic şi efectuleste BACTERIOSTATIC.

Spectrul antimicrobian

• numărul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile la substanţa respectivă

Spectrul antimicrobian

Bacterii SPECTRU

Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-) Chlamidii/ Rickettsii/ Mycoplasme

Penicilina G / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / Streptomicina / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

� sulfamidele, cefalosporinele – AnB cu spectru larg� aminoglicozidele au spectru de tip streptomicină� eritromicina are spectru de tip penicilină G dar este activă şiasupra unor germeni de tranziţie� penicilinele cu spectru larg (amoxicilina, ampicilina) au spectrulde activitate antibacteriană uşor lărgit spre dreapta (include şi uniibacili bacili Gram-negativ).

Streptomicina / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / Tetracicline / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

FARMACOCINETICĂCalea de administrare – în funcție de proprietățile AnB� Molecule polare – se administrează injectabil – AGAbsorbția� Absorbția din intestin – eficacitatea în infecțiile digestive � Absorbția din intestin – eficacitatea în infecțiile digestive

(tetraciclina se absoarbe puțin – eficace în diareea infecțioasă)Distribuția� Traversarea BHE – eficacitatea în meningite Metabolizarea� Metabolizarea hepatică – unele AnB sunt inactivate prin

glucurono-conjugare => nu sunt eficace în infecții biliare sau urinare de ex.

FARMACOCINETICĂ� PĂTRUNDEREA ÎN ȚESUTURI� Cloramfenicolul se concentrează în ganglionii limfatici mai mult

decât ampicilina (Salmonella tiphi, microbul cauzator al bolii, se multiplică tocmai în acest loc).

� Ampicilina este foarte eficientă în infecţiile biliare: realizează în bilă � Ampicilina este foarte eficientă în infecţiile biliare: realizează în bilă concentraţii de cca. 200 de ori mai mari decât în sânge.

� În urină se concentrează mult ampicilina, aminoglicozidele şi sulfamidele => utile în unele infecţii urinare.

� Aminoglicozidele se concentrează mult în urechea internă şi în urină şi din acest motiv sunt ototoxice şi nefrotoxice.

� Sulfamidele se concentrează atât de mult în urină încât pot precipita sub formă de cristale care să lezeze structurile acestui organ şi să producă hematurie sau chiar insuficienţă renală.

FARMACOCINETICĂ - Dozaj� Insuficiența renală � Ajustarea dozelor în IR este foarte importantă în cazul:

� AnB cu IT mic� Tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice

� Regula generală: doza inițială de AnB nu se modifică dar se modifică dozele ulterioare sau intervalele dintre administrări

� Cl creatinină = 50-80 ml/min – se reduce doza la 1/2 și nu se modică intervalul dintre administrări

� Cl creatinină = 10-50 ml/min – se reduce doza la 1/2 și se dublează durata intervalului dintre administrări

� dacă este posibil se înlocuiește cu un AnB eliminat prin metabolizare hepatică

FARMACOCINETICĂ - Dozaj

� Insuficiența hepatică � Funcția hepatică nu poate fi monitorizată la fel de corect ca

cea renală ceea ce ridică probleme în aprecierea gradului de IHIH

� Regula generală: IH ușoară și moderată nu impune reducerea dozelor de AnB eliminat hepatic; IH severă impune ajustarea dozelor de AnB cu potențial hepatotoxic

� Se înlocuiește cu AnB eliminat predominant renal.

FARMACOCINETICĂ - Dozaj

� IH + IR� Nu există reguli prestabilite

� Dacă IR > IH – se administrează un AnB metabolizat hepatic cu reducerea la 1/2 a dozelor

� Dacă IH > IR – se administrează un AnB eliminat renal cu ajustarea dozelor în funcție de Cl creatinină.

FARMACOCINETICĂ –Interacțiuni medicamentoase

�AnB determină numeroase interacțiuni medicamentoase.

�Contraceptive orale

� Unele antibiotice scad eficacitatea contraceptivelor orale –rifampicinarifampicina

� Macrolidele sunt inhibitoare enzimatice ceea ce duce la creșterea concentrației plasmatice a altor medicamente: digoxina, anticoagulante, etc.

� Nu se recomandă administrarea concomitentă i.v. a AnB cu alte medicamente – ex. insulina administrată concomitent cu gentamicina anulează efectul antimicrobian al gentamicinei.

Reacțiile adverse ale AnB� Sunt reacţii toxice - dependente de doză.

� Doze mari: infecţii severe, bolnavi cu apăraredeficitară etc.

� În asemenea situaţii însă tratamentul se face încondiţii de spitalizare şi se vor supraveghea atentşi ţintit posibilele reacţii adverse, iar când estecazul, dozele se vor ajusta în funcţie de nivelelebactericide din ser.

REACȚII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR

Loc Antibiotic Precauții

SNC: ConvulsiiConfuzie

PenicilineCefalosporineQuinoloneAminoglicozide

Atenție la pacienții cu istoric de convulsii +/- IR Atenție la asocierea quinolone – AINS

Nervi Aminoglicozide Monitorizarea pacientuluiperiferici:Durere, parestezii

Ureche internăAuzEchilibru

GentamicinaVancomicinaRar: Eritromicina

De evitat asocierea cu alte medicamente ototoxice (ex. furosemid) Monitorizarea pacientuluiMonitorizarea tinnitusului – dacă apareAtenție la admin i.v.

Ficat EritromicinaRifampicinaIzoniazidaRar:Tetracicline

Monitorizarea funcției hepatice dacă se administrează pe perioade lungi de timp

Se evită la pacienții alcoolici

Oase și dinți Tetracicline Nu se administrează la gravide și copii

TetraciclineCefalosporineAugmentin

Pancreas Co-trimoxazol(Biseptol)

Atenție dacă pacientul prezintă vărsături și dureri abdominale cu iradiere posterioară. Atenție la glicemie.

Rinichi AminoglicozideVancomicinaCo-trimoxazolRar:CefalosporinePenicilineTetracicline

Evaluarea functiei renale înainte și în timpul tratamentului

Tegument (fotosensibilitate)

Tetraciclines Quinolone

Evită expunerea la soare.

Măduvă osoasă: Cloramfenicol Se evită la pacienții cu antecedente Măduvă osoasă:Reacții hematologice

CloramfenicolCo-rimoxazolRar:CefalosporineAminoglicozide

Se evită la pacienții cu antecedente de tulburări hematologice.Se evită asocierea cu alte medicamente potențial toxice asupra măduvei hematologice: carbamazepina, antipsihotice.

Monitorizare funcției hematologice.

Reacții adverse alergice� Nu depind de doză� contact sensibilizant - nu determină nici un fel de

manifestări patologice� După 5-14 zile individul poate deveni alergic și orice� După 5-14 zile individul poate deveni alergic și orice

alt contact cu medicamentul va determina reacţiialergice la bolnavul respectiv

� alergia se menţine, de regulă, toată viaţa, dacă nu s-a efectuat un tratament de desensibilizare şi că, cel mai adesea, este de tip încrucişat: o persoană alergică la o substanţă este alergică la multe substanţe custructură chimică asemănătoare.

Reacții adverse alergice� Alergia la sulfamide este încrucişată nu numai

pentru sulfamidele antibacteriene, dar şi pentru altemedicamente cu structură sulfamidică, cum ar fi unele antidiabetice (sulfamidele antidiabetice), unelediuretice (furosemidul, acetazolamida).diuretice (furosemidul, acetazolamida).

� Cea mai puţin sensibilizantă este calea digestivă, fiind calea de administrare preferată a medicamentelor (când condiţiile o permit).

� Cea mai alergizantă cale de administrare a medicamentelor este aplicarea direct pe mucoase.

Reacții adverse alergice� Reacţiile alergice la chimioterapice se manifestă

foarte variabil. � Cel mai adesea apar erupţii cutanate, prurit,

inflamaţia mucoaselor, febră. inflamaţia mucoaselor, febră. � O manifestare comună tipică pentru reacţiile alergice

este erupţia urticariană.� Alte reacţii adverse severe de tip alergic, cum sunt

şocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromulStevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice suntrare, dar posibile.

Reacții adverse alergice - Profilaxie� Anamneza� Medicamentele puternic alergizante nu se aplică pe

tegumente sau mucoase� Monitorizarea atentă a pacientului pe durata � Monitorizarea atentă a pacientului pe durata

tratamentului� Apariția semnelor de alergie => oprirea imediată a

tratamentului� Tratarea alergiei� Informarea pacientului despre medicamentul

alergizant și alți compuși înrudiți care trebuie evitați în viitor

Reacţiile de tip biologic saumicrobiologic

� Sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene� distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului are

diferite consecințe:diferite consecințe:� Multiplicarea germenilor rezistenți (dismicrobisme intestinale)� Hipovitaminoze B sau K (suplimentarea acestor vitamine sau

repopularea colonului cu microbi saprofiţi - iaurt)

� Infecții nosocomiale – cu germeni polirezistenţi specificimediului spitalicesc

Reacții adverse prin eliberare de endotoxine

� Apar în cazul germenilor producători de endotoxine prin administrarea unei doze mari de antibiotice bactericide care determină o distrugere în masă a microbilor cu eliberarea unor mari cantităţi de endotoxine.unor mari cantităţi de endotoxine.

� În consecinţă, după primele doze de antibiotic are loc o agravare brutală a simptomatologiei bolii tratate, care poatemerge uneori până la stare de şoc (şoc endotoxinic, reacţiaHerxheimer).

� sifilis, leptospiroză, febră tifoidă, tuse convulsivă, septicemii, bruceloză, lepră.

Reacții adverse prindiminuarea răspunsului imun

� Pentru a forma anticorpi împotriva unui microb, organismul are nevoie de un timp de contact cu microbulrespectiv.

� Omorârea rapidă a germenilor prin antibiotice scade acest� Omorârea rapidă a germenilor prin antibiotice scade acesttimp de contact şi astfel nu se mai formează un răspunsimun de calitate.

� febra tifoidă, rickettsioze, tularemie, bruceloză, scarlatină.

Rezistența la AnB� Rezistenţă naturală - anumite specii microbiene nu au fost

niciodată sensibile la anumite antibiotice. (ex. Mycoplasmele nu au fost niciodată sensibile la peniciline pentru că nu au perete celular şi deci le lipseşte tocmai substratul de acţiune al penicilinelor. Rezistenţa naturală substratul de acţiune al penicilinelor. Rezistenţa naturală rezultă din însăşi specificitatea de acţiunea a antibioticelor.

� Rezistenţa dobândită - apare pe parcursul folosirii antibioticelor (ex. stafilococul auriu care iniţial era foarte sensibili la penicilina G iar astăzi 90% din tulpini sunt rezistente).

Rezistența la AnB� Rezistența dobândită

� Într-un singur pas – la primul contact cu AnB� În mai mulți pași – iniţial apar microbi toleranţi la antibioticul

cu care au venit în contact, iar apoi dintre ei se vor selecţiona, în etape succesive, germeni tot mai rezistenţi. În acest caz frecvenţa etape succesive, germeni tot mai rezistenţi. În acest caz frecvenţa de apariţie a rezistenţei depinde de concentraţia antibioticului la locul de acţiune.

� Rezistenţa microbiană produsă prin mutaţii genetice este înscrisă în codul genetic al bacteriei şi se transmite ereditar de la o generaţie la alta, iar generaţiile de bacterii se succedă foarte rapid.

Rezistența dobândită – mutații� Rezistenţa microbiană produsă prin mutaţii genetice este înscrisă în

codul genetic al bacteriei şi se transmite ereditar de la o generaţie la alta, iar generaţiile de bacterii se succedă foarte rapid -transmitere pe verticală a informaţiei genetice în cadrul aceleiaşi tulpinitulpini

Rezistența dobândită – transfer genetic

� transmitere pe orizontală a informaţiei genetice privind rezistenţa la antibiotice, între bacterii din tulpini diferite - plasmide

Rezistența dobândită –transmitere orizontală

Mecanisme ale rezistenței bacteriene

Antibiograma

Utilizarea AnB

� Tratamentul etiologic al infecțiilor

� Tratamentul profilactic pentru prevenirea recidivelor saucomplicaţiilor unor afecţiuni de etiologie bacteriană:complicaţiilor unor afecţiuni de etiologie bacteriană:� reumatismul poliarticular acut (� endocardita bacteriene,� tratamentul contacţilor de meningită meningococică,

scarlatină sau sifilis. � infecţii cronice recidivante – ex. infecţiile urinare recurente

cu E. coli.

Asociații de AnB / chimioterapice de sinteză

Durata tratamentului cu AnB� 1- 2 săptămâni pentru cele mai multe infecții� Durata tratamentului crește:

� La pacienții cu imunitate redusă:� Diabet zaharat� Alcoolism

� Infecții acute:� Endocardita bacteriană acută – 6 săptămăni

� Infecții cronice:� Abcese pulmonare – 3 luni� Osteomielită cronică – 6 luni� Tuberculoză – 6 luni� Lepră > 12 luni

Terapia antibiotică empirică� De multe ori înainte de începerea terapiei AnB nu se testează

sensibilitatea germenului la AnB (antibiograma ~ 48 ore, scumpă, severitatea infecției nu permite așteptarea rezultatului, etc.)

� Terapia empirică se bazează pe datele privind tipul de bacterii implicate de obicei în etiopatogenia afecțiunii respective și se încearcă acoperirea antibiotică a celor mai mulți germeni implicați.

� Trebuie analizați si alți factori: statusul imunitar al pacientului, funcția hepatică / renală, posibilele reacții adverse, posibila rezistență bacteriană, costul tratamentului.

Terapia antibiotică empirică� Ex. otită medie acută - în general determinată de S.

pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis – se alege un AnB care acoperă acești germeni (peniciline cu spectru larg – amoxicilină, cefalosporine – ceftriaxonă sau macrolide– claritromicină.– claritromicină.

� În majoritatea cazurilor antibioticul ales va fi eficace în tratamentul infecției.

� atenție la durata tratamentului ~ 7 zile.

� Pentru antibiogramă se recomandă recoltarea de probe biologice înainte de începerea terapiei AnB.

� După primirea rezultatului se poate modifica terapia AnBdoar dacă este necesar.