1

FARMACOLOGIE GENERALA -FARMACOCINETICA, FARMACODINAMIE,

FARMACOTOXICOLOGIE..........................................................................................p.3

PARTICULARITATI ALE MEDICATIEI LA VARSTNICI SI IN SARCINA....................p.12

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV............................................p.20

SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII……………………………...p.29

HORMONII .................................................................................................................p.38

MEDICATIA SISTEM NERVOS CENTRAL................................................................p.54

MEDICAŢIA APARATULUI CARDIOVASCULAR.......................................................p.80

MEDICAŢIA SANGELUI..............................................................................................p95

MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR……………………………………………..p.102

MEDICATIA APARATULUI DIGESTIV…………………………………………………p.110

ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE…………………………………………………..p.147

BIBLIOGRAFIE.........................................................................................................p.167

2

Farmacologie generală

Farmacologia este ştiinţa care se ocupă cu studiul medicamentelor sub diferite

aspecte (gr. pharmakon = remediu şi logos = ştiinţă).

Farmacologia are mai multe ramuri: .

Farmacocinetica

Farmacodinamia

Farmacotoxicologia

Farmacologia poate fi împărţită în:

Farmacologie experimentală,

Farmacologie clinică,

0 altă clasificare deosebeşte:

Farmacologia generală,

Farmacologia specială.

MEDICAMENTUL

Medicament - este acea substanţă care se administrează în scopul de a preveni, ameliora,

vindeca sau studia o boală sau un simptom.

Medicamentele sunt desemnate cu mai multe denumiri:

Denumirea chimică,

Denumirea comună internaţională (D.C.I.),

Denumirea comercială

Clasificarea medicamentelor se poate face după mai multe criterii.

După origine

După modul de administrare deosebim;

După toxicitate deosebim:

După modul de preparare:

3

medicamentele pot fi obţinute în farmacie (oficină) după formule fixe înscrise în

Farmacopee (medicamente oficinale),

sau după reţete individualizate (preparate magistrale),

sau se obţin în industria farmaceutică (medicamente tipizate sau industriale).

Formele medicamentoase sau preparatele farmaceutice sânt modalităţi concrete de

condiţionare (în farmacie sau în industrie) a substanţelor medicamentoase.

Forme farmaceutice solide sunt pulberile, capsulele, pilulele, comprimatele, drajeurile,

granulele, supozitoarele, ovulele sau, globulele.

Forme farmaceutice semisolide (moi), sunt unguentele, ceratele, săpunurile medicinale,

emplastrele, lichidele adezive.

Formele farmaceutice lichide se clasifică, după lichidul în care sunt dispersate

substanţele medicamentoase, în:

- forme farmaceutice apoase nezaharate: soluţii, şi suspensii,

- forme farmaceutice apoase zaharate: siropuri, poţiuni,

- forme farmaceutice alcoolice: soluţii alcoolice, tincturi,

- forme farmaceutice uleioase: uleiuri cu proprietăţi farmaceutice proprii

(ulei de ricin, untură de peşte), soluţii uleioase.

Formele farmaceutice gazoase cuprind aerosolii.

De exemplu, Algocalminul se găseşte sub formă de comprimate, supozitoare, şi fiole.

In compoziţia unui medicament intră, pe lângă substanţele active farmacologic, denumite

principii active, şi substanţe adjuvante, o serie de ingrediente inactive farmacologic,

care au rol de diluanţi, conservanţi, corectori de gust sau de miros, coloranţi, agenţi de

dispersie.

Doza este cantitatea de medicament care se administrează o dată sau într-un anumit

interval de timp, în scopul obţinerii unui anumit efect.

FARMACOCINETICA GENERALA

Farmacocinetica urmăreşte modificările suferite de medicament în organism, sub aspectul

proceselor de absorbţie, transport, distribuţie, metabolizare şi eliminare.

4

ABSORBTIA

Prin absorbţie se înţelege pătrunderea medicamentului de la locul de administrare în

circulaţia sangvină.

Absorbţia este dirijată de legile generale ale transportului prin membranele biologice

(liposolubilitate, grad de disociere, mărimea moleculei ete.).

Factorii care influenţează absorbţia sunt dependenţi de substanţa medicamentoasă sau

de organism.

Factorii care depind de substanţa sunt - forma farmaceutică, proprietăţile fizico-chimice ca

şi concentraţia.

Noţiunea de biodisponibilitate defineşte fracţiunea de principiu activ care ajunge în

circulaţia generală, ca şi viteza cu care ajunge. Biodisponibilitatea unui medicament este

variabiă în funcţie de forma medicamentoasă (mai mare pentru pulberi şi soluţii decât

pentru comprimate, drajeuri).

Factorii care influenţează absorbţia dependenţi de organism sunt:

- calea de administrare,

- unele particularităţi fiziologice sau patologice.

Absorbţia digestivă are loc la nivelul mucoaselor bucală, gastrică, intestinală şi rectală.

Sublingual absorbţia se realizează rapid şi se evită inactivarea la nivelul hepatic.

Absorbţia poate fi modificată prin diverşi factori ca:

prezenţa alimentetor, a unor preparate de fier, calciu, aluminiu sau magneziu,

(ex. absorbţia Tetraciclinei este mult redusă în prezenţa alimentelor lactate şi a

antiacidelor).

Prin mucoasa rectală absorbţia este mai lentă şi uneori inegală, dar prezintă avantajul

că evită inactivarea hepatică.

Absorbţia pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor pulmonare şi este

rapidă datorită suprafeţei mari şi circulaţiei bogate. Absorbţia are loc la nivelul mucoaselor

nazală, traheo-bronşică.

Absorbţia la nivelul mucoaselor. Anumite forme farmaceutice (soluţii, suspensii,

pulberi, unguente) pot fi aplicate pe mucoasele conjunctivale, orală, nazală, faringiană,

rectală, uretrală, vezicală, vaginală, pentru efecte locale.

5

Absorbţia cutanată este redusă în cazul tegumentelor normale, dar poate creşte mult

în prezenţa unor leziuni. De regulă, aplicarea pe piele urmăreşte obţinerea unor efecte

locale, dar în condiţiile unei absorbţii crescute pot apărea reacţii adverse cu caracter toxic.

In unele cazuri se urmăreşte absorbţia substanţelor active prin piele în scopul obţinerii unei

acţiuni generale, cum este cazul Nitroglicerinei administrate sub formă de unguent sau

emplastre.

Absorbţia după administrarea parenterală (injectabilă, s.c., i.m., i.v.) este avantajoasă

în cazuri de urgenţă.

TRANSPORTUL

Transportul medicamentelor în sânge se face sub două forme:

-forma liberă (dizolvată în plasmă) sau

-forma legată (de albuminele plasmatice).

Numai forma liberă este activă farmacologic şi capabilă să treacă în diferite compartimente

lichidiene, să fie metabolizată şi excretată.

Intre Fenilbutazonă şi Trombostop intervine o competiţie faţă de albuminele plasmatice:

Fenilbutazona deplasează moleculele de Trombostop, căruia îi creşte concentraţia şi astfel

riscul de hemoragii.

DISTRIBUTIA

Medicamentul, ajuns de la locul de administrare în sânge, în urma absorbţiei, difuzează şi

în celelalte compartimente lichidiene: interstiţial şi intracelular.

Distribuţia se conformează în general aceloraşi principii ca şi absorbţia, fiind guvernată de

legile traversării prin membranele biologice.

In ţesuturi, o parte din medicament este fixată la nivelul receptorilor specifici care

condiţionează efectul (farmoreceptorul este un complex biochimic sau un substrat având

capacitatea de a fixa specific o substanţă farmacodinamică) , altă parte se fixează

reversibil pe proteinele tisulare, de unde se eliberează treptat.

METABOLIZAREA

Unele medicamente nu suferă nici un fel de transformări în organism şi se elimină ca atare

(ex. eterul, halotanul, Penicilina G).

6

Majoritatea medicamentelor însă suferă în organism o serie de biotransformări care duc la

formarea de metaboliţi, de cele mai multe ori inactivi.

Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub influenţa

enzimelor microzomiale, dar şi în alte ţesuturi: rinichi, mucoasă intestinală, sânge.

ELIMINAREA

Eliminarea este procesul principal prin care încetează acţiunea medicamentelor. Un

medicament se poate elimina pe mai multe căi, dar există o cale electivă pentru fiecare.

Eliminarea renală este cea mai importantă cale de eliminare a substanţelor hidrosolubile

şi se realizează prin filtrare glomerulară şi /sau secreţie tubulară.

Eliminarea digestivă se face prin secreţiile salivară, gastrică, intestinală, şi mai ales prin

bilă. Eliminarea pe cale respiratorie este în cazul substanţele gazoase şi volatile. Unele

substanţe se pot elimina şi prin secreţiile bronşice (ex. iodurile).

Eliminarea cutanată aste redusă şi se face prin celulele epiteliale, prin fanere şi mai ales

prin secreţia glandelor sudoripare.

Eliminarea medicamentelor prin laptele matern este importantă pentru consecinţele

toxice pe care le poate avea asupra sugarului (ex. Morfină, Cloramfenilcol).

FARMACODINAMIE

Totalitatea modificărilor produse de un medicament asupra organismulul se numesc acţiuni

sau efecte.

Acţiunile medicamentelor se pot clasifica după mai multe criterii:

ca intensitate şi utilitate terapeutică deosebim acţiuni principale şi acţiuni secundare;

după locul de acţiune deosebim acţiuni locale, şi generale;

după durată, acţiunea poste fi reversibilă sau ireversibilă;

Mecanisme de acţiune

Efectele medicamentelor implică o interacţiune de ordin fizic, fizico-chimic, şi chimic cu

materie vie. Acţiunea medicamentelor se poate exercita la nivel molecular, la nivel celular,

sau la nivelul organismului întreg.

7

Majoritatea medicamentelor acţionează specific la nivelul unor macromolecule

receptoare (denumite farmacoreceptori, formând complexe care comandă anumite acţiuni

biologice. Cei mai mulţi receptori sunt proteine sau acizi nucleici; ei pot avea funcţii

enzimatice, pot interveni în mecanismele transportoare prin membrane, sau reprezintă

componente structurale importante pentru biologia celulară.

Fixarea medicamentului pe receptori poate determina acţionarea acestora urmată de

efecte de tip stimulator sau inhibitor (ex. Adrenalina stimulează inima şi produce

vasodilataţie coronariană), sau poate determina blocarea receptorilor (ex. beta-blocantele

impiedică efectele stimulării simpato-catecolaminergice).

Anumite substanţe acţionează nespecific prin mecanisme fizice sau fizico-chimice. Astfel,

antiacidele gastrice corectează hiperaciditatea sucului gastric, manitolul şi purgativele

saline acţionează ca molecule osmotic active, dezinfectantele dezorganizează structura

celulară sau împiedică funcţia unor enzime esenţiale pentru viaţa celulelor.

Acţiunea medicamentului la nivel celular se poate exercita la nivelul membranei

celulare sau în interiorul celulelor.

Structura chimică este determinantă pentru acţiunea unui medicament, mici modificări

ale structurii putând anula sau inverse efectul. Doza, calea de administrare, momentul şi

ritmul administrării, vârsta şi masa corporală, paralel cu metabolizarea şi eliminarea, sunt

factori importanţi care condiţonează efectul unui medicament.

FARMACOTOXICOLOGIE

Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul intoxicaţiilor medicamentoase (acute şi cronice) şi

cu modalităţile de tratament; de asemenea, studiază cauza şi tipul reacţiilor adverse

produse de medicamente.

Intoxicaţiile medicamentoase acute apar în cazul administrării unor doze excesive de

medicament, sau în cazul ingerării accidentale sau intenţionate a unor cantităţi mari de

medicament (supradozare absolută).

Intoxicaţiile cronice apar la administrări repetate, timp îndelungat şi se datorează

acumulării în organism de cantităţi excesive de medicament (ca în cazul intoxicaţiei cronice

cu hipnotice barbiturice).

Dependenţa - este o stare de intoxicaţie cronică ce se caracterizează prin necesitatea

imperioasă subiectivă şi/sau obiectivă de folosire a unor medicamente sau toxice.

8

Principalele substanţe care pot ptovoca dependenţă sunt opiul, morfina şi derivaţii săi,

amfetamina, cocaina, alcoolul etilic, lisergida (LSD) şi, în mai mică măsură, nicotina şi

cofeina.

Reacţii adverse.

Ele trebuie deosebite de efectele secundare care însoţesc efectul terapeutic principal şi

rezultă din mecanismul de acţiune al substanţei (ex. uscăciunea gurii produsă de Atropină

administrată ca antispastic).

Reacţiile adverse pot fi uneori deosebit de severe, pun în pericol viaţa pacienţilor, necesită

spitalizare şi cresc mult costul tratamentului.

In funcţie de mecanismul de producere, reacţiile adverse se pot clasifica în următoarele

tipuri:

Reacţiile adverse toxice sunt dependente de doză şi de caracterul medicamentului, ca

şi de reactivitatea individuală. Ele au un tropism particular faţă de un anumit organ sau

sistem (ex. Streptomicina este ototoxică, Cloramfenicolul este toxic pentru măduva

hematopoietică).

Efectele mutagene produc modificări ireversibile ale genotipului. Efectele

carcinogenetice constau în posibilitatea unor medicamente da a induce transformarea

canceroasă a celulelor (ex. Aminofenazona).

Unele medicamente administrate în cursul sarcinii pot avea efecte nocive asupra

produsului da concepţie. Administrarea în primele zile de gestaţie poate duce la moartea

embrionului (efect embriotoxic), în timp ce administrarea între a 2-a şi a 8-a săptămână

de sarcină determină grave malformaţii (efect teratogen), uneori incompatibile cu viaţa; în

ultima perioadă a sarcinii (antenatală), unele medicamente pot produce tulburări

funcţionale grave la făt şi nou-născut.

Reacţiile adverse de tip idiosincrazic sau de intoleranţă se manifestă ca reacţii

neobişnuite, fie diferite calitativ de efectul normal, fie determinate de doze care în mod

normal sunt lipsite da nocivitate.

Reacţiile adverse prin mecanism alergic sau reacţiile de hipersensibilitate nu sunt

dependente de doză, şi presupun un contact anterior cu substanţa respectivă sau cu o

substanţă înrudită structural. Uneori acest prim contact cu medicamentul sau produsul

înrudit poate trece neobservat. Este necesară o perioadă de aproximativ 10 zile de la

primul contact până la instalarea stării de alergie..

9

Sensibilizarea apare mai frecvent după aplicarea locală pe mucoase sau tegumente, şi

mai rar după administrarea orală sau parenterală.

In funcţie de mecanismul de producere deosebim:

reacţii da tip anafilactic (astm bronşic, angioedem, urticarie, şoc anafilactic);

reacţie citolitică (granulocitopenii, trombocitopenii, anemii hemolitice);

reacţii de tip întârziat (dermatite).

Se recomandă ca, în toate situaţiile în care există riscul apariţiei unei reacţii alergice grave,

să existe la îndemină medicaţia antialergică necesară (hemisuccinat de hidrocortizon şi

adrenalină).

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

La administrarea concomitentă a două sau mai mai multe medicamente pot să

apară interacţiuni, cu consecinţe favorabile (creşterea efectului terapeutic) sau defavorabile

(scăderea efectului terapeutic sau apariţia unor reacţii adverse).

Interacţiunile pot să apară "în vitro" (ex. la amestecarea a două substanţe), ca urmare a

unor fenomene de ordin fizic sau fizico-chimic, caz în care se numesc incompatibilităţi, sau

apar în organism, putând fi de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.

Incompatibilităţile sunt frecvente pentru soluţiile injectabile amestecate în aceeaşi seringă

şi mai ales când se prepară perfuzii IV conţinând glucoză, electroliţi, hidrolizate proteice,

vitamine, anticoagulante, antibiotice.

Pot surveni precipitări, oxidări sau alte reacţii care au drept rezultat inactivarea uneia sau

mai multor componente. Aceste incompatibilităţi impun limitarea amestecării soluţiilor în

seringă sau în flaconul de perfuzie.

Interacţiuni de ordin farmacocinetic pot avea loc la nivelul oricăreia din etapele

farmacocinetice (absorbţie, transport, distribuţie, metabolizare, eliminare) şi pot avea

consecinţe asupra eficacităţii terapeutice şi reacţiilor adverse.

Interacţiuni de ordin farmacodinamic sunt:

de tip sinergic, atunci când medicamentele acţionează în acelaşi sens, sau

de tip antagonist, când acţionează în sens contrar.

Exemple de acţiuni sinergice sunt potenţarea efectului deprimant al alcoolului etilic de către

hipnotice şi tranchilizante. Reducerea efectelor se poate produce prin acţiuni asupra

aceloraşi receptori (antagonism competitiv), sau prin acţiuni asupra unor receptori diferiţi a

10

căror activare determină efecte opuse. Antagonismul competitiv poate fi exemplificat de

histamină şi antihistaminice, iar antagonismul fiziologic de asocierea unui vasoconstrictor

adrenergic cu un vasodilatator musculotrop.

11

PARTICULARITATI ALE MEDICATIEI LA VARSTNICI SI IN SARCINA

În medicina modernă, îmbătrânirea nu mai este văzută ca o boală şi nici ca un proces

unitar. În acest context, modificările datorate vârstei trebuie identificate ca fenomene

aparte şi separate de procesele patologice. Odată cu trecera timpului şi înaintarea în

vârstă, organismul este expus unor afecţiuni care se dzvoltă lent, insidios, într-o perioadă

lungă de timp. Ca urmare a acestor afecţiuni, care pot fi boli cerebro-vasculare, boli cardio-

vasculare, tumori maligne, boli ale analizatorilor, pacientul dezvoltă diferite grade de

invaliditate şi necesită ajutor permanent din partea celorlalţi.

Procesul de îmbătrânire este consecinţa unor modificări complexe care încep imediat

după concepţie şi continuă până în momentul morţii. Ritmul îmbătrânirii este diferit de la o

persoană la alta, şi la aceeaşi persoană de la un organ la altul.

Îmbătrânirea este caracterizată prin diminuarea capacităţii mecanismelor de reglare de

a se opune tendinţelor entropice din exteriorul şi interiorul organismului. Intensitatea

scăderii capacităţii de adaptare şi formele de apariţie ale acesteia sunt influenţate mai puţin

de vârsta cronologică şi mai mult de cea biologică.

Din punct de vedere al îmbătrânirii de la nivel celular, se disting două tipuri de celule:

1. Celule specializate (postmitotice fixate) care nu se divid după ce au atins un grad de

specializare.

În citoplasma celulelor postmitotice se acumulează lipofuscină, considerat pigmentul

îmbătrânirii. Creşterea medie a lipofuscinei este de 0,06% din volumul celular pe an la

nivelul cordului. Viteza de depunere este crescută în deficitul de vitamină E.

La nivelul colagenului se observă modificări degenerative în sensul schimbării

solubilităţii şi turgescenţei.

2. Celule intermitotice, care se divid. Cu vârsta se înregistrează o scădere a capacităţii

reproductive a acestor celule.

12

Pe măsura înintării în vârstă apar modificări degenerative în toate ţesuturile. Scade

masa musculară, scade masa proteică şi conţinutul mineral al osului, scade talia prin

tasarea vertebrelor.

Din punct de vedere funcţional, la vârstnici există o prevalenţă a catabolismului. Toate

funcţiile sunt încetinite. Scade randamentul şi performanţele tuturor organelor.

Inima prezintă o scădere a debit volumului, a travaliului ventriculului stâng şi a rezervei

cardiace, tensiunea arterială creşte.

Capacitatea imună scade, scade producerea imunoglobulinelor la stimulare antigenică

şi diminuă rezistenţa nespecifică a organismului la agresiuni externe. Dezechilibrele rapide

determină uşor decompensări.

Fluxul sangvin hepatic scade progresiv cu aproximativ 35% după vârsta de 30 de ani.

Scade sinteza albuminei, a colesterolului şi a acizilor biliari.

Rinichiul prezintă scăderea debitului sanguin, a filtrării glomerulare şi a resorbţiei

tubulare.

Vârstnicii pot prezenta modificări în mecanismul de retenţie a apei şi de concentrare a

urinii, astfel că diminuarea aportului de apă sau pierderi crescute pot determina uşor stări

de deshidratare.

În ţesutul subcutanat al vârstnicilor este încetinită viteza circulaţiei şi scade

permeabilitatea capilară, astfel că absobţia unei subsatnţe injectate subcutanat se face

într-un timp aproape dublu la o persoană de peste 60 de ani faţă de un copil de 10 ani.

La vârstnici scad forţa musculară, sensibilitatea dureroasă, setea, senzaţia de gust şi

miros.

Vârstnicii prezintă intoleranţă la glucoză, datorată probabil rezistenţei la insulină,

deoarece nivelele acesteia sunt uneori crescute.

Involuţia creierului progresează lent, continuu fiind determinată genetic, ea aflânduse

sub influenţa factorilor externi. Se consideră că zilnic se produce o pierdere de 100000 de

neuroni. În acelaşi timp apar şi modificări la nivelul neurotransmiţătorilor şi receptorilor.

Funcţiile cognitive şi afective se menţin la parametrii buni la vârstnicii sănătoşi,

fenomen datorat unei capacităţi funcţionale de rezervă bune. Există mai multe mecanisne

compensatorii: numărul iniţial foarte mare de neuroni (o funcţie poate fi menţinută cu 50%

sau mai puţin din numarul de neuroni), creşterea metabolismului neuronal, existenţa

posibilităţii de creere de noi sinapse şi chiar schimbarea specificităţii unor neuroni.

13

La vârstnici, diminuarea sistemului colinergic (implicat în memorie şi gândire) determină

scăderea pragului pentru confuzie. La 80-90 de ani factorii de stress obişnuiţi pot induce

stări confuzionale. Aceste stări sunt legate de diminuarea capacităţii de autoreglare a

circulaţiei cerebrale. La cel puţin 5% dintre persoanele peste 65 de ani se manifestă

fenomene de demenţă, în majoritatea cazurilor de tip alzhaimer.

Diminuarea sistemului dopaminergic poate determina o activitate motorie scăzută

favorizând rigiditatea.

Din punct de vedere psihologic, senilitatea, caracterizată de diminuarea funcţiilor

intelectuale, apare ca urmare a tulburărilor de circulaţie cerebrală şi a pierderii de neuroni.

Caracteristic acestei stări sunt scăderea capacităţii intelectuale, a memoriei, a atenţiei şi

modificări de personalitate.

Patologia vârstelor înaintate este dominată de boli cronice, de cele mai multe ori

multiple. Organismul bătrânului are o vulnerabilitate accentuată, recuperare grea, de multe

ori incompletă.

Starea de boală nu este totdeauna rezultatul unor alterări morfo-funcţionale, ci şi

capacităţii slabe a organismului de a compensa efectele agenţilor vulneranţi.

Patologia cronică la vârstnici este dominată de ateroscleroză cu localizări multiple,

scleroză cerebrală, osteoporoză, artroze, diabet, obezitate, suferinţe hepatice cronice şi

procese tumorale.

Bolile cu evoluţie acută au manifestări fruste de obicei. Afecţiunile grave sunt însoţite de

o evoluţie severă. Se citează în literatură cazuri de pneumonie cu fenomene nervoase,

cardio-vasculare şi digestive severe. Accidentele coronariene sunt însoţite de dureri mici,

sau fără dureri, manifestându-se mai degrabă prin lipotimii şi tulburări de ritm.

Particularităţi farmacodinamice la vârstnici

Acţiunile şi mecanismale de acţiune ale medicamentelor suferă modificări la vârstnici,

mai ales din punct de vedere cantitativ. Aceste modificări pot avea legătură cu vârsta sau

maladiile asociate.

Cel mai frecvent, deosebirile cantitative sunt rezultatul modificării parametrilor

farmacodinamici sau modificării homeostaziei. Mai pot fi implicate modificări ale

substratului reactiv sau al receptorilor. Consecinţa este amplificarea efectelor

medicamentelor, putându-se ajunge la efecte adverse.

14

Modificări la nivelul receptorilor şi substratului reactiv la vârstnici se cercetează intens.

S-a demonstrat o exprimare deficitară a receptorilor beta-adrenergici din limfocite şi o

modificare a sensibilităţii lor. Se explică astfel efectul mai slab al propanololului la acestă

categorie.

Sistemul nervos prezintă o sensibilitate crescută faţă de unele psihotrope (diazepam,

nitrazepam, temezepam).

Mecanismele reflexe circulatorii de menţinere a valorilor tensionale în limite normale la

modificarea poziţiei din clino în ortostatism suferă multiple interferenţe. Hipotensiunea

ortostatică apare frecvent la vârstnicii trataţi cu antihipertensive, antiparkinsoniene,

antihistaminice.

Controlul postural diminuat la vârstnici este afectat şi prin administrare de medicamente

inhibitoare ale sistemului nervos central. Există o predispoziţie pentru căderi şi alte

accidente.

Homeostazia termică se încadrează în parametrii funcţionali normali şi la vârstnici, dar

suprasolicitările pot fi depăşite cu greu. Este mai ales cazul hipotermiei.

Modificările farmacodinamice la vârstnici pot determina acumulări importante de

medicament la nivelul organului ţintă.

Particularităţi farmacotoxicologice la vârstnici

Se apreciază că între 1,8-20% dintre internările în serviciile de geriatrie se datorează

reacţiilor adverse la medicamente. Cel mai frecvent sunt incriminate diureticele,

psihotropele, compuşii digitalici, antiinflamatoarele, antiparkinsonienele, sedativele şi

hipnoticele.

Efectele adverse ale medicamentelor sunt mai frecvente şi mai accentuate la bătrâni

decât la alte vârste. Ele se manifestă deseori vag şi necaracteristic.

Cele mai multe reacţii adverse la bătrâni sunt comune şi pentru celelalte vârste, totuşi

aici apar mai des stări confuzionale, constipaţie, căderile, stările depresive şi tulburările de

micţiune. Unele dintre efectele adverse ar putea fi evitate dacă s-ar lua în considerare

particularităţile farmacodinamice caracteristice vârstnicilor. Ca şi cauze favorizante ale

apariţieie efectelor adverse la vârstnici pot fi modificările de ordin farmacocinetic, modificări

ale sensibilităţii receptorilor şi scăderea mecanismelor homeostatice. De aceea, la bătrâni

15

se poate trece mai uşor de pragul dintre efectele favorabile şi cele toxice ale unui

medicament.

O cauză importantă a frecvenţei şi gravităţii mai mari a efectelor la vârstnici o constituie

lipsa complianţei. Modificările farmacocinetice cele mai importante interesează

biotransformarea şi eliminarea. În continuare sunt prezentate medicamentele recomandat

a fi evitate datorită efectelor adverse grave la vârstnici (conform OMS 1987).

Medicament Efecte adverse

Barbiturice Confuzie

Betanidina Hipotensiune ortostatică severă

Carbenoxolon Edeme, hipokaliemie, insuficienţă cardiacă congestivă

Clorpropamida Hipoglicemie, intoleranţă la alcool, edeme

Debrisoquina Hipotensiune ortostatică

Fenilbutazona Anemie aplastică

Guanetidina Hipotensiune ortostatică

Litiu Incontinenţă urinară, deshidratare

Nitrofurantoina Neuropatie periferică, infiltrat pulmonar

Pentazocina Confuzie

Homeostazia termică, scăzută la vârstnici poate fi influenţată de medicamente.

Neurolepticele fenotiazinice reprezintă o cauză frecventă de hipotermie la toate organismele,

indiferent de vârstă.

Se acceptă că frecvenţa şi gravitatea efectelor adverse ale medicamentelor este mai mare

datorită asocierii procesului de îmbătrânire cu unele afecţiuni favorizate de acesta, modificări

degenerative vasculare, disfuncţii hepatice, renale, probleme de nutriţie şi metabolism.

Polipatologia vârstnicului influenţează toate etapele interacţiunii medicament-organism.

Probleme apar şi datorită asocierii de medicamente, rezultând diverse interacţiuni, unele

cunoscute altele ignorate.

Necomplianţa vârstnicilor este o cauză frecventă de efecte adverse. Erorile de posologie,

prin omisiune sau supradozare, se înregistrează deseori la această categorie de populaţie.

La administrarea unui medicament, medicul curant trebuie să cunoască foarte bine

spectrul de acţiune al acestuia, interacţiunea cu alte sisteme şi organe decât cele cărora se

adresează. Subaprecierea unei condiţii medicale poate determina efecte adverse grave.

16

Incidenţa efectelor adverse la administrarea ununi singur medicament este de aproximativ

10%, aceasta crescând la aproape 100% când se asociază 6-7 medicamente.

Efectele adverse la vârstnici se manifestă la intervale de timp variabile, cel mai frecvent la

administrarea primelor doze sau la creşterea dozelor. Un exemplu de efecte adverse seriate îl

prezintă neurolepticele: în primele zile pot produce diskinezii sau dislepsii, în primele două luni

de tratament acatisie, iar după ani de tratament diskinezie tardivă.

Oprirea bruscă a unor medicamente se poate asocia cu diverse tulburări. Este bine

cunoscut efectul de rebound în cazul corticoterapiei, sindromul de abstinenţă în cazul

analgezicelor opioide. Legatura cauză - efect este confirmată în aceste cazuri prin dispariţia

tulburărilor la reluarea administrării medicamentului incriminat. Se impune atenţie în reluarea

administrării unui medicament, putându-se produce efecte adverse foarte grave.

Prudenţa este cuvântul cheie care guvernează administrarea medicamentelor la vârstnici.

Pentru un raport risc-beneficiu favorabil sunt necesare principii terapeutice riguroase începând

cu o anamneză corectă şi terminând cu prescrierea individuală, adresată specific afecţiunilor

persoanei în cauză.

Riscul administrării unor medicamente în timpul sarcinii

Efectele nocive ale diverselor medicamente administrate în sarcină pot fi determinate

prin două mari mecanisme:

a) acţiune asupra musculaturii uterine, influenţându-i dinamica şi

b) acţiune directă asupra produsului de concepţie.

Astfel că determinarea neavenită a contracţiilor uterine poate duce la declanşarea

avortului sau a naşterii premature.

Totuşi, cele mai importante efecte secundare în sarcină apar prin acţiunea directă a

diferitelor medicamente asupra produsului de concepţie. În prima parte a sarcinii efectele

se caracterizează prin potenţialul lor embriotoxic sau teratogen, pe când medicamentele

administrate în ultima parte a sarcinii pot produce la făt tulburări funcţionale grave.

În primele zile de sarcină, unele medicamente pot avea un efect embriotoxic, cu

distrugerea produsului de concepţie, iar mai târziu în timpul sarcinii ele pot determina

malformaţii grave.

17

Tipul efectelor secundare asupra fătului depinde foarte mult de stadiul de

embriogeneză în care se află acesta, în funcţie de acest stadiu apărând şi diferite

malformaţii.

Din punct de vedere fiziologic, dar mai ales farmacologic, perioada antenatală se

abordează din prisma a două organisme complexe, diferite. Astfel că la organismul matern

predomină funcţiile homeostatice, pe când la făt predomină procesele de diferenţiere şi

dezvoltare.

Datorită permeabilităţii crescute a placentei pentru majoritatea medicamentelor,

complexitatea alegerii şi dozării medicamentului este dată în special de imaturitatea

biochimică şi funcţională a organismului fătului.

Pasajul transplacentar al medicamentelor este condiţionat de mai mulţi factori:

a) modificări circulatorii induse de medicament;

b) gradientul de concentraţie;

c) legarea de albumine plasmatice;

d) rata de invazie şi

e) viteza de epurare a organismului matern.

Acţiunea asupra organismului fetal este dependentă de:

a) capacitatea de traversare a placentei;

b) concentraţiile de substanţă realizate de organismul fetal;

c) viteza de relizare a acestor concentraţii şi

d) durata acestora.

Epurarea organismului fetal de substanţe medicamentoase se face pe baza funcţiilor

metabolice şi excretorii ale organismului matern.

1. Antibiotice şi chimioterapice

Sunt destul de frecvent folosite la femeile gravide pentru tratamentul unor infecţii. Prin

mai multe studii s-a demonstrat că majoritatea acestor substanţe determină concentraţii

terapeutice la făt. În funcţie de capacitatea de legare de albumine, medicamentele au

efecte diferite la făt şi la mamă. De exemplu, doxiciclina, care se leagă în proporţie foarte

mare de albumine, în doze mici poate produce niveluri terapeutice la mamă şi niveluri

negliajbile în sângele fetal, pe când ampicilina, cu o rată de fixare de albumine de

aproximativ 20%, creează concentraţii mai mari la făt decât la mamă.

18

Sulfamidele trec cu uşurinţă membrana placentară fără efecte nocive directe asupra

fătului. Administrate la sfârşitul sarcinii, sulfamidele se leagă puternic de albuminele

plasmatice ale nou-născutului, determinând un icter nuclear intens prin deplasarea

compatitivă a bilirubinei indirecte de pe albumine.

Dintre aminoglicozide, majoritatea sunt contraindicate de a fi administrate în sarcină în

afara unui risc vital, deoarece pot determina efecte neurotoxice acustico-vestibulare.

Penicilinele şi cefalosporinele nu sunt toxice pentru făt, dar un tratament penicilinic

pentru sifilis poate duce la moartea fătului prin reacţii de tip Herxheimer.

Tetraciclina administată în a doua jumătate a sarcinii produce modificări ireversibile la

nivelul dinţilor prin colorarea în brun a acestora.

Chimioterapicele cu potenţial citotoxic sunt nerecomandate în tratamenul unei gravide.

Acidul nalidixic este contraindicat în primul trimestru de sarcină – efecte teratogene şi în

ultima perioadă de sarcină – tulburări în metabolismul bilirubunei.

Chimioterapicele anticanceroase au contraindicaţie absolută.

2. Medicaţia hormonală

Estrogenii şi progesteronul pot fi şi sunt utilizaţi în sarcină pentru corectarea unor

tulburări endocrine, pentru prevenirea avortului sau a naşterii premature. Aceşti hormani nu

au efecte nocive asupra fătului.

Hormonii cortico-suprarenali pot determina insuficienţă cortico-suprarenală la făt în

condiţiile unui tratament cronic de lungă durată. Recent, unele cercetări au demonstrat

nivele normale de cortizol la nou-născuţi din mame cu tratament cronic corticoid.

Corticoterapia din primele săptămâni de gestaţie poate duce la malfomaţii fetale, în special

de masiv facial (dehiscenţă palatială).

19

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Sistemul nervos vegetativ este format din totalitatea structurilor care influenţează

funcţiile multor formaţiuni efectoare autonome, cum ar fi muşchii netezi, glandele exocrine,

viscerele, vezica biliară şi urinară, uterul, miocardul etc. Acţiunea sistemului nervos

vegetativ se realizează prin intervenţia unor neurotransmiţători asupra receptorilor specifici

de la nivel neuronal sau ganglionar. In cadrul sistemului vegetativ colinergic,

neurotransmiţătorul este acetilcolina, iar în cadrul sistemului adrenergic neurotransmiţătorii

sunt catecolaminele, reprezentate de adrenalină şi noradrenalină.

1. Sistemul colinergic

Domeniul colinergic sau parasimpatic este format din totalitatea structurilor care au

ca transmiţător acetilcolina. Aceasta este sintetizată în citoplasmă neuronilor colinergici şi

se depozitează în veziculele din terminaţiile colinergice presinaptice. In urma unui impuls

nervos se eliberează simultan multe molecule de acetilcolina în fanta sinaptică şi acestea

se fixează pe receptori specifici. Receptorii colinergici sunt muscarinici (cu 5 subtipuri - Mi -

M5) şi nicotinici (cu 2 subtipuri Nm -musculari şi Nn - nervoşi).

Receptorii muscarinici sunt prezenţi la nivelul unor neuroni din sistemul nervos

central, la nivelul ganglionilor, a muşchilor netezi viscerali, ai endoteliului muscular şi

miocardului (sinapse neuroefectorii) precum şi a glandelor. Receptorii muscarinici sunt de

tip „receptori în serpentină", fiind cuplaţi cu proteinele G .

Receptorii nicotinici sunt situaţi fie la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici şi

parasimpatici sau al glandei medulosuprarenale (notaţi Nn), fie la nivelul joncţiunii

neuromusculare sau a plăcii terminale motorii, ce reprezintă sinapsa dintre nerv şi

muşchiul striat (notaţi Nm). Ei sunt receptori de tip canale ionice pentru sodiu.

20

Efectele acetilcolinei se termină rapid prin difuziunea acesteia în afara sinapsei şi prin

metabolizare de către o enzimă specifică numită acetilcolinesterază.

Acetilcolina are efecte diverse, prin acţiune pe cele două tipuri de receptori

colinergici, care prezintă o distribuţie variată la nivelul diferitelor aparate şi sisteme.

Efectele acetilcolinei mimează pe cele declanşate prin stimularea nervului vag,

deoarece acesta acţionează prin intermediul neurotransmiţătorului acetilcolina.

La nivelul tubului digestiv, acetilcolina favorizează progresia bolului alimentar şi

digerarea acestuia prin efecte stimulante asupra motilităţii gastrointestinale şi asupra

secreţiilor digestive şi prin relaxarea sfincterelor (pilone, Oddi etc.). Accelerează tranzitul

intestinal prin stimularea mişcărilor peristaltice.

La nivelul bronhiilor, acetilcolina are tot un efect stimulant, producând bronho-

constricţie şi creşterea secreţiilor traheobronşice.

Favorizează golirea vezicii biliare şi urinare prin contracţia musculaturii lor şi

relaxarea sfincteriană. Ca atare, uşurează micţiunea (evacuarea urinei).

Stimulează contractilitatea uterină.

Creşte secreţia glandelor sudoripare, stimulând producerea de sudoare (transpiraţia).

Pe aparatul cardiovascular are, în general, efecte deprimante. Acetilcolina relaxează

muşchii netezi vasculari, producând vasodilataţie, şi deprimă toate funcţiile inimii, având

efect bradicardizant, adică de scădere a frecvenţei cardiace precum şi de diminuare a

funcţiilor contractile miocardice. Ca rezultat al acestor acţiuni, acetilcolina scade tensiunea

arterială.

La nivel ocular, acetilcolina provoacă mioză (scade diametrul pupilar), scade

presiunea intraoculară şi creşte secreţia lacrimală.

Prin stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul plăcii terminale motorii acetilcolina

determină contracţia musculaturii striate.

Acetilcolina nu se utilizează ca atare în terapeutică, ea fiind un neurotransmiţător

endogen ale cărei funcţii pot fi mimate prin medicamente agoniste sau stimulante

(parasimpatomimetice) sau blocate prin medicamente antagoniste sau blocante

(parasimpatolitice).

Din clasa parasimpatomimeticelor, se utilizează clinic foarte puţine substanţe, dintre

care este de menţionat pilocarpina, utilizată ca antiglaucomatos în instilaţii conjunctivale,

sub formă de soluţie oftai mică de concentraţie între 0,5% şi 4%.

21

Tot în categoria parasimpatomimeticelor sunt cuprinse şi unele substanţe ce cresc

disponibilul de acetilcolina la nivelul fantei sinaptice prin inhibarea acetilcolinesterazei,

enzima care degradează acetilcolina. Aceste substanţe, numite anticolinesterazice, pot

avea, în funcţie de durata de timp în care blochează enzima, efecte utile terapeutic sau

efecte toxice. Printre cele mai cunoscute medicamente din această clasă se numără

neostigmina (miostin) care este indicată în tratamentul miasteniei gravis, o afecţiune

caracterizată prin slăbiciunea musculaturii striate. De asemenea, neostigmina se poate

utiliza în hipotonia sau atonia gastrointestinală sau vezicală postoperatorie.

Alte substanţe din această clasă blochează ireversibil enzima acetilcolinesterază şi au

efect toxic. Un exemplu sunt compuşii organofosforici care sunt utilizaţi ca insecticide

(paration, malation) sau ca substanţe toxice de luptă (trilonii). Foarte gravă este

intoxicaţia acută cu astfel de substanţe, deoarece poate determina chiar decesul celui

intoxicat prin şoc circulator şi paralizie respiratorie. Simptomele caracteristice ale acestei

intoxicaţii este aspectul de bolnav „plâns", cu diaree, lăcrimare abundentă, sialoree,

rinoree, greţuri, vărsături, diaree şi cu pupile miotice.

Ca măsuri generale, se recomandă în primul rând îndepărtarea toxicului, în funcţie de

calea pe care acesta a fost absorbit (spălarea tegumentelor şi a părului, aspiraţie şi

spălătură gastrică etc.) şi susţinerea funcţiilor vitale (respiraţie artificială, menţinerea TA,

bronhoaspiraţie).

Există şi antidoturi specifice cum ar fi reactivatorii de colinesterază (oximele) -

pralidoxima, obiboxima (toxogonin) sau atropină injectată intravenos în doze mari, de 1 -

2 mg odată, până la apariţia midriazei.

Parasimpatoliticele sunt medicamente antagoniste, care blochează receptorii

muscarinici de la nivelul sistemului nervos central sau periferic. Ca atare, vor apărea efecte

contrare celor produse de acetilcolina. Parasimpatoliticul de referinţă, utilizat chiar din

antichitate, este atropina, alcaloid natural extras din Atropa belladonna. în prezent se

utilizează sub formă de sulfat de atropină în soluţii injectabile în concentraţie de 0,1%.

Ca principale indicaţii sunt de menţionat utilizările ca preanestezic sau pentru

prevenirea reflexelor vagale cardioinhibitoare în cursul unor intervenţii chirurgicale sau

diagnostice (endoscopii, puncţii, laparoscopii eto). Atropină se mai foloseşte în

tratamentul colicilor sau spasmelor biliare, intestinale, urinare, genitale, ca

22

antispastic. Este utilă de asemenea în bradicardie sau bloc atrioventricular, induse

frecvent de medicaţia digitalică.

Atropină scade secreţia clorhidropeptică gastrică, făcând-o utilă, cel puţin teoretic,

în tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. In prezent este mai puţin folosită pentru

această indicaţie, deoarece au apărut alţi compuşi de sinteză cu efect antisecretor gastric

mai intens şi care sunt mai bine tolerate.

Atropină întârzie golirea stomacului şi favorizează refluxul gastroesofagian, de

aceea este contraindicată la bolnavii cu esofagită de reflux. Atropină are efect constipant

deoarece reduce motilitatea şi secreţiile intestinale. Din aceste motive, atropină poate fi

utilă ca antidiareic.

In oftalmologie se utilizează foarte rar atropină, în soluţii oftalmice de 0,3 - 1%, pentru

profilaxia sinechiilor între iris şi cristalin, în iridociclite. Se poate utiliza şi pentru examenul

fundului de ochi, deoarece produce midriază. Pentru acest examen oftalmologie sunt de

preferat derivaţii de sinteză ai atropinei, care au o durată mult mai scurtă a efectelor

nedorite oculare (homatropina - mydrium - efect 1 - 3 zile sau tropicamida - efect 6 ore).

Atropină este din ce în ce mai rar folosită în prezent deoarece prezintă multiple efecte

nedorite, care apar chiar la doze terapeutice: uscăciunea gurii, constipaţie, midriază

(creşterea diametrului pupilar), fotofobie, tahicardie, tulburări micţionale. La doze mai

mari, pot apărea reacţii adverse pe sistemul nervos central cu stări de confuzie mintală,

halucinaţii sau dezorientare temporospaţială. Datorită acestor efecte adverse, atropină

este contraindicată la bolnavii cu glaucom, adenom de prostată, hipertiroidie, ileus paralitic,

tahicardie. Nu se administrează la femeile care alăptează, deoarece se elimină prin laptele

matern.

Un alt alcaloid cu efecte parasimpatolitice este scopolamina, care are efecte în

general asemănătoare atropinei, cu deosebirea că străbate cu uşurinţă bariera

hematoencefalică, având efecte pe sistemul nervos central. Este eficace în tratamentul

răului de mişcare sau ca preanestezic, deoarece produce sedare, stare de oboseală şi

somn. In terapia răului de mişcare se utilizează sub forma unor dispozitive transdermice

retroauriculare ce conţin 1 mg de scopolamina care se absoarbe treptat pe parcursul a 3

zile.

Un compus parasimpatolitic cu efecte de tip atropinic utilizat în special ca antispastic

în tratamentul colicilor este butilscopolamina (scobutil). Dacă se doreşte un efect pe

23

tubul digestiv (în colicile intestinale sau în diaree), scobutilul se dă pe cale orală. Calea

orală de administrare nu este folosită pentru alte indicaţii ale scobutilului (ex.-colici renale,

spasme uterine) deoarece acesta nu se absoarbe după administrare orală. Are reacţii

adverse şi contraindicaţii similare atropinei. Se condiţionează sub formă de comprimate,

supozitoare sau fiole pentru administrare parenterală.

In tratamentul ulcerului gastroduodenal, actualmente se preferă atropinei un

medicament numit pirenzepină (gastrozepin), care blochează selectiv receptorii

muscarinici din stomac, motiv pentru care nu are reacţiile adverse sistemice sau digestive

ale atropinei.

In terapia bolii Parkinson se utilizează şi medicamente anticolinergice cum ar fi

trihexifenidilul (romparkin), care atenuează manifestările de tip extrapiramidal.

Utilizarea parasimpatoliticelor în terapia afecţiunilor bronhospastice este legată de

acţiunea lor bronhodilatatoare. Principalul medicament utilizat clinic este bromura de

ipratropiu (atrovent), care se administrează pe cale inhalatorie.

2. Sistemul adrenergic

Sistemul adrenergic este format pe de o parte din neuroni şi sinapse, care folosesc

catecolaminele ca neurotransmiţători şi pe de altă parte din medulosuprarenală, care

secretă catecolamine. Acestea sunt reprezentate de adrenalină, noradrenalină şi

dopamină.

In funcţie de neurotransmiţătorul implicat, se descriu sinapse adrenergice, ai căror

mediatori sunt adrenalina şi noradrenalină şi sinapse dopaminergice, acţionate de

dopamină. Catecolaminele sunt sintetizate la nivelul sistemului nervos, în citoplasmă

neurală sau în medulosuprarenală. Ca şi acetilcolina, ele se depozitează sub formă

inactivă în granulele din butonul axonal presinaptic şi se eliberează în cantităţi mari în

prezenţa unui stimul simpatic semnificativ. Principalul neurotransmiţător de la nivelul

sinapselor simpatice este noradrenalină (NA), care se fixează pe receptorii adrenergici de

pe membranele neuronale postsinaptice, dar şi presinaptice sau extrasinaptice. Efectele

noradrenalinei se termină rapid fie prin metabolizarea sa, fie prin recaptarea în granulele

de depozit din butonul presinaptic, fie prin difuziunea în afara spaţiului sinaptic. Există

două enzime care metabolizează catecolaminele: monoaminooxidaza (MAO) şi

24

catecolortometiltransferaza (COMT). Rezultatul final al acţiunii secvenţiale a celor două

enzime este acidul vanililmandelic care se excretă urinar şi poate fi dozat la acest nivel.

Receptorii adrenergici sunt de două tipuri mari - alfa şi beta - şi de mai multe

subtipuri.

Există receptori alfa1-adrenergici a căror stimulare produce în principal

vasoconstricţie în teritoriul visceral şi cutaneo-mucos, contracţia capsulei splinei,

stimularea musculaturii netede a tractului genito-urinar (a vezicii, uterului),

piloerecţie, midriază.

Receptorii alfa2-adrenergici pot avea diferite localizări, dar cei mai interesanţi sunt

cei dispuşi presinaptic deoarece au rol de autoreglare a eliberării de noradrenalină din

butonul presinaptic. Acţionarea lor declanşează un mecanism de feedback negativ şi

scade cantitatea de noradrenalină eliberată în fantă.

Receptorii beta-adrenergici au diverse localizări şi densităţi diferite în fiecare organ

în parte.

Există receptori beta1-adrenergici a căror acţionare provoacă stimularea inimii, cu

creşterea forţei de contracţie miocardică, tahicardie, chiar tulburări de ritm cardiac.

Creşte concentraţia de acizi graşi liberi în sânge şi stimulează sistemul nervos

central, provocând anxietate.

Stimularea receptorilor beta2-adrenergici provoacă bronhodilataţie, vasodilataţie

în teritoriul vaselor mari din muşchii striaţi şi în organele vitale (miocard, sistem

nervos central), relaxarea musculaturii netede a tractului genito-urinar (vezică urinară,

uter), stimularea forţei musculaturii striate cu tremor al extremităţilor. In plus,

acţionarea acestor receptori produce hiperglicemie prin diverse mecanisme. Există şi

receptori beta3 şi beta4-adrenergici care intervin cu precădere în reglarea

metabolismului lipidic.

Sistemul vegetativ simpatic, în care acţionează cele 3 catecolamine, adrenalina,

noradrenalina şi dopamina, este stimulat în momentele în care organismul este supus

unui stres fizic şi/sau psihic acut (fugă, emoţie, pericol iminent).

Efectele catecolaminelor endogene, care sunt eliberate rapid în astfel de situaţii „de

urgenţă", sunt direcţionate şi dozate, în mod fiziologic, pentru ca organismul să fie în

condiţii optime pentru a face faţă unui astfel de stres. Adrenalina, prin acţiunea ei pe toate

tipurile de receptori adrenergici, are rol de a reorienta circulaţia sângelui de la nivelul pielii

şi viscerelor, unde provoacă vasoconstricţie, spre organele vitale (cord, creier) şi spre

25

muşchii striaţi, a căror activitate este esenţială în condiţii de stres. De asemenea, prin

acţiunea pe receptorii beta-1 cardiaci stimulează în mod global activitatea inimii, creşte

volemia prin contracţia capsulei splinei şi astfel creşte tensiunea arterială. Tot în

acest sens, se produce bronhodilataţie, prin acţiunea adrenalinei pe receptorii beta2-

adrenergici din bronhii, iar respiraţia este accelerată pentru a permite o mai bună

oxigenare a ţesuturilor. Pupilele devin midriatice, ceea ce permite vederea în

semiobscuritate. Sistemul nervos central este stimulat, creşte reactivitatea la stimuli

precum şi reflexivitatea, chiar şi anxietatea, care poate fi benefică, în anumite limite. Este

crescută glicemia, ce furnizează rapid energia necesară efortului fizic solicitat de situaţia

stresantă şi cresc şi nivelurile plasmatice de acizi graşi liberi, care reprezintă şi ei o

sursă de energie, pe termen lung însă.

Sistemul vegetativ simpatic poate fi influenţat farmacologic la diferite nivele prin

substanţe agoniste, stimulante, numite simpatomimetice şi prin substanţe

antagoniste, blocante, numite simpatolitice.

Simpatomimeticele sunt fie catecolaminele ca atare, cum ar fi adrenalina,

noradrenalina şi dopamina sau substanţe de sinteză cum ar fi dobutamina,

izoprenalina, fenoterolul. salbutamolul. Toate aceste substanţe se fixează şi stimulează

direct diferiţii receptori adrenergici, având utilizări clinice variate.

Adrenalina se administrează doar pe cale injectabilă, sub formă de soluţie 1%o. Este

utilizată doar în urgenţe, sub control medical strict, deoarece are efect brutal şi neselectiv.

în mod uzual, se injectează subcutanat în doze de 0,25 - 0,5 mg odată, mai rar intravenos

lent, diluat, în doze de 0,1 - 0,5 mg. Principala sa indicaţie este şocul anafilactic unde are

efect rapid şi chiar salvator al vieţii bolnavului pentru că descongestionează şi

îndepărtează edemul mucoasei laringo-traheo-bronşice, reducând astfel riscul de asfixie.

In plus, înlătură bronhospasmul şi reface tensiunea arterială. Se injectează de

preferinţă pe cale intravenoasă, în primele minute de la declanşarea şocului anafilactic,

pentru a obţine efecte maxime. Este indicată şi în criza de astm bronşic pe cale

subcutanată, datorită acţiunii sale bronho-dilatatoare. Se poate utiliza în asociaţie cu

anestezicele locale (lidocaină sau procaină) pentru a le prelungi durata acţiunii locale.

Dacă se aplică topic la locul sângerării dintr-o plagă, are efecte antihemoragice datorită

acţiunii sale vasoconstrictoare.

26

Adrenalina, aşa cum s-a menţionat mai sus, se utilizează cu mult discernământ

deoarece are un potenţial mare de a produce reacţii adverse grave. Pe primul loc se află

cele pe aparatul cardiovascular - creşte tensiunea arterială şi poate provoca accidente

vasculare cerebrale, stimulează excesiv cordul şi poate genera aritmii cardiace severe,

inclusiv fibrilaţie ventriculară sau poate declanşa un accident ischemic cardiac, chiar un

infarct miocardic acut. In plus, poate agita bolnavul, îl face anxios, neliniştit, îi induce

tremor al extremităţilor şi paloare cutanată.

Noradrenalină este un foarte puternic vasoconstrictor, cu efecte hipertensive

brutale şi rapide. Se administrează doar în perfuzie intravenoasă lentă (4 mg noradrenalină

bază/1000 ml ser fiziologic) în cazuri selecţionate de şoc-colaps, sub controlul permanent

al tensiunii arteriale. Prezintă reacţii adverse declanşate de creşterea excesivă a

tensiunii arteriale sau de vasoconstricţia la locul injectării, mai ales dacă se

perfuzează o venă de calibru mic.

Dopamină are şi ea efecte simpatomimetice, fiind utilizată în cazuri selecţionate de

şoc-colaps, în perfuzie intravenoasă, pentru%că are efect stimulant cardiac şi

vasoconstrictor, la doze mari.

Dobutamina este un derivat de dopamină cu acţiune cardio-stimulatoare

selectivă, motiv pentru care este utilă în şocul cardiogen sau în insuficienţa cardiacă, în

administrare perfuzabilă intravenoasă.

Izoprenalina face parte din categoria simpatomimeticelor folosite în tratamentul

astmului bronşic datorită acţiunii sale bronhodilatatoare. In plus, stimulează şi inima,

efect benefic în şocul cardiogen, dar nedorit prin reacţiile adverse de tip tahicardie sau

aritmii ectopice, pe care le poate provoca. Din acest punct de vedere există substanţe care

au un efect mai selectiv pe bronhii, cu mai puţine reacţii adverse cardiace. Din această

categorie fac parte: terbutalina, fenoterolul, salbutamolul şi salmeterolul, care se

utilizează ca antiastmatice bronhodilatatoare.

Efedrina este o substanţă naturală, de origine vegetală, care are efecte similare

adrenalinei, dar de o intensitate mai mică şi o durată mai mare. Se poate da oral, sub

formă de comprimate sau subcutanat. Se utilizează, destul de rar în prezent, în tratamentul

stărilor hipotensive cronice, în terapia de fond a astmului bronşic sau în stările de

oboseală marcată. Se dă sub formă de ser efedrinat 1%o în picături pentru tratarea

rinitelor acute, datorită efectului său decongestionant pe mucoase.

27

Nafazolina acţionează similar efedrinei, fiind folosită exclusiv în aplicaţii locale, în

soluţie 1%0, ca decongestiv pentru mucoasa nazală sau conjunctivală, în rinite sau

conjunctivite. Ca şi efedrina, în utilizare prelungită efectul său decongestiv, vasoconstrictor

al mucoaselor, se reduce treptat, prin dezvoltarea unui fenomen de tahifilaxie, adică de

adaptare a organelor ţintă la acţiunile sale.

Cocaina este un anestezic local, fiind utilizată foarte rar în prezent, doar în anestezia

din ORL. Datorită faptului că prezintă efecte stimulante pe sistemul nervos central, cu

înlăturarea senzaţiei de oboseală şi somn, chiar cu stări euforice şi uneori delirante,

însoţite de halucinaţii, cocaina este în prezent un drog. Ea se prizează ca şi tutunul şi

poate determina, după o perioadă de timp, perforaţie de sept nazal.

Tot în clasa medicamentelor ce cresc tonusul simpatic în sistemul nervos central sunt

şi antidepresivele IMAO, care inhibă metabolizarea catecolaminelor şi astfel le

potenţează acţiunile.

Simpatoliticele sunt medicamente care împiedică efectele stimulatorii simpatice. Ele

sunt utilizate în general pentru acţiunea lor antihipertensivă în tratamentul pe termen lung

al hipertensiunii arteriale. Cel mai des folosite în prezent sunt betablocantele, adică

blocantele receptorilor beta-adrenergici. Acestea au în plus şi acţiuni antianginoase,

pentru că scad munca inimii şi implicit consumul de oxigen al miocardului. Se utilizează în

angorul de efort pentru că protejează cordul în condiţii de efort fizic intens sau de emoţii.

Pot fi utilizate şi ca antiaritmice în tulburări de ritm supraventriculare (tahicardii atriale,

fibrilaţii sau flutter atrial) pentru că scad frecvenţa cardiacă şi împiedică transmiterea

aritmiei la ventriculi.

Au ca principale reacţii adverse deprimarea excesivă a inimii, cu bradicardie şi bloc

atrio-ventricular, scăderea uneori brutală a tensiunii arteriale, agravarea astmului bronşic

sau a unor afecţiuni vasculospastice periferice.

Propranololul, alături de atenolol, metoprolol sau labetalol sunt beta-blocantele

cel mai des utilizate în prezent, pe cale internă, în terapia cronică a hipertensiunii arteriale,

angorului de efort sau tahiaritmiilor supraventriculare.

Blocantele receptorilor alfa-adrenergici se utilizează cel mai des în practica clinică

ca antihipertensive, în special blocantele alfal-selective - prazosin. Substanţele cu

selectivitate şi mai mare pe circulaţia pelvină se utilizează în tratamentul adenomului de

prostată .

28

SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII

Substanţele tisulare active sau autacoizii sunt substanţe ce se formeaza şi elibereaza

intr-un numar mare de ţesuturi fiind implicate in numeroase procese fiziologice şi

fiziopatologice. Se deosebesc de neurotransmiţatori intrucat aceştia sunt produşi de catre

structuri diferenţiate şi au acţiune limitata. Substanţele tisulare active nu au in general

utilizari farmacologice, dar cum pot produce nenumarate efecte nedorite, antagonişti ai

acestor substanţe se folosesc ca medicament. Principalele substanţe tisulare active sunt:

amine biogene (histamina şi serotonina), polipeptide (kinine, angiotensina), produşi ai

endoteliului vascular (endotelina, oxid nitric), lipide biologie active (eicosanoide:

prostagandine, prostacicline şi leucotriene), PAF.

1. Histamina şi substantele antihistaminice

1.1.Histamina este o amina biogena cu structura betaimidazol-etilaminica, ce se

formeaza in organism prin decarboxilarea histidinei sub acţiunea histidin-decarboxilazei.

Histamina este larg distribuita in organism. Se gaseşte in structurile de contact cu

mediul inconjurator ce participa la dispozitivul de aparare al organismului impotriva

agenţilor straini (tract digestiv, piele, plamani), in ţesuturile cu dezvoltare rapida, in unii

neuroni.

Majoritatea histaminei endogene se formeaza insa in mastocitele şi leucocitele

bazofile, unde este depozitata in granule, alaturi de heparina şi ATP. Histamina endogena

are multiple functii fiziologice: stimuleaza secretia gastrica de acid clorhidric; este factor

local de reglare a microcirculatiei; favorizeaza procesele anabolice de creştere şi reparare

celulara; stimuleaza terminatiile senzitive de prurit şi durere; functioneaza ca

neurotransmitator in anumite sinapse histaminergice din sistemul nervos central.

Efectele histaminei sunt consecinta actionarii unor receptol specifici - receptorii

histaminergici. S-a precizat existenta a trei tipuri de receptori histaminergici:

H1 - localizati in muşchiul neted bronşic, gastro-intestinal şi vascular - a caror

29

actionare produce bronhoconstrictie, stimularea peristalticii digestive şi vasodilatatie.

Actionarea receptorilor H1 activează sistemul fosfolipaza C/IP3/DAG/Ca++

(fosfolipaza C/fosfatidil inozitol/diaciIglicerol/calciu);

H2 localizati in peretele gastric, miocard şi muşchiul neted vascular a caror

actionare provoaca hipersecretie de acid clorhidric, deprimarea inimii şi

vasodilatatie. Actionarea acestor receptori activeaza sistemul adenilat ciclaza/

AMPciclic;

H3 cu functie de autoreceptori presinaptici inhibitori, la nivelul terminatiilor

histaminergice din sistemul nerves central şi plexul mienteric. Actionarea acestor

receptori determina scaderea influxului calcic.

Eliberarea histaminei poate fi determinata de diferite agresiuni (fizice, chimice), de

medicamente (morfina, d-tubocurarina, polimixine dextrani), de reactia antigen-anticorp,

care induce degranularea mastocitara. Eliberarea histaminei prin reactia antigen-anticorp

s-ar datora activarii unor proteaze, micşorarii sintezei de AMPcic creşterii concentratiei

citoplasmatice a Ca++, ca şi activarii metalismului acidului arahidonic.

Histamina este putin utilizata clinic: In unele teste farmacologice de determinare a

activitatii secretorii gastrice, pentru diagnosticul de feocromocitom şi, rareori, pentru

testarea reactivitatii bronşice la astmatici.

Antihistaminicele clasice sunt medicamente ce blocheaza selectiv receptorii H1 în timp

ce medicamentele ce blocheaza receptorii H2 sunt denumite blocante H2.

1.1.2. Antihistaminicele (blocantele H1) sunt substante sintetice ce contin în

structura lor gruparea etilen-amino, comuna cu histamina, ceea ce justifica afinitatea

pentru receptorii H1.

Antihistaminicele se comporta ca antagonişti H1 împiedicand sau anuland efectele H1

ale histaminei: bronhoconstrictia, vasodilatatia şi creşterea permeabilitatii capilare

(manifestari clinice ale reactiilor alergice). '

In afara efectelor antihistaminice propriu-zise aceste substante au şi efecte

farmacodinamice proprii:

efect sedativ (prometazina, difenhidramina),

efecte antiemetice - fiind utile şi în "raul de mişcare" (difenhidramina,

prometazina, ciclizina),

efecte antiparkinsoniene, (clorfenoxamina),

30

efecte anticolinergice periferice (difenhidramina, prometazina, clemastina),

efect anestezic local (prometazina, difenhidramina);

actiune de potentare a efectului deprimant central al bauturilor alcoolice şi

medicamentelor antianxioase.

Clasificare: Antihistaminicele sunt:

-1.de prima generatie cu efecte sedative şi anticolinergice marcate:

-prometazina (romergan),

-cloropiramina (nilfan),

-clemastina (tavegyl) - şi

2.de generatia a doua, de obicei fara efecte sedative şi anticolinergice, dar cu

actiune îndelungata :

-astemizol (hismanal);

-terfenadina (histadin);

-cetirizina (zyrtec).

Antihistaminicele din generatia I, care produc somnolenta şi sedare marcata şi

prelungita, nu trebuie folosite în cursul zilei, de unde şi denumirea de "antihistaminice de

noapte".

In stomatologie antihistaminicele de generatia 1 (prometazina) sunt folosite uneori

pentru sedare preoperatorie, datorita efectelor sedative centrale şi antiemetice, iar

tripelenamina sol. 1% (piribenzamina) şi difenhidramina HCI 1 % (benadryl) sunt

uneori folosite pentru actiunea anestezica locala. Actiunea este suficienta, permitand

extractii dentare, chiar extractia celui de-al 3-lea molar.

Efectele substantelor antihistaminice sunt potentate de bauturile alcoolice, de aceea

asocierea cu acestea este contraindicata.

1.1.3.BIocantele receptorilor H2 actionează ca antagonişti ai receptorilor H2

prevenind efectul excitosecretor gastric al histaminei. Consecutiv, sunt utile simptomatic in

boala ulceroasä. Principalele blocante H2 sunt: cimetidina, ranitidina, famotidina.

1.2. Serotonina şi antiserotoninergicele

Serotonina este un autacoid format prin hidroxilarea şi decarboxilarea triptofanului, larg

răspandit in organism:

perete intestinal

31

plachete,

sistem nervos central.

Periferic intervine in:

stimularea peristaltismului intestinal,

agregarea plachetară,

vasoconstrictie in ateroscleroză şi unele forme de hipertensiune esentială.

In sistemul nervos central, serotonina actioneazä ca neurotransmitător fiind implicată in:

producerea somnului,

in procesele mintale şi afective,

unele functii motorii şi in functii vegetative - termoreglarea, reglarea tensiunii

arteriale, voma, etc.

In carcinoidoza intestinală cu celule argentafine secretorii de serotonină, aceasta

produce:

stimularea peristaltismului intestinal cu colici şi diaree,

hipotensiune arterială şi tahicardie,

bronhoconstrictie şi dispnee, fenomene ce apar, dealtfel, sub formä de crize

(caracter paroxistic).

Serotonina se comportă ca agonist la nivelul unor receptori specifici - receptori

serotoninergici, care la randul lor, pot fi 5H1 (cu subtipurile 5H1A-D); 5H2 şi 5H3.

Medicamentele antiserotoninice sunt: metisergida (deseril), agonist partial al

receptorilor serotoninergici, utilizat pentru profilaxia crizelor migrenoase şi ca tratament

simptomatic la bolnavii cu carcinoid (tumoră intestinală secretoare de serotonină);

ondansetronul (zofran) un antagonist al receptorilor serotoninergici in unele structuri

centrale ce controlează actul vomei, folosit ca antivomitiv, in stările de vomă puţin

influenţate de alte antiemetice - ex. voma post terapie citostatica.

Alte categorii de medicamente pot interfera dispoziţia sau acţiunea serotoninei.

Astfel, unele antidepresive impiedica recaptarea serotoninei in butonul presinaptic la

nivelul sinapselor centrale, la nivelul carora aceasta acţioneaza ca neurotransmiţator,

crescand disponibilul acesteia in fanta, cu corectarea unor tulburari de afect şi, eventual,

32

efecte analgezice. In ameliorarea simptomelor psihice de catre unele neuroleptice ar

interveni şi blocarea unor receptori serotoninergici din creier.

1.3. Kininele

Kininele sunt peptide active sintetizate sub acţiunea unor serinproteaze existente in

plasma, denumite kalicreine. Principalele kinine sunt: bradikinina, kalidina şi metionil-

lizilbradikinina.

Kininele au funcţii fiziologice multiple, intervenind in:

reglarea motilitaţii gastro-intestinale,

reglarea activitaţii glandelor exocrine, indeosebi salivare şi pancreatice etc.

Intervin in iniţierea şi dezvoltarea procesului inflamator, prin vasodilataţie, creşterea

permeabilitaţii membranare, edem, stimularea terminaţiilor senzitive pentru durere,

contracţia musculaturii netede.

Efectele apar consecutiv actionării unor receptori specifici - B1-3.

Aprotinina (trasylol) este o polipeptidă tisulară folosită şi ca medicament, deoarece inhibă

kalicreinele şi deci, sinteza şi efectele kininelor.

1.4. Sistemul renină - angiotensină-aldosteron

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron este un sistem endocrin cu rol fiziologic

principal de reglare a echilibrului electrolitic, a volemiei şi a presiunii arteriale.

Angiotensina, componentă efectoare a acestui sistem, actionează asupra unor

receptori membranari specifici, notati AT1 şi AT2.

Sistemul renină-angiotensină poate fi interferat medicamentos de o serie de substanţe

utilizate în principal ca antihipertensive.

1.5. Factori endoteliali cu funcţii reglatoare

Endotelina este o peptidă produsă de endoteliul vascular cu rol îndeosebi în reglarea

activitatii cardiovasculare.

Urmare a actionarii unor receptori specifici ETA şi ETB larg distribuiti în organism (vase,

miocard, plamani, rinichi, suprarenala, intestin, splina, SNC), produce:

vasoconstrictie generalizata,

stimularea functiei contractile a miocardului,

33

contractia altor muşchi netezi,

proliferarea celulelor netede musculare,

ca şi eliberarea reactiva de oxid nitric, prostanoizi, hormon natriuretic atrial.

Monoxidul de azot (NO) este o molecula de gaz toxic, sintetizat în organism din L-

arginina, sub actiunea unei enzime - nitroxid sintetaza. Monoxidul de azot este o

molecula mesager care are ca efect primar creşterea concentratiei celulare a GMPc (prin

stimularea guanilat ciclazei). Denumit intial Factor de Relaxare Derivat din Endoteliu

(EDRF), NO s-a dovedit larg distribuit în organism, avand numeroase actiuni periferice

(vasodilatatie marcata, inhibarea functiilor plachetare, inducerea sintezei unor

neuropeptide cu rol în durere şi inflamatie) şi centrale (actiune la nivelul sinapselor

glutamatergice, avand rol important îIn plasticitatea celulelor nervoase ca şi îIn realizarea

mesajelor nociceptive).

Efectul vasodilatator al nitratilor organici se realizeaza prin formarea de oxid nitric.

1.6. Lipide biologie active

Lipidele biologic active sunt reprezentate prin eicosanoide şi factorul activator

plachetar.

1.6.1. Eicosanoidele

Eicosanoidele reprezentate prin prostaglandine, prostacicline, tromboxani şi

leucotriene, sunt derivati ai acidului arahidonic, acid gras esential cu 20 de atomi de

carbon, polinesaturat. Acidul arahidonic este desfacut din fosfolipidele membranare sub

actiunea fosfolipazelor A2 şi C (în mai mica masura) - enzime activate de diferiti stimuli

chimici sau mecanici. Acidul arahidonic poate urma 2 cai metabolice: a ciclooxigenazei

respectiv a lipooxigenazei.

Ciclooxigenaza, enzima prezenta in stare activa la nivelul membranelor, determina

formarea unor endoperoxizi ciclici instabili (PGG2 şi PGH2) care sub actiunea unor enzime

specifice formeaza prostaglandinele, prostaciclinele şi tromboxanul, fiecare cu

particularitati ale structurii inelare. Ciclooxigenaza se comporta ca o "enzima sinucigaşa" -

se autoinactiveaza prin oxidare spontana dupa aproximativ 1300 de cicluri de metabolizare

a acidului arahidonic. Ciclooxigenaza exista sub 2 izoforme: COX1 responsabila de sinteza

prostaglandinelor implicate in reglari fiziologice Iocale şi COX2 existenta numai la nivelul

tesuturilor patologice, responsabila de existenta unor cantitati crescute de prostaglandine

34

indeosebi in reactiile inflamatorii.

Lipooxigenaza, enzima citoplasmatica, transforma acidul arahidonic in hidroxiperoxizi

(HPETE) care ulterior sunt reduşi la analogi hidroxi (HETE) sau formeaza leucotriene –

LTB4 LTC4 LTD4.

Metabolitii acidului arahidonic au durata de viata extrem de scurta, fiind rapid desfacuti

prin metabolizare, in principal hepatica şi pulmonara, urmata de eliminare renala.

Eicosanoidele sunt sintetizate in functie de necesitate şi eliberate imediat din tesut, fa

ra a fi depozitate. Ele intervin in reglarea şi/sau modularea unei multitudini de functii

celulare, in conditii fiziologice şi patologice. Efectele variaza insa cu tipul eicosanoidului,

doza şi specia animala considerata.

Astfel in conditii fiziologice la om:

prostaglandinele produc vasodilatatie in majoritatea teritoriilor vasculare;

PGF produce bronhoconstrictie iar

PGE bronhodilatatie;

PGE2 are "efect citoprotector gastric" prin inhibarea secretiei de acid clorhidric,

creşterea secretiei de mucus, ameliorarea circulatiei Iocale şi favorizarea vindecarii

ulceratiilor.

PGE2 are de asemenea efecte renale - creşte fluxul sanguin renal, creşte salureza

şi secretia de renina.

-Prostaglandinele influenteaza motilitatea uterului gravid.

Prostaciclinele produc vasodilatatie şi bronhodilatatie şi inhiba agregarea plachetara.

Tromboxanul produce vasoconstrictie şi favorizeaza agregarea plachetara.

Leucotrienele de tipul LTB4 au actiune chemotactica fata de polimorfonucleare,

monocite şi eozinofile iar cele de tipul LTC4 şi LTD4 scad tensiunea arteriala prin

deprimare cardiaca şi scaderea volemiei, dar la doze mari produc arterioloconstrictie.

Efectul eicosanoidelor se realizeaza prin actionarea unor receptori specifici.

Formarea complexului eicosanoid-receptor activeaza fie adenilat ciclaza cu creşterea

disponibilului de AMPc (pentru inhibarea agregarii plachetare prin prostaciclina) fie

fosfolipaza C cu formare de inozitol trifosfat, diacilglicerol şi creşterea concentratiei

intracelulare de Ca2+ (pentru contractia muşchilor netezi prin prostaglandine sau pentru

actiunea leucotrienelor).

Eicosanoidele sunt de asemenea implicate in numeroase stari fiziopatologice.

35

Amintim efectul algogen al prostaglandinelor, prostaciclinelor şi LTB4;

actiunea proinflamatorie a prostaglandinelor şi prostaciclinelor;

participarea leucotrienelor in patogenia astmului bronşic;

interventia sistemului tromboxan-prostaciclina in procesul de trombogeneza.

La nivelul cavitătii bucale prostaglandinele actioneaza atât asupra tesuturilor mai cât şi

asupra mentinerii integritatii osoase. in conditii fiziologice prostaglandinele au efect :

citoprotector al mucoasei bucale, prin stimularea secretiei de mucus,

actiune aniinflamatoare şi

efect de menţinere a integritaţii structurilor osoase.

De asemenea prostaglandinele sunt implicate in geneza şi intreţinerea unor procese

patologice: procese inflamatorii ale cavitatii bucale şi aparatului odontoalveolar, ca şi in

transformarile maligne de la acest nivel. Este dovedita participarea prostaglandinelor in

initierea şi intretinerea bolii parodontale. S-a stabilit ca PGE2 determina eritem gingival,

edern, degradarea colagenului şi pierderea de substanta osoasa.

Substantele medicamentoase cu actiune asemanatoare eicosanoidelor sau

substantele medicamentoase care antagonizeaza efectul eicosanoidelor au utilizari

terapeutice. Astfel dinoprost (PGF2) şi dinoprostonä (PGE2) sunt folosite ca ocitocice (in

caz de avort incomplet sau pentru a provoca avort terapeutic in trimestrul doi al sarcinii);

alprostadil (PGE1) şi epoprostenol (prostaciclină) sunt folosite ca vasodilatatoare;

misoprostolul (analog al PGE1) şi enprostilul (analog al PGE2) sunt folosite pentru

efectul citoprotector in boala ulceroasa.

Substante cu actiune de antagonizare a eicosanoidelor de tipul antiinflamatoarelor

steroidlene (care inhiba fosfolipaza A2) şi antilnflamatoarelor nesteroidiene (care inhiba

ciclooxigenaza) au efecte: antiinflamatoare, analgezice, antipiretice, antiplachetare şi

ulcerigene.

1.6.2. Factorul activator plachetar (PAF)

Factorul activator plachetar (platelet activating factor) ia naştere din fosfatidil colina, la

nivelul endoteliului vascular şi al unor celule sanguine (PMN, macrofage sensibilizate,

bazofile şi plachete). PAF-ul are:

-efecte proinflamatorii (produce vasodilatatie, creşte permeabilitatea capilara, favorizeaza

36

exudarea, favorizeaza acumularea neutrofilelor, are efect algogen etc.);

-intervine in unele reactii alergice (astm bronşic) ca şi in agregarea plachetelor. Efectele

apar prin actionarea unor receptori membranari specifici cu activarea fosfolipazei C (şi

implicit a sistemului fosfaditil inozitol - Ca) şi a fosfolipazei A2 (cu desfacere de acid

arahidonic şi sinteza de prostanoizi).

Efectele PAF-ului sunt antagonizate de medicamente de tipul cromoglicatului (utilizat in

profilaxia crizelor de astm bronşic alergic) şi glucocorticoizilor.

37

HORMONII

1. GLUCOCORTICOIZII SI ACTH-ul. MINERALOCORTICOIZII

1.1. Glucocorticoizii

Actiune.Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenalieni sau analogi sintetici, care

folositi ca medicament, in doze superioare celor fiziologice, produc efecte farmacodinamice

importante insotite de exagerarea efectelor metabolice.

Efectele farmacodinamice principale ale glucocorticoizilor sunt:

1.Acţiune antiinflamatoare marcata, superioara celei produse de antiinflamatoarele

nesteroidiene, ce intereseaza toate fazele procesului inflamator. Astfel: cortizonii

stabilizeaza membranele biologice în general, pe cele capilare şi celulare în special;

antagonizeaza actiunea de permeabilizare membranara a histaminei şi kininelor; mentin

raspunsul vascular la catecolamine; diminua motilitatea leucocitelor şi capacitatea lor

fagocitara. Consecutiv este diminuata intensitatea fenomenelor din fazele congestive şi

exudativa ale procesului inflamator. Cortizonii produc însa: scaderea numarului de

fibroblaşti, diminuarea formarii colagenului şi blocarea sulfatarii mucopolizaharidelor,

actiuni ce fac ca procesele reparatorii, de cicatrizare, din faza finala a inflamatiei sa fie

intarziate.

2.Acţiune antialergica şi imunodepresiva marcata, urmare a impiedicarii sintezei

interleukinei 2 şi limfokininelor (factor chemotactic, factor de proliferare a limfocitelor, factor

de activare a macrofagelor, factor de permeabilizare a capilarelor) de catre limfocitele T,

urmare a scaderii proliferarii acestora. Concomitent sunt diminuate consecintele

inflamatorii ale reactiei antigen-anticorp. Glucocorticoizii au de asemenea acţiune limfolitica

materializata prin limfopenie trecatoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei

timice. Limfocitele sensibilizate sunt insa rezistente la actiunea glucocorticoizilor. Actiunea

imunodepresiva determina scaderea rezistentei organismului la infectii.

3.Creşterea secreţiei gastrice de acid clorhidric (prin intensificarea mecanismului

histaminic) cu scaderea concomitenta a secretiei de mucus protector (urmare a scaderii

numarului de celule mucosecretorii) şi intarzierea regenerarii mucoasei gastrice, ceea ce

favorizeaza aparitia ulcerului gastric, cu aspect caracteristic, fara burelet fibros, aşa numitul

38

"ulcer moale".

4.Stimularea sistemului nervos central, cu senzatie de bine, resimtita de bolnavi pe

parcursul tratamentului, dar şi cu riscul declanşarii unor episoade psihotice acute la

bolnavii cu tulburari psihotice in antecedente.

5.Efecte oculare, urmare a aplicarii Iocale, constand in creşterea presiunii intraoculare.

Administrarea sistemica indelungata poate provoca, mai ales la tineri, cataracta

subcapsulara posterioara ireversibila, cu pierderea consecutiva a vederii.

6.Consecinte metabolice. Glucocorticoizii utilizati ca medicament, deci in doze superioare

celor fiziologice, produc, urmare a exagerarii efectelor fiziologice, consecinte metabolice

importante, avand cel mai adesea semnificatia unor reactii adverse severe. Astfel:

1.La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influentat, glucocorticoizii produc:

1. intensificarea gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor,

2. creşterea depozitelor hepatice de glicogen,

3. scaderea utilizarii celulare a glucozei şi,

4. creşterea glicemiei.

5. Glucocorticoizii au acţiune antiinsulinica. Tratamentele indelungate pot produce "diabet

steroidian de nova", de obicei reversibil la intreruperea tratamentului şi care raspunde

favorabil la antidiabetice orale.

2.La nivelul metabolismului protidic glucocorticoizii au acţiune catabolizanta:

1. cresc catabolismul proteic şi implicit eliminarile urinare de azot,

2. este inhibata sinteza de proteine,

3. diminua procesele de creştere,

4. sunt întarziate procesele de cicatrizare şi scade rezistenta organismului la infectii.

Hipercatabolismul proteic este deosebit de marcat la nivelul:

1. -oaselor (resorbtia matricei proteice osteoide cu creşterea eliminarilor urinare de calciu

şi aparitia osteoporozei),

2. -muşchilor scheletici -diminuarea masei musculare îndeosebi la muşchii coapsei şi

slabiciune musculara, realizand aşa numita "miopatie cortizonica" lent reversibila la

întreruperea tratamentului,

3. -pielii -ruperea fibrelor elastice şi de colagen din structura pielii cu aparitia de vergeturi,

fenomene atrofice, telangiectazii - efecte ireversibile.

3.Asupra metabolismului lipidic,

-glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu favorizarea eliberarii acizilor graşi cu

39

lant lung şi redistribuirea specifica a tesutului adipos (fata "in luna plina", burelete grasoase

supraclaviculare, "şorţ abdominal).

-Glucocorticoizii influenteaza şi metabolismul hidromineral producand efecte de tip

mineralocorticoid - retentie hidrosalina, pierdere de potasiu.

Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor constă în:

1.Pătrunderea acestora în citoplasma celulara şi fixarea pe un receptor intracitoplasmatic

specific urmata de

2.activarea acestuia prin desfacerea din structura receptoare a unei proteine fosforilate

"heatshock protein".

3.Complexul glucocorticoid-receptor activat patrunde în nucleu unde se leaga de o portiune

a ADN-ului ("glucocorticoid-response elements"), regland transcriptia unor gene specifice

şi implicit sinteza proteica.

4.Sensul influentarii acesteia variaza cu structura celulara considerata,. Aşa de exemplu:

-la nivelul hepatocitului este favorizata sinteza de proteine structurale şi enzimatice;

-In timp ce la nivelul limfocitelor sinteza proteica este deprimata, cu scaderea

consecutiva a producerii de imunoglobuline.

5.Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietati antiinflamatoare denumite

lipocortine, care blocheaza fosfolipaza A2 şi consecutiv întregul lant metabolic al

eicosanoidelor, diminuand formarea de prostaglandine, leucotriene şi PAF (substante

cu efecte proinflamatoare).

6.Dozele ridicate de glucocorticoizi inhiba de asemenea COX2 (ciclooxigenaza 2) şi

5-LOX (5-lipooxigenaza).

Efectele adverse apar atat

1.consecutiv exagerarii efectelor metabolice (diabet steroidian, osteoporoza, miopatie

cortizonica, retentie hidrosalina etc.),

2.cat şi urmare a actiunilor farmacodinamice (ulcer gastric, cataracta etc).

Tratamentul indelungat cu glucocorticoizi poate produce de asemenea:

1.hipercorticism exogen (redistribuirea caracteristica a tesutului adipos, pilozitate, acnee,

insomnie, bulimie şi in final sindrom Cushing iatrogen) şi

2.hipocorticism endogen urmare a atrofierii progresive a glandelor suprarenale,

consecutivă inhibarii axului hipofizo-hipotalamo-suprarenalian de catre concentratiile

sanguine crescute de cortizoni determinate de administrarea acestora ca medicament.

40

Hipocorticismul endogen se manifesta prin:

1. astenie, apatie,

2. iritabilitate, stare depresiva,

3. hipoglicemie,

4. -hipotensiune arteriala.

5. Insuficienta corticosuprarenala devine evidenta in conditii de stress (termic, chirurgical,

infecţios etc.) aparute in timpul tratamentului cortizonic sau dupa intreruperea acestuia.

Fenomenul este lent reversibil la intreruperea tratamentului.

Pentru prevenirea sau diminuarea hipocorticismului endogen administrarea

1.glucocorticoizilor trebuie facuta cu multa prudenta, folosind doze terapeutice minime,

2.evitand tratamentul indelungat,3.administrand medicamentul dimineata intre orele 6-8

(interval ce corspunde activitatii fiziologice maxime a axului hipotalamo-hipotizar),

3.administrand in timpul tratamentului de intretinere doze duble odata la doua zile, iar

intreruperea tratamentului trebuie facuta prin diminuarea lent progresiva a dozei.

4.Utilizarea cortizonilor trebuie evitata la bolnavii cu risc crescut: (hipertensivi, bolnavi cu

afectiuni cardiovasculare, ulcer peptic, gastrita, esofagita, osteoporoza, diabet zaharat,

TBC sau alte infectii, psihoze, glaucom), in sarcina şi la tineri.

Glucocorticoizii sunt indicati

1. pentru efectele antiinflamatoare, antialergice şi de deprimare a reactiilor mezenhimale,

2. ca tratament simptomatic in afectiuni reumatismale (reumatism poliarticular acut,

poliartrita cronica evolutiva, acces de guta),

3. afectiuni dermatologice şi boli de colagen (dermatoze alergice şi inflamatorii, lupus

eritematos difuz, dermatomiozita etc.),

4. forme severe de astm bronşic,

5. reactii alergice de toate tipurile,

6. ileite, colita ulceroasa, hepatita, boli de sange (anemie aplastica, purpura trombopenica

idiopatica etc.),

7. afectiuni oculare (intlamatorii şi alergice),

8. diferite forme de cancer (Ieucemie, boala Hodgkin, cancer mamar, cancer prostatic etc).

9. Doze mari de glucocorticoizi in asociere cu substante citostatice se folosesc pentru

prevenirea respingerii grefelor şi transplantelor.

10. Utilizarea Iocală. (topică) a glucocorticoizilor da rezultate diferite in functie de zona

anatomica, functia de bariera a pielii, vehiculul folosit şi concentratia in glucocorticoid.

41

11. Utilizarea glucocorticoizilor in stomatologie este limitata şi controversata. In leziuni

aftoase intinse sau in lichenul plan eroziv se pot administra injectabil intralezional cu

rezultate favorabile.

Din punct de vedere farmacocinetic,

1. Glucocorticoizii naturali şi sintetici se absorb rapid şi complet din tractul

gastrointestinal, fiind activi pe cale orala.

2. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in circa doua ore.

3. In sange se leaga in proportie de 70-90% de o globulina plasmatica - transcortina.

4. Sunt metabolizati hepatic relativ rapid (concentratia plasmatica scade cu cca. 15% in 8

ore) prin reducere urmata de glicuronoconjugare.

5. Sunt eliminali renal.

6. Medicamente de tipul barbituricelor, care au efect inductor enzimatic, grabesc

metabolizarea glucocorticoizilor necesitand, in cazul terapiei asociate, creşterea dozei

de steroid.

Glucocorticoizii au structură steroidiana (C21):

1. cu o dubla legatura in pozitia 4-5,

2. o functie de oxigen (cetonica sau hidroxilica) in pozitia 11 (se numesc 11 oxisterozi),

3. o grupare hidroxil in pozitia 17alfa şi alta in pozitia 21.

O

Figura 1. Structura generală a glucocorticoizilor

Aceasta structura corespunde glucocorticoizilor naturali: cortizon, hidrocortizon.

42

4.Prin introducerea unei duble legaturi 1-2 se obtin derivaţi delta1:

1. prednison (delta1 cortizon) şi

2. prednisolon (delta1 hidrocortizon), de 5 ori mai activi ca antiinflamatoare şi

glucoreglatoare.

5.Substituirea unui metil in poziţia 6 (metilprednisolon),

6.sau a fluorului in poziţia 9 alfa (triamcinolona, dexametazona, betametazona)

intensifica toate efectele glucocorticoizilor.

7.Metilarea in poziţia 16 alfa (dexametazona, betametazona) anuleaza efectele de tip

mineralocorticoid.

Tabelul I. Structura chimică a principalilor glucocorticoizi

CORTICOSTEROID

Poziţie şi substituţie

1-2 6 9 11 16

Cortizon - =0

Hidrocortizon - -OH

Prednison Δ1

=0

Prednisolon Δ1

-OH

Metilprednisolon Δ1

CH3 -OH

Triamcinolona Δ1

Fα -OH OHα

Dexametazona Δ1

Fα -OH CH3α

Betametazona Δ1

Fα -OH CH3ß

Parametazona Δ1

Fα -OH CH3α

43

Intereseaza trei caracteristici farmacologice ale glucocorticoizilor: polenţa (marimea

dozei la care apar efecte farmacodinamice, denumita şi unitate de doza"), durata efectului

şi raportul dintre efectul antiinflamator şi cel de retenţie hidrosalina.

Funcţie de aceste caracteristici, glucocorticoizii se împart in:

1.glucocorticoizi cu potenţă mică (unitate de doza 25 mg), efect antiinflamator mediu, dar

retenţie hidrosalina marcata şi durata scurta de acţiune (T1/2 de 8-12 ore): cortizon,

hidrocortizon.

2.glucocorticoizi cu potenţa medie (unitate de doza 4-5 mg), efect antiinflamator marcat,

retenţie hidrosalina slaba şi durata de acţiune medie (T1/2 de 12-36 ore): prednison,

prednisolon, metilprednisolon).

3.glucocorticoizi cu potenţa mare (unitate de doza 0,75 mg), efect antiinflamator marcat,

lipsa retenţiei hidrosaline şi durata lunga de actiune (T1/2 de 36-54 ore): dexametazonă,

betametazonă.

Tabel ll Efectele gluco şi mineralocorticoide ale dlferiţilor corticosteroizi

Denumire genericä

Potenţa antiinflamatoare Efecte de tip

mineralocorticold (Retentie

hidrosalina)

Cortizon 0.8 0.8

Hidrocortizon (Cortizol) 1.0 1.0

Prednison 2.5 0.8

Prednisolon 3.0 0.8

Metilprednisolon 4.0 0.0

Meprednison 5.0 0.0

Triamcinolona 5.0 0.0

Dexametazona 20.0 0.0

Betametazona 30.0 0.0

Parametazona 6.0 0.0

Dezoxicorticosteron 0.0 10-25

Fludrocortizon 12.0 100

Aldosteron 0.2 250

44

In tratamentul de lungă durată sunt preferaţi glucocoricoizii din categoria a doua

(prednison, prednisolon) intrucat cei cu acţiune lungă, deşi aparent avantajoşi, deprimä

marcat axul

hipotalamohipofizo-suprarenalian prezentand risc marcat de insuficienţă suprarenaliană şi

corticodependentă.

Glucocorticoizii se pot administra:

oral (prednison, prednisolon),

injectabil sub formä de suspensie apoasa administrabilä intramuscular sau

Iocal, intraarticular sau în infiltraţii (metilprednisolon acetat, triamcinolonä

acetonid) sau

sub forma de soluţii injectabile intravenos (hemisuccinat de hidrocortizon,

hidrocortizon sodiu fosfat, dexametazonă sodiu fosfat).

Se pot administra, de asemenea, topic (fluocinolonă acetonid, fluocortolonă,

flumetazonă pivalat).

1.2. ACTH-ul

ACTH-ul (corticotrofina) este un hormon polipeptidic secretat de hipofiza anterioara.

Efectele farmacologice apar în principal consecutiv stimularii secreţiei corticosuprarenale

de hidrocortizon, care pot atinge valori de 4 ori mai mari decat secreţia bazala.

ACTH-ul are aceleaşi indicaţii ca glucocorticoizii, avand avantajul unor reacţii adverse

modeste.

Exista şi forma retard - ACTH-retard (corticotrofin zinc hidroxid).

Tetracosactid (cortrosyn, synacten) este o polipeptida sintetica care cuprinde o parte

dintre aminoacizii din structura ACTH-ului natural, responsabili de efectul corticostimulant.

Are aceleaşi utilizari cu ACTH-ul, dar prezinta risc mai mic de reacţii adverse, îndeosebi

reacţii alergice.

1.3. Mineralocorticoizii

Mineralocorticoizii naturaIi, reprezentaţi de aldosteron şi dezoxicorticosteron şi

derivatul sintetic fludrocortizon, acţioneaza în principal asupra metabolismului

hidromineral, stimuland la nivelul tubilor renali schimbul ionic Na+-K+/H+, cu favorizarea

45

retenţiei sodice şi a pierderii de K+ şi H+. Efectul apare ca urmare a creşterii sintezei de

mARN şi implicit a creşterii formarii de proteine noi care iau parte la transportul activ de

Na+.

Se folosesc ca tratament de substituţie în caz de insuficienţa suprarenaliana.

2. HORMONII TIROIDIENI SI MEDICATIA ANTITIROIDIANA

2.1. Hormonii tiroidieni

Hormonii tiroidieni reprezentaţi prin:

1. -tiroxina (Ievotiroxina; T4) şi

2. -triiodotironina (liotironina; T3 )

Sunt hormoni iodaţi care acţioneaza asupra tuturor ţesuturilor şi organelor din organism

avand efecte importante;

1. asupra metabolismului energetic,

2. creşterii şi dezvoltarii organismului.

3. Efectele apar în principal ca urmare a influenţarii sintezei proteice şi activitaţii

enzimatice.

Disfuncţiile tiroidiene scad rezistenţa organismului la stress, pot modifica raspunsul la

medicamente şi pot produce alterarea dezvoltarii oro-faciale.

Hormonii tiroidieni sunt sintetizaţi din tirozina şi iod ionic şi depozitaţi pe un complex

glicoproteic - tiroglobulina, de unde vor fi eliberaţi. Acest proces cuprinde patru etape

majore:

1. -captarea iodului ionic (I )de catre celulele foliculare glandulare,

2. -legarea iodului de catre tirozina din constituţia tiroglobulinei cu formarea

monoiodotirozinei şi diiodotirozinei (organificarea iodului),

3. -cuplarea iodotirozinelor cu formarea T4 ş a unor cantitati mici de T3,

4. -secretia hormonilor.

Reglarea functiei tiroidiene se face de catre TSH (hormon tireotrop hipofizar) prin

intermediul unui mecanism de feedback.

Hormonii tiroidieni sunt indicati, in principal, ca medicatie de substitutie in hipotiroidism.

In terapeutica se folosesc levotiroxina sodică, liotironina şi tiroida pulbere.

46

2. Substanţele antitiroidiene

Substanţele antitiroidiene se folosesc in tratamentul hipertiroidismului şi sunt -

reprezentate prin:

1. medicamente antitiroidiene (antitiroidiene tioamidice),

2. inhibitori ai iodului,

3. iod,

4. iod radioactiv.

5. 1.Medicamentele antitiroidiene

sunt compuşi cu structura tioamidica (se numesc şi antitiroidiene tioamidice) de tipul:

metiltiouracil, propiltiouracil, metimazol, carbimazol,

mecanism de actiune- interfera procesul de sinteza a hormonilor tiroidieni prin inhibarea

peroxidazei, enzima ce intervine in oxidarea şi organificarea iodului.

Medicamentele tioamidice pot produce ca efecte adverse:

-agranulocitoza,

-leziuni orale ulcero-necrotice,

-infectii orale,

-parestezii faciale,

-pierderea gustului.

2.Inhibitorii ionici de tipul tiocianat şi perclorat inhiba mecanismul de transport al

iodului.

3.lodul şi iodurile in doze mari inhiba mecanismul transportor care asigura iodocaptarea

tiroidiana, impiedicand sinteza iodotirozinelor şi iodotironinelor şi blocand eliberarea

hormonilor tiroidieni, efecte consecutive antagonizarii tireotrofinei şi AMPc la nivelul tiroidei.

Ca efecte adverse aceste substante produc dureri gingivale, hipersalivatie şi sialadenita.

4.lodul radioactiv (I131) administrat oral, ca solutie de iodura de sodiu, se acumuleaza in

tiroida unde emite raze beta şi X cu actiune toxica asupra celulelor foliculare, urmata de

necroza, disparitia coloidului şi scleroza glandei.

3. HORMONUL PARATIROIDIAN

mecanism de actiune Parathormonul, hormon cu structura polipeptidica, intervine in

mentinerea concentratiei fiziologice de Ca++ extracelular. Secretia de parathormon este

controlata de concentratia plasmatica a calciului. Scaderea concentratiei plasmatice a Ca++

47

induce creşterea secretiei de parathormon şi invers.

Mentinerea concentratiei plasmatice fiziologice a Ca++ (cca 10 mg/100ml) este realizata

prin reglarea (creşterea) absorbtiei gastrointestinale a calciului, controlarea depozitarii şi

mobilizarii calciului la nivel osos şi controlul eliminarilor urinare de Ca++ (creşterea

rezorbtiei de calciu şi excretia de fosfati).

Scade de asemenea eliminarea Ca++ prin saliva, transpiratie şi laptele matern.

Actiunea principala este cea de mobilizare a calciului din oase realizata indeosebi prin

resorbtia osteoclastica a osului, proces ce implica creşterea concentratiei de AMPc şi

necesita prezenta vitaminei D.

Scaderea secretiei de parathormon (hipoparatiroidism) sau lipsa raspunsului celular la

acesta (pseudohipoparatiroidism) determina hipocalcemie manifestata prin spasme

musculare, tetanie, parestezii ale extremitatilor, caderea parului, cataracta, spasme

vasculare, hipoplazia smaltului dentar, hipoodontie, candidoze orale rezistente la

tratament, etc.

4. CALCITONINA

Calcitonina denumita şi tirocalcitonina este un hormon polipeptidic produs de celulele

parafoliculare ale glandei tiroide, a carei productie este reglata de catre concentratia

plasmatica a Ca++. Creşterea nivelului calciului plasmatic stimuleaza productia de

calcitonina şi invers. Calcitonina are efecte opuse parathormonului:

-inhiba resorbtia osoasa, prin scaderea activitatii osteoclastice,

-şi stimuleaza formarea osului, prin stimularea activitatii osteoblastice.

Efectele calcitoninei s-ar realiza prin actionarea unor receptori, membranari cuplati cu

sistemul adenilatciclaza /AMPc. Nu se cunoaşte insa rolul fiziologic al hormonului in

homeostazia calcica.

Calcitonina este utilizata terapeutic la bolnavii cu hiperparatiroidism, metastaze osoase

osteolitice, supradozari ale vitaminei D, hipercalcemie idiopatica.

5. MEDICATIA ANTIDIABETICA. GLUCAGONUL

Insulina şi glucagonul sunt hormoni pancreatici cu structura polipeptidica cu rol in

mentinerea homeostaziei hidratilor de carbon. Insulina este folosita şi ca tratament de

substitutie in diabetul zaharat.

48

5.1. Insulina

Insulina este sintetizata la nivelul celulelor beta ale insulelor Langerhans din pancreas,

din preproinsulina eare este transformata in reticulul endoplasmic in proinsulina,

transferata ulterior in complexul Golgi unde este inmagazinata in vezicule şi transformata in

insulina, care va fi secretata prin exocitoza. Secretia insulinei este influentata de numeroşi

factori:

1. alimentari;

2. hormonali (glucagonul, STH-ul, ACTH-ul şi in special hormonii gastrointestinali cresc

secretia; adrenalina, somatostatina şi insulina insaşi scad secretia);

3. stimuli nervoşi etc.

Aceşti factori duc, prin diferite mecanisme, la creşterea concentratiei intracelulare a Ca++,

factor determinant al eliberarii insulinei.

Insulina actioneaza asupra unor receptori membranari specifici (formati din doua

subunitati alfa şi doua beta), formand un complex insulina-receptor care patrunde in celula

(se internalizeaza) unde activeaza tirozinchinaza, enzima implicata in formarea şi legarea

de membrana a transportorului intracelular de glucoza. La nivelul celulelor ţinta, insulina

produce

1. creşterea utilizarii glucozei,

2. favorizeaza glicogenogeneza şi

3. inhiba glicogenoliza hepatica,

4. creşte preluarea aminoacizilor, acizilor graşi şi a K+ de catre celule,

5. favorizeaza sinteza de proteine şi trigliceride,

6. inhiba lipoliza.

Alterarea producerii de insulina sau a raspunsului tisular la aceasta duca la aparitia

diabetuJui zaharat (de tip I, in lipsa insulinei, sau de tip II, datorat in principal scaderii

raspunsului celular la hormon).

lnsulina reprezinta medicamentul esential in tratamentul diabetului de tip I, corectand

deficitul endogen de hormon. Asociata unei diete corespunzatoare, insulina corecteaza

tulburarile metabolice, influenteaza favorabil angiopatia şi neuropatia, diminua frecventa şi

gravitatea infectiilor.

Insulina se administreaza obişnuit subcutanat.

Diferitele preparate de insulina se prepara din pancreas de bovine sau de porc şi difera, in

principal, prin durata actiunii.

49

Exista astfel:

-Preparate cu acţiune rapida (la 15-60 minute de la administrare) şi de scurta durata (6-8

ore)- insulina injectabila neutra, zinc insulina amorfa suspensie;

-Preparate cu acţiune intermediara (începe la 1-2 ore şi se mentine 18-24 ore) - izofan

insulina, zinc insulina suspensie compusa;

-Preparate cu acţiune lenta (începe la 4-6 ore şi dureaza 20-36 ore) -protamin zinc

insulină suspensie, zinc insulina cristalina suspensie.

Actualmente se prepara prin inginerie genetica şi insulina umana biosintetica.

5.2. Antidiabeticele de sinteza

Antidiabeticele de sinteză pot corecta hiperglicemia şi glicozuria din diabet, fiind active

pe cale orala. Sunt reprezentate prin: sulfamide antidiabetice (derivati de sulfoniluree),

biguanide antidiabetice şi inhibitori de aldoreductaza şi glucozidaza.

Sulfamidele antidiabetice sunt derivati sulfonilureici care actioneaza prin stimularea

secretiei (nu şi a sintezei) endogene de insulina cu reducerea consecutiva a hiperglicemiei

şi glicozuriei.

Ar influenta şi receptorii pentru insulina crescand numarul şi afinitatea acestora.

Sunt sulfamide antidiabetice: tolbutamida, clorpropamida şi glibenclamida (daonil).

Ele sunt indicate în diabetul stabil, la adulti, fara complicatii. Asocierea cu salicilati,

sulfamide, fenilbutazona, barbiturice, alcool creşte riscul hipoglicemiei.

Biguanidele antidiabetice actioneaza prin întarzierea absorbtiei digestive a glucozei,

inhibarea gluconeogenezei hepatice şi creşterea preluarii musculare a glucozei, ca şi prin

diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor şi transformarea lipoproteinelor cu molecula

foarte mare (VLDL) în lipoproteine cu molecula relativ mica (HDL). Se realizeaza astfel

scaderea glicemiei (dar numai Biguanidele antidiabetice actioneaza prin întarzierea

absorbtiei digestive a glucozei, inhibarea gluconeogenezei hepatice şi creşterea preluarii

musculare a glucozei, ca şi prin diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor şi

transformarea lipoproteinelor cu molecula foarte mare (VLDL) în lipoproteine cu molecula

relativ mica (HDL). în prezenta insulinei) şi corectarea hiperlipidemiei.

Sunt indicate în diabetul uşor-mediu la adulti, îndeosebi la diabeticii obezi.

Metformina (meguan) este biguanida cea mai frecvent utilizata.

Inhibitori de aldoreductaza şi inhibitori de alfa-glucozidaza.

Medicamentele inhibitoare de aldoreductaza, de tipul tolrestat, actioneaza prin

50

împiedicarea transformarii glucozei în sorbitol (implicat în producerea neuropatiei,

nefropatiei şi retinopatiei diabetice) avănd efecte profilactice fata de complicatiile

diabetului.

Medicamentele inhibitoare de alfa glucozidază de tipul acarboză, inhiba alfa

glicozidaza din peretele intestinal, diminuănd digestia şi absorbtia intestinala a glucidelor.

5.3. GLUCAGONUL

Glucagonul este un hormon polipeptidic secretat de celulele alfa2 ale insulelor

pancreatice, cu actiuni opuse insulinei. Produce astfel: creşterea glicogenolizei,

gluconeogenezei şi lipolizei hepatice şi scaderea glicogenezei hepatice, a sintezei proteice

şi a lipogenezei. In afara efectelor metabolice, glucagonul stimuleaza miocardul avănd

efecte inotrop şi cronotrop pozitive.

Glucagonul actioneaza pe receptori membranari specifici (la nivelul hepatocitelor,

adipocitelor şi celulelor miocardice) inducănd activarea adenilatciclazei şi creşterea

concentratiei intracelulare de AMPc. Principala indicatie terapeutica a glucagonului o

reprezinta hipoglicemia insulinica. Poate fi util şi în combaterea deprimarii cardiace

produsa de doze mari de betablocante.

6. SEXUALI SI ANTAGONISTII LOR

Hormonii sexuali sunt hormoni steroidieni care acţioneaza pe receptori intracelulari

specifici formănd un complex hormon-receptor, care se fixeaza pe un segment al ADN

nuclear, influenţănd consecutiv sinteza de proteine. Eliberarea hormonilor sexuali

(estrogen, progesteron şi testosteron) este reglata prin mecanism de feedback.

6.1. Hormonii sexuali feminini

Hormonii sexuali feminini, reprezentaţi prin estrogen şi progesteron sunt secretaţi în

principal de ovar, dar şi de placenta, celule fetale, testicul.

Estrogenii determina apariţia caracterelor secundare feminine şi asigura proliferarea

endometrului, creşterea irigarii sanguine şi a masei musculare uterine, din prima jumatate

a ciclului menstrual. Ca efecte sistemice, estrogenii cresc nivelul sanguin al trigliceridelor,

HDL şi al factorilor coagularii (pot favoriza accidente tromboembolice), scad toleranta la

glucoza, au actiune anabolica asupra calciului osos impiedicand eliberarea acestuia şi

51

stimuland activitatea osteoblasticaefecte cu actiune antiosteoporotica.

Estrogenii sunt indicati ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar, in

tratamentul hormonal postmenopauza, in tratamentul neoplasmelor organelor

hormonodependente (ex. prostata), iar in asociere cu progestativele ca anticonceptionale.

Estrogenii folositi terapeutic sunt steroizi naturali (estradiol) sau steroizi sintetici

(etinilestradiol, mestradiol, dietilstilbestrol etc.)

Progesteronul este produs in principal de corpul garben şi placenta şi in cantitati mici

de corticosuprarenala şi testicul. Produce modificari secretorii la nivelul endometrului şi

pregateşte uterul pentru nidarea (implantarea) oului. In lipsa acesteia secretia de

progesteron descreşte, in prezenta acesteia progesteronul actioneza pentru mentinerea

oului in uter, suprima contractilitatea uterina, favorizeaza proliferarea acinilor glandei

mamare. Terapeutic, este indicatin endometrioze, dismenoree, menometroragii functionale,

sindromul premenstrual. in asociere cu estrogeni sau singur, progesteronul se foloseşte ca

anticonceptional.

In terapeutica se folosesc indeosebi progestative de sinteza:

-medroxiprogesteron, alilestrenol şi linestrenol.

6.2. Medicatia contraceptivă

Medicatia contraceptivă (anticonceptionalele orale) actioneaza prin impiedicarea

ovulatiei, impiedicarea fertilizarii ovulului sau impiedicarea nidării oului. Se realizează prin

asociaţii estroprogestative sau preparate care contin un singur hormon (estrogen sau

progesteron). Asociaţiile estroprogestative actionează in principal prin inhibarea ovulatiei,

preparatele progesteronice sunt o alternativă in situatiile care contraindică estrogenii, iar

preparatele estrogenice sunt eficace numai administrate in doze mari, la scurt timp după

contactul sexual ("morning after" pill).

Utilizarea contraceptivelor orale este contraindicată in afectiuni tromboembolice,

afectiuni hepatice, cancer de san sau alte neoplasme estrogen dependente, sangerări

genitale nediagnosticate. Contraceptivele orale cresc semnificativ frecventa "alveolelor

uscate" după extractie.

6.3. Hormonii sexuali masculini

Hormonii sexuali masculini sunt reprezentati in principal prin testosteron, hormon

sintetizat de către celulele Leydig ale parenhimului testicular, şi in cantităti redusede

52

corticosuprarenală şi ovar.

Testosteronul are efecte de tip androgenie (dezvoltarea şi mentinerea caracterelor

sexuale secundare masculine şi a organelor genitale masculine) şi efecte metabolice de tip

anabolie: creşterea sintezei proteice, creşterea activitătii osteoblastice, stimularea creşterii

şi secretiei glandelor sebacee - generatoare la unii indivizi de acnee şi infectii cutanate.

Testosteronul este indicat ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar sau

secudar, ca şi in unele forme de neoplasm de san, hormonodependente.

Compuşisemisintetici inruditi cu testosteronul au actiune puternic anabolizantă şi uşor

virilizantă, fiind denumiti steroizi anabolizanli. Se utilizează la pacientii debilitati, in

convalescenta unor afectiuni consumptive, in tratamentul osteoporozei şi al fracturilor.

Dintre aceştia amintim: metandienona (naposim), nandrolona fenilpropionat

(norbetalona) li nandrolona decanoat (decanofort).

6.4. Antagoniştii hormonilor sexuali

Antagoniştii hormonilor sexuali sunt medicamente care impiedica efectele hormonilor

sexuali, urmare a unei actiuni de tip antagonist la nivelul receptorilor specifici

corespunzatori.

Antiestrogenii actioneaza fie prin antagonism competitiv la nivelul receptorilor pentru

estrogeni de la nivelul axului hipotalamo-hipofizar şi al celor din celulele cancerului de san

(clomifen şi tamoxifen); fie impiedicand formarea de estradiol (aminoglutetimida şi

formestonul - utilizati ca tratament adjuvant in cancerul de san la femei).

Antiprogestativele de tip mifepristona actioneaza ca antagonişti competitivi la nivelul

receptorilor progesteronului şi glucocorticoizilor. Sunt folosite pentru contraceptia

postcoitala şi pentru provocarea avortului in primele doua trimestre de sarcina.

Antiandrogenii actioneaza prin: antagonism competitiv la nivelul receptorilor

testosteronului (ciproterona şi flutamida) prin interferarea sintezei testosteronului şi altor

androgeni (finasterida) sau prin inhibarea gonadelor (Ieuprorelina şi goserelina).

53

MEDICAMENTE SEDATIVE SI HIPNOTICE

In aceasta grupă sunt incluse substanţe care produc o deprimare nespecifică, de diverse

intensităţi, dar sub toate aspectele a activităţii sistemului nervos central.'

Deprimarea activităţii sistemului nervos este dependentă de doza folosită. Astfel, la

doze mici se produce o deprimare cunoscută sub numele de sedare, doze mai mari au

efect hipnotic, dozele foarte mari produc somn anestezic, iar la doze şi mai mari survine

moartea.

In categoria substanţelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu

această destinaţie.

Efectul sedativ constă în deprimare psihomotorie cu liniştire, diminuarea reacţiilor

psihovegetative, micşorarea performanţelor psiho-motorii şi uneori somnolentă. Sunt

influenţate toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par să fie mai

sensibile decât structurile cu functii excitatorii la efectul acestor medicamente.

Datorită acţiunii sedative astfel de substanţe sunt utilizate terapeutic pentru

combaterea manifestărilor anxioase (în nevroze, în afecţiuni medicale cu componentă

psihosomatică sau psihovegetativa), în chirurgie ca premedicaţie sau în îngrijirea

postoperatorie, pentru a favoriza instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate

(mai ales cînd contractura musculară este secundară stărilor de tensiune psihică).

Scade de asemenea capacitatea de învăţare şi memonzare şi implicit performanţele

intelectuale.

Efectul hipnotic consta în proclucerea unei stari de somn din care bolnavul poate fi

trezit, foarte asemănator cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste

subslante scad latenta somnului, prelungesc durata totală de somn, cresc profunzimea

somnului, scad timpul de veghe şi numărul de treziri peste noapte,

Sedativ-hipnoticele produc, în măsuri diferite, creşterea duratei somnului lent cu

scurtarea duratei totale şi a numărului perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al

alternanţei perioadelor şi fazelor de somn nu este cunoscut. Foarte probabil acestea

54

sunt foarte importante în menţinerea funcţionalităţii corticale. Administrarea cronică a

sedativ-hipnoticelor, mai ales a compuşilor cu acţiune de lunga durată, poate duce la

instalarea unor stări de nevroză atribuite modificării modelului electrofiziologic al

somnului.

După durata somnului produs, hipnoticele se clasifică în compuşi cu durată de

actiune scurtă sau medie (2-6 ore), utile mai ales la persoanele cu insomnie prin defîcit

de instalare a somnului şi compuşi cu durată de acţiune lunga (8 ore sau mai mult), utile,

mai ales, la persoaneie cu deficit de menţinere a somnului. Durata efectului hipnotic

depinde de compus, dar şi de doză şi conditiile ambiante.

Unele medicamente sedativ-hipnolice au şi acţiune anticonvulsivanlă, flind utile

pentru profîlaxia şi tratamentul stărilor convulsive.

Sedativ-hipnoticele deprimă SRAA cu dimînuarea consecutivă a procesului de

vigilenţă corticală. Au fost descrise, de asemenea, acţiuni la nivelul creierului limbic,

ambele efecte contribuind la protejarea scoarţei de influentele emoţionale excesive.

Mecanismul biochimic al acţiunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil,

hipnoticele interferă funcţionalitatea unor circuite neuronale la nivelul SNC

(noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice şi GABA-ergice).

Utilizarea clinică a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte nedorite. Unele dintre

reacţiile adverse sunt datorate acţiunii deprimante nervos centrale. Pot apare

diminuarea performanţelor psihomotorii cu îngreunarea diferitelor activităţi care

presupun atenţie şi îndemânare, starea de oboseală, ameţeală, buimăceală, care

survin şi persistă mai ales după dozele mari de sedativ-hipnotice cu acţiune

prelungitâ. Uneori, în cazul administrării cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste

simptome pot deveni permanente. Actiunea de scurtare a perioadei de somn REM pare

a fi un factor important în producerea unor astfel de reacţii adverse.

Starea de excitaţie prin dezinhibiţie, care precede uneori somnul, poate fi

neplăcută pentru dozele mari şi în prezenţa stimulilor dureroşi. La unele persoane,

sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal, fenomene de excitaţie, euforie şi iritabilitate.

La bătrâni survin uneori episoade confuzive.

Repetarea administrării sedativ-hipnoticelor (în special a barbituricelor) determină

treptat o „datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poate apare un „rebound" al

acestuia, asociat frecvent cu coşmaruri.

55

Reacţiile alergice, relativ rare, se manifesta de obicei sub formă de erupţii cutanate

morbiliforme.

Folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la

dependenţă asemănătoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinenţă survine

la mai puţin de 24 ore după întreruperea medicaţiei, în cazul sedativ-hipnoticelor cu

acţiune de scurtă durată şi după mai multe zile în cazui celor cu acţiune prelungită.

Intensitatea este variabilă, fiind în general mai gravă pentru sedativ-hipnoticele cu

acţiune scurtă. Simptomele constau în anxietate, senzaţie de slăbiciune, tremor, convulsii

şi fenomene psihotice, fiind aseraănătoare celor din abstinenţa alcoolică, ceea ce

împune reluarea tratamentului hipnotic, apoi întreruperea lui treptată.

Intoxicatia acută cu sedativ-hipnotice se manifestă prin anestezie generală

profundă, cu caracter de comă. Tratamentul constă în favorizarea eliminării toxicului,

susţinerea funcţiilor vitale şi evitarea complicaţiilor infecţioase.

Este contraindicată asocierea sedativ-hipnoticelor cu băuturi alcoolice sau cu alte

deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potentare).

Prescrierea la persoanele care desfaşoară activităţi ce necesită o atenţie crescută

trebuie facută cu multă precauţie.

Instalarea gradată a efectelor face posibilă utilizarea unor astfel de medicamente

fie ca sedative, fie ca hipnotice, în funcţie de doza în care se administrează. Pentru

unele medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mică intensitate astfel

încât nu pot fi utilizate decât ca sedative. Printre acestea se numără diferite bromuri şi o

serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puţin

folosite, bromurile datorită riscului de toxicitate cumulativă iar în cazul preparatelor

vegetale beneficiile terapeutice par a fi predominant de natură placebo.

Alte substanţe deprimă sistemul nervos ceniral de asemenea natură încât se pot

utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).

Benzodiazepinele şi mai ales barbituricele au însă utilizări nuanţate, in funcţie de

doza, ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.

56

Benzodiazepinele

Sunt compuşi care prezintă un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat

cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot în poziţiile 1 şi 4 (mai rar 1 şi 5

sau 2 şi 3), cu substituenţi 5-aril şi 7-Cl, CF3 sau NO2.

Administrate la nevrotici sau în afecţiuni însoţite de tensiune psihică şi anxietate

înlătură atât anxietatea cât şi simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie,

palpitaţii, tulburări digestive funcţionale, etc.

Rezultă o diminuare a procesului de vigilenţă, scăderea participării în procesele

agresive, o deprimare a comportamentului de recompensă şi pedeapsă precum şi a

reacţiilor vegetativ-endocrine la stimulii emoţionali.

Benzodiazepinele acţionează pe receptorii membranari GABAA fixându-se pe un sediu

de legare specific de la nivelul subunităţii a a glicoproteinei receptoare (GABA se fixează

pe un sediu de legare a subunităţii (3 a aceleiaşi glicoproteine receptoare). Consecutiv

apar modificări conformaţionale ce facilitează deschiderea canalelor pentru Cl", indusă de

GABA. Benzodiazepinele sedativ-hipnotice se comportă agonist.

Flumazenilul este o benzodiazepină care se comportă ca antagonist, fiind utila pentru

combaterea deprimării produse de dozele mari de benzodiazepine agoniste. Recent s-au

descris şi substanţe ce se comportă ca agonist invers având efecte anxiogene.

Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea musculară determinată de

inhibarea reflexelor polisinaptice medulare, iar la doze mari şi de deprimarea transmisiei

neuromusculare.

Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au şi acţiune

anticonvulsivantă consecutivă deprimării procesului de difuzare subcorticală a

descarcărilor convulsivante.

Din punct de vedere farmacocinetic benzodiazepinele se absorb în general bine din

intestin. Diazepamul, medazepamul şî triazolamul se absorb rapid,

clordiazepoxidul mai lent. Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Difuzează bine în creier; îrec prin bariera placentară şi în lapte.

Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic după două modele de

biotransformare. Majoritatea compuşilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul,

57

etc.) suferă iniţial un proces de oxidare microzomială cu formarea de metaboliţi activi,

urmată în timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea de compuşi inactivi. Deoarece

procesul de oxidare microzomială este mai lent la vârstnici, prematuri şi hepatici utilizarea

acestui tîp de benzodiazepîne împune prudenţă în situaţiile amintite. Unele

benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt inactivate direct prin

glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este puţin afectat de vârstă sau

hepatopatii, aceste benzodiazepine sunt de preferat în astfel de situaţii.

Eliminarea produşilor de metabolizare se face majoritar pe cale renală. 0 mică

parte se elimină prin secreţia biliară şi reintră în ciclul entero-hepatic.

Benzodiazepinele sunt indicate în afecţiuni neuropsihice însoţite de anxietate, în

afecţiuni medicaie cu manifestări psihosomatice sau psiho-vegetative, în tratamentul

unor forme de insomnie, în pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie, în

pregătirea manevrelor endoscopice, în alcoolismul acut, în controlarea unor stări

convulsive.

Ca efecte nedorite pot produce: sedare, deprimarea performanţelor psihomotorii,

slăbiciune, ataxie, cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă, vomă, neplăcere

epigastrică, diaree; uneori, mai ales la bătrâni, pot apare reactii paradoxale: anxietate,

iritabilitate, agitaţie motorie (chiar convulsii), stari confuzionale.

Sunt contraindicate în miastenia gravă (sunt miorelaxante). Trebuie administrate

cu prudentă la şoferi, dispeceri, şi în general ia cei care mânuiesc maşini de precizie sau

periculoase.

Trebuie evitată asocierea altor deprimante centrale şi îndeosebi a băuturilor alcoolice.

Nitrazepamul (5 - 10 mg seara la culcare), flurazepamul (15-30 mg seara la

culcare), flunitrazepamul ( 1 — 2 mg seara la culcare) şi triazolamul (0,25 - 1 mg seara

la culcare) sunt derivali benzodiazepinici cu acţiune sedativă şi hipnotică rapidă, de durată

medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai putin somnul paradoxal,

realizând un somn asemănător somnului fiziologic.

Unele substante (flunitrazepamul) sunt folosite şi pentru inducerea anesteziei sau

pentru narcoanalgezie. Provoacă de asemenea relaxare musculară. Nu determină inducţie

enzimatică semnificativă. Au toxicitate redusă iar riscul de depundenţă esle considerat

mai mic comparativ cu barbituricele.

Alte benzodiazepinc (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepainul,

oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice

58

Barbituricele

Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat

din condensarea ureei cu acid rnalonic

Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (în 1903 de către Fisher şi von Mering),

astăzi nu mai este folosit.

Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific şi se manifestă la

nivelul scoarţei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze

mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. In principal, barbituricele

facilitează şi prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. La dozele uzuale se

fixează pe receptorii GABA-ergici, probabil pe alte sedii decât cele pentru GABA şi

benzodiazepine, inducând modificări conformaţionale ce favorizează starea deschisă a

canalelor pentru clor, cu hiperpolarizare şi inhibiţie consecutivă. Dozele mari ar activa

direct canalele de clor. In plus, barbituricele diminuă acţiunea depolarizantă a

glutamatului (neurotransmitător excitator în SNC).

In funcţie de compus şi de necesităţile terapeutice barbituricele pot fi administrate

intern, intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular.

Absorbţia barbituricelor este în general bună. Compuşi cu durată de acţiune scurtă

sau intermediară (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine decât cei cu duratâ de

acţiune lungă (fenobarbital).

Barbituricele, mai ales compuşii cu limp de înjumatăţire lung (fenobarbitalul), au

acţiune inductoare asupra enzimelor microzomiale şi a altor enzime hepatice (excepţie

face secobarbitalul). Efectul se instalează în câteva zîle de la începerea tratamentului şi

se menţine un timp (zile-săptămâni) după întreruperea acestuia. Se produce o creştere

caracteristică a cantităţii de citocrom P450, glucuronil-transferază, ALS-sintetază (enzimă

mitocondriala cu rol în sinteza porfirinelor), aldehid-dehidrogenază. Consecutiv

creşte viteza metabolizarii hepatice a unor compuşi fiziologici, a unor medicamente

administrate concomitent, precum şi a însuşi barbituricului (autoinducţie enzimatică).

Fenobarbitalul are anumite particularităţi privind metabolizarea hepalică şi anume

creşte metabolismul sârurilor biliare şi are acţiune coleretică, putând fi folosit în cazuri

selecţionate de colestază. Deoarece măreşte prin inducţie enzimatică acţiunea

glucuroniltransferazei hepatice şi cantitatea de proteină Y (care intervin în conjugare şi

59

transportul bilirubinei), este indicat în tratamentul stărilor de hiperbilirubinemie neconjugată

şi pentru profilaxia icterului nuclear.

Actiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avută în vedere atunci când

fenobarbitalul se asociază altor medicamente - hipnoticul scade activitatea

anticoagulantelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei şi a unor hormoni steroizi (se

recomandă doze mai mari din acesta din urma, iar la oprirea administrării

barbituricului, scăderea dozelor).

Ca hipnotice, barbituricele sunt indicate în tratamentul insomniilor şi ca

premedicaţie în anesteziologie. In insomnii trebuie administrate în cure scurte,

intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn şi apariţia toleranţei şi

a dependenţei.

In funcţie de durata efectului hipnotic (care este direct proporţional cu timpul de

înjumătăţire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifica în: barbiturîce cu acţiune

de durată lungă (peste 8 ore - fenobarbitalul, barbitalul); barbiturice cu acţiune de durată

medie (2-7 ore - amobarbiîalul, ciclobarbitalul) şi barbiturice cu acţiune de durată scurtă

(pentobarbitalul).

Barbituricele, în doze mici, pot fi indicate şi pentru acţiune sedativă în stări de

anxietate, agitaţie, ca medicaţie adjuvantă în afecţiuni care necesită sedare

(hipertensiune arterială, tulburări digestive, tireotoxicoză, hiper-excitabilitate, sindrom

nevrotic îii menopauză), în stări de agitaţie psihomotorie indusă de diferite medicamente

(stimulante psihomotorii, sjmpatomimetice etc.). în toate aceste situaţii

benzodiazepinele sau alte sedative sunt însă de preferat. ;:

Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau în alte stări

convulsive (intoxicatii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie).

Ca reactii adverse, barbituricele pot produce somnolenţă ş'i diminuarea

performanţelor, nelinişte şi iritabilitate, La bătrâni, sau în prezenţa durerii,

barbituricele pot provoca o stare confuzională. Tratamentul prelungit duce deseori la

dereglarea modelului fiziologic de somn. La întreruperea medicaţiei pot apare fenomene

de rebound finsomnie, somn neodihnitor cu coşmaruri, tulburări psihice şi de afect).

Reacţiile alergice, destui de rare, se pot manifesta prin dermatită (mai ales erupţii

morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave).

Adminislrarea zilnică de barbiturice dezvoltă toleranţă datorită în parte

metabolizării mai rapide, în parte micşorării sensibiiităţii neuronale. Efectul hipnotic

60

scade după 1-2 săptărnâni de tratament, dozele eficace crescând progresiv.

Sensibilitatea la acţiunea toxică se păstrează în mare măsură. Toleranta este

fncrucişată pentru hipnotice, alcool, anestezice generale şi parţial pentru alte sedative.

Tratamentul îndelungat cu doze mari (400 - 800 mg/zi) provoacă relativ frecvent

fenomene de intoxicaţie cronică, cu stare confuzivă, tulburări afective, nistagnius.,

dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependenţa fizică şî psihică;

sindromul de abstinenţă este uneori grav (mai ales pentru compuşii cu durată scurtă de

actiune) şi constă în modificări electroencefalografice, nervozitate, agitaţie, insomnie,

tremor, iar în cazurile grave chiar delir şi convulsii.

Toxicitatea acută, urmare a intoxicaţieî în scop suicidar, sau prin supradozare

terapeutică (favorizată de dezvoltarea toleranţei şi de starea confuzivă) este

frecventă. Insuficienţa hepatică şi renală marcate cresc toxicitatea, interferând în

funcţie de compus cu procesul de inactivare şi eliminare. Dozele care produc

intoxicaţie gravă sunt de aproximativ 20 de ori mai mari decât cele terapeutice; dozele

mortale sunt cuprinse între 3 - 10 g, uneori mai mari. Bolnavul prezintă iniţial o stare

precomatoasă (bolnavul îşi pierde conştienţa şi trece în somn anesîezic superficial),

care evoiuează către comă, cu deprimarea respiraţiei şi circulaîiei. Uneori apar leziuni

buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare. Dacă doza este foarte mare

moartea poate surveni prin stop respirator şi colaps circulator cu insuficienţă renală

acută. Diagnosticul se pune în functie de împrejurările intoxicatiei şi prin

determinarea compusului sau a metabolitilor săi în sânge sau urină. în funcţie de

condiţiile producerii intoxicaţiei, de timpul scurs şi de compusul cu care s-a produs

intoxicaţia pot fi utile diferite măsuri terapeutice: provocarea vomei, eventual spălaturi

gastrice (dacă toxicul a fost înghiţit); sustinerea respiratiei (intubaţie, aspirarea

secreţiilor, respiratie artificială), susţinerea circulatiei şi a funcţiei renale (perfuzie cu

cristaloide sau substituenţi coloidali, eventual noradrenalină sau dopamină);

alcalinizarea urinei (favorizează eliminarea unor barbituricele - de ex. fenobarbital); diureză

osmotică (se administrează manitol); dializă peritoneală sau hemodializă; antibiolerapie

(scade frecvenţa complicaţiilor infecţioase pulmonare). Folosirea analepticelor

fpentetrazol,

nicetamidă, bemegridă) creşte mortalitatea, datorită depaşirii frecvente a dozelor utile.

Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specifică, cuinsuficienţă

renală sau hepatică avansaîe, precum şi la bolnavi cu porfiriehepatică (poaîe fi

61

declanşată o criză severă, mergând până la paralizie şimoarte, datorită stimulării

sintezei porfirinelor prin acţiune inductoareenzimatică hepatică).

Fenobarbitalul este un barbituric cu acţhme lentă şi prelungită (efectul apare la

circa 1 oră de la administrarea orală şi se menţine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca

hipnotic pentru menţinerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3

ori/zi) şi ca anticonvulsivant în tratamentul epilepsiei (în marele rău) sau în alte stări

convulsive acute (injectat intramuscular sau intravenos - ! nu în cazul preparatului

românesc).

Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durată de

acţiune medie sau scurtă. Efectul se instalează în 15-30 minute şi durează 2-7 ore (în

funcţie de doză şi de condiţii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci când insomnia se

datorează diflcultăţii de adormire.

Alte sedative

Benzoctamina are proprietăti sedative, anxiolitice şi hipnotice. Este bine suportată

chiar de bătrâni şi nu deprimă respiraţia. Doza orală este de 10 mg de 3 ori/zi ca

sedativ sau anxiolitic şi 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular

sau intravenos lent, 1 0 - 2 0 mg.

Hidroxizina are proprietăţi sedative, anxiolitice, antiemetice şiantihistaminice,

efecîe ce durează 6-8 ore. Se administrează obişnuit oral50-100 mg/zi. La nevoie

poate fl injectată intramuscular, chiar intravenos.

Alte hipnotice -în această grupă sunt incluse substanţe cu structuri chimice diferite:

derivaţi piperidindionici, chinazolone, ureide, carbonaţi alcooli, aldehide, eteri ciclici,

cu proprietăţi hipnotice asemănătoare celor ale substanţelor barbiturice.

Zolpidemul (derivat inaidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern ( 5 - 1 0

mg, înainte de culcare). Grăbeşte instalarea, creşte durata şi ameliorează calitatea

somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, mlorelaxant. Deşi structural diferit,

mecanismul acţiunii este asemănător benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-

ergic. Are toleranţă bună, risc de dependenţă mic.

62

Zopiclona (o ciclopirolonă) este folosită ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vârstnici şi

hepatîcî; înainte de culcare). Are proprietâti asemănatoare benzodiazepinelor şi

acţioneaza de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici.

Are efect hipnotic, sedativ, anxiolîtic, miorelaxant şi anticonvulsivant, Nu produce

induciie enzimatică.

Antipsihoticele

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate în

tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sau parafrenia,

caracterizate, între altele, prin importante tulburări cognitive şi de conştiinţă cu pierderea

capacităţii de autoapreciere a bolii. Termenul de antipsihotic se referă tocmai la

capacitatea acestor medicamente de a fi eficace în tratamentul psihozelor. Termenul de

neuroleptic se referă la faptul că aceste medicamente, dacă se administrează în doze

suficient de mari, cum sunt cele utilizate în tratamentul psihozelor, determină o serie de

semne şi simptome caracteristice, încadrate în ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. In

general se acceptă că termenii antipsihotic şi neuroleptic sunt sinonimi, dar în literarura

anglo-saxonă se preferă termenul de antipsihotic pe când în literatura de limbă franceză se

preferă termenul de neuroleptic.

Sindromul neuroleptic se caracterizează în principal prin 4 tipuri de manifestări: efect

antipsihotic, efect sedaţiv, un sindrom extrapiramidal şi un sindrom vegetativo-litic şi

endocrin.

Mecanismul de acţiune al acestor medicamente este greu de studiat în special

datorită lipsei modelelor experimentale de boală psihică la animale de laborator. Este greu

de spus dacă animalele de laborator prezintă iluzii patologice sau halucinaţii şi este greu

de spus dacă animalele de laborator gândesc pentru a putea decide dacă prezintă

elemente de gândire patologică precum ideile delirante şi delirul. Numai unele din efectele

specifice acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de

laborator cum este de pildă efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a

influenţa mai mult reflexele condiţionate decât reflexele necondiţionate.

Din punct de vedere al receptorilor farmacologici implicaţi, medicamentele

antipsihotice, cu mari diferenţe de la un preparat la altul, blochează foarte mulţi dintre

receptorii farmacologici din creier printre care receptori dopaminergici, receptori

63

adrenergici, receptori colinergici, receptori histaminergici, receptori serotoninergici, etc.

Singurii receptori farmacologici care sunt blocaţi de absolut toate medicamentele

antipsihotice sunt însă receptorii dopaminergici şi la ora actuală se acceptă că efectul

antipsihotic este datorat blocării receptorilor dopaminergici din creier. în sprijinul

acestei teorii, unanim acceptată, vin de asemenea o serie de alte fapte cum ar fi acelea că

medicamentele care cresc disponibilul de dopamină din creier pot fi cauză de fenomene

psihotomimetice, inclusiv halucinaţii, sau faptul că în creierul bolnavilor psihotici decedaţi şi

care nu au urmat un tratament cu medicamente neuroleptice s-a decelat o concentraţie

crescută de receptori dopaminergici. Un alt argument în favoarea implicării receptorilor

dopaminergici în patogenia psihozelor îl constituie de asemenea efectul antipsihotic al

rezerpinei, medicament care epuizează depozitele de dopamină din creier. Rezerpina nu

se mai utilizează însă ca antipsihotic.

Utilizarea terapeutică principală a medicamentelor neuroleptice este pentru

tratamentul psihozelor, situaţie în care înlătură manifestările psihopatologice indiferent de

boala psihică în care apar. Până la apariţia acestor medicamente bolile psihice nu puteau fi

tratate, iar bolnavii psihici erau practic încarceraţi şi supuşi la tratamente uneori inumane.

In cazul bolnavilor psihici agitaţi sau agresivi se preferă medicamentele neuroleptice

de tip sedativ, eventual administrate injectabil în faza acută severă a bolii. Acestea au

redus foarte mult necesitatea unor metode foarte dure cum ar fi cămaşa de forţă.

La bolnavii mai puţin agitaţi şi care nu sunt agresivi se poate asocia un neuroleptic

de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obţinerea unui maxim de efect

antipsihotic cu un minim de reacţii adverse de tip sedativ şi extrapiramidal. Pentru

diminuarea reacţiilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamente blocante ale

receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul trihexifenidilului.

Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai

slab exprimat se pot administra singure. De obicei, medicamentele antipsihotice se

administrează în tratamentul antipsihotic în doze care se cresc progresiv până la limita

suportabilităţii după care aceste doze mari de menţin constante până la obţinerea

maximului de remisiune posibilă. Ulterior dozele se scad progresiv până la atingerea unei

doze minime capabile să menţină starea de normalitate a bolnavului. Această doză mică

se poate menţine ca tratament de întreţinere pe o perioadă lungă de timp ceea ce este în

măsură să evite recăderile. In medicina internă, medicamentele neuroleptice se folosesc

64

de obicei ca antivomitive când se administrează în doze foarte mici, în general foarte bine

suportate comparativ cu dozele mari utilizate în psihiatrie.

Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise şi apar în special la

dozele mari utilizate în psihiatrie.

Dezechilibrele vegetative şi endocrine, hipotensiunea ortostatică şi tulburările

extrapiramidale apar în aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii trataţi. La dozele mici

folosite ca antivomitive aceste reacţii adverse apar foarte rar şi sunt tranzitorii şi puţin

semnificative. Mai pot apărea reacţii adverse alergice sau, pentru unele din ele, importante

efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sau producerea de glob vezical la

bolnavii cu adenom de prostată. Necesită multa prudenţă în asociere cu medicamente

sedative şi sunt contraindicate în coma barbiturică pe care o agravează. Pot agrava de

asemenea boala Parkinson şi epilepsia. La bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală

trebuiesc administrate în doze mai mici. Sunt de evitat în sarcină şi la femeia care

alăptează.

Structura chimică a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte variată: fenotiazine,

tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepine,

indolone, benzamide, şi altele.

Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai

slab exprimat se pot administra singure. De obicei, medicamentele antipsihotice se

administrează în tratamentul antipsihotic în doze care se cresc progresiv până la limita

suportabilităţii după care aceste doze mari de menţin constante până la obţinerea

maximului de remisiune posibilă. Ulterior dozele se scad progresiv până la atingerea unei

doze minime capabile să menţină starea de normalitate a bolnavului Această doză mică se

poate menţine ca tratament de întreţinere pe o perioadă lungă de timp ceea ce este în

măsură să evite recăderile. în medicina internă, medicamentele neuroleptice se folosesc

de obicei ca antivomitive când se administrează îr doze foarte mici, în general foarte bine

suportate comparativ cu dozele mari utilizate în psihiatrie.

Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise şi apar îr special la

dozele mari utilizate în psihiatrie. Dezechilibrele vegetative ş endocrine, hipotensiunea

ortostatică şi tulburările extrapiramidale apar în aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii

trataţi. La dozele mici folosite ca antivomitive aceste reacţii adverse apar foarte rar şi sunt

tranzitorii şi puţin semnificative. Mai pot apărea reacţii adverse alergice sau, pentru unele

dir ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sai producerea

65

de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată. Necesită multa prudenţă în asociere cu

medicamente sedative şi sunt contraindicate în coma barbiturică pe care o agravează. Pot

agrava de asemenea boala Parkinson ş epilepsia. La bolnavii cu insuficienţă hepatică sau

renală trebuiesc administrate în doze mai mici. Sunt de evitat în sarcină şi la femeia care

alăptează.

Structura chimică a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte variată fenotiazine,

tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine dibenzotiazepine,

indolone, benzamide, şi altele.

Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena laterală sunt de asemenea

neuroleptice de tip sedativ dar cu potentă medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ

slab exprimate şi se caracterizează printr-un important efect anxiolitic. Cel mai important

medicament din această grupă este tioridazina. Neurolepticele cu nucleu piperazinic la

catena laterală sunt neuroleptice de tip incisiv. Ele au potentă mare fiind active în doze

mici. Provoacă frecvent un marcat sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ şi efectele

vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate. Din această grupă fac parte medicamente cum

ar fi trifluoperazina şi flufenazina. Flufenazina există şi sub o formă retard, flufenazina

decanoat (exemplu preparatul comercial moditen depot), care se administrează la intervale

mari de timp, ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu cooperează sau ca tratament

de întreţinere

Neurolepticele tioxantenice au structură chimică asemănătoare fenotiazinelor

numai că atomul de azot din poziţia 10 este înlocuit de un atom de carbon iar de acest

atom se leagă o catena laterală printr-o dublă legătură. Cele cu catena laterală alifatică,

cum este clorprotixenul sunt neuroleptice de tip sedativ foarte asemănătoare

clorpromazinei. Cele cu catena laterală piperazinică, cum sunt clopentixolul şi flupentixolul

sunt neuroleptice de tip incisiv, au potentă mare, dar uneori pot prezenta şi efecte sedative

semnificative. Flupentixolul prezintă de asemenea importante efecte anxiolitice şi există şi

în forme farmaceutice de depozit cum este flupentixolul decanoat care are o durată lungă

de acţiune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

66

Nucleu tioxantenic

Fig. nr. 13.1. Structura chimică a nucleului fenotiazinic şi a nucleului tioxantenic comparativ

cu structura chimică a dopaminei. Nucleul fenotiazinic este constituit din două inele

benzenice unite între ele printr-un atom de sulf şi un atom de azot. La nucleul tioxantenic

atomul de azot din poziţia 10 este înlocuit cu un atom de carbon, în poziţia 10 a nucleului

se găseşte un radical notat în figură R1 şi numit catena laterală iar în poziţia 2 poate să

existe un radical avid de electroni notat în figură R2.

Neurolepticele butirofenonice sunt reprezentate în primul rând de haloperidol care

este un neuroleptic de tip incisiv, cu potentă mare, foarte activ ca antipsihotic, cu proprietăţi

sedative relativ slabe, dar care prezintă frecvent fenomene extrapiramidale.

Sulpirida este un neuroleptic cu structură de aminoetilbenzamidă. Medicamentul

prezintă interes de farmacologie fundamentală pentru că, spre deosebire de alte

neuroleptice, este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D2, fară să

blocheze practic receptorii de tip D 1 Ca antipsihotic sulpirida se manifestă ca un

neuroleptic de tip incisiv cu potentă asemănătoare cu a clorpromazinei. Practic sulpirida

este o dovadă că subtipul D2 de receptori dopaminergici sunt implicaţi atât în efectul

antipsihotic cât şi în producerea reacţiilor adverse caracteristice neurolepticelor.

Neurolepticele atipice, numite uneori şi antipsihotice atipice, sau neuroleptice de

generaţia a Il-a, sunt o serie de medicamente relativ recent intrate în terapeutică, care

prezintă efect antipsihotic, probabil de aceeaşi intensitate ca şi neurolepticele clasice, dar

un sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat. Dacă la neurolepticele clasice sindromul

extrapiramidal apare cu o frecvenţă de aproximativ 50-80% din bolnavii trataţi, în cazul

67

neurolepticelor atipice frecvenţa de apariţie a sindromului extrapiramidal este probabil în jur

de 20% din bolnavii trataţi.

Antidepresivele

Medicamentele antidepresive sunt eficace în toate tipurile de depresie. In depresia

exogenă pot fi eficace nu numai medicamentele antidepresive ci şi medicamentele

neuroleptice, medicamentele sedative, sau medicamentele anxiolitice. In depresia

endogenă şi în depresia din psihoza maniaco-depresivă sunt eficace însă numai

medicamentele antidepresive.

Unele au efect sedativ şi anxiolitic şi sunt numite antidepresive sedative, altele,

invers au efecte psihostimulante şi chiar anxiogene şi sunt numite antidepresive psihotone.

Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instalează de regulă precoce, după primele

administrări, cu mult înaintea instalării efectului antidepresiv. Medicamentele antidepresive

triciclice prezintă de asemenea, în funcţie de preparat, şi unele efecte somatice.

Indicaţia terapeutică principală a medicamentelor antidepresive o reprezintă

depresia endogenă şi depresia din psihoza maniaco-depresivă.

Reacţiile adverse -Cele care ţin de efectul antidepresiv, cum ar fi creşterea riscului

de suicid şi hipomania, sunt prezente practic pentru toate medicamentele antidepresive.

De asemenea medicamentele antidepresive pot produce, cam la 30% din bolnavi, tremor,

tulburări de vorbire şi, foarte rar, crize convulsive, care nu impun oprirea tratamentului, ci

supravegherea atentă a bolnavului. Diminuarea sau creşterea activităţii psihomotorii şi

chiar efecte anxiogene se pot manifesta în funcţie de preparat. In special antidepresivele

triciclice pot produce tulburări de memorie. Se discută în literatura de specialitate

posibilitatea ca aceste tulburări de memorie să fie datorate în fapt proprietăţilor

antimuscarinice ale medicamentelor respective şi deci să nu fie legate stricto sensu de

efectul antidepresiv. De asemenea, antidepresivele triciclice prezintă frecvente reacţii

adverse somatice de tip parasimpatolitic, α-adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai

importante sunt probabil hipotensiunea ortostatică şi aritmiile cardiace. La acestea se

adaugă fenomenele anticolinergice precum uscăciunea gurii, tulburări de vedere,

constipaţie, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată, agravarea glaucomului.

Au fost descrise mai multe grupe de medicamente antidepresive în bună măsură

legat de mecanismul lor de acţiune. In general se vorbeşte la ora actuală despre

68

antidepresive triciclice, antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei,

antidepresive atipice şi antidepresive inhibitoare ale monoamino-xidazei (IMAO).

Antidepresivele triciclice, numite astfel după structura lor chimică, sunt primele

introduse în terapeutică. Ele acţionează prin inhibarea recaptării noradrenalinei şi

serotoninei iar unele din ele inhibă recaptarea dopaminei şi au efecte parasimpatolitice şi

α-adrenolitice. Din punct de vedere al stării de vigilenţă, unele sunt de tip sedativ, cum ar fi

amitriptilina, trimipramina şi doxepina, care produc sedare şi efecte anxiolitice, iar altele

sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, fenoxetina, amfebupramona, producând

creşterea stării de vigilenţă, uneori chiar anxietate.

Antidepresivele triciclice sunt medicamente de primă alegere, în toate indicaţiile

specifice acestei grupe de medicamente. Eficacitatea lor este practic maximă pentru grupa

terapeutică din care fac parte (70-80% din bolnavii cu depresie endogenă). In caz de eşec

terapeutic la bolnavii cu depresie endogenă sau la cei cu depresie în cadrul psihozei

maniaco-depresive se apelează de regulă la tratament electroconvulsivant.

Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei cuprind o serie

de medicamente, mai recent intrate în terapeutică, care inhibă în mod specific recaptarea

serotoninei, fară să inhibe recaptarea noradrenalinei, şi de obicei fară să aibă efecte

antimuscarinice sau ot-adrenoliotice. Astfel sunt medicamente precum fluoxetina, setralina,

paroxetina, fluvoxamina, citalopramul, trazodona etc. Eficacitatea acestor medicamente în

tratamentul depresiei endogene este probabil comparabilă cu a medicamentelor

antidepresive triciclice.

Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamete care au efect antidepresiv

comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar spre deosebire de

antidepresivele triciclice, prezintă foarte puţine reacţii adverse de tip simpatomimetic

(tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitice, iar mecanismul lor de acţiune este necunoscut şi

în orice caz nu implică inhibarea recaptării neurotransmiţătorilor din fanta sinaptică.

Oarecum asemănător cu neurolepticele atipice aceste medicamente au fost denumite

antidepresive atipice sau antidepresive de generaţia a Il-a. între timp o mare parte din

aceste medicamente s-au dovedit a fi inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei.

Rămân insă o serie de medicamente antidepresive care nu pot fi încadrate.

Astfel este, spre exemplu, mianserina, medicament care prezintă efecte

antidepresive care se instalează foarte repede comparativ cu antidepresivele clasice, după

numai 2-3 zile de tratament, şi care nu inhibă recaptarea nici unui neurotransmiţător. Este

69

posibil ca efectul antidepresiv al mianserinei să fie datorat blocării receptorilor α2-

presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum asemănător cu rezultatul final al

administrării de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei, dacă se acceptă teoria conform

căreia efectul antidepresiv al medicamentelor care inhibă recaptarea noradrenalinei este

datorat în ultimă instanţă scăderii numărului de receptori α2-adrenergici presinaptici. Un alt

medicament din aceeaşi categorie este nafazodona, medicament care inhibă receptorii

serotoninergici presinaptici de tip 5-HT1A. Efectul său antidepresiv ar putea fi datorat unui

mecanism oarecum asemănător mianserinei dar implicând neurotransmiţătorul serotonină,

nu noradrenalină.

Antidepresivele IMAO sunt medicamente care inhibă cea de-a doua cale de

eliminare a neurotransmiţătorilor noradrenalină, dopamină şi serotonină din fanta sinaptică,

metabolizarea acestora de către monoaminoxidaze (MAO). Efectul lor antidepresiv este

probabil de aceeaşi intensitate cu al antidepresivelor triciclice şi se instalează cu aceeaşi

latenţă de 2-3 săptămîni ca şi în cazul antidepresivelor triciclice.

Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidază, o monoaminoxidază numită MAO A

specifică pentru serotonină, şi o monoaminoxidază B (MAO B) specifică pentru dopamină

şi în bună măsură şi pentru noradrenalină. In ultima vreme au apărut medicamente

inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele două monoaminoxidaze.

Medicamentele inhibitoare specifice pentru monoaminoxidază A cum sunt clorgilina

şi moclobemida au efect antidepresiv, fiind însă mult mai bine suportate decât inhibitoarele

nespecifice de monoaminoxidază fenelzina şi tranilcipromina.

Inhibitoarele specifice de MAO B, cum este selegilina, se folosesc în principal ca

antiparkinsoniene, nu ca antidepresive. Antidepresivele IMAO au probabil aceeaşi

eficacitate ca şi antidepresivele triciclice dar în principiu sunt mult mai greu suportate de

bolnav. Din aceste considerente aceste medicamente se utilizează de obicei pentru

aceleaşi indicaţii ca şi antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care

antidepresivele triciclice nu au avut efect şi care au în acelaşi timp contraindicaţii pentru

terapia electroconvulsivantă.

Antimaniacalele

Mania este o stare oarecum opusă depresiei, caracterizată printr-o dispoziţie

afectivă pozitivă exagerată, însoţită de o creştere exagerată a activităţii psihice şi motorii.

Ideile se succed cu o viteză adesea mai mare decât pot fi exprimate verbal, uneori au

caracter delirant, sunt întotdeauna idei pozitive şi, de regulă, bolnavul nu îşi recunoaşte

70

boala. Frecvent starea de manie alternează, la distanţe de luni de zile, cu starea de

depresie, în cadrul bolii numită psihoză maniaco-depresivă.

Pentru tratamentul maniei există practic un singur medicament, litiul.

Litiul amendează toate manifestările maniei fără să aibă alte efecte

psihofarmacologice. Practic litiul nu produce nici sedare, nici stimulare a activităţii

sistemului nervos central, iar la omul normal, în doze netoxice, este practic lipsit de efecte

Mecanismul de acţiune al litiului nu este cunoscut. Este un ion monovalent care

există în mod normal în organism în cantităţi foarte mici, dar al cărui rol nu se cunoaşte. S-

au investigat posibilităţi de intervenţie a acestui ion în activitatea altor ioni monovalenţi,

cum ar fi potasiul şi mai ales sodiul, posibilitatea intervenţiei sale în funcţiile unor

neurotransmiţători cu rol important în activitatea psihică, cum ar fi acetilcolina, dopamina,

noradrenalină, etc, precum şi posibilitatea intervenţiei litiului în activitatea unor mediatori

secundari cum ar fi adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul (IP3).

Rezultatele tuturor cercetărilor sunt departe de a elucida mecanismul de acţiune al litiului.

Reacţiile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din ele sunt chiar periculoase.

Din punct de vedere al sistemului nervos central cea mai frecventă reacţie adversă este

tremorul extremităţilor, care poate să apară chiar la concentraţii terapeutice. Litiul

afectează de asemenea tiroida. La nivelul rinichiului litiul poate afecta funcţia tubulară

renală crescând diureza până la producerea unui diabet insipid nefrogen. Poate produce

de asemenea o nefropatie interstiţială şi chiar sindrom nefrotic. La nivelul cordului poate

produce boală de nod sinusal, cu tahicardie alternând cu bradicardie. Edemele sunt de

asemenea o reacţie adversă posibilă în cursul tratamentului cu acest medicament. Toate

aceste reacţii adverse sunt aparent de tip toxic şi, având în vedere intervalul foarte larg de

doze în care se administrează medicamentul, se recomandă ca tratamentul oral cu litiu să

se facă numai pe baza monitorizării concentraţiei sanguine a ionului (litemiei).

Litiul se utilizează în principal pentru tratamentul maniei, latenţa efectelor sale

clinice fiind de cea. 5-10 zile. Uneori în această perioadă de timp bolnavul se poate

realmente epuiza datorită hiperactivităţii. în aceste condiţii la începutul tratamentului crizei

de manie acută, la litiu se asociază medicamente neuroleptice de tip sedativ sau alte

sedative puternice.

Există, spre exemplu, un număr important de bolnavi cu psihoză maniaco-depresivă

care sunt şi alcoolici. Administrarea de litiu determină nu numai ameliorarea bolii afective

dar şi scăderea consumului de alcool. La alcoolicii care nu prezintă psihoză maniaco-

71

depresivă litiul nu determină însă scăderea consumului de alcool. O altă posibilă utilizare a

litiului, discutată în literatura de specialitate, ar fi scăderea agresivităţii deţinuţilor, dar

această posibilă utilizare a medicamentului întâmpină multe opoziţii din punct de vedere

etic.

ANESTEZICELE LOCALE

Anestezicele locale sunt substante care, prin actiune locala asupra formatiunilor

nervoase, determina pierderea reversibila a senzatiei dureroase, delimitat, corespunzator

locului aplicarii, consecutiv impiedicarii temporare a procesului de conducere.

Anestezia locala permite interventii chirurgicale mici, de scurta durata, ca si unele

manevre endoscopice. Poate fi utila pentru calmarea temporara a unor dureri localizate,

pentru blocada nervoasa, in unele afectiuni medicale si pentru a permite anumite manevre

stomatologice dureroase.

Anestezicele locale actioneaza in principal asupra elementelor nervoase, neuroni si

fibre nervoase. Fibrele nervoase sunt interesate in urmatoarea ordine: fibrele nervoase

subtiri (diametru mic si respectiv suprafata mare de contact); cele amielinice (mielina

impiedica difuziunea anestezicelor) si axonii scurti (distante internodale mici), ceea ce

corespunde in ordine: fibrelor vegetative, ale durerii si temperaturii, proprioceptive si tactile.

Fibrele cu frecventa de descarcare mare si potential de actiune durabil sunt interesate

preferential. Fibrele groase si mielinizate, motorii somatice, sunt interesate ultimele. De

asemenea, fibrele nervoase superficiale sunt afectate inaintea calor profunde la care

anestezicele difuzeaza mai greu. De aceea in trunchiurile nervoase mixte, voluminoase,

unde fibrele motorii sunt localizate circumferential la suprafata trunchiului poate apare

uneori bloc motor inaintea blocului senzitiv.

Dupa natura catenei de legatura a celor doua resturi (aromatic si aminic), anestezicele

local pot fi amide sau esteri.

Anestezicele local se folosesc sub forma de saruri solubile in apa, frecvent clorhidrati,

in solutii stabile, usor acide si cu pKa 8-9.

Intensitatea si durata anesteziei local depind de: anestezicul utilizat, concentratia si

volumul solutiei, calea de administrare, respectiv tipul anesteziei. Dupa locul de

administrare anestezia locala poate fi:

-anestezie de suprafata sau de contact;

72

-anestezie prin infiltratie;

-anestezie de conducere sau regionala.

Anestezia de suprafata sau de contact presupune aplicarea anestezicului local pe piele

sau pe mucoase.

Pe pielea intacta, substantele anestezice sunt ineficace, neputand difuza pana la

terminatiile nervoase. In cazul unor leziuni cutanate, dermatoze acute sau cronice,

anestezicele local devin eficace. Aplicate local pe mucoase, anestezicele locale difuzeaza

rapid pana la nivelul terminatiilor nervoase senzitive. Astfel, poate fi anesteziata orice

mucoasa: bucala, faringiana, esofagiana, conjunctivala, traheo-bronsica, genito-urinara

etc.

Anestezia prin infiltratie consta in injectarea solutiei anestezice in tesut, piele sau

tesuturi profunde, strat cu strat.

Anestezia de conducere (regionala) consta in injectarea anestezicului in imediata

apropiere a unei formatiuni nervoase - nerv periferic (anestezie tronculara) sau plex nervos

(anestezie plexala).

Un flux sanguin abundent (vasodilatatie sau proces inflamator) antreneaza anestezicul

de la locul aplicarii catre circulatia generala, scurtand durata anesteziei local. Asocierea

substantelor vasoconstrictoare (de regula, adrenalina 1/200 000 pana la 1/20 000,

corespunzand la 5 si respectiv 50 ug/ml) prelungeste durata anesteziei cu 30% in infiltratii

si cu 100% in anestezia regionala. Totodata diminueaza ritmul antrenarii anestezicului in

circulatia sistemica si consecutiv toxicitatea acestuia. Pentru anestezia de contact sunt de

preferat, ca vasoconstrictoare asociate anestezicului local, fenilefrina (50 ug/ml) sau

nafazolina (200 ug/ml) care patrund bine in mucoase.

Se distribuie preferential in tesuturile bogat vascularizate: creier, plamani, miocard,

ficat, rinichi, de unde sunt treptat redistribuite spre tesutul adipos si muscular. Strabat usor

bariera hematoencefalica si placenta. Compusii esterici (exemplu procaina) sunt

metabolizati rapid prin hidroliza de catre colinesterazele tisulare si plasmatice, precum si

esterazele hepatice, ceea ce determina o durata relativ scurta a anesteziei si toxicitate

redusa.

De retinut ca la 1/3000 persoane nu poate avea loc hidroliza anestezicelor locale

esterice, datorita prezentei unei forme atipice de pseudocolinesteraza. Fenomenul este

ereditar si determina cresterea toxicitatii sistemice a acestui tip de anestezice locale.

73

Pacientilor cu asemenea antecendente familiale nu li se vor administra anestezice locale

esterice.

Compusii amidici (exemplu lidocaina) sunt metabolizati mai lent, de enzimele

microzomiale hepatice, prin N-dezalchilare urmata de hidroliza si eventual conjugare;

aceasta contribuie la durata mai lunga a efectului si explica toxicitatea mai mare, ca si

riscul toxic sporit in bolile hepatice.

Halotanul si propranololul intarzie metabolizarea si prelungesc timpul de injumatatire al

compusilor cu structura amidica.

Cimetidina (tagamet), un blocant H2 poate altera fluxul sanguin hepatic, prelungind

actiunea amidelor.

Prilocaina, pe langa metabolizarea hepatica, este metabolizata intr-o oarecare

proportie si in plamani. In plus, ea poate fi metabolizata in ortolidina, care poate produce

methemoglobinemie.

Timpul de injumatatire al diferitelor anestezice locale este: bupivacaina 76 minute;

etidocaina 56 minute; lidocaina 90 minute; mepivacaina 90 minute.

Atat anestezicele esterice, cat si cele amidice, se elimina renal; cele esterice se elimina

integral ca metaboliti, cele amidice - 90% ca metaboliti si 10% neschimbate.

Insuficienta renala avansata favorizeaza acumularea si toxicitatea anestezicelor locale.

In doze obisnuite, majoritatea anestezicelor locale nu produc efecte sistemice

semnificative. Fenomene toxice apar doar la doze mari, in aplicare de cantitati mari pe

mucoase inflamate sau in administrare iv. accidentala si constau in: senzatie de frig,

amorteala periorala si a limbii, presiune frontala si senzatie de cap goI. SNC este initial

stimulat, putand apare: neliniste, excitatie psihomotorie, tremor, confuzie, delir, chiar

convulsii; ulterior SNC este deprimat cu: somnolenta, incoordonare motorie,

hiperreflexivitate, pierderea constientei si chiar coma cu deprimare respiratorie. Profilaxia si

combaterea convulsiilor se face cu diazepam, iar in lipsa cu barbiturice iv. (tiopental 1-2

mg/kgc). In doze mari, anestezicele locale deprima miocardul, scad debitul circulator si

dilata arteriolele cu hipotensiune arteriala consecutiva. Unele anestezice au proprietati

antiaritmice, datorate blocarii canalelor de sodiu cu stabilizarea membranei celulelor

miocardice - ex. lidocaina. In caz de idiosincrazie, efectele circulatorii nedorite pot apare si

la doze mici.

Reactiile alergice sunt relativ frecvente pentru compusii cu structura esterica. Pot

apare: prurit, eruptii urticariene sau cezematoase, dispnee, crize astmatice, chiar soc

74

anafilactic. Anestezicele amidice pot produce un aceident deosebit de grav - hipertermie

maligna. Predispozitia este transmisa genetic. Mecanismul producerii ar fi un defect de

distributie a calciului mioplasmic. Cresterea brutala a disponibilului calcic determina

rigiditate musculara, acidoza metabolica si hipertermie. Apar de asemenea: tahicardie,

aritmii, tahipnee, cianoza. Mortalitatea este de 50%, chiar in conditiile diagnosticului

precoce si tratamentului corespunzator. Tratamentul este simptomatic plus administrarea

intravenoasa de dantrolen, medicament ce deprima functia musculaturii striate, foarte

probabil consecutiv inhibarii eliberarii Ca++,

1 mg/kgc, repetand la nevoie pana la maximum 10 mg/kgc .

Riscul reactiilor adverse este crescut la copii, batrani, debili. In sarcina si in perioada

de alaptare se recomanda evitarea anestezicelor locale, la nevoie sunt de preferat

lidocaina si mepivacaina.

In cazul anestezicelor locale, toxicitatea depinde de: natura medicamentului;

concentratia acestuia; calea de administrare; vascularizatia locala; volumul de distributie,

metabolizarea si eliminarea medicamentului; asocierea vasoconstrictoarelor.

Adrenalina asociata in scop vasoconstrictor, poate provoca: neliniste, sudoratie,

palpitatii, tahicardie, dureri anginoase, fenomene ischemice locale (mai ales in teritoriile cu

circulatie terminala - nas, urechi, degete, penis). Asocierea cu adrenalina este

contraindicata la persoanele cu aritmii, hipertensiune arteriala, hipertiroidism si trebuie

facuta cu multa prudenta cand anestezia intereseaza teritoriile amintite.

Anestezicele locale folosite in prezent sunt produsi de sinteza. In functie de potenta si

durata efectului se clasifica in :

-compusi cu polenta mare (activi la concentratii mici) si actiune prelungita (3 ore sau

peste), de ex. cincocaina, tetracaina, etidocaina si bupivacaina;

-compusi cu polenta si durata de actiune medie (1-2 ore), de ex. lidocaina, prilocaina si

mepivacaina;

-compusi cu polenta mica si durata de actiune scurta (20-60 minute), de ex. procaina si

clorprocaina.

Aceste anestezice locale se folosesc in special in anestezia de infiltratie locala de

conducere. Exista si preparate folosite ca anestezice de contact, ambucaina si

proximetacaina, folosite in oftalmologie; chinisocaina si pramocaina utilizate indeosebi la

nivelul pielii lezate si al mucoasei anorectale si genitale.

75

Anestezicele locale cu structura amidica au potenta mare sau mijlocie si durata de

actiune lunga sau medie iar riscul efectelor secundare alergice este relativ mic.

Lidocaina (xilina) este o substanta amidica, bine liposolubila la pH-ul fiziologic.

Realizeaza anestezie locala rapida, de durata media. Se foloseste in concentratie de 0,5-1

% in anestezia de infiltratie; 1-2% ca anestezic de conducere; 4-5% pentru rahianestezie.

Durata anesteziei este de circa o ora pentru anestezia de infiltratie si rahianestezie si de 1-

2 ore pentru anestezia tronculara si plexala. Asocierea cu adrenalina ii prelungeste efectul.

Se mai poate folosi in solutie 2-5% ca anestezic de contact, cu eficienta moderata si efect

de 30-40 minute. Administrata intravenos sau intramuscular are proprietati antiaritmice.

Lidocaina este metabolizata in ficat; 2% se elimina prin urina neschimbata.

Metabolizarea se face de catre enzimele microzomiale si consta in principal in dezalchilare,

anumiti metaboliti intermediari (xilidina) avand proprietati farmacologice si toxice.

Ca efecte nedorite, sunt de retinut: somnolenta, ameteli, rareori reactii alergice.

In caz de supradozare sau administrare rapida intravenoasa pot apare, la inceput:

convulsii, hipertensiune si tahicardie, tahipnee; apoi coma cu bradicardie, hipotensiune si

deprimarea respiratiei. Moartea poate surveni in colaps, prin fibrilatie ventriculara, mai rar

prin oprirea respiratiei. In cazul folosirii de doze mari de lidocaina este recomandabila

injectarea prealabila de diazepam.

Lidocaina este contraindicata la bolnavii cu alergie la lidocaina sau alte anestezice

amidice.

Mepivacaina este un anestezic amidic, asemanator chimic si farmacologic lidocainei.

Efectul anestezic se instaleaza mai lent, dar este de durata mai mare (pana la 3 ore). Este

mai bine suportata. Se poate folosi fara adrenalina. In stomatologie, se foloseste fie solutie

2% asociata cu 1/20.000 vasoconstrictor sau sol. 3%, fara vasoconstrictor. Doza

administrata o data nu trebuie sa depaseasca 300 mg.

Bupivacaina este asemanatoare structural cu mepivacaina. Actiunea si toxicitatea

este mai marcata (se foloseste in concentratii mai mici) si efectul este mai lung, 4-8 ore.

Potenta superioara si actiunea anestezica prelungita sunt consecinta liposolubilitatii

marcate si legarii intense de proteinele membranare. Dozele mari au actiune deprimanta

miocardica. Trebuie evitata la gravide.

76

Etidocaina este un derivat de lidocaina cu actiune rapida, intensa si de durata (4-8

ore). Se foloseste in sol. 0,5% pentru infiltratie si 0,51 % pentru blocaj nervos periferic.

Doza maxima permisa este de 3 mg/kgc.

Prilocaina este asemanatoare structural lidocainei. Anestezia se instaleaza mai lent,

dar este mai prelungita (1-2 ore). Doze mari pot provoca methemoglobinemie daunatoare

bolnavilor cardiaci si pulmonari. Se folosesc concentratii de 0,5-1% pentru infiltratii si de

1% pentru blocajul nervos periferic.

Anestezicele locale de sinteza cu structura esterica au potenta redusa, actiune in

general scurta si risc crescut de reactii alergice.

Procaina (novocaina) este esterul acidului paraaminobenzoic cu dietilaminoetanolul. Are

un pKa de 8,9 si este putin solubila la pH-ul fiziologic. Puterea de difuzare este limitata si

actiunea anestezica locala se instaleaza lent, in 15-20 minute. Durata efectului este scurta:

se mentine 45-60 minute pentru infiltratii; 20-45 minute pentru anestezia tronculara si 35-

60 minute pentru rahianestezie. Asocierea adrenalinei prelungeste efectul local. Potenta

procainei este relativ mica. Concentratiile necesare pentru anestezia locala sunt de 0,5-

2%.

Doza maxima recomandata de Farmacopeea Romana pentru injectarea subcutanata

este de 200 mg pentru o data si 600 mg pentru 24 de ore. Eficacitatea ca anestezic de

contact este slaba.

In afara actiunii anestezice locale au fost descrise procainei efecte sistemice multiple:

analgezie, paralizia ganglionilor vegetativi si blocada colinergica periferica, favorizarea

efectelor de tip simpatic, deprimarea miocardului si proprietati antiaritmice, scaderea

presiunii arteriale prin vasodilatatie arterialara si venoasa. Introducerea intravenoasa, in

perfuzie, a unei solutii de procaina 1 o/00 (4 mg, respectiv 4 ml/kgc, in decurs de 20 de

minute), in conditii de monitorizare, poate calma durerile postoperatorii sau ale arsurilor.

Injectarea intravenoasa a 5 ml din solutia 1 o/00, lent si cu prudenta (0,5 ml/minut, bolnavul

fiind culcat), poate realiza beneficii terapeutice in diferite alte stari dureroase ca cefalee,

dureri canceroase. De asemenea, poate fi utila pentru combaterea tulburarilor circulatorii

ale endarteritei obliterante, bolii Raynaud, degeraturilor; pentru aceste indicatii, solutia de

procaina poate fi injectata si periarterial sau intraarterial.

Procaina introdusa intramuscular cate 100 mg o data la 2 zile sau administrata oral,

200 mg zilnic, in cure repetate, poate avea efecte favorabile la persoanele in varsta, cu

astenie, tulburari de somn, nervozitate, dificultati de memorizare si de concentrare a

77

atentiei, apatie. Sunt indeosebi eficace in aceasta privinta, preparatele biotrofice originale

romanesti, de felul Gerovitalului si Aslavitalului. Concentratiile sistemice mici realizate

de aceste doze amelioreaza troficitatea tisulara si pot intarzia procesul de imbatranire. Au

fost descrise de asemenea efecte nootrope, de tipul celor ale piracetamului. Este posibil ca

actiunile biotrofice ale procainei sa fie datorate stabilizarii membranelor si interventiei

biochimice a celor doi produsi de metabolism - acidul p-aminobenzoic si dietilaminoetanol.

Procaina se absoarbe repede de la locul injectarii. In organism este repede hidrolizata,

mai ales de colinesteraza plasmatica.

Anestezicul este in general bine suportat. Reactiile alergice sunt mai frecvente decat

pentru lidocaina si sunt incrucisate cu alte anestezice cu structura esterica. Fenomenele

toxice sunt cele obisnuite anestezicelor locale; pe prim plan se afla deprimarea respiratiei,

cu posibilitatea stopului respirator. Posibilitatea reactiilor alergice impune investigarea

hipersensibilitatii. Alergia la procaina, la alte anestezice cu structura esterica si la acidul p-

aminobenzoic reprezinta contraindicatii; in general, este necesara prudenta la bolnavii cu

alergii medicamentoase cunoscute. Se impune grija si scaderea dozelor la bolnavii cu bloc

cardiac si tulburari de ritm, in prezenta socului, la epileptici, hepatici, debilitati, la cei cu boli

acute. Nu se administreaza la copii sub trei ani. Injectarea intravenoasa necesita multa

prudenta si nu este recomandabila la cei cu insuficienta tiroidiana, ateroscleroza avansata

si miastenie grava.

Injectarea in tesuturile infectate trebuie evitata (eficacitatea este mica, infectia este

favorizata de catre acidul p-aminobenzoic).

Inrudite cu procaina, de utilizare mai recenta sunt clorprocaina, cu actiune mai rapida,

polenta mai mare si toxicitate mai mica si tetracaina, cu actiune mai prelungita, polenta si

toxicitate mai mare. Tetracaina este foarte activa si in aplicatii pe mucoase.

Benzocaina (anestezina, ethoform) este esterul acidului paraaminobenzoic cu

etanolul. Putin hidrosolubila, se foloseste exclusiv in aplicatii locale, unde efectul este

prelungit. Benzocaina intra in compozitia unor pomezi si creme pentru piele (concentratii

de 2-20 %) indicate pentru linistirea pruritului si pentru combaterea durerii, in eritemele

solare si arsurile de gradul I, ragade, fisuri, intepaturi de insecte, etc., ca si in supozitoare

si pomezi antihemoroidale.

Cocaina este un alcaloid cu structura esterica, continut in frunzele de Erythroxylon

coca. Aplicata pe mucoase in sol. 4-5 %, determina, in 2-5 minute, anestezie care se

mentine 30-45 minute. Anestezia se insoteste de vasoconstrictie. Se utilizeaza exclusiv

78

local in ORL. Nu se injecteaza, deoarece produce vasoconstrictie locala puternica cu

ischemie marcata si are toxicitate sistemica mare.

Ca efecte generale, cocaina are efect de tip adrenergic producand vasoconstrictie,

hipertensiune arteriala si tahicardie. De asemenea, provoaca stimulare psihomotorie,

uneori cu stare de euforie. Efectele adrenergice se datoreaza impiedicarii recaptarii

noradrenalinei de catre termiatiile simpatice cu cresterea consecutiva a disponibilului de

mediator adrenergic la nivelul sinapsei efectoare.

Cocaina se absoarbe bine de pe mucoase, indeosebi daca acestea sunt inflamate.

Este in majoritate metabolizata prin interventia esterazelor din plasma.

Cocaina este o substanta cu toxicitate mare, facand parte din grupa substantelor

stupefiante. Intoxicatia acuta apare la doze relativ mici (30-50 mg) si se caracterizeaza

prin: neliniste, confuzie mintala, delir, tahiapnee, hipertensiune arteriala, tahicardie,

hipertermie, uneori convulsii, fenomene urmate de deprimare centrala progresiva pana la

colaps si stop respirator. Ca tratament, se injecteaza in faza de stimulare diazepam sau

barbiturice intravenos si se administreaza oxigen.

Intoxicafia cronica (cocainomania) este asemanatoare intoxicatiei cronice prin

amfetamine. Dependenta psihica este puternica, toleranta si dependenta fizica sunt mai

slabe. Drogul se autoadministreaza, de obicei prin prizare nazala. Apar: tulburari

psihopatologice, midriaza, leziuni ale septului nazal pana la gangrena si perforare.

Sindromul de abstinenta este moderat, constand in oboseala, depresie, hiperfagie.

Tratamentul consta in intreruperea brusca a drogului sub supraveghere medicala.

Recuperarile sunt in general tranzitorii, datorita implicatiei psihosociale ale cocainomaniei.

79

ANALGEZICELE, ANTIPIRETICELE, ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Medicamentele antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice cuprind un grup

heterogen de compuşi, cu structura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice şi reactii

adverse asemanatoare.

Prototipul acestui tip de substante este aspirina de unde şi denumirea de substante

"aspirin-like" ce se acorda actualmente acestor substante.

Toate medicamentele din aceasta grupa asociaza, in proportie variata, actiunile

analgezice, antiinflamatorii şi antipiretice, fiind folosite fie ca medicamente simptomatice

pentru actiunile analgezice şi antipiretice in diferite algii şi stari febrile, fie pentru actiunea

antiinflamatorie in boli reumatice.

Analgezia, actiunea antipiretica şi cea antiiflamatoare sunt atribuite unui mecanism

metabolic comun de diminuare a sintezei prostaglandinelor, ca urmare a inhibarii

ciclooxigenazei, enzima ce catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic cu

formarea endoperoxizilor ciclici - substante precursoare ale prostaglandinelor,

tromboxanilor şi prostaciclinei. Prin inhibarea ciclooxigenazei, antiinflamatoarele

nesteroidiene impiedica şi formarea de peroxizi intermediari, iar prin inhibarea activitatii

celulelor inflamatorii este impiedicata formarea de radicali liberi. De asemenea, se

considera ca prostaglandinele E şi F ar intensifica efectul altar mediatori ai inflamatiei (in

special al bradikininei). Inrudit cu proprietatile antiinflamatorii este efectul protector fata de

arsurile solare şi prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic,

ibuprofen sau indometacina, inaintea expunerii excesive la soare, impiedica sinteza locala

de PGE2, respectiv aparitia eritemului dureros.

Actiunea antipiretica consta in scaderea temperaturii crescute din cadrul sindromului

febril. Febra este atribuita actiunii la nivelul hipotalamusului a prostaglandinelor-E şi F, care

se formeaza sub influenta piogenilor, ca şi a actiunii interleukinei1, produsa şi eliberata de

marcofage. Actiunea antipiretica s-ar datora inhibarii formarii de prostaglandine şi

impiedicarii raspunsului sistemului nerves central la interleukina1, cu normalizarea

mecanismelor termoreglatoare.

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii disponibile actualmente apartin urmatoarelor

structuri chimice:

salicilati (ac. acetilsalicilic, salicilatul de sodiu, diflunisal);

derivati de pirazol (fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina şi

dipirona);

derivati de p-aminofenol (paracetamol);

acizi indolacetici şi analogi (indometacina, sulindac);

acizi heteroarilacetici (tolmetin, diclofenac, ketorolac)

80

acizi arilpropionici (ibuprofen, ketoprofen, naproxen)

acizi antranilici sau fenamati (acidul mefenamic, acidul meclofenamic).

acizi enolici (piroxicam, tenoxicam).

1. Salicilatii

In aceasta grupa sunt cuprinşi o serie de derivati ai acidului salicilic (care nu poate fi

folosit ca atare pe cale generala, din cauza actiunii iritante), care in doze mici au efect

antipiretic şi analgezic, iar in doza mare au efect antiinflamator.

Acidul acetilsalicilic sau aspirina este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. Are

actiune analgezica, antipiretica şi antiinflamatoare de intensitate moderata.

In conditii clinice pot fi uşurate sau inlaturate durerile in cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii,

dismenoree. Este eficace in durerile indus de procese inflamatorii dentare, in durerile post-

extractie, in durerile ce insotesc disfunctia temporo-rnandibulara. Efectul este superior celui

unui placebo şi comparabil cu cel al codeinei. Actiunea analgezica s-ar datora influentarii

hipotalamusului şi interferarii unor mecanism periferice care genereaza durerea (inhibarea

sintezei prostaglandinei in tesutul inflamat). Utilizarea cronica nu determina toleranta sau

dependenta, iar toxicitatea este redusa.

Actiunea antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice unde acidul

acetilsalicilic este, deseori, capabil sa liniştească fenomenele exudative acute. In

reumatismul poliarticular acut, doze terapeutice mari reduc mult inflamatia articulara,

diminueaza durerea, scad febra, amelioreaza starea generala, chiar in primele 1-2 zile de

tratament; efectul antiinflamator, nespecific, poate fi favorabil şi fata de exudatul pericardic

sau pleural, ca şi in cardita reumatismala sever (deşi in ultimul caz sunt de preferat

cortizonii). Totuşi durata bolii nu este scurtata, iar complicatiile cardiace nu sunt influentate.

In poliartrita reumatoida, aspirina administrata timp indelungat linişteşte de multe ori

durerea şi inflamatia şi. poate intarzia dezvoltare deformarilor. Actiunea antiinflamatorie

s-ar datora in principal deprimarii sintezei prostaglandinelor, PGE1 şi PGE2, urmare a

inhibarii prostaglandin-sintetazei .

Acidul acetilsalicilic este un antipiretic cu actiune prompta, util in stari febrile, atunci cand

acestea sunt cauza de disconfort important sau atunci cand valorile mari ale temepraturii

provoaca fenomene de epuizare, reflexe nocive sau convulsii (mai ales la copii). Efectul se

datoreaza impiedicarii dereglarii centrului termoreglator sub influenţa pirogenilor. Este

posibil ca şi in acest caz, sa intervina actiunea de inhibare a formarii de prostaglandine

(pirogenii eliberati de leucocite polinucleare ar stimula formarea prostaglandinei E1 in

creier influentand centrul termoreglator prin intermediul acesteia).

Acidul acetilsalicilic are actiune de stimulare a SNC manifestată prin influentarea

respiratiei, prin modificari de comportament şi prin greturi şi varsaturi.

Dozele medii de salicilati cresc ritmul şi amplitudinea respiratiei. Dozele mari, toxice,

deprima respiratia, conducand initial la alcaloză respiratorie care, ulterior, va fi inlocuita de

acidoza metabolica. Acidul acetilsalicilic, in doze medii şi mari, poate produce uneori

81

excitatie, convulsii şi exceptional psihoza toxica. Greturile şi varsaturile produse de

aspirina, atunci cand sunt severe, se datoreaza numai in mica masura actiunii iritante a

mucoasei gastrice, fiind de origine nervoasa.

Acidul acetilsalicilic are, de asemenea, o serie de efecte metabolice şi endocrine.

Favorizeaza eliberarea de ACTH, fara insa ca actiunea antiinflamatorie sa fie mediata prin

glucocorticoizi. Inhiba puternic sinteza hepatica de protrombina. Produce disfunctie

plachetara, inhiband prelungit agregarea plachetara, datorita tot inhibarii, prin acetilare

ireversibila, a ciclooxigenazei plachetare cu reducerea consecutiva a tromboxanului A2

(TxA2). Este prelungit astfel timpul de sangerare. Inhibarea functiilor plachetare poate fi

utila pentru profilaxia trombozelor arteriale la bolnavii cu risc de infarct de miocard sau

accidente cerebro-vasculare. Dozele crescute de acid acetilsalicilic (peste 5 g/zi) au efect

uricozuric. Dozele mici (1-2 g/zi) pot, din contra, sa diminueze excretia urinara a uratilor.

Acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac şi portiunea initiala a intestinului

subtire. Teoretic, alcalinizarea continutului gastric scade absorbtia substantei favorizand

ionizarea aspirinei şi creşterea proportiei formei ionizate, neliposolubile şi deci

neabsorbabile. Practic insa alcalinizarea continutului gastric nu diminueaza, uneori chiar

creşte, absorbtia aspirinei datorita creşterii solubilitatii medicamentului, creştere de

solubilitate care anihileaza (compenseaza) ionizarea. Absorbtia rectala este lenta şi

incompleta. Acidul acetilsalicilic se leaga in proportie medie (50%) de proteineie

plasmatice. Se repartizeaza in toate tesuturile, dar inegal. Realizeaza concentratii ridicate

in plamani, ficat, saliva, rinichi. în muşchi şi creier se distribuie putin. Trece repede prin

BHE şi placenta. In tesutul inflamat nu se acumuleaza, ci se oxideaza la acid gentizic (2,5

dihidroxibenzoic) şi acid resorcilic (2,6 dihidroxibenzoic).

In organism, aspirina, ca şi majoritatea salicilatilor, este metabolizata in ficat prin

conjugare cu glicina, cu formarea acidului saliciluric. Se formeaza de asemenea derivati

glucuronici şi mici cantitati de acid gentizic, un metabolit activ. In leziuni hepatice,

toxicitatea asprinei şi a celorlalti salicilati este crescuta.

Epurarea salicilatului se face dupa o cinetica dependenta de doza, deoarece enzimele

care catalizeaza formarea acidului saliciluric şi fenolglucuronidei sunt saturabile -

capacitatea maxima de metabolizare corespunde unei concentratii plasmatice de 50

mcg/ml.

Concentratiile sanguine de salicilat (rezultat prin hidroliza) sunt de circa 60 mcg/ml

pentru o doza terapeutica unica şi de 150-300 mcg/ml, pentru administrarea cronica de

doze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aparea incepand de la 200 mcg/ml, iar

tulburarile metabolice grave survin la concentratii peste 450 mcg/ml.

Timpul de injumatatire plasmatic este de circa 20 minute pentru acidul acetilsalicilic,

3-30 ore pentru salicilat (capacitatea de metabolizare a ficatului este limitata, de aceea in

cazul dozelor mari slicilatul persista timp indelungat in sange). Eliminarea se face renal prin

filtrare glomerulara şi secretie tubulara. Salicilatul liber se elimina prin filtrare glomerulara,

reabsorbindu-se in parte tubular. Alcalinizarea urinei crescand mult proportia formei

ionizate, neabsorbabile, mareşte eliminarea salicilatului - 85% din cantitatea de aspirina

administrata se elimina in acest caz sub forma de salicilat. Ca reactii adverse, acidul

82

acetilsalicilic produce curent disconfort epigastric, anorexie, arsuri gastrice, greturi, voma.

Cauza iritarii mucoasei gastrice şi a efectului ulcerigen consta, foarte probabil, in ihibarea

formarii unor prostaglandine, in special de tip E. Aceste prostaglandine micşoreaza

secretia clorhidropeptidica şi maresc secretia de mucus (prin intermediul AMPc). In lipsa

efectului citoprotector al prostaglandinelor apar leziunile caracteristice.

Actiunea iritanta este evidenta mai ales cand comprimatele, luate cu putina apa, se

desfac incomplet sau realizeaza concentratii mari in stomac. Dozele terapeutice cresc

pierderea de sange prin scaun de la 0,5-1 ml/zi (valoare normala) la 2-8 ml; hemoragiile

abundante sunt foarte rare. La nivelul mucoasei gastrice se produc leziuni ulcerative şi

hemoragice discrete. Pierderea de sange este favorizata de inhibarea agregarii plachetare

şi pentru doze mari de scaderea protrombinemiei. Prin acelaşi mecanism, salicilatii cresc

tendinta la sangerare in afectiunile hematologice, exemplu boala Willebrand.

Dozele mari şi tratamementul prelungit determina tinitus şi alte semne de salicilism.

Acidul acetilsalicilic poate provoca afectare parenchimatoasa hepatica şi renala,

reversibila la intreruperea tratamentului. Salicilatii sunt incriminati in producerea leziunilor

hepatice severe şi a encefalopatiei din sindromul Reye's, care poate apare la copii cu

varicela sau virusul influenţei şi care poate fi fatal. Acidul acetilsalicilic provoaca reactii

alergice în proporţie de 2% (numarul absolut de cazuri este mare, datorita utilizarii

extensive a acestui medicament). Aspirina poate produce fenomene de hipersensibilizare,

probabil consecutiv inhibarii ciclooxigenazei cu devierea acidului arahidonic spre calea

lipooxigenazica şi producerea de cantitaţi crescute de leucotriene (SRS - anafilaxis).

Aceasta reacţie include bronhospasm, rinita, urticarie, crampe abdominale şi chiar edem

angioneurotic sau şoc hipotensiv. Frecvenţa acestei reacţii este mai mare la adulţii cu astm

bronşic şi polipi nazali.

Dozele terapeutice mari sau administrarea timp Indelungat provoaca fenomene

cunoscute sub numele de salicism. Sindromul consta în ameţeli, cefalee, tinitus şi

surditate parţiala, tulburari de vedere, greaţa, voma, somnolenţa sau excitaţie cu stare

confuziva, hipertermie, erupţii acneiforme. Daca dozele sunt foarte mari, se produce

intoxicatie acuta - tulburarile neuropsihice se agraveaza, apar fenomene psihotice,

paranoide şi halucinatorii, convulsii, bolnavul intra în coma, face colaps prin dilatare

vasculara directa şi paralizie vasomotorie centrala şi poate muri prin insuficienţa

respiratorie. Intoxicaţia salicilica este caracterizata şi prin dezechilibre metabolice

importante. Dozele mari stimuleaza centrul respirator (prin acumulare metabolica de bioxid

de carbon şi prin acţiune directa); alcaloza respiratorie care rezulta se compenseaza

repede. Dozele toxice provoaca acidoza respiratorie prin deprimarea respiraţiei, la care se

adauga ulterior o acidoza metabolica (prin acumulare de metaboliţi acizi). Tratamentul

intoxicaţiei acute este simptomatic: combaterea hipertermiei prin împachetari reci,

corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic şi acido-bazic. Perfuzia intravenoasa cu soluţie

de bicarbonat de sodiu este foarte importanta deoarece, pe lânga corectarea acidozei,

favorizeaza deplasarea salicilaţilor din creier spre sânge şi eliminarea lor renala (creşte

proporţia formei disociate).

83

Acidul acetilsalicilic se administreaza pe cale orala, de preferinţa pe stomacul plin.

Ingestia comprimatelor desfacute în prealabil într-un pahar cu apa sau folosirea

preparatelor tamponate reduce iritaţia gastrica. Doza analgezica şi antipiretica pentru o

data este de 0,5-1 g, eventual repetat la 4 ore; la copii se recomanda 10-20 mg/kgc la

fiecare 6 ore (fara a depaşi 3,5 g/zi). In reumatismul poliarticular acut se administreaza 5-8

g/zi (fractionat, cate 1 g o data), in perioada activa a bolii şi doua saptamani dupa disparitia

simptomelor, apoi doza se micşoreaza pana la suprimarea medicatiei. In poliartrita

reumatoida sunt necesare 3-5 g/zi. In ultimul timp asipirina a fost recomandată pentru

profilaxia afectiunilor tromboembolice. Folosirea aspirinei trebuie evitata la bolnavii cu

insuficientă hepatica severa, la ulceroşi, in boli hemoragice (hipoprotrombinemie,

hemofilie), la copii sub 5 ani, iar cu ocazia interventiilor chirurgicale se intrerupe

administrarea cu o saptamana inainte.

Acetilsalicilatul de lizină este mai solubil în apa decat acidul acetilsalicilic şi mai bine

suportat gastric, neproducand sangerari digestive. Se injecteaza intramuscular sau

intravenos cantitatea corespunzatoare la 1 g acid acetilsalicilic.

Salicilatul de sodiu are proprietati asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar este mai

slab analgezic. Gustul este neplacut, iritatia gastrica frecventa, iar fenomenele de salicism

apar deseori chiar la doze terapeutice. Utilizarea este limitata, singura indicatie fiind

reumatismul poliarticular.

Diflunisalul este derivat fluorat al acidului acetilsalicilic, cu polenta antiinflamatoare şi

analgezica superioara aspirinei şi actiune prelungita, 8-12 ore. Este util in stomatologie,

administrat înaintea unor proceduri chirurgicale minore. Doza curenta este de 0,5 g la 12

ore.

Metilsalicilatul este un lichid uleios cu miros aromatic. Are actiune iritanta, cu

consecinte revulsive. Este folosit îin aplicatii Iocale, in afectiunile reumatice cronice, mialgii,

artralgii.

2. Derivatii de pirazolon

Acest grup de medicamente include fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina,

aminopirina şi dipirona. Actualmente au importanta terapeutica nu mai fenilbutazona şi

oxifenbutazona, celelalte substante, mult folosite in trecut sunt parasite.

Fenilbutazona (butazolidina) şi oxifenbutazona (tanderil) sunt derivati de pirazolidin

3-5 diona, cu actiune predominanta antiinflamatorie-antireumatica. Calmeaza durerea şi

scad fenomenele inflamatorii în poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoetica,

reumatismul cronic, criza gutoasa, tromboflebita. Efectul unei doze de 300 mg echivaleaza

cu cel al 2,7-3 g acid acetilsalicilic.

Fenilbutazona se absoarbe bine şi repede din intestin, dar absorbtia de la locul

injectarii intramusculare este lenta (se fixeaza local de proteine). Cocentratia sanguina se

obtine la doua ore de la administrarea orala şi la 8 ore de la injectarea intramusculara. Se

leaga in proportie mare de proteineie plasmatice (97-98%) şi poate deplasa de pe proteine

alte medicamente carora le creşte efectul şi toxicitatea (anticoagulante orale, sulfamide

84

antidiabetice, sulfamide antibacteriene). Metabolizarea decurge incet, timpul de

injumatatire in plasma fiind de aproximativ trei zile; parte dintre produşii de metabolism

sunt activi. Aceasta explica efectul durabil şi pericolul de cumulare. Se elimina foarte lent,

ca atare şi sub forma de metaboliti; este filtrata glomerular, dar se reabsoarbe tubular in

cea mai mare parte.

Fenilbutazona provoaca efecte nedorite la 25-40% dintre bolnavi, obligand la oprirea

tratamentului in 10-15% din cazuri. Fenomenele cele mai suparatoare sunt: iritaţia gastrica

cu arsuri, dureri epigastrice, greata, voma; activarea ulcerului gastroduodenal şi

favorizarea complicatiilor sale (hemoragie digestiva, perforatii). Uneori, se produce retenţje

hidrosalina (prin actiune directa asupra rinichiului); volumul plasmatic creşte, pot apare

edeme, este favorizata decompensarea insuficientei cardiace. Rareori, pot surveni:

necroza tubulara renala, necroza hepatica, dermatita (care poate evolua catre o forma

exfoliativa), agranulocitoza sau reactii leucemoide. Datorita frecventei şi gravitatii efectelor

nedorite, este necesar ca fenilbutazona sa fie indicata cu judiciozitate. Este contraindicata

la ulceroşi, cardiaci, hipertensivi, renali, hepatici, in boli de sange şi la alergici; de

asemenea, trebuie evitata la batrani, deoarece riscul reactiilor alergice este crescut.

Se administreaza obişnuit oral, 600 mg/zi, timp de 7-10 zile. Pentru a diminua riscul

reactiilor adverse, mai ales iritatia gastrica, doza zilnica se fractioneaza in trei prize,

imediat dupa mese. La nevoie, se poate continua cu doze de intretinere de 200 mg/zi (in

doua prize, dupa mese), dar tratamentul de durata trebuie evitat. Se poate administra şi pe

cale rectala (in supozitoare) sau injectabil intramuscular profund.

Metamizolul sodic (algocalmin, novalgin) este un derivat de aminotenazona bine

solubil în apa, care se poate administra atat oral, cat şi parenteral. Are efecte analgezice-

antipiretice asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar efecte antiinflamatoare reduse. Are şi

oarecare actiune anstispastica. Este eficace in cefalee, mialgii, nevralgii, dureri post-

extractii dentare, durerea din disfunctia temporo-mandibularä. Reacţiie adverse relativ rare

sunt de natura alergica. Se administreaza 0,5 g oral sau paranteral, la nevoie.

Antipirina (fenazona) şi aminopirina (amidopirinä, piramidon) folosite larg ca agenti

analgezici antiinflamatori, înca din sec. XIX, sunt astazi parasite datorita potentialului toxic

asupra maduvei hematoformatoare şi unor discutabile potente carcinogenetice. Antipirina

mai este folosita sporadic, aplicata Iocal, pentru efectul de hipoestezie a mucoaselor şi

oprire a hemoragiilor capilare.

3.Derivaţii de para-amino-fenol

Derivatii de para-amino-fenol sunt reprezentati prin paracetamol (acetaminofen),

substanta cu potenta antipiretica şi analgezica medie, dar fara etecte antiinflamatorii. Este

util In special la bolnavii cu hipersensibilitate la aspirina sau care prezinta afectiuni

gastrointestinale. Actioneaza predominant la nivelul sistemului nervos central, unde inhiba

ciclooxigenaza. Enzima din tesuturile periferice este putin influentata, ceea ce justifica In

parte lipsa efectului antiinflamator. Poate fi cauza de trombocitopenie. Se administreaza

85

oral, 500 mg o data (fara a depaşi 2,5 g/zi). Administrat timp îndelungat, în doze mari,

poate provoca nefrita interstitiala şi necroza papilara.

Ingerat în doze mari, poate provoca intoxicatie acuta, avand ca principale manifestari

voma, hemoragii digestive, leziuni hepatice, necroza tubulara renala, edemn cerebral,

hiper- sau hipoglicemie. Este caracteristic fenomenul de citoliza hepatica masiva, indusa

probabil de un metabolit toxic. Cum acest metabolit toxic este inactivat de glutation,

tratamentul intoxicatiei se face cu doze mari de acetilcisteina, sursa de gluation pentru

ficat.

4. Derivatii indolacetici

Indometacina este un derivat de acid indol-acetic, foarte activ ca antiinflamator.

Administrata in poliartrita reumatoida, atenueaza fenomenele inflamatorii la circa 60% din

bolnavi. Efectul favorabil, de ordin subiectiv şi obiectiv, se manifesta prin diminuarea redorii

matinale, micşorarea volumului articulatiilor inflamate, reducerea durerii, creşterea

functionalitatii, etc. Eficacitatea are caracter simptomatic. Rezultatele bune pot fi obtinute şi

in spondilartrita ankilopoetica, coxartroza, crize de guta. Actiunea antiinflamatoare a fost

pusa pe seama inhibarii sintezei prostaglandinelor, indometacina fiind cel mai puternic

inhibitor al sintezei PG, atat in tesuturile periferice, cat şi in creier. Indometacina are şi

proprietati analgezice şi antipiretice.

Eficacitatea indometacinei este, in general, superioara celei a acidului acetilsalicilic,

dar riscul reactiilor adverse este mare, fapt pentru care utilizarea este limitata la cazuri

selectionate, severe de boli reumatice. Frecventa reactiilor adverse este de 25-50%, iar 15-

20% dintre bolnavi sunt obligati sa intrerupa tratamentul. In sfera digestiva pot apare:

anorexie, greata, epigastralgii, diaree, mai rar stomatita, ulcer, icter. Un numar mare de

bolnavi, circa 25%, care primesc tratament cronic, prezinta o cefalee frontala, uneori

intensa. S-au semnalat, mai ales in caz de tratament indelungat, tulburari de vedere (prin

depozite corneene, chiar lezarea retinei), neutropenie, trombocitopenie, mai rar anemie

aplastica. Alte efecte nedorite au caracter alergic de tip anafilactic: eruptii urticariene, crize

de astm. Indometacina este contraindicatii la copii, in timpul sarcinii; trebuie folosita cu

prudenta la batrani şi la renali. Trebuie evitata la ulceroşi, psihotici, parkinsonieni şi

epileptici (poate agrava boala).

Se administreaza oral, doza obişnuita fiind de 25 mg de 3-4 ori/zi, in timpul meselor

sau imediat dupa. La nevoie, se pot folosi doze mari, dar depaşirea a 150 mg/zi, creşte

considerabil pericolul reactiilor adverse.

Sulindacul este analogul inden al indometacinei. Are jumatate din potenta acesteia ca

antiinflamator, analgetic şi antipiretic. Este mai bine suportat decat indometacina.

Sulindacul este transformat, de catre flora intestinala şi la nivelul ficatului, intr-un metabolit

sulfidic responsabil de activitatea biologica.

86

5. Alte antiinflamatorii - antireumatice

Ibuprofenul (brufen) este un compus de sinteza cu structura arilpropionica.

Eficacitatea este net superioara acidului acetilsalicilic in condiţii experimentale, dar

asemanatoare clinic la bolnavii cu poliartrita reumatoida. Este eficace in durerea de cauza

dentara. Administrat inaintea extracţiei celui de-al treilea molar, diminua semnificativ

durerea intra- şi post-extracţie. Ibuprofenul poate fi cauza de tulburari dispeptice, mai ales

gastralgii; dintre accidentele rare sau foarte rare s-au semnalat hemoragii digestive şi

ulcer, citoliza hepatica, tulburari de vedere, tulburari hematologice.

Ketoprofenul şi diclofenacul (voltaren), au proprietati asemanatoare ibuprofenului, dar

sunt mai active ca acesta. Efectul este comparabil cu cel al fenilbutazonei sau

indometacinei.

Acidul flufenamic (arlef), compus din grupa fenamatilor, este un antiinflamator

antireumatic cu acţiune intensa. Este relativ bine suportat. Poate fi cauza de tulburari

digestive, foarte rar citoliza hepatica.

Piroxicamul (feldene) este un oxicam - acid enolic benzotiazinocarbozamidic, cu

proprietaţi antiinflamatoare marcate şi toleranţa relativ buna.

87

Analgezicele opioide

Analgezicele sunt medicamente care combat durerea. Opioidele sau opiaceele sunt

substanţe chimice prezente în opiu, care se extrage din capsulele de mac alb. Morfina

este prototipul clasei opioizilor, fiind un alcaloid fenantrenic prezent în opiu în concentraţie

de 10%. Alături de morfină, în opiu se găseşte şi codeina, care are şi ea proprietăţi

analgezice, însă inferioare ca intensitate faţă de morfină.

Cel mai important efect al morfinei, care îi determină de fapt şi utilizările clinice, este

cel analgezic. Acest efect este de intensitate foarte mare, fiind superior efectului celorlalte

analgezice existente în prezent în practica medicală. Este interesată în principal durerea

cronică, de durată, care este însoţită frecvent de o componentă emoţională puternică.

Acţionează mai ales asupra implicaţiilor afective ale durerii, reducând starea de panică şi

anxietatea însoţitoare. în plus, morfina are un efect anxiolitic puternic alături de un efect

sedativ, liniştitor, însoţit de o senzaţie de ameţeală. Alături de acestea poate apărea şi o

stare de confuzie, cu caracter neplăcut, numită disforie. Prin utilizare repetată a morfinei,

bolnavul începe să trăiască o stare specială de bine, cunoscută sub numele de euforie.

Această stare deosebită, alături de alte acţiuni psihice considerate favorabile sau plăcute

de către utilizatori (înlăturarea anxietăţii, creşterea capacităţii de imaginaţie etc), imprimă o

dorinţă imperioasă de a-şi administra drogul în mod repetat. Această utilizare repetată,

care în timp devine imperios necesară, stă la baza dependenţei de morfină, a toxicomaniei.

Datorită efectului analgezic foarte intens, morfina precum şi alţi opioizi sunt indicaţi în

tratamentul durerilor puternice care nu au răspuns la alte mijloace terapeutice. Indicaţia

principală a opiaceelor sunt durerile cronice, de lungă durată, ale bolnavilor neoplazici. In

aceste cazuri este bine ca opioidul să se administreze pe cale orală în mod continuu şi nu

doar la nevoie. Există şi alte modalităţi de administrare, cum ar fi pompele automate de

perfuzie pentru administrare continuă de morfină, pe cale sistemică, injectabil intravenos,

sau pe cale locală, peridurală. In afară de durerile neoplazice, morfina şi alte opiacee se

pot administra şi în alte dureri cronice, rebele la tratamentele aplicate, cum ar fi cele din

arteriopatiile cronice obliterante sau nevralgiile de cauză neurologică. In general, opioizii nu

se utilizează în durerile reumatice, deoarece acestea răspund slab la acest tip de terapie şi

riscul de dependenţă este mare. De obicei tratamentul afecţiunilor reumatice necesită

administrarea de analgezice pe termen lung, timp de mai mulţi ani. Având în vedere că

aceste afecţiuni sunt invalidante, dar nu determină în mod direct moartea bolnavului, aşa

cum se întâmplă în cazul bolilor neoplazice, riscul de aparţie a dependenţei la morfină este

mult mai mare dacă aceasta s-ar folosi pe termen lung în terapia anti-reumatică.

Cu toate că, în general, morfina şi alte opiacee sunt indicate de elecţie în durerile

cronice, sunt situaţii în care acestea sunt de un real folos în unele dureri acute foarte

intense. Dintre acestea, sunt de menţionat durerile postoperatorii, durerile posttraumatice

(ex. în fracturi), cele din infarctul miocardic acut, din colici biliare sau renale. Referitor la

88

durerile din travaliu, unele opiacee se pot utiliza în administrare intrarahidiană sau

peridurală. Se preferă această cale de administrare deoarece în acest fel ajung

concentraţii foarte mici de substanţă activă la nou-născut, deci nu prezintă un risc major de

deprimare a centrului respirator al acestuia. Dintre opiacee, se poate folosi în timpul

travaliului petidina (mialgin) care se pare că afectează mai puţin respiraţia la nou-născut. In

colici sau în pancreatita acută morfina poate agrava spasmul, datorită efectului spastic al

acesteia. Din această cauză, morfina se asociază cu un antispastic (atropină,

butilscopolamină etc.) sau se utilizează petidina (mialgin) care nu provoacă spasm

sfincterian, aşa cum face morfina.

In afară de acţiunea analgezică, opioizii mai au şi alte utilizări terapeutice, care sunt

de mai mică importanţă. Morfina, dar mai ales unii derivaţi ai acesteia, cum ar fi codeina

sau loperamida (imodium), sunt utilizate ca antidiareice, în doze relativ mici, în

administrare orală. Datorită absorbţiei lor digestive mici nu ajung în circulaţia sistemică în

concentraţii suficient de mari pentru a provoca toxicomanie. Ele sunt indicate în

sindroamele diareice acute, severe, care nu cedează la alte antidiareice non-opioide sau la

bolnavii cu ileostomie sau colostomie. In general, nu se utilizează la copiii sub 2 ani,

datorită riscului deprimării centrului respirator, precum şi în diareile infecţioase sau

inflamatorii deoarece pot agrava boala de fond şi pot masca simptomele acesteia.

O altă indicaţie este reprezentată de acţiunea antitusivă a opioizilor. Printre

preparatele folosite mai frecvent se numără codeina, noscapina, clofedanolul. Aceste

opioide naturale sau de sinteză au avantajul că au un risc minim de a produce toxicomanie

şi dependenţă. Codeina are în plus un efect analgezic moderat, motiv pentru care este de

elecţie la bolnavii cu fractură costală la care tuşea este de nedorit deoarece provoacă

mobilizarea coastelor rupte, cu durere şi lezarea pleurei. Aceste substanţe se mai folosesc

ca antitusive în cazurile de bronşite acute sau cronice sau în alte afecţiuni pulmonare

însoţite de tuse seacă, fără expectoraţie. Au dezavantajul că micşorează secreţiile

bronşice, deci îngreunează expectoraţia şi pot provoca bronhospasm, fiind contraindicate

în afecţiuni bronhospastice, tip astm bronşic.

Utilizarea terapeutică a morfinei şi derivaţilor acesteia este limitată de reacţiile adverse

serioase pe care le determină. Dintre acestea, două sunt ameninţătoare de viaţă şi anume

deprimarea respiratorie în administrare acută, prin supradozare, şi dependenţă în

administrare cronică.

Deprimarea centrului respirator depinde de doza folosită, adică este cu atât mai

importantă cu cât se folosesc doze mai mari. Deprimarea respiratorie poate deveni

periculoasă în condiţiile utilizării morfinei ca adjuvant al anesteziei generale sau

postoperator, datorită acţiunii deprimante respiratorii a anestezicelor înseşi. De asemenea,

în timpul travaliului morfina, precum şi alte adjuvante, pot cauza depresia respiraţiei, cu risc

de asfixie a nou-născutului. Bolnavilor cu afecţiuni însoţite de insuficienţă respiratorie -

cord pulmonar, emfizem pulmonar, astm bronşic, cifoscolioză, dacă este absolut necesar, li

se vor administra doze mai mici de opioizi.

Alte reacţii adverse ale morfinei, în administrare acută, ţin de efectul spastic asupra

sfincterelor, în speţă a sfincterului Oddi, de aceea se recomandă multă prudenţă în

89

pancreatita acută hemoragică sau în intervenţiile chirurgicale asupra tractului biliar.

Deoarece favorizează retenţia de urină, morfina nu se administrează în general celor cu

adenom de prostată, iar postoperator se ţine cont de riscul globului vezical. Morfina are şi

acţiune histaminoeliberatoare, de aceea este necesară prudenţă la bolnavii alergici precum

şi la cei astmatici. Aceste reacţii adverse descrise anterior, din sfera tractului digestiv şi

reno-urinar, nu sunt la fel de intense pentru alţi derivaţi semisintetici şi sintetici de morfină.

De aceea, aceştia sunt de preferat morfinei în situaţiile descrise anterior. Dintre derivaţii

sintetici de morfină cel mai de utilizat este petidina (mialgin). Deşi are durată de acţiune

mai scurtă ca a morfinei (de 2 - 4 ore) şi potentă de 10 ori mai mică (unitate de doză de

100 mg comparativ cu 10 mg pentru morfină), petidina se foloseşte de elecţie în colici, ca

analgezic, pe cale orală sau injectabilă. Poate fi utilizată şi în travaliu, deoarece afectează

mai puţin respiraţia la nou-născut şi nu modifică contracţiile uterine. Se poate da, cu

prudenţă, în pancreatită acută hemoragică. Provoacă midriază, spre deosebire de morfină,

care determină mioză.

Un alt derivat opioid este pentazocina (fortral) care are efecte analgezice comparabile

ca intensitate morfinei doar după administrarea parenterală. Pe cale orală efectul analgezic

este mai slab, comparativ cu al codeinei. Faţă de morfină, are avantajul unei deprimări

respiratorii mai reduse, motiv pentru care se poate da şi în travaliu. De asemenea, are

acţiune spastică mai slabă crescând mai puţin decât morfina presiunea intrabiliară.

Pentazocina poate fi folosită în colici biliare, renale sau în pancreatite. Totuşi, la doze mari,

spre deosebire de morfină, poate provoca importante fenomene psihotice cu halucinaţii şi

chiar delir. In tratamentul durerilor puternice, pentazocina se administrează pe cale

injectabilă (subcutanat, intramuscular sau intravenos), iar în durerile moderate se preferă o

doză medie de 50 mg în administrare orală, repetată de 3-4 ori pe zi. Dintre derivatele

opioide cu efect analgezic moderat care se utilizează în durerile de intensitate medie, sunt

de menţionat codeina (metilmorfină), tramadolul (tramal), dextropropoxifenul.

După administrarea cronică morfina şi derivaţii săi menţionaţi anterior produc, într-o

măsură mai mare sau mai mică, dependenţă. Aceasta este de temut în toxicomania de

stradă, adică la cei ce-şi administrează singuri opioide pentru a obţine efecte psihice

favorabile şi plăcute. în tratamentul durerilor cronice, dependenţa este practic neglijabilă

deoarece, în utilizare corectă, continuă, nu este practic nevoie să se crească dozele

progresiv.

Toxicomania la opioide îmbracă mai multe aspecte legate de dependenţa psihică,

dependenţa fizică, toleranţa şi psihotoxicitatea. Din cauză că provoacă toxicomanie,

morfina şi ceilalţi opioizi sunt încadraţi în clasa substanţelor toxice - stupefiante.

Dependenţa psihică reprezintă necesitatea imperioasă a consumatorului de a-şi

administra mereu drogul şi este datorată efectelor psihofarmacologice favorabile ale

drogului.

Dependenţa fizică este semnalată prin apariţia sindromului de abstinenţă la oprirea

bruscă a administrării drogului, după un timp îndelungat de utilizare. Acest sindrom se

declanşează rapid, este sever şi chiar periculos prin manifestările sale, care sunt opuse

celor determinate de drogul în sine. Sindromul de abstinenţă se tratează de obicei prin

90

readministrarea drogului şi, pentru ca el să nu apară, toxicomanii sunt obligaţi să-şi

administreze cu regularitate drogul.

Toleranţa se manifestă prin necesitatea administrării de doze din ce în ce mai mari din

drogul respectiv pentru a obţine efectele dorite. In cazul morfinei este interesant că apare

toleranţă mai degrabă pentru efectele psihice decât pentru acţiunea analgezică, ceea ce

face ca să nu fie necesară creşterea dozelor în cazul durerilor cronice, neoplazice. în

schimb, apare toleranţă pentru reacţiile adverse, în speţă pentru efectul deprimant

respirator, ceea ce face ca toxicomanul să suporte doze foarte mari de morfină, fără efecte

toxice respiratorii. La oprirea însă a administrării drogului pentru câteva zile, se reia

sensibilitatea centrului respirator la morfină şi dozele mari - care anterior erau bine

suportate -pot omorî drogatul - este vorba despre aşa-numitul „efect de supradoză".

Psihotoxicitatea constă în producerea unor fenomene psihice nedorite, cum ar fi

euforia şi creşterea exagerată a imaginaţiei. Foarte importantă este lipsa discernământului,

care face ca morfinomanul să comită acte antisociale pentru a-şi procura drogul.

Tratamentul intoxicaţiei acute cu morfină se face prin administrarea de antagonişti

opioizi cum ar fi naloxona, naltrexona, precum şi nalorfina. In afară de intoxicaţia acută cu

morfină în caz de supradozare la morfinomani, aceşti antagonişti se pot utiliza şi pentru

combaterea deprimării respiratorii apărute după administrarea intraoperatorie de opioizi

sau în timpul naşterii.

Tratamentul intoxicaţiei cronice, respectiv a morfinomaniei, este mult mai dificil şi nu

face subiectul prezentei cărţi. în general se apelează la înlocuirea dependenţei la morfină

sau heroină cu cea la metadonă, care este tot un opioid, dar cu durată mai lungă de

acţiune şi care declanşează un sindrom de abstinenţă mult mai lent, mai bine suportat şi

mai puţin sever. In continuare, bolnavului i se administrează, pe cale orală, un antagonist

opioid, cum ar fi naltrexona, care ar putea împiedica revenirea toxicomanului la

morfinomanie.

91

MEDICAŢIA APARATULUI CARDIOVASCULAR

A. MEDICAŢIA APARATULUI CARDIAC

1. Medicaţia insuficienţei cardiace

Insuficienţa cardiacă este rezultatul deficitului de pompă cardiacă şi se

caracterizează prin tulburări hemodinamice datorate debitului cardiac scăzut.

Clinic, acest deficit al debitului cardiac se traduce prin scăderea toleranţei la efortul

fizic, oboseală musculară sau dispnee, adică dificultăţi respiratorii la eforturi din ce în ce

mai mici, iar în fazele avansate chiar în repaus. Compensator, apare tahicardie, dilataţie şi

hipertrofie ventriculară, retenţie hidrosalină cu edeme periferice (mai ales la membrele

inferioare).

Datorită complexităţii mecanismelor fiziopatologice implicate în declanşarea şi

întreţinerea fenomenelor generate de insuficienţa cardiacă, în terapia acesteia se foloseşte

o gamă largă de medicamente. In primul rând, se urmăreşte creşterea contractilităţii

miocardului, prin agenţi inotrop pozitivi, cum ar fi digitalicele sau tonicardiacele, precum

şi stimulante ale sistemului nervos simpatic (simpatomimetice) sau inhibitorii

fosfodiesterazei (miofilin). Alte medicamente utile şi des folosite în tratamentul

insuficienţei cardiace sunt vasodilatatoarele, care dilată arterele şi/sau venele, precum şi

diureticele, care scad volumul sanguin circulant, şi unele şi altele ameliorează condiţiile de

lucru ale inimii şi consecutiv îmbunătăţesc simptomatologia clinică.

Din punct de vedere clinic şi fiziopatologic, insuficienţa cardiacă poate fi acută sau

cronică, iar terapia, la rândul său, va fi administrată în urgenţă, de cele mai multe ori pe

cale injectabilă, sau în mod cronic, pe orală.

Digitalicele sau tonicardiacele stimulează contracţia miocardică si deprimă

conducerea atrioventriculară. Sunt utile în tratamentul acut cronic al insuficienţei cardiace

şi al tahiaritmiilor supraventriculare -tahicardie, fibrilaţie, flutter atrial. Digitalicele sunt de

origine vegetală şi au structură glicozidică. Deşi există mai mulţi reprezentanţi ai acestei

92

clase, în prezent se utilizează în terapeutică digoxina, lanatozida C şi deslanozida,

extrase din frunzele de Digitalis lanata.

Digitalicele stimulează în mod direct contracţia miocardului (efect inotrop pozitiv),

crescând debitul cardiac în condiţii de insuficienţă cardiacă. In plus, ele încetinesc

conducerea atrioventriculară, crescând functia de frână a nodului atrioventricular (efect

dromotrop negativ). Această acţiune le face utile în tratamentul fibrilaţiei şi flutterului

atrial, - tulburări de ritm cu sediul în atrii, a căror transmitere la ventriculi poate fi foarte

periculoasă, cu risc de aritmii ventriculare grave. In doze mari, digitalicele provoacă sau

agravează un bloc atrioventricular, de aceea ele sunt contraindicate la bolnavii cu

astfel de afecţiuni.

Digitalicele au efect bradicardizant (cronotrop-negativ), care e fi util în tahicardia

compensatorie din insuficienţa cardiacă şi nedorit în situaţiile în care dozele mari determină

bradicardie importantă scaderea frecvenţei cardiace sub 60 bătăi/minut).

O altă acţiune, nedorită, a digitalicelor este cea de favorizare a producerii de aritmii

ectopice atriale sau ventriculare (efect batmotrop pozitiv). Aceste aritmii, care apar mai

ales în caz de supradozare a digitalicelor, se pot manifesta sub formă de tahicardii,

extrasistole ventriculare cu bigeminism sau chiar fibrilaţie ventriculară.

Digoxina se poate administra atât oral cât şi injectabil, în funcţie de situaţia clinică. In

urgenţă, cum ar fi edemul pulmonar acut, se injecteaza intravenos lent, diluat în 10 ml ser

fiziologic, 0,5 mg odată, repetând încă 0,5 mg după 4 - 8 ore, în funcţie de manifestările

clinice

In insuficienţa cardiacă cronică se începe tratamentul cu o doză de atac, de 1 - 2 zile,

administrată oral şi eventual, injectabil, în doze de 0.75 mg/zi. Urmează tratamentul de

întreţinere, în care digoxina se administrează în priză unică, seara, câte 1 comprimat de

0,25 mg, zilnic cu 2 zile pauză pe săptămână. Zilele de pauză sunt necesare pentru a

favoriza eliminarea digoxinei, care se face preponderent renal, deoarece decompensarea

insuficienţei cardiace apare doar după aproximativ 5 zile de la oprirea terapiei.

Monitorizarea tratamentului se face clinic, prin urmărirea frecvenţei cardiace şi a traseului

electrocardiografie. De asemenea, în spitalele dotate, se poate măsura regulat nivelul

plasmatic al digoxinei, adică digoxinemia. Această monitorizare este necesară deoarece

prin supradozarea digitalicului pot apărea reacţii adverse relativ frecvent (între 12 şi 20%).

Tulburările clinice şi paraclinice de tip toxic se instalează în general treptat într-o anumită

93

succesiune, de aceea bolnavul precum şi aparţinătorii acestuia sau personalul medical

implicat în îngrijire trebuie să ştie să le recunoască din timp, pentru a opri administrarea

medicaţiei. Iniţial apar: anorexie, greaţă, vărsături, dureri musculare, discromatopsii (halou

galben al obiectelor), tulburări psihice (mai ales la vârstnici), aritmii şi tulburări de

conducere (bloc atrioventricular). Toxicitatea digitalică apare mai ales când acestea se

administrează în doze mari, brusc, intravenos, când coexistă tulburări de eliminare renală,

care pot favoriza acumularea medicamentului, sau în caz de hipokaliemie (scăderea

nivelului seric al potasiului), care apare în timpul tratamentului concomitent cu diuretice

care elimină potasiul.

In cazul în care apar aceste manifestări, în primul rând se opreşte administrarea

digitalicului, iar tratamentul se reia ulterior cu doze mai mici. In situaţia unor manifestări mai

grave, tip aritmii, se administrează săruri de potasiu, de obicei în perfuzie intravenoasă.

Pentru a reduce blocul atrioventricular se dă atropină sau se aplică un stimulator electric

temporar. Aritmiile se tratează specific, cu fenitoină sau lidocaină (xilină). In cazuri foarte

grave, se pot administra anticorpi specifici antidigoxină, cu efect rapid şi sigur.

Altă clasă de substanţe care stimulează contracţiiitatea miocardică sunt

simpatomimeticele, care se administrează injectabil intravenos în insuficienţa cardiacă

acută. Ele stimulează receptori ß1-cardiaci, cu stimularea globală a funcţiilor inimii:

creşterea contractilităţii miocardice (efect inotrop pozitiv), a conducerii atrioventriculare

(efect dromotrop pozitiv), a excitabilităţii miocardice (efect batmotrop pozitiv) şi a frecvenţei

cardiace (efect cronotrop pozitiv).

Adrenalina sau epinefrina este indicată în sincopa cardiacă, pe cale intravenoasă,

lent, cu mare prudenţă, în doze de 0,5 mg odată. La nevoie, se poate injecta şi

intracardiac.

Izoprenalina se dă în şocul de cauză cardiacă, în sincopa cardiacă sau în blocul

atrioventricular complet (criza Adams-Stokes). Se introduce în perfuzie intravenoasă, lent,

cu monitorizarea activităţii cardiace, pe cale subcutanată sau perlingual.

Dopamina este foarte utilă în şoc, deoarece creşte debitul cardiac şi dă vasodilataţie

renală şi splanhnică. Se administrează în perfuzie intravenoasă, în doze variabile (între 1,5

şi 10 ug/kg şi minut).

Dobutamina are o selectivitate maximă de acţiune pe receptorii cardiaci, de aceea

este indicată în insuficienţa cardiacă stângă acută, prin infarct miocardic, după intervenţii

94

pe inimă, la coronarieni sau în episoadele de acutizare a insuficienţei cardiace cronice. Se

fac perfuzii intravenoase cu doze de 5-20 ug/kg şi minut.

In general, toate simpatomimeticele prezintă o serie de reacţii adverse

cardiovasculare destul de grave, printre care sunt de menţionat creşterea frecvenţei

cardiace (tahicardie) şi a consumului de oxigen, cu risc de accident ischemic cardiac

(infarct miocardic), aritmii cardiace, crize hipertensive datorită efectului vasoconstrictor,

greaţă, vomă. Din aceste considerente, utilizarea lor se face sub strictă supraveghere

medicală, cu monitorizarea atentă a frecvenţei cardiace (alură ventriculară, traseu EKG) şi

a tensiunii arteriale.

Inhibitorii fosfodiesterazei. Din această clasă fac parte teofilina şi aminofilina

(miofilin) care au o slabă acţiune stimulantă miocardică. Datorită efectului tahicardizant,

cresc consumul de oxigen miocardic şi pot agrava cardiopatia ischemică. Sunt rar folosite

ca tonicardiace, fiind utilizate în principal în tratamentul astmului bronşic.

In afară de tonicardiace, în tratamentul insuficienţei cardiace se mai utilizează

vasodilatatoarele arteriale şi/sau venoase. Ele au rolul de a scădea munca inimii, cu

uşurarea respiraţiei bolnavului (ameliorează dispneea), reluarea diurezei şi dispariţia

asteniei caracteristice. Dintre clasele de medicamente utilizate sunt de menţionat

inhibitoarele enzimei de conversie (captopril, enalapril etc), sartanii (antagoniştii

receptorilor pentru angiotensină II), blocantele α1-adrenergice (prazosin), blocantele

canalelor de calciu (nifedipină, amlodipină etc.), hidralazina, nitraţii organici (izosorbid

dinitrat).

Nu în ultimul rând, foarte des utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace acute sau

cronice sunt diureticele (în special furosemidul, dar şi spironolactona), care au rolul de a

elimina excesul de apă şi săruri, cu scăderea volemiei, uşurarea muncii inimii şi

îndepărtarea edemelor.

2. Antianginoasele

In clasa antianginoaselor sunt grupate acele medicamente care sunt capabile să

oprească sau să prevină apariţia crizelor de angină pectorală.

Prin angină pectorală se înţelege o durere toracică severă localizată de cele mai

multe ori în regiunea precordială, dar care iradiază pe membrul superior stâng, în spate,

95

cervical. Această durere este datorată reducerii fluxului sanguin prin coronare, arterele

care asigură irigaţia cu sânge a miocardului. In anumite situaţii critice, cum ar fi creşterea

nevoilor de oxigen ale inimii (la efort susţinut, la stres etc), aportul de oxigen prin coronare

poate fi mai mic decât este necesar, moment în care se declanşează aşa-numita „angină

de efort". Aceste situaţii se întâlnesc la bolnavii care suferă de cardiopatie ischemică, o

afecţiune caracterizată prin prezenţa unor plăci de aterom pe coronare, care îngustează

foarte mult lumenul arterial. Crizele de angină pectorală au diferite grade de gravitate,

forma cea mai severă fiind infarctul miocardic acut.

In criza anginoasă se administrează de obicei medicamente care produc rapid dilataţia

vaselor coronariene mari, pentru a creşte afluxul de sânge şi implicit de oxigen în zona

ischemiată. Un exemplu este nitroglicerina, care este un nitrat organic şi care se poate

administra în criza anginoasă pe cale sublinguală (comprimatele) sau inhalator (aerosolii

presurizaţi - spray).

Nitroglicerina a fost şi a rămas cel mai eficace şi mai rapid mijloc de tratament al

crizelor de angină pectorală. Avantajul administrării sublinguale, fie prin comprimate fie prin

aerosoli, este dat de rapiditatea acţiunii datorită absorbţiei rapide şi practic complete în

circulaţia sistemică. In mod normal, durerea anginoasă cedează în maxim 2 - 5 minute de

la dizolvarea completă a comprimatului sublingual. Dacă durerea nu a cedat după primul

comprimat, se poate administra o nouă doză, la aproximativ 20 de minute interval faţă de

prima, în total dându-se maxim 3 doze. Dacă nici în acest caz durerea nu cedează, sunt

două posibilităţi. Una ar fi acea că bolnavul a suferit un infarct miocardic acut, caz în care

situaţia este mult mai gravă şi nu poate fi remediată doar cu nitroglicerină sublingual.

Cealaltă variantă ar fi că nu este vorba de o durere anginoasă, cardiacă, ci de o cu totul

altă cauză: hernie hiatală, reumatism, nevralgii diverse etc. Aşa cum s-a menţionat

anterior, există şi spray cu nitroglicerină (nitromint) care se pulverizează sublingual fiecare

apăsare pe flacon eliberând o cantitate fixă de aerosol şi implicit de nitroglicerină. Spray-ul

poate fi considerat mai sigur decât comprimatele, deoarece nitroglicerina este volatilă şi îi

scade cu timpul concentraţia din comprimat, de aceea flacoanele trebuie bine închise şi să

nu conţină vată, pentru că există riscul adsorbţiei substanţei active. In momentul

administrării sublinguale, bolnavul poate simţi înţepături sub limbă precum şi senzaţie de

tensiune şi căldură în regiunea cefalică, datorită efectului vasodilatator al nitroglicerinei.

Apariţia rapidă a acestor simptome este o dovadă a prezenţei substanţei active, în

cantităţile necesare, în comprimatele respective.

96

Tratamentul de fond al anginei pectorale beneficiază de o gamă mai largă de

preparate, care se administrează în general pe cale orală, de către pacient. Dintre acestea,

cel mai des utilizaţi sunt nitraţii organici care, administraţi pe termen lung, scad frecvenţa

de apariţie a crizelor anginoase. Ei au efect vasodilatator, îmbunătăţind irigaţia miocardică

şi acţionând favorabil atât în angina declanşată de efort cât şi în cea vasospastică, prin

spasm coronarian. Dintre medicamentele din această clasă utilizate în terapia cronică sunt

de menţionat izosorbid dinitratul (maycor, isodinit, iso-Mack), izosorbid mononitratul

(mono-Mack) sau pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector). Ele se

administrează sub formă de comprimate orale, având efect relativ lung, între 8 şi 12 ore.

Orarul de administrare trebuie să fie asimetric (adică să rămână aproximativ 12 ore fără să

se ia nici o priză de medicament), pentru a nu apărea toleranţa.

Altă clasă de medicamente, utile în terapia de fond a anginei pectorale, sunt beta-

blocantele. Prin blocarea receptorilor ß1 cardiaci au efecte favorabile în condiţii de efort,

emoţii sau diverse situaţii stresante, deoarece împiedică inima de a reacţiona la aceşti

stimuli prin tahicardie, deci prin creşterea consumului de oxigen.

In afară de aceasta, beta-blocantele sunt utilizate pe larg în tratamentul hipertensiunii

arteriale, al tulburărilor de ritm cardiac sau al insuficienţei cardiace. Administrarea pe

termen lung de beta-blocante la bolnavii cu angină pectorală şi cardiopatie ischemică face

să crească toleranţa acestora la efort şi la emoţii, deoarece reduc frecvenţa cardiacă.

Sunt indicaţi după infarctul miocardic acut deoarece au efect cardioprotector. Totuşi, acest

fapt poate fi de nedorit la bolnavii care au dinainte o frecvenţă cardiacă redusă -

bradicardie sau un bloc atrioventricular, pe care beta-blocantele îl agravează. De

asemenea, prin blocarea neselectivă şi a receptorilor beta-2-adrenergici din bronhii pot

agrava bronhospasmul, de aceea nu se administrează la bolnavii astmatici. Tot prin

blocarea receptorilor beta-2-adrenergici vasculari pot agrava afecţiunile vasculospastice

periferice, cum ar fi sindromul Raynaud.

In cazul bolnavilor diabetici cresc riscul hipoglicemiei, deci trebuie administrate cu

grijă, cu supravegherea glicemiei. In plus, tratamentul prelungit cu beta-blocante nu se

întrerupe brusc, deoarece există riscul agravării stării bolnavilor anginoşi, cu reapariţia unor

crize anginoase mai frecvente şi mai severe. Dintre medicamentele beta-blocante, sunt

mai des folosite propranololul, atenololul, metoprololul etc.

Alte substanţe folosite tot în tratamentul de fond al anginei pectorale sunt blocantele

canalelor de calciu care produc vasodilataţie coronariană şi sistemică, deci cresc atât

97

aportul de sânge şi oxigen la inimă, dar îi scad şi necesarul de consum. Mai des utilizate

sunt nifedipina, amlodipina, lercanidipina, toate sub formă de preparate retard, precum

şi diltiazemul.

3. ANTIHIPERTENSIVELE

Hipertensiunea arterială (HTA) este o afecţiune foarte frecvent întâlnită la persoane de

ambele sexe şi care afectează grupe de vârstă din ce în ce mai mici.

In ultimii ani au apărut modificări în modul de diagnosticare al unei hipertensiuni, în

sensul scăderii valorilor tensionale considerate normale. Astfel, se consideră ca normale

pentru TA sistolică valorile situate între 110 şi 130 mmHg, iar pentru TA diastolică valorile

situate între 65 şi 85 mmHg. Se consideră hipertensiune, valorile care depăşesc 140/90

mmHg.

Severitatea hipertensiunii arteriale are mai multe grade, ţinând cont de valorile TA

diastolice, şi anume HTA uşoară (stadiul 1) - 90-104 mmHg; HTA moderată (stadiul 2) -

105-114 mmHg; HTA severă (stadiul 3) - peste 115 mmHg.

Luând în consideraţie aceste grade de severitate ale tensiunii arteriale, tratamentul ei

se face în trepte, în sensul că se va începe cu un singur medicament căruia i se asociază,

la nevoie, două până la maxim trei alte medicamente, din alte grupe farmacodinamice.

Obiectivele generale ale tratamentului antihipertensiv sunt cele de aducere a valorilor

TA către limite normale şi de menţinere a acestora la nivele oarecum constante, fără

oscilaţii mari. Din aceste considerente, durata tratamentului antihipertensiv nu poate fi

definită. Bolnavul trebuie să fie conştient că administrarea regulată a medicaţiei îi va

controla valorile tensionale, iar oprirea terapiei va determina revenirea la valorile mari de

dinainte de tratament. De aceea, bolnavul trebuie sfătuit să urmeze tratamentul toată viaţa,

desigur sub control medical regulat.

Terapia antihipertensivă se administrează de regulă în mod cronic, pe perioade lungi

de timp şi pe cale orală. Sunt situaţii acute însă în care valorile tensionale cresc brusc şi

riscă să provoace complicaţii majore: accidente vasculare cerebrale, edem pulmonar acut,

decompensare cardiacă etc. In aceste situaţii limită se apelează fie la o terapie injectabilă,

fie la comprimate care se administrează sublingual pentru a se obţine un efect rapid şi

intens.

98

Terapia cronică se iniţiază de obicei cu un singur medicament la care se adaugă,

după caz, un al doilea şi un al treilea. Această terapie stadială ţine cont de severitatea

hipertensiunii precum şi de toleranţa la tratament a bolnavului. în general, dacă nu există

contraindicaţii, se începe tratamentul cu un diuretic sau un beta-blocant. Dacă aceste

medicamente sunt ineficiente sau provoacă reacţii adverse grave, se pot înlocui cu altă

substanţă, din altă clasă farmacodinamică, care se administrează tot în monoterapie. Se

poate astfel alege un blocant al canalelor de calciu, un inhibitor al enzimei de conversie a

angiotensinei sau un blocant al receptorilor pentru angiotensina II. Dacă nu s-a obţinut o

reducere satisfăcătoare a valorilor tensiunii arteriale cu medicamentul folosit iniţial, adică

diureticul sau beta-blocantul, se poate adăuga un al doilea medicament, din altă clasă,

care să potenţeze efectul hipotensor al primului. Dacă nici în aceste condiţii nu se obţine

scăderea dorită a tensiunii arteriale sau dacă, în timp, după mai mulţi ani de tratament,

valorile tensionale cresc chiar sub tratament, se poate adăuga un al treilea medicament la

primele două care se administrează deja. în general, se recomandă ca, la acelaşi bolnav,

să se administreze simultan maxim 3 medicamente, iar acestea să fie din clase farmaco-

dinamice diferite. Deoarece obiectivul tratamentului este scăderea valorilor tensionale cu

minim de disconfort pentru bolnav, se preferă începerea terapiei cu medicamentele cele

mai uşor tolerate, cu reacţii adverse minime, cum ar fi diureticele, beta-blocantele,

blocantele canalelor de calciu cu durată lungă de acţiune, inhibitoarele enzimei de

conversie. Dacă acestea nu controlează suficient valorile tensionale, doar atunci se

apelează la blocantele α1 adrenergice (prazosin), inhibitoarele simpatice centrale

(clonidina, metildopa) sau vasodilatatoarele directe (hidralazina, dihidralazina). Acestea pot

fi considerate medicamente de rezervă, care se utilizează doar în situaţiile în care

medicaţia de primă intenţie nu este activă la respectivul bolnav. Aceste medicamente sunt

de rezervă, sau de a 2-a sau a 3-a alegere, deoarece pe de o parte au efecte

antihipertensive intense, iar pe de altă parte au reacţii adverse neplăcute pentru bolnav şi

uneori destul de serioase.

Diureticele sunt alese, în general, pentru iniţierea terapiei unei hipertensiuni uşoare

sau moderate, singure sau în asociere cu un beta-blocant. Ele scad TA prin scăderea

volemiei şi prin scăderea cantităţii totale de sodiu din organism.

Există diuretice cu intensitate moderată de acţiune, care se administrează la

bolnavii cu HTA uşoară şi moderată, care nu au insuficienţă cardiacă sau renală. Dintre

99

acestea, sunt de menţionat tiazidele (hidroclorotiazida - nefrix, butizida etc.) precum şi

altele, cu structură chimică diferită dar efecte asemănătoare, cum ar fi indapamida

(tertensif), clortalidona, clopamida. Acestea au avantajul unei durate mai lungi de

acţiune, de aproximativ 24 ore şi au în plus un efect vasodilatator direct, determinând o

scădere suplimentară a valorilor tensionale. Din aceste considerente, în prezent ele sunt

de preferat în tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale. Se mai pot utiliza în

tratamentul edemelor precum şi al insuficienţei cardiace cronice. Datorită creşterii

eliminării renale a unor ioni şi a apei în exces, aceste diuretice pot determina, mai ales

la doze mari, dezechilibre hidroelectrolitice, cu scăderea nivelului plasmatic al potasiului,

magneziului, clorului. In schimb, tiazidele cresc calcemia deoarece reduc eliminarea

urinară de calciu. Alte reacţii adverse de ordin metabolic ale tiazidelor, care sunt

dependente de doză, ţin de creşterea glicemiei, a uricemiei (concentraţia plasmática de

acid uric), reacţie mai gravă la bolnavii suferind de gută. De asemenea, pot creşte uşor

colesterolul şi trigliceridele, fapt ce se poate ameliora utilizând o dietă hipolipidică.

O altă clasă de diuretice, care se utilizează mai ales în urgenţele hipertensive şi în

general pe termen scurt, sunt diureticele de ansă. Ele sunt astfel denumite deoarece

inhibă reabsorbţia sării fără apă la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle din nefron.

Prototipul clasei este furosemidul (furantril), care are un efect foarte intens, rapid şi de

scurtă durată. Din aceste motive, furosemidul administrat intravenos este unul din

medicamentele de primă alegere pentru tratamentul crizei hipertensive sau al edemului

pulmonar acut. Tot pe cale injectabilă, este indicat în insuficienţa renală acută, pentru

forţarea diurezei, sau în tratamentul unor intoxicaţii medicamentoase. Furosemidul se

poate administra şi sub formă de comprimate, pe cale orală, în tratamentul cronic al

hipertensiunii arteriale, singur dar mai ales în asociaţie cu alte medicamente, în formele

moderate şi severe de boală. In general, pentru tratamentul de primă intenţie a

hipertensiunii uşoare se utilizează diureticele tiazidice, care nu produc dezechilibre

hidroelectrolitice atât de intense ca furosemidul. In schimb, acesta are avantajul că se

poate utiliza chiar în stadii avansate de insuficienţă renală. De asemenea, furosemidul este

indicat în tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale.

Datorită efectului intens în utilizare cronică, dar şi acută, furosemidul poate determina

importante dezechilibre hidroelectrolitice. Principala problemă o reprezintă

hipopotasemia, adică scăderea nivelului plasmatic de potasiu, care poate determina

manifestări de grade variate de gravitate, cum ar fi slăbiciune musculară, parestezii,

100

hiporeflexie, somnolenţă, lipsă de poftă de mâncare (anorexie), greaţă, vărsături,

constipaţie, modificări electrocardiografice şi chiar tulburări de ritm cardiac. Aceste

manifestări sunt mai grave la bolnavii aflaţi sub tratament cu digitalice, cărora scăderea

potasiului le poate creşte toxicitatea. Tratamentul se face prin suplimentarea aportului de

potasiu, prin administrarea de clorură de potasiu oral sau injectabil (panangin, aspacardin

etc). Acestea se dau de regulă în ziua în care nu se administrează diureticul, pentru a nu fi

eliminate. Alte măsuri ţin de creşterea aportului alimentar prin consumul de vegetale

bogate în potasiu, cum ar fi legumele, fructele (banane, mere) şi administrarea clorurii de

potasiu sub formă de aliment: „sarea fără sodiu". Alte dezechilibre electrolitice ţin de

scăderea calcemiei şi agravarea unei tetanii latente. In doze foarte mari, furosemidul

poate provoca surditate trecătoare sau definitivă.

Pentru combaterea hipopotasemiei induse de diureticele tiazidice şi de cele de ansă

se asociază la acestea, mai ales în condiţiile unui tratament de lungă durată, diureticele

antialdosteronice sau economizatoare de potasiu. Acestea se mai numesc aşa deoarece

elimină ionii de sodiu, dar reţin ionii de potasiu şi hidrogen, prin acţiune pe tubul contort

distal.

Au un efect diuretic foarte slab şi care se instalează lent în timp, de aceea de obicei nu

se administrează singure în tratamentul hipertensiunii, ci doar în asociaţie cu alte diuretice,

cărora la potenţează efectul antihipertensiv. Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este

spironolactona, care se administrează în 2-4 prize zilnice. In cure lungi, poate provoca

ginecomastie şi impotenţă sexuală la bărbaţi sau tulburări menstruale la femei. In afară de

utilizarea în tratamentul HTA, aceste medicamente sunt indicate în toate situaţiile însoţite

de niveluri crescute de aldosteron plasmatic, cum ar fi ciroza hepatică, sindromul nefrotic

sau boala Conn (hiperaldosteronism primar).

In fine, o altă clasă sunt diureticele osmotice care filtrează glomerular şi se elimină

ca atare prin urină împreună cu echivalentul osmotic de apă, adică atrag apa şi o elimină

prin rinichi.

Manitolul este reprezentantul clasei. El se administrează în perfuzie intravenoasă

pentru reducerea unor edeme, cum ar fi edemul cerebral sau pentru reducerea presiunii

intraoculare în criza de glaucom acut. Poate fi util în insuficienţa renală acută, dar

încărcarea volemică pe care o determină presupune un risc crescut de hipertensiune

arterială sau de decompensare a insuficienţei cardiace.

101

Blocantele receptorilor beta-adrenergici au efect hipotensor moderat, care se

instalează după aproximativ o săptămână de tratament. Datorită efectului blocant al

receptorilor betal cardiaci, ele pot fi folosite şi ca antiaritmice sau antianginoase. Beta-

blocantele se utilizează în formele uşoare, moderate dar şi severe de HTA singure, ca

medicaţie de primă alegere, sau în asociere cu diuretice sau vasodilatatoare. Sunt de ales

în HTA întâlnită la tineri, în sindroamele hiperkihetice, la bolnavii care asociază şi angină

pectorală pe fondul unei boli coronariene ischemice sau tulburări de ritm supraventricular

(fibrilaţie sau flutter atrial, tahicardie paroxistică supra-ventriculară). Există blocante

neselective ale receptorilor beta, cum ar fi propranololul, care prin blocarea receptorilor

beta-2 de la nivel vascular sau bronşic poate agrava anumite boli asociate, cum ar fi

astmul bronşic, bolile pulmonare obstructive cronice, boli vasculospastice sau vasculare

ocluzive periferice. Din aceste motive, la astfel de bolnavi, precum şi în majoritatea

cazurilor de HTA, se preferă utilizarea beta-1 blocantelor selective, cum ar fi atenololul

sau metoprololul. In general, beta-blocantele sunt medicamente bine tolerate şi utilizate

pe scară largă în terapia HTA. Prezintă totuşi o serie de reacţii adverse nervos centrale

cum ar fi tulburările de somn, oboseala, letargia. Pot determina disfuncţii sexuale la

bărbaţi. Dintre efectele metabolice, nu sunt de neglijat creşterea nivelului în ser a

colesterolului şi trigliceridelor, precum şi alterarea toleranţei la glucoza, de nedorit la

pacienţii cu diabet zaharat. De asemenea, sunt contraindicaţi în caz de bradicardie

marcată, bloc atrioventricular de grad peste 1 sau insuficienţă cardiacă.

Blocantele canalelor de calciu se numesc aşa deoarece inhibă fluxul ionilor de

calciu prin canalele membranare de calciu. In consecinţă, se produce vasodilataţie,

responsabilă de scăderea tensiunii arteriale. Aşa acţionează clasa dihidropiridinelor, din

care fac parte nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidipina etc. Dintre ele, nifedipina

are durată scurtă de acţiune şi a determinat în decursul utilizării sale creşterea riscului de

infarct miocardic, motiv pentru care nu se mai foloseşte în prezent în terapia de fond a

HTA. In schimb, comprimatele de nifedipina cu acţiune de scurtă durată se pot utiliza pe

cale sublinguală în tratamentul urgenţelor hipertensive, deoarece în aceste condiţii îşi

începe efectul în mai puţin de 3 minute. Celelalte dihidropiridine, de generaţie nouă, printre

care amlodipina, felodipina, lercanidipina, având o acţiune prelungită, se utilizează în

prezent pe scară largă, în doză unică zilnică, în tratamentul de fond al HTA.

102

Nicardipina se poate injecta intravenos în urgenţele hipertensive. Din punctul de

vedere al reacţiilor adverse, dihidropiridinele sunt bine tolerate şi uneori sunt de preferat

beta-blocantelor, deoarece nu au efecte metabolice, deprimante cardiace sau

vasospastice. Sunt de ales la pacienţii hipertensivi care asociază şi angină pectorală,

precum şi afecţiuni pulmonare bronhospastice sau maladia Raynaud. Cea mai frecventă

reacţie adversă este legată de apariţia edemelor gambiere, care sunt datorate arteriolo-

dilataţiei la nivelul gambelor şi nu decompensării unei insuficienţe cardiace. Datorită

acţiunii vasodilatatoare, pot să determine şi flush sau cefalee.

Alte două clase de blocante de calciu acţionează pe canalele de calciu din miocard,

motiv pentru care au un efect deprimant cardiac destul de marcat. Ele se pot folosi atât ca

antihipertensive, deoarece reduc debitul cardiac, cât şi ca antiaritmice, deoarece scad

excitabilitatea cardiacă, conductibilitatea şi frecvenţa cardiacă (dau bradicardie).

Reprezentanţii acestei clase sunt verapamilul şi diltiazemul. Pot produce bradicardie

excesivă, pot agrava un bloc atrioventricular preexistent şi pot deprima inima, cu riscul

decompensării unei insuficienţe cardiace. Reacţii adverse asemănătoare produc şi beta-

blocantele, motiv pentru care cele două tipuri de medicamente nu se asociază.

Inhibitorii sistemului renina –angiotensina-aldosteron-sunt antihipertensive

foarte eficace si deseori folosite in prezent in tratamentul HTA, ca medicaţie unică sau în

asocieri antihipertensive. Sunt utile atât în tratamentul de fond al HTA, dar şi unele dintre

ele, în terapia urgenţelor hipotensive. Din aceste clase fac parte, pe lângă beta-blocante şi

diureticele anti-aldosteronice, 2 clase importante de medicamente. Acţiunea lor este de

reducere a efectelor vasoconstrictoare ale angiotensinei II precum şi a sintezei de

aldosteron, care are în mod fiziologic determină retenţie hidrosalină.

O clasă importantă este reprezentată de inhibitorii enzimei de conversie (IEC),

care blochează enzima de conversie a angiotensinei I în angiotensină II, cu inhibarea

sintezei de angiotensină II plasmatica şi efect vasodilatator periferic. Pe lângă acţiunea lor

hipotensoare, IEC pot fi utilizaţi cu succes în tratamentul insuficienţei cardiace şi în

perioada post infarct acut de miocard deoarece au un important rol de protecţie

cardiovasculară. Unul din avantajele utilizării IEC în tratamentul de fond al HTA este legat

de profilul mare de siguranţă, cu reacţii adverse minime. Cel mai des întâlnită este tusea

103

seacă însoţită, foarte rar însă, de angioedem. Când apare acest fenomen advers, IEC

trebuie înlocuit cu altă clasă de medicamente antihipertensive.

Alte efecte nedorite ţin de tulburări ale gustului, cu gust metalic în gură şi apar mai

ales după administrarea de captopril. Mai ales la începutul tratamentului, pot provoca

hipotensiune arterială, uneori ortostatică, care impune o creştere gradată a dozajului,

pornind de la doze mici. Utilizarea IEC în trimestrele II şi III de sarcină provoacă

oligohidramnios cu încetinirea sau oprirea creşterii fătului şi chiar moarte fetală, motiv

pentru care sunt contraindicate în sarcină.

Dintre medicamentele mai des utilizate sunt de menţionat: captopril, primul IEC

introdus în practică în 1977, enalapril (enap), fosinopril, ramipril.

Cealaltă clasă de inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron sunt

antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II, care sunt reprezentaţi de sartani:

losartan, valsartan, irbesartan, candesartan. Sunt antihipertensive foarte eficace şi

deoarece sunt mai bine toleraţi decât IEC (nu dau tuse şi edem angioneurotic) sunt

medicaţia de înlocuire a acestora la pacienţii care nu pot suporta tratamentul cu IEC.

In rest, au aceleaşi efecte secundare şl contraindicaţii ca şl IEC, cu deosebirea că

tratamentul cu sartani este în prezent mai costisitor decât cel cu IEC.

Inhibitorii adrenergici sau simpatoliticele sunt o grupă mare de medicamente

antihipertensive care au ca acţiune comună inhibarea sistemului nervos simpatic. Datorită

acestui efect simpatolitic ele au o serie întreagă de reacţii adverse, unele chiar neplăcute,

cum ar fi hipotensiunea arterială ortostatică (apare la ridicarea bruscă din poziţia culcat),

sedarea, congestia nazală, depresia, scăderea libidoului etc. Aceste reacţii apar cu

frecvenţe şi intensităţi diferite de la un compus la altul, dar uneori pot necesita oprirea

tratamentului.

Blocantele selective ale receptorilor α1 - adrenergici reprezentate de prazosin şi

urapidil se pot administra ca medicaţie unică, de primă intenţie, a HTA uşoare şi moderate

sau în asociere cu un beta-blocant şi/sau un diuretic.

Pentru a se preîntâmpina „fenomenul de primă doză" legat de apariţia unei

hipotensiuni ortostatice la începutul tratamentului cu prazosin, în primele 30-60 minute, se

recomandă să se administreze iniţial în doze mici seara, înainte de culcarea în pat.

104

Altă clasă de simpatolitice inhibă simpaticul prin acţiune pe receptorii din sistemul

nervos central. Aşa acţionează clonidina, sau metildopa (dopegyt).

Alături de acestea, există blocante ale terminaţiilor simpatice periferice, care

suprimă controlul simpatic ce stimulează inima şi contractă vasele, având consecutiv efect

hipotensor. Principalele reprezentante sunt guanetidina şi rezerpina.

Datorită multiplelor reacţii adverse, legate în principal de blocarea simpatică, aceste

medicamente nu sunt indicate pentru tratamentul iniţial al HTA, ci sunt numai de a doua

sau a treia alegere, eventual în asociere cu un diuretic.

Există o clasă importantă de substanţe vasodilatatoare directe, care sunt printre

primele medicamente utilizate în tratamentul HTA. Unele dintre ele sunt active oral în

tratamentul cronic de fond al HTA, fiind însă medicaţie de a treia alegere în HTA. Nu se

administrează niciodată singure, ci de obicei completează un tratament hipotensor, care nu

este destul de eficient. Cel mai frecvent se asociază cu diuretice şi beta-blocante.

Principalele substanţe administrate oral sunt dihidralazina (hipopresol) şi minoxidilul.

Există şi medicamente active parenteral, care se administrează pe cale intravenoasă în

tratamentul urgenţelor hipertensive. Acestea sunt diazoxidul şi nitroprusiatul de sodiu,

care au un efect hipotensor rapid şi foarte intens.

Tratamentul urgenţelor hipertensive, pe lângă cele 2 vasodilatatoate directe

menţionate, poate să beneficieze şi de perfuzia intravenoasă cu nitroglicerină, care dilată

în special sistemul venos dar şi vasele coronare, fiind indicată mai ales în hipertensiunile

asociate cu boli coronariene severe. De asemenea, labetalolul, un beta-blocant, poate fi

administrat intravenos în crizele hipertensive. Un alt medicament util este furosemidul,

care se poate da injectabil, intravenos sau intramuscular, când se aşteaptă un răspuns mai

prompt şi mai intens, sau pe cale orală, la domiciliul pacientului, în creşteri ale tensiunii

arteriale. Nifedipina comprimate, pe cale sublinguală, poate avea efect în mai puţin de 3

minute.

105

B.MEDICAŢIA SÂNGELUI

1. Antianemicele

Antianemicele se folosesc în tratamentul anemiilor carenţiale. Această grupă

cuprinde fierul, care corectează anemiile feriprive, vitamina B12 şi acidul folic, care

corectează anemiile megaloblastice, ca şi diferiţi factori de creştere hematopoietici-

eritropoietina, destinată în principal corectării anemiei din bolile renale cronice şi factorii

mieloizi de creştere, utili îndeosebi pentru combaterea neutropeniei produse de tratamentul

intensiv cu citostatice. De asemenea, în anemiile aplastice se folosesc şi steroizi

anabolizanţi, iar în anemii imunopatogene corticosteroizi.

Fierul este esenţial pentru producerea de hemoglobina, iar în lipsa lui se formează

hematii mici (microcite) cu hemoglobina insuficientă (hipocromie). Va rezulta anemia

hipocromă microcitară sau feriprivă.

Fierul este adus în organism prin alimente şi se absoarbe în duoden şi jejunul

proximal aproximativ 10% din cantitatea ingerată. In cazul creşterii necesarului de fier, cum

ar fi anumite perioade fiziologice, poate creşte procentul de fier absorbit până la 40%.

Absorbţia fierului este scăzută în prezenţa diferitelor substanţe care pot fixa fierul,

cum ar fi sărurile de calciu, magneziu, motiv pentru care este optim ca administrarea

fierului să se facă pe stomacul gol. Absorbţia fierului este optimă când în stomac este un

pH acid, adică în lipsa alimentelor sau în prezenţa unor acidifianţi, aşa cum este acidul

ascorbic (vitamina C).

Fierul este transportat activ prin celulele mucoasei intestinale şi apoi circulat în

sânge legat de o beta-globulină numită transferină. Aceasta transportă fierul în primul rând

către măduva osoasă în scopul producerii Hemoglobinei. Fierul care nu este reţinut de

măduvă este captat de macrofage şi apoi depozitat sub două forme - feritină şi

hemosiderină –in ficat, splină şi măduva osoasă.

Cauzele apariţiei unui deficit de fier sunt multiple. Pot apărea nesităţi crescute, aşa

cum se întâmplă în anumite perioade fiziologice nou-născuţi, mai ales prematuri, la copii în

106

perioadele de creştere rapidă, la femeile gravide şi care alăptează. Poate fi scăzută

absorbţia fier după gastrectomie sau în sindroamele de malabsorbţie la bolnavii afecţiuni

severe ale intestinului subţire. Cea mai frecventă cauză de anemie feriprivă la adulţi este

prin hemoragii fie acute, fie cronice, sau repetate.

Fierul se poate utiliza atât curativ, în tratarea anemiei feriprive cât şi profilactic, în

perioadele în care există un necesar crescut. Pentru calculul cantităţii totale de fier pe care

trebuie să o primească un bolnav cu anemie feriprivă se foloseşte următoarea formulă:

pentru 1 g de hemoglobina lipsă sunt necesare 150 mg de fier, la care se mai adaugă între

400 mg şi 1 g de fier pentru refacerea depozitelor.

Administrarea fierului se face de obicei pe cale orală. Se folosesc săruri feroase,

care se absorb bine. Ţinând cont că se absoarbe aproape 30% din cantitatea administrată,

doza optimă este de 180 -200 mg de fier pe zi, divizat în 3 prize.

Se folosesc comprimate retard, ce conţin 100 mg de fier şi se administrează de 1

sau 2 ori pe zi. Pentru o absorbţie optimă, preparatele de fier se administrează optim pe

stomacul gol, cu o jumătate de oră înainte sau la 3 ore după mese. Pentru creşterea

toleranţei, se poate începe cu doze mai mici care se cresc progresiv, iar pentru creşterea

absorbţiei se asociază acid ascorbic (vitamina C). Tratamentul este de lungă durată, peste

3 luni, în funcţie de deficitul de hemoglobina.

Ca preparate orale se foloseşte sulfatul feros (conţine 20% fier) - ferro-gradumet

(comprimate de 105 mg fier elementar) sau tardyferon (drajeuri cu eliberare prelungită ce

conţin 80 mg fier); feronatul feros (conţine 33% fier) - ferronat (suspensie pentru uz oral);

glutamatul feros (conţine 22% fier) - glubifer (comprimate filmate).

Principala reacţie adversă a preparatelor orale de fier sunt fenomenele de iritaţie

gastrointestinală, cu greaţă şi dureri epigastrice.

La doze uzuale poate apărea constipaţia, iar la doze mari apare diaree, prin iritaţia

mucoasei intestinale. Scaunul este închis la culoare. Pot apărea vertij şi bufeuri

vasomotorii. Toate aceste reacţii sunt dependente de doză, ele putând fi diminuate fie

prin scăderea dozelor, fie prin administrarea fierului la mese.

Terapia parenterală cu fier - pe cale intramusculară sau intra-venoasă - este

rezervată cazurilor când nu este posibilă administrarea orală. Se utilizează fier în complexe

coloidale neionizate: dextriferon (fier polimaltozat), fier dextran. Acestea se injectează

intramuscular profund, folosind o tehnică specială de deplasare a pielii pentru a nu colora

107

tegumentele în brun. Totuşi, în timp, pot apărea astfel de coloraţii deoarece preparatele

introduse intramuscular pot fi reţinute o perioadă la locul injectării. Injectarea fierului este

riscantă datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii anafilactice, cu urticarie şi bronhospasm.

Pentru a evita apariţia lor, trebuie în prealabil testată pe cale intradermică sensibilitatea la

fier.

Vitamina B12 şi acidul folic sunt esenţiale pentru sinteza normală de ADN. In cazul

deficitului lor, apar semne clinice şi paraclinice de anemie megaloblastică, asociate doar în

cazul lipsei de vitamină B12 şi cu leziuni neurologice de tip nevrită periferică. Vitamina B-12

se absoarbe la nivelul ileonului terminal după ce s-a legat în stomac de factorul intrinsec,

care este secretat de celulele parietale gastrice. Necesarul zilnic de vitamină B-12 fiind mic,

excesul se depozitează în ficat, iar depozitele de aici ajung pe o perioadă lungă, de

aproape 5 ani. Cel mai frecvent, deficitul de vitamina B12 apare la bolnavii rezecaţi gastric,

care nu mai sintetizează factor intrinsec. De asemenea, poate să apară la persoane strict

vegetariene, deoarece ea se găseşte exclusiv în alimentele de origine animală (carne,

ficat, ouă, produse lactate). Vitamina B-12 se administrează aproape exclusiv pe cale

injectabilă, intramuscular sau intravenos. Se începe cu doze mai mari, de atac, de

aproximativ 1000 ug zilnic, timp de 2 săptămâni. Ulterior se injectează

100 ug lunar, toată viaţa pentru bolnavii cu anemie pernicioasă (Biermer) apărută prin

deficit de factor intrinsec.

Efectele tratamentului, dacă diagnosticul a fost pus corect, sunt rapide, după 2-5 zile,

şi spectaculoase, atât clinic cât şi paraclinic. Leziunile neurologice se corectează mai greu

sau chiar deloc, în special cele mai vechi.

Acidul folic este prezent mai ales în alimentele vegetale proaspete, nefierte, precum

şi în carne, ouă sau ficat.

Carenţa de folaţi apare fie printr-un aport alimentar insuficient - la vârstnici, la cei cu

condiţii sociale precare sau în caz de regimuri carenţiale. Poate apărea deficit de folaţi şi în

caz de necesităţi crescute, cum ar fi femeile gravide sau care alăptează. S-a demonstrat

că deficitul matern de acid folie în timpul saroinii este implicat în defectele de tub neural

spina bifida la nou-născuţi. Bolnavii alcoolici cronici, cei cu cancere rapid evolutive sau cei

dializaţi cronic pot face anemie megaloblastică prin deficit de acid folie. în toate aceste

situaţii, este necesară suplimentarea aportului de acid folie. Există comprimate de acid

108

folic ce se administrează în doze de 0,4 - 1 mg pe zi în scop profilactic şi de 2 - 5 mg/zi în

scop terapeutic, pe durate variabile de timp.

2. Antitromboticele

Antitromboticele sunt o clasă importantă de medicamente care împiedică, pe diferite

căi, coagularea sângelui sau lizează trombusul deja format (fibrinoliticele). Ele sunt utile fie

profilactic, fie curativ în afecţiunile tromboembolice, respectiv în trombozele arteriale

(infarct miocardic acut, accident vascular cerebral trombotic etc.) sau în trombozele

venoase (embolie pulmonară, tromboze venoase profunde etc).

In cazul trombozei arteriale, cauzate în principal de formarea trombusului alb, se

utilizează profilactic în special antiagregantele plachetare.

In cazul trombozelor venoase, cauzate de formarea trombusului roşu, se utilizează

profilactic anticoagulante. In ambele situaţii se folosesc curativ anticoagulante sau

fibrinolitice, care se opun procesului trombogen.

Antiagregantele plachetare inhibă aderarea şi agregarea plachetelor (trombocite) la

nivelul endoteliului vascular lezat şi împiedică formarea trombusului alb, plachetar. Ele

cresc timpul de sângerare. Sunt indicate mai ales profilactic la bolnavii cu angină instabilă

sau infarct miocardic în antecedente, post intervenţii chirurgicale pe arterele coronare (by-

pass sau angioplastie) sau în accidentele vasculare cerebrale ischemice în antecedente.

Cel mai cunoscut antiagregant plachetar este acidul acetilsalicilic (aspirina), care are în

plus efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii.

Pentru efectul antiagregant plachetar, aspirina se utilizează în doze mici, între 50 şi

100 mg/zi, sub formă de comprimate dozate special pentru această indicaţie (trombo-

ASS, aspenter). Aceste comprimate sunt enterosolubile, deci atacă mai puţin stomacul şi

produc foarte rar fenomene de iritaţie gastrică. Alte antiagregante utilizate în prezent sunt

ticlopidina (ticlid) şi clopidogrelul (plavix), ambele fiind preferate aspirinei mai ales pentru

prevenirea trombozelor arteriale după angioplastie coronariană cu stent.

Anticoagulantele împiedică procesul coagulării sângelui, fiind utile pentru

profilaxia primară a trombozei venoase, prevenind generarea trombusului de fibrină. Ele

sunt utile şi pentru profilaxia secundară, împiedicând extinderea cheagului şi accidentele

109

embolice. In terapeutică, există două clase mari de anticoagulante - unele sunt injectabile

şi anume heparina şi heparinoizii, care sunt derivaţi de heparină şi altele sunt orale şi

anume anticoagulantele cumarinice.

Heparina are efect anticoagulant rapid şi de durată relativ scurtă (aproape 4 ore).

Există heparinele clasice, standard, cu masă moleculară mare (10000 UI), care se

administrează intravenos în bolus (5000 UI la 4 - 6 ore) sau în perfuzie (1000 Ul/oră) -

heparina sodică. Heparina calcică (calciparine) se poate injecta subcutanat, deoarece

este mai concentrată (1 ml conţine 25.000 UI) şi se poate administra în volume mici de

soluţie. Efectul heparinei trebuie supravegheat clinic şi biologic prin controlarea timpului de

tromboplastină parţial activat -APTT, care trebuie menţinut la valori de 1,5- 2,5 ori mai mari

decât cel normale. Dacă valorile APTT cresc peste aceste valori, există risc de hemoragii,

iar dacă scad sub aceste valori înseamnă că heparina nu are efectul anticoagulant aşteptat

şi pot apărea tromboze. In administrar intravenoasă, heparina este indicată pentru

tratamentul curativ al trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare. Durata

tratamentului variază între 5 şi 10 zile, după care se continuă cu un anticoagulant oral.

Se utilizează în practică din ce în ce mai des heparinele cu greutate moleculară

mică, cum ar fi enoxaparina (clexane), nadroparina (fraxiparine), reviparina (clevarin).

Acestea se administrează pe cale subcutanată, în priză unică zilnică în scop profilactic,

sau la interval de 12 ore în scop curativ. Sunt indicate pentru profilaxia trombozelor

venoase şi a emboliilor de cauză medicală sau chirurgicală (după intervenţii chirurgicala în

sfera genitală sau în chirurgia ortopedică a şoldului). Se pot utiliza şi în tratamentul

trombozelor venoase profunde sau în sindroamele coronariene acute (angină

instabilă, infarct miocardic acut). Faţă de heparinele clasice, cu masă moleculară mare, au

avantajul că provoacă mai rar accidente hemoragice.

In caz de hemoragii, se opreşte administrarea de heparina şi se administrează un

antidot, sulfatul de protamină, care are efect rapid. Heparinele sunt contraindicate în

prezenţa hemoragiilor sau a sindroamelor hemoragipare precum şi a ulcerului gastric sau

duodenal activ.

Anticoagulantele orale sunt derivaţi cumarinici activi pe cale orală a căror acţiune,

spre deosebire de a heparinei, se instalează lent şi este de lungă durată. Acţionează prin

inhibarea sintezei hepatice a unor factori ai coagulării ce aparţin complexului protrombinic

110

(II, VII, IX şi X). Au efect maxim după 3 zile de la administrare, iar durata acţiunii se poate

întinde chiar la 10 zile după oprirea administrării.

Deoarece efectul lor se datorează de fapt inhibării acţiunii hepatice a vitaminei K,

aceste anticoagulante se mai numesc antivitamine K.

Supravegherea clinică şi biologică a tratamentului cu aceste substanţe se face prin

controlul periodic fie al timpului Quick fie, în ultimii ani, al indicelui INR. Pentru un

tratament eficace şi sigur INR trebuie menţinut intre 2 şi 3. Măsurarea periodică a INR

este esenţială pentru monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale. Imposibilitatea

măsurării acestui indice contraindică administrarea acestor medicamente.

Anticoagulantele orale sunt indicate în profilaxia şi tratamentul curativ al tromboflebitei

profunde şi al trombemboliei pulmonare, în continuarea tratamentului injectabil cu

heparine. Sunt de asemenea utile în profilaxia şi tratamentul complicaţiilor tromboembolice

din infarctul miocardic acut şi din fibrilaţia atrială cronică sau pentru profilaxia trombozei la

nivelul protezelor valvuläre mecanice cardiace.

Anticoagulantele cumarinice provoacă relativ frecvent accidente hemoragice, care

sunt mai severe decât la heparină din mai multe considerente: durează mai mult şi nu

există un antidot specific, cu efect rapid. Se poate utiliza fitomenadiona (vitamina K1), care

se injectează intravenos, dar aceasta îşi începe efectul după 7-8 ore. Pentru completarea

efectului acesteia se fac transfuzii cu plasmă proaspătă sau se introduc intravenos

concentrate de complex protrombinic. Anticoagulantele cumarinice sunt strict

contraindicate în timpul sarcinii şi alăptării. Ele traversează bariera feto-placentară şi se pot

elimina prin lapte, deoarece au molecule liposolubile. Pot provoca hemoragii letale la făt,

precum şi malformaţii diverse.

Compusul folosit în România este acenocumarolul (trombostop, sintrom), care se

găseşte sub formă de comprimate de 2 mg şi se administrează în doze variate, în funcţie

de valorile INR sau ale timpului Quick.

în străinătate se foloseşte mai mult warfarina, care are efect mai lent (după 60 de ore)

şi de lungă durată (se menţine 5 - 7 zile).

Fibrinoliticele sunt medicamente capabile să lizeze cheagul de fibrină deja format. Ele

sunt utilizate doar terapeutic nu şi profilactic, în infarctul acut de miocard, embolia

pulmonară, tromboza venoasă profundă şi ocluzia arterială periferică. Succesul terapiei cu

fibrinolitice depinde de precocitatea tratamentului. Determină relativ frecvent hemoragie,

111

care uneori este greu de stăpânit. Actualmente se folosesc streptokinaza, urokinaza,

alteplaza. Au dezavantajul că preţul tratamentului este mare.

3. Hemostaticele

Sub această denumire sunt reunite medicamentele capabile să oprească, prin diferite

mecanisme, sângerarea. Există hemostatice locale, care se aplică direct pe suprafaţa

sângerândă şi se utilizează pentru oprirea hemoragiilor de suprafaţă, capilare şi venoase.

Acestea sunt adrenalina în soluţie diluată, trombina sub formă de pulbere, soluţie sau

îmbibată în burete de fibrina sau gelatina (gelaspon), sub formă de burete. Ele pot

controla hemoragiile capilare din epistaxis, după extracţii dentare sau în intervenţii ORL şi

de chirurgie plastică.

In afară de acestea, există hemostatice sistemice, dintre care unele corectează

anumite deficienţe ale procesului coagulării, altele împiedică fibrinoliza şi altele acţionează

prin consolidarea peretelui capilar.

Există preparate de sânge uman care conţin diferiţi factori ai coagulării, indicate în

maladii cu deficit de aceşti factori. Sulfatul de protamină neutralizează specific moleculele

de heparină, fiind indicat în hemoragiile prin supradozarea heparinei. Vitaminele K sunt

indispensabile pentru sinteza hepatică a factorilor coagulării. Aşa cum s-a discutat anterior,

ele se administrează de obicei injectabil în hemoragiile prin supradozarea trombostopului.

Acidul aminocaproic şi aprotinina inhibă fibrinoliza, fiind utilizate în hemoragiile

secundare unei fibrinolize exagerate. Etamsilatul creşte rezistenţa şi scade

permeabilitatea capilară, fiind recomandat pentru combaterea sângerărilor capilare şi

hemoragiilor retiniene. Are în general o eficacitate moderată.

112

MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR

1. MEDICAMENTELE ANTITUSIVE

Medicamentele antitusive sunt folosite pentru înlăturarea simptomatică a tusei

neproductive cauzată de iritaţia traheală sau bronşică. Efectul antitusiv apare fie prin

deprimarea formaţiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrului tuse), fie printr-o acţiune

periferică de diminuare a sensibilităţii receptorilor senzitivi din mucoasa căilor aeriene. In

primul caz efectul antitusiv este marcat şi deosebit de util în tusea cronică, în al doilea caz

este mai slab, util totuşi în tusea uşoară, ocazională.

Antitusivele centrale sunt reprezentate prin:

Opiu şi morfină care acţionează prin deprimarea semnificativă a centrului tusei, dar

prezintă risc de dependenţă, fiind rezervate unor situaţii speciale (cancer pulmonar, fracturi

de coaste, pneumotorax, hemoptizii) în care asocierea efectului antitusiv cu cel analgezic

şi sedativ este utilă.

Codeina - 3-metil morfină, alcaloid fenantrenic din opiu dar şi substanţă obţinută

semisintetic, deprimă selectiv centrul tusei fără a deprima semnificativ, la dozele uzuale,

centrul respirator şi fără a prezenta risc important de dezvoltare a dependenţei. Codeina

are şi acţiune analgezică moderată pentru care se foloseşte în diterite asociaţii

antinevralgice. Doza antitusivă este de 20 mg o dată, cu posibilitatea repetării de 3-4 ori/zi.

Ca reacţii adverse poate produce: uscarea secreţiilor bronşice şi bronhospasm, uşoară

deprimare respiratorie, constipaţie. Trebuie evitată la bolnavii cu astm bronşic, insuficienţă

respiratorie, vârstnici şi copiii mici (la care dozele mari pot provoca convulsii).

Noscapina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are acţiune antitusivă, slab

bronhodilatatoare şi de stimulare a respiraţiei. Nu este analgezic, nu provoacă dependenţa.

Dextrometorfanul, opioid de sinteză, deprimă selectiv centrul tusei, fără a deprima

respiraţia, fără a diminua motilitatea cililor sau a prezenta risc de dependenţa.

Clofedanolul, derivat sintetic neopioid, are efect antitusiv moderat, dar prelungit.

Pentoxiverina (sedotussin) şi oxeladina (paxeladin) sunt derivaţi sintetici neopioizi

113

cu efect antitusiv central marcat.

Ceaiurile ce conţin mucilagii, ex. ceaiul de lei, ca şi atmosfera umeda şi caldă, pot

calma, în tusea uşoara, iritaţia mucoasei respiratorii (în special faringiene şi laringiene)

înlaturând stimulii iritativi declanşatori de tuse.

Medicamentele antitusive trebuie folosite numai in tusea seaca, iritativa. Nu trebuie

folosite în tusea productiva, intrucât reflexul de tuse contribuie la drenarea şi curaţirea

căilor traheobronşice. De aceea, nu se vor asocia niciodată medicamentele antitusive cu

cele expectorante.

2. MEDICAMENTELE EXPECTORANTE

Medicamentele expectorante sunt medicamente care favorizează expectoraţia fie prin

stimularea secreţiei traheo-bronşice (expectorante secreto-stimulante), fie prin fluidifierea

acesteia (expectorante secretolitice). Mai pot avea acţiune de stimulare a motilităţii ciliare

şi a peristaltismului bronşic.

2.1. Expectorantele secreto-stimulante

Expectorantele secreto-stimulante stimulează activitatea glandelor seroase din

mucoasa bronşică fie prin acţiune reflexă (acţiune iritantă slabă asupra mucoasei gastrice -

ex. clorura de amoniu, Ipeca, plante ca Primula, Senega etc.), fie prin acţiune directă

asupra celulelor secretorii (ex. iodurile).

Clorura de amoniu administrată oral 0,3 9 de 4-5 ori/zi, stimulează reflex secreţia

bronşică, are proprietăţi acidifiante şi diuretice slabe. Este contraindicată în uremie,

insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală gravă, stări de acidoză.

lodurile (de sodiu şi de potasiu) sunt secreto-stimulante atât prin acţiune directă (se

elimină prin secreţiile bronşice), cât şi prin acţiune reflexă (irită mucoasa gastrică).

Fluidifică secreţiile vâscoase şi aderente, fiind utile în bronşite cronice, bronşiectazii, astm

bronşic, etc. Ca reacţii adverse pot produce greaţă, vomă (prin iritaţie gastrică),

fenomene de iodism (la idiosincrazici sau după utilizare îndelungată) cu catar oculo-nazal,

cefalee, erupţii acneiforme, interferarea funcţiei tiroidiene. Se utilizează obişnuit câte 0,3 9

de 4 ori/zi. lodurile sunt contraindicate la bolnavii cu TBC pulmonar deoarece acţiunea lor

congestivă poate favoriza activarea bolii.

Guaiacolul (metilcatehol), guaiacol sulfonatul de potasiu şi guaiafenezina (trecid)

au acţiune expectorantă slabă. Se mai folosesc ca expectorante secreto-stimulante Ipeca

(rădăcină uscată de Ipeca cuanha) şi plante ce conţin glicozide saponinice (Primula,

114

Senega etc.). Acestea acţionează prin mecanism reflex.

2. Expectorantele secretolitice

Expectorantele secretolitice sunt medicamente care fluidifică secreţiile bronşice prin

acţiune directă asupra acestora. Sunt reprezentate prin: medicamente mucolitice,

enzime proteolitice, agenţi tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor.

Mucoliticele fluidifică secreţiile bronşice şi uşurează eliminarea acestora, ca urmare a

ruperii legăturilor disulfidice intra-şi intercatenare dintre macromoleculele proteoglucidice

din structura mucusului.

Acetilcisteina, derivat tiolic, actionează prin desfacerea punţilor disulfidice inter- şi

intracatenare din structura mucusului, formând noi legături - S-S - între medicament şi

fragmentele de mucoproteină. Se administrează oral, parenteral sau local, în aerosoli sau

instilaţii directe (în infecţii bronhopulmonare, bronhopneumopatii cronice obstructive,

mucoviscidioză). Prezintă riscul inundării bronşiilor la bolnavii ce nu pot expectora (urmare

a fluidificării brutale a secreţiilor bronşice), situaţie ce impune urgent bronhoaspiraţie.

Deoarece poate favoriza bronhospasmul este contraindicată la astmatici. Ca reacţii

adverse poate determina stomatite, greaţă, vărsături, rinoree severă.

Bromhexina (brofimen, bisolvon), este un derivat cuaternar de amoniu cu efecte

mucolitice, secundare probabil stimulării sintezei de sialomucine cu modificarea

compoziţiei mucusului. Se administrează oral sau parenteral în bronşite, bronşectazii etc.

La bolnavii cu astm bronşic, adminstrarea bromhexinei trebuie făcută în asociere cu un

bronhodilatator, obişnuit aminofilină, deoarece bisolvonul poate produce bronhospasm.

Enzimele proteolitice de tipul tripsinei, chemotripsinei, streptokinazei,

streptodornazei, dezoxiribonucleazei, aplicate local (aerosoli sau instilaţii) lizează

puroiul şi materialul necrotic, fluidificând secreţiile bronşice purulente. Utilizarea lor este

limiată de acţiunea iritantă asupra mucoasei traheobronşice.

Agenţii tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor sunt reprezentaţi prin tiloxapol, eter

macrogolic cu proprietăţi tensioactive şi vaporii de apă, care inhalaţi, hidratează şi fluidifică

secreţiile bronşice, umidifică mucoasa şi uşurează mişcarea cililor.

3. ANTIASTMATICELE

Antistmaticele sunt medicamente utilizate în criza de astm bronşic, ca şi în tratamentul

de fond al acestei afecţiuni

115

Astmul bronşic se caracterizează prin hiperreactivitate a musculaturii netede bronşice

responsabilă de răspuns bronhospastic la stimuli dintre cei mai obişnuiţi. Criza de astm

este caracterizată prin bronhospasm, inflamaţia mucoasei bronşice (cu congestie şi edem)

şi hipersecreţie bronşică vâscoasă, fenomene în geneza cărora participă atât dezechilibre

vegetative (predominenţă vagală) cât şi autacoizi formaţi şi/sau eliberaţi la nivelul căilor

respiratorii: histamina, prostanoizi (tromboxanul, prostaciclina, PGE, leucotrienele) şi

factorul de agregare plachetară (PAF). Leucotrienele şi PAF-ul au probabil rol esenţial în

producerea şi întreţinerea inflamaţiei bronşice.

Medicamentele utilizate actualmente în tratamentul astmului bronşic acţionează ca:

bronhodilatatoare, inhibitoare ale degranularii mastocitelor, modificatoare ale

leucotrienelor, antiinflamatorii. Ocazional, în tratamentul astmului bronşic pot fi de

asemenea utile expectorantele mucolitice, antibioticele (în prezenţa infecţiilor bacteriene),

şi oxigenul (pentru combaterea hipoxemiei).

3.1. Medicamentele bronhodilatatoare

Acţionează fie prin mecanism vegetativ de tip simpatomimetic sau parasimpatolitic, fie

direct asupra muşchiului neted bronşic (aminofilina).

Bronhodilatatoarele simpatomimetice produc relaxarea muşchiului neted bronşic

prin acţionarea receptorilor beta2-adrenergici sau prin favorizarea eliberării de

catecolamine din terminaţiile nervoase. Mecanismul intim responsabil de bronhodilataţie

consta în fixarea medicamentului adrenergic pe receptorii celulari urmată, în principal, de

creşterea concentraţiei intracelulare de AMPc şi scăderea concentraţiei de Ca2+

citoplasmatic. Totodată, simpatomimeticele inhibă eliberarea de histamină indusă de

reacţia antigen-anticorp, reduc secreţia glandelor mucoase din căile bronşice, diminuă

degranularea mastocitelor şi eventual produc vasoconstricţie alfa-adrenergică cu

decongestionarea mucoasei bronşice. Cresc clearanceul muco-ciliar. Ca reacţii adverse

simpatomimeticele utilizate ca bronhodilatatoare pot produce: tahicardie, tulburări de ritm,

pot favoriza sau agrava ischemia miocardică (prin stimulare beta1 cardiacă), tremor al

extremităţilor (prin stimularea beta2 a fibrelor musculaturii netede striate), nervozitate şi

stări anxioase (prin stimularea adrenergică centrală). Utilizarea îndelungată a

simpatomimeticelor bronhodilatatoare poate determina toleranţă şi uneori agravarea

astmului, fenomene înlaturate rapid prin administrarea de cortizoni, care refac reactivitatea

bronşică.

116

Sunt folosite ca simpatomimetice bronhodilatatoare:

Adrenalina (simpatomimetic direct cu spectru larg) - 0,5 mg subcutanat (0,5 ml din

soluţia 1 %0) - determină bronhodilataţie şi decongestia mucoasei bronşice, liniştind rapid

criza de astm. Actualmente se foloseşte rar, numai în lipsa altor bronhodilatatoare,

deoarece datorită spectrului larg de activitate, determină reacţii adverse numeroase şi

severe, îndeosebi cardiace: tahiaritmii, crize anginoase, hipertensiune arterială.

Hipertiroidismul şi vârsta înaintată impun prudenţă.

Efedrina, neurosimpatomimetic cu spectru larg, are efecte bronhodilatatoare moderate

dar prelungite, utile în tratamentul de fond la bolii astmatice, în administrare orală 15-50 mg

la 4-6 are. Ca efecte adverse poate produce stimulare nervos centrală cu anxietate şi

insomnie.

Izoprenalina (bronhodilatin) este o catecolamină cu acţiune predominent

catecolaminergică. Administrată în aerosoli sau per lingual, linişteşte rapid criza de astm

bronşic. Dozele mari pot produce tahicardie, aritmii, tremor. Utilizarea prelungită de doze

mari poate induce dezvoltarea toleranţei. Este absolut contraindicată în tulburări de ritm şi

cardiopatie ischemică şi relativ contraindicată în hipertiroidism, hipertensiune arterială şi

diabet.

Orciprenalina (astmopent), terbutalina (bricanil), şi fenoterolul (berotec) derivaţi de

rezorcinol şi salbutamolul (ventolin) derivat de saligenină, sunt simpatomimetice cu acţiune

beta2adrenergică selectivă (bronhoselectivitate) şi prelungită, 4-8 ore. Salmeterolul

(serevent), derivat sintetic înrudit cu salbutamolul, administrat în aerosoli, are efect de 12

are fiind util în profilaxia crizelor de astm bronşic.

Bronhodilatatoarele parasimpatolitice se comportă ca antagonişti ai receptorilor M2 de

la nivelul bronşiilor, înlaturând prin mecanism competitiv efectele bronhoconstrictoare,

bronhosecretorii şi de degranulare mastocitară mediate de parasimpatic. Blocarea

receptorilor muscarinici are ca efect diminuarea activităţii guanilciclazei cu modificarea

echilibrului intracelular al nucleotizilor ciclici în favoarea GMPc.

Atropina, parasimpatoliticul clasic, are efecte bronhodilatatoare

modeste şi determina creşterea vascozitatii mucusului (urmare a activitatii antisecretorii) şi

scaderea clearance-ului muco-ciliar, ceea ce ii limiteaza efectul antiastmatic.

Ipratropiul bromurä este un parasimpatolitic sintetic care administrat in aerosoli are

actiune bronhodilatatoare media, dar durabila şi toleranta buna. Este folosit pentru

117

profilaxia crizelor la pacientii la care nu se pot administra simpatomimetice (cardiaci,

coronarieni, hipertensivi).

Bronhodilatatoarele musculotrope sunt reprezentate in principal prin xantine de ti

pul teofilinei şi sării etilendiaminice a acesteia - aminofilina, substanţe utilizate îndeosebi

ca tratament profilactic al astmului cronic, dar şi în bronşita cronică, emfizem şi apnee neo-

natală.

Teofilina are efect bronhodilatator de intensitate medie, inferior celui produs de

simpatomimetice, dar prezent şi când acestea din urmă au devenit ineficace.

Bronhodilataţia este urmarea acţiunii directe asupra musculaturii netede bronşice. Deşi

utilizată în tratamentul astmului de mai bine de 40 de ani, mecanismul intim de acţiune nu

este complet clarificat. Actiunea teofilinei, şi a xantinelor în general, s-ar realiza prin:

. antagonizarea receptorilor adenozinergici; inhibarea fosfodiesterazei, enzima ce

metabolizează AMPc, cu creşterea consecutivă a disponibilului intracelular de AMPc.

Reamintim faptul că şi simpatomimeticele cresc concentraţia intracelulară de AMPc,

consecutiv însă stimulării adenilat ciclazei. Deci simpatomimeticele stimulează formarea

AMPc, în timp ce xantinele împiedică metabolizarea acestuia;

-creşterea permeabilităţii membranare pentru Ca2+ cu translocarea intracelulară a

ionului;

-acţiune de inhibare a activităţii prostagladinelor;

-efect antiinflamator şi imunomodulator consecutiv diminuării acţiunii LTD4 asupra

receptorilor specifici şi blocării eliberarii de substanţe proinflamatorii din mastocite

(eliberare indusă de către adenozină).

Teofilina mai produce stimularea respiraţiei prin creşterea sensibilităţii centrului

respirator la CO2, ameliorarea contractilităţii diafragmului şi înlaturarea oboselii muşchilor

respiratori; creşterea forţei de contracţie a miocardului; vasodilataţie sistemică dar

vasoconstricţie, cerebrală; stimularea secreţiei gastrice; creşterea diurezei, stimulare

nervos centrală.

Teofilina şi aminofilina se absorb complet după administrarea orală, dar incomplet după

administrarea intrarectala (supozitoare). Epurarea se face în proporţie de 90% prin

metabolizare hepatică de către sistemul enzimatic microzomal P450. Consecutiv,

metabolizarea este influenţată în măsură semnificativă de: vârstă, stări patologice

îndeosebi hepatice, particularităţi individuale sau medicaţie concomitentă.

Efectele adverse apar în cazul dozelor ridicate de teofilină şi constau în manifestări

118

nervoase (anxietate, excitaţie, tremor, eventual convulsii), cardiovasculare (palpitaţii,

aritmii, hipotensiune arterială), digestive (greaţă, vărsături).

Teofilina şi aminofilina se administrează obişnuit oral 300 mg la 8 ore, după mese, ca

tratament de fond al astmului bronşic. In criza se injectează intravenos, lent, în 10-20 de

minute, aminofilina 5 mg/kg corp.

3.2. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor

Inhibitoarele degranulării mastocitelor sunt reprezentate prin: cromoglicat disodic (intal,

lomudal) şi ketotifen, medicamente care inhibă degranularea mastocitelor prin acţiune

directă de stabilizare a membranei mastocitelor pulmonare cu inhibarea eliberării

histaminei, leucotrienelor şi altor substanţe ce produc hipersensibilitate bronşică cu

bronhospasm. Ele inhibă probabil influxul de Ca2+ declanşat de reacţia antigen-anticorp

determinată de IgE. Antagonizează de asemenea efectul bronhoconstrictor al PAF-ului.

Cromoglicatul disodic este un derivat biscromonic care poate preveni crizele de astm

bronşic, realizând un real beneficiu profilactic. Nu este eficace în timpul crizei. Reprezinta

şi o alternativă terapeutică în cazul bolnavilor cu intoleranţă la teofilina. Este eficace de

asemenea în rinita şi conjunctivita alergică. Ca antiastmatic, se administrează în aerosoli,

ca pulbere, câte o inhalaţie la 6 ore. Ca reacţii adverse poate produce iritaţie faringiană şi

traheobronşică, chiar bronhospasm (se administrează un simpatomimetic), congestie

nazală.

Ketotifenul (zaditen) actionează asemanator cromoglicatului, având în plus şi acţiune

antihistaminică (blocheaza receptorii H1). Are avantajul administrării orale.

3.3. Modificatoare ale leucotrienelor

Modificatoarele leucotrienelor sunt substanţe care interferă complexul de leucotriene

LTD4 şi LTE4 (cunoscut anterior sub denumirea de SRSA - substanţa lent reactivă a

anafilaxiei), fie prin împiedicarea sintezei acestora, urmare a inhibării 5-lipooxigenazei

(zileutonul - zyflo), fie prin acţiunea antagonistă la nivelul receptorilor pentru leucotriene

(montelukast-ul şi zafirlukast-ul). Asemenea substanţe se administrează oral şi sunt utile

ca tratament de fond în formele medii de astm bronşic.

3.4. Glucocorticoizii în astmul bronşic

Glucocorticoizii sunt medicamente cu eficacitate marcată în astmul bronşic,

reprezentând totuşi o medicaţie de rezervă datorită frecventei şi severităţii reacţiilor

adverse pe care le pot produce. Eficacitatea glucocorticoizilor în afecţiunile pulmonare

obstructive se realizează prin:

119

. actiune directă de relaxare a muşchiului neted bronşic;

. creşterea sintezei şi refacerea receptorilor beta-abrenergici;

. inhibarea sintezei şi eliberarii prostaglandinelor, histaminei şi leucotrinelelor,

autacoizi implicaţi în bronhoconstricţie;

. influenţarea permeabilităţii vasculare şi vasoconstricţie;

. inhibarea fosfolipazei A2 cu scăderea consecutivă a sintezei metaboliţilor acidului

arahidonic;

. diminuarea numărului şi funcţiilor eozinofilelor;

. diminuarea secreţiei de mucus;

. acţiune de stabilizare a lizozomilor.

Glucocorticoizii orali se folosesc îndeosebi la astmaticii refractari la bronhodilatatoarele

beta2 adrenergice. Se utilizează curent prednisonul, 20-60 mgl zi ca tratament iniţial,

urmând ca pe măsura ameliorării stării clinice, doza să fie redusa treptat cu câte 5 mg

săptămânal, până la doza de 10 mg/zi, considerată doza de întreţinere. După instalarea

remisiei clinice se scade doza de întreţinere cu 1-2 mg la 10 zile. Tratamentul prelungit

poate produce deprimarea funcţiei corticosuprarenale cu risc crescut de

corticodependenţăi. De aceea, corticoterapia trebuie recomandată numai când este

absolut necesară şi impune supraveghere medicală permanentă . Preparatele cortizonice

administrabile inhalator sub formă de aerosoli, intrate în practica medicală în 1975, au

efecte Ideale, la nivelul bronşiilor, efectele sistemice fiind de obicei neglijabile. Dintre

acestea, beclometazona dipropionat (becotid) este utilă ca tratament de fond al bolii

astmatice, pentru profilaxia crizelor. Poate favoriza dezvoltarea candidozei oro-faringiene.

Glucocorticoizii injectabili intravenos, cu acţiune rapidă, de tipul hemisuccinatului de

hidrocortizon sunt utili în deze mari (100-500 mg injectate lent la 2-8 ore, timp de 1-2 zile)

în crizele severe sau în starea de rău astmatic.

120

MEDICATIA APARATULUI DIGESTIV

I. Medicaţia antiulceroasă

Boala ulceroasă este caracterizată printr-un dezechilibru între factorii agresivi (acid

clorhidric, pepsină, acizi biliari) şi factorii protectori ai mucoasei gastro-duodenale (mucus,

bicarbonat, capacitatea mare de refacere a epiteliului, aprovizionarea adecvată cu sânge a

mucoasei).

FACTORII AGRESIVI

1. Acidul clorhidric este secretat de celulele parietale sub control neuroumoral. Există 3

modalităţi importante de activare a secreţiei ionilor de hidrogen:

stimulare histaminergică, prin activarea receptorilor histaminergici de tip H2;

stimulare vagală, prin activarea de către acetilcolină(mediator chimic) a receptorilor

muscarinici;

stimulare gastrinică datorită existenţei receptorilor pentru gastrină.

Mesagerii secunzi care intervin sunt AMPc pentru sistemul histaminergic şi Calciul

pentru sistemul colinergic şi gastrinergic. Activarea fiecăruia dintre aceste sisteme

influenţează pozitiv şi răspunsul la celelalte.

Mecanismul major de control al secreţiei gastrice este cel histaminergic. Formarea

ionilor de H implică carboanhidraza. Procesul final constă în secreţia ionilor de H prin

intervenţia unei pompe protonice reprezentată de o H-K ATP-ază specifică pentru celulele

parietale.

Acidul clorhidric intervine în digestie direct şi prin activarea pepsinei, care este o

endopeptidază din sucul gastric ce funcţionează optim la pH 2-4. In anumite condiţii

sistemul clorhidropeptic poate deveni agresiv pentru mucoasa gastrică şi duodenală,

provocând autodigestia acesteia.

2. Acizii biliari, care pot ajunge în stomac prin reflux duodeno-gastric.

3. Excesul de alcool, cafea, precum şi de alte medicamente antiinflamatoare

nesteroidiene.

121

FACTORII PROTECTORI

Mucoasa gastro-duodenală se apară de agresiune printr-un complex de mecanisme

cunoscut ca ―factori citoprotectori‖, eficienţi când funcţia normală asigură integritatea

mucoasei în condiţii de mediu traumatizat.

Mucusul secretat de celulele glandulare, realizează o pătură protectoare pe suprafaţa

mucoasei. Funcţia sa este condiţionată de o compoziţie optimală (sunt importante

macromoleculele cu structură de glicozaminoglicani şi glicoproteinele) şi proprietăţi

reologice adecvate.

Mucusul normal permite difuzarea H într-o singură direcţie, de la celulele secretorii către

lumen, si împiedicăretrodifuziunea dinspre sucul gastric înspre suprafaţa epiteliului.

Consecutiv este susţinut un gradient de pH de la valori de 1,5-3,5 în lumen la valori

apropiate de neutralitate la suprafaţa celulelor epiteliale. Mucusul permite fluxul Na din

lumen spre suprafaţa epitelială unde Na-K ATP-aza menţine o concentraţie crescută de Na

cu rol protector. Mucusul inhibă activarea pepsinogenului în pepsină şi împiedică

retrodifuziunea moleculelor de pepsină din lumen către epiteliu, astfel asigură digestia

alimentelor fără digestia mucoasei.

Alţi factori citoprotectori sunt:

secreţia de bicarbonat de către celulele epiteliale;

capacitatea mare de regenerare a epiteliului;

aprovizionarea adecvată cu sânge a mucoasei;

unele prostaglandine (gr. A, E, F, I), care inhibă secreţia gastrică de acid clorhidric şi

pepsină şi contribuie la menţinerea integrităţii mucoasei prin stimularea secreţiei de

mucus plus bicarbonat şi favorizarea circulaţiei locale.

Ulcerul apare când mucoasa cu o apărare deficitară suferă un proces de agresiune

clorhidropeptică. Prin creşterea factorilor agresivi şi prin scăderea factorilor protectori

apare leziunea.

Orice medicament modifică mucusul, cu favorizarea retrodifuziei H către epiteliu şi

activarea pepsinei. Celulele epiteliale lezate pierd capacitatea de a secreta bicarbonat şi

de a se mai regenera, rezultând autodigestia.

Medicaţia antiulceroasă conţine medicamente ce scad aciditatea gastrică şi

medicamente ce favorizează mecanisme citoprotectoare. Medicamentele ce scad

aciditatea gastrică sunt două grupe:

122

a)antiacide gastrice, care neutralizează HCl din sucul gastric;

b)substanţe antisecretorii,ce inhibă secreţia de HCl de către celulele parietale,

împiedicând acţiuenea excitosecretorie a histaminei, a vagului şi a gastrinei,

diminuând procesul de formare a HCl prin blocarea carboanhidrazei sau

inhibând pompa gastrică responsabilă de transferul ionilor de H din celulele

parietale în sucul gastric.

Scopul imediat al terapiei antiulceroase este suprimarea durerii şi vindecarea

ulceraţiilor. Tratamentul de durată ţinteşte prevenirea recidivelor şi evitarea complicaţiilor.

Tratamentele antiulceroase majore sunt capabile să liniştească durerea ulceroasă, grăbesc

cicatrizarea ulcerului la 4-8 săptămâni în 60-90 % din cazuri faţă de 20-70 % fără tratament

şi scad numărul bolnavilor la care nu se închide ulcerul şi trebuie tratament chirurgical.

Pentru aprecierea eficacităţii medicamentelor asupra durerii ulceroase e necesară

precizarea caracterului ulceros al acesteia (durere epigastrică periodică cu ritm legat de

alimentaţie sau durere nocturnă) şi cuantificarea intensităţii durerii.

Evaluarea tratamentului de durată (scăderea frecvenţei complicaţiilor, scăderea

recurenţei episoadelor acute) se întinde pe o perioadă de cel puţin 5 ani.

MEDICAMENTELE ANTIULCEROASE

Medicamentele antiulceroase actionează prin corectarea dezechilibrului dintre

factorii de agresiune (hiperaciditate gastrică, reflux biliar, Helicobacter pylori) şi

factorii protectori ai mucoasei gastrice (barieră de mucus, capacitate de refacere a

celulelor endoteliale şi de cicatrizare a leziunilor mucoasei). Ele acţionează fie prin

scăderea acidităţii şi/sau a cantităţii sucului gastric (antiacideIe), fie prin inhibarea

Helicobacter pylori, fie prin creşterea eficienţei mecanismelor de protecţie a

mucoasei (protectoare ale mucoasei).

A. ANTISECRETOARE GASTRICE

Secretia acida gastrica, realizata la nivelul celulelor parietale, se afla sub influenta

modulatoare a trei tipuri de mecanisme:

nervos - realizat prin intermediul nervului vag;

123

endocrin - realizat in special prin intermediul gastrinei (intervenind insa si alti hormoni:

somatostatina, VIP, PG, colecistokinina etc.);

paracrin - realizat prin intermediul histaminei secretata de celulele enterocromafin-like

(CEL) de la nivelul mucoasei gastrice.

Mecanismul nervos

Vagul poate actiona in doua moduri:

direct - fibrele sale postganglionare stimuleaza receptorii M3, aflati pe membrana

celulelor parietale secretoare. Ulterior, are loc deschiderea canalelor de Ca2+, cu

patrunderea de Ca2+ in celula si cu activarea unce cai Ca2+ -dependente de stimulare a

pompei de protoni (care este o ATP-aza H+ /K+ -dependenta;

indirect - mecanismul indirect este, de fapt, cel mai important. Axonii celulelor

postganglionare vagale stimuleaza receptorii muscarinici (M2) de pe membrana CEL,

cu eliberarea ulterioara de catre acestea a histaminei.

Mecanismul endocrin

1. Gastrina stimuleaza tot in doua feluri secretia acida gastrica:

a. direct - hormonul se leaga de receptorii gastrinici de pe membrana celulelor parietale,

cu deschidera consecutiva a canalelor de Ca2+ si cu patrunderea acestui ion in celula.

Apoi se activeaza o cale Ca2+ - dependenta de stimulare a pompei de protoni;

b. indirect - gastrina se fixeaza de receptorii gastrinici de la nivelul CEL, cu stimularea

eliberarii de histamina. Ca si in cazul nervului vag, mecanismul indirect de actiune este

cel mai important.

2. PGE2 reactioneaza cu receptorii prostaglandinici de la nivelul celulelor parietale, cu

inhibitia ulterioara a caii- AMPc-dependente de stimulare a pompei de protoni - activate

de histamina, rezultatul fiind scaderea secretiei acide.

Mecanismul paracrin

Celulele enterocromafin-like secreta histamina, chiar in lipsa oricarei stimulari externe.

124

Histamina se cupleaza cu receptorii H2 de pe membrana celulelor parietale, determinand

activarea adenilat ciclazei, cu acumularea intracelulara de AMPc intracelular.

Ulterior, printr-o cale dependenta de AMPc, are llc stimularea pompei de protoni, cu

secretia in lumenul gastric a ionului de hidrogen (H+).

Histamina, secretata de CEL, reprezinta principalul factor stimulant al secretiei acide

gastrice.

Sursa de protoni (H+) o reprezinta acidul carbonic (format din apa si bioxid de carbon

sub infuenta anhidrazei carbonice), care disociaza in ion de bicarbonat si in ion de

hidrogen.

Etapa finala este secretia de ioni de hidrogen (H+), care se realizeaza printr-un

mecanism activ, la schimb cu ionii de K+, prin actiunea pompei de protoni, care este o

ATP-aza H+ /K+ -dependenta, situata la polul apical al celulelor parietale gastrice.

Cresterea permeabilitatii membranare pentru K+ catre lumen san a Cl- catre interiorul

celulei, stimuleaza pompa de protoni.

Pe suprafata mucoasei gastrice, cu precadere in zona cardiei, zona antro-pilorica si in

portiunile apicale ale glandelor fundice, se gasesc celulele epiteliale superficiale secretoare

de mucus (cu efect protector) si de ioni de bicarbonat.

Aceste celule prezinta receptori muscarinici (M2) si receptori pentru prostaglandine

(PGI2). Ambii, dupa stimulare, determina cresterea secretiei celulare.

ANTIHISTAMINICE H2 (AH2)

Au ca reprezentanţi: cimetidina (tagamet), ranitidina (zantac), famotidina, nizatidina,

roxatidina

Prin blocarea competitiva a receptorilor H2 se inhiba secretia indusa de histamina

eliberata de celulele enterocromafin-like gastrice (CEL).

Antihistaminicele H2 scad puternic secretia bazala gastrica (cu circa 80%).

In plus, blocarea receptorilor H2 va reduce marcat si secretia stimulata de gastrina (deci

secretia indusa de alimente - acestea determinand stimularea zonei antrale, cu eliberarea

de gastrina din celulele "G") sau cea stimulatä de vag (secretia indusä de miros, gust,

reflexe conditionate), atat gastrina cat si vagul actionand in primul rand prin stimularea

eliberärii de histaminä din celulele enterocromafin-like.

125

AH2 reprezintä medicatia de bazä a afectiunii ulceroase ce evolueazä cu hipersecretie:

ulcerul duodenal si sindromul Zollinger-Ellison. De asemenea, sunt utilizate in tratamentul

ulcerului de stress, esofagitei de reflux si chiar in ulcerul gastric, unde, prin scäderea

secretiei acide, pot gräbi procesul de vindecare localä.

In general, sunt inactivate de pH-ul alcalin, AH2 administrandu-se la cel putin o ora dupä

ingestia de antiacide.

Efectele adverse sunt insä destul de frecvente, mai ales la cimetidina:

Ea blocheazä activitatea citocrom P450-NADPH reductazei, cu scäderea vitezei de

metabolizare a altor medicamente, cum ar propranolol, carbamazepinä, anticoagulantele

orale, fenitoina, benzodiazepinele, teofilina, tonicardiace. Dozele sunt, in general de 800

mg/zi.

Reactiile adverse sunt mai reduse, iar inhibitia enzimaticä lipseste la compusii mai noi:

ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina.

1. Cimetidina (cimetidine, histodil, tagamet)- este un compus de sinteză cu nucleu

imidazolic ca şi histamina.

Acţiune: inhibitoare marcată faţă de secreţia gastrică; diminuă volumul secreţiei,

secreţia de acid şi secreţia de pepsină; inhibă secreţia acidă bazală precum şi cea

stimulată prin histamină, pentagastrină, carbecolină, insulină şi cafeină;

Doza de 1,2 g/ zi administrată fracţionat, determină micşorarea secreţiei bazale cu circa

80%,a celei stimulate cu alimente cu 50% şi a celei nocturne cu 80-90%.In forma activă a

bolii se administrează 400mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

In tratamentul de durată se folosesc 400 mg în doză unică seara. Efectul se menţine în

jur de 3 ore pentru dozele administrate în cursul zilei şi în jur de 7 ore pentru cea

administrată la culcare.Doza unică de 800 mg luată la culcare scade secreţia nocturnă cu

56-85% şi secreţia din 24 de ore cu 50%. Tratamentul prelungit determină hipoclorhidrie

cronică cu pH mai mare ca 4 a jeune.

La bolnavi cu sindrom Zollinger-Ellison, o doză unică de cimetidină scade DAB de la

15mEq/ oră la 10mEq/ oră (cu efect maxim la 2-4 ore de la administrarea orală).

Secreţia de pepsină stimulată de alimente,este de asemenea inhibată de cimetidină

,dar mai puţin decât HCl; secreţia pancreatică nu este modificată.

126

Mecanism de acţiune: se fixsează pe receptorii H2 histaminergici situaţi la nivelul

polului circulator al membranelor celulelor parietale. Consecutiv antagonizării competitive a

histaminei, este împiedicată creşterea cantităţii de AMPc intracelular, respectiv acţiunea

excitosecretoare gastrică. Deoarece mecanismul histaminic implică în parte influenţele

colinergice şi cele exercitate de gastrină, cimetidina, în afara blocării secreţiei induse de

histamină, împiedică parţial şi secreţia acidă indusă prin mecanism vagal şi gastrinic.

Administrată la bolnavi cu ulcer activ, cimetidina provoacă uşurarea simptomatică,

înlăturând durerea în prima săptămână de tratament, micşorând necesarul de antiacide şi

grăbind vindecarea leziunii. După tratament de 4 săptămâni, ulcerul duodenal se vindecă

în proporţie de 74-85% (20-59% la placebo). Ulcerul gastric se vindecă după 4-6

săptămâni de tratament în proporţie de 69-84% (45% la placebo); în ulcerul gastric,

eficacitatea este mai slabă ca în ulcerul duodenal.

Recidivele după oprirea tratamentului, survin cu o frecvenţă similară celei din evoluţia

spontană. Dacă tratamentul se continuă cu doze de întreţinere, frecvenţa recidivelor după

un an este de 15% , faţă de 75% în lipsa acestora.

Farmacocinetică: In administrarea orală, cimetidina are o biodisponibilitate de 62%.

Concentraţia plasmatică maximă este realizată la 1-2 ore de la administrare. Se leagă în

proporţie mică de proteinele plasmatice- ceva mai puţin de 20%; dozele uzuale realizează

concentraţii plasmatice de până la 1microgr/ml; concentraţia de 0,78microgr/ml inhibă

secreţia gastrică cu 50%, iar cea de 3,9 microgr/ml o inhibă cu 90%.

Volumul aparent de distribuţie este de 1l/kg. Epurarea se face prin excreţie renală;

62% din medicament se elimină nemodificat.

Clearance-ul este de 7,7ml/min/kg; timpul de înjumătăţire mediu este de 1,9 ore. Vârsta

înaintată şi insuficienţa renală încetinesc epurarea.

Administrare: oral 1000-1200mg/ zi, adică 3 doze de 200mg în timpul zilei, plus o

doză de 400mg seara la culcare. Se pot administra şi 2 prize a 400-600 mg/ zi sau o

singură doză de 800 mg seara la culcare. Durata tratamentului este de 4-6 săptămâni

pentru ulcerul duodenal şi 6-8 săptămâni pentru ulcerul gastric.In sindromul Zollinger-

Ellison este necesar un tratament continuu. Pentru prevenirea recidivelor bolii ulceroase,

atunci când acestea sunt frecvente sau există un risc crescut de complicaţii, se

administrează doze de întreţinere de 300-400mg de 2 ori/ zi sau 600mg seara la culcare.

Există preparate injectabile sau perfuzabile intavenos, destinate tratamentului sau

127

profilaxiei ulceraţiilor gastro-duodenale de stres şi al hemoragiilor digestive superioare-1,2-

2g cimetidină/zi.

Reacţii adverse: în aproximativ 5% din cazuri; sunt minore. Cimetidina este relativ bine

suportată. Se produce în ordine descrescândă a frecvenţei:

diaree, greaţă, vomă, ameţeli, cefalee, oboseală, constpaţie, uscăciunea gurii, dureri

musculare,

la 9% dintre bărbaţi dă ginecomastie cu galactoree, datorită unei acţiuni

antiandrogene şi oligospermie,

la bătrâni, renali, hepatici pot apărea tulburări nervos-centrale, cum ar fi somnolenţă,

letargie, iritabilitate, stări de agitaţie (confuzie mentală), halucinaţii, convulsii;

este posibilă o creştere modestă a creatininemiei (sub 2g/100ml) atribuită micşorării

prin competiţie a excreţiei renale de creatinină;

au fost semnalate câteva cazuri de leucopenie,hepatită,nefrită

interstiţială(idiosincrazie sau oligurie);

injectarea intravenoasă rapidă poate fi cauză de bradicardie, hipotensiune, stop

cardiac;

posibilitatea favorizării apariţiei şi a dezvoltării unui cancer gastric sub tratament cu

cimetidină (sau alte blocante H2) factori de risc:

a. vindecarea ulceraţiilor cu mascarea leziunii canceroase;

b. posibilitatea transformării cimetidinei în nitrozo-cimetidină, ipotetic

cancerigenă;

c. dezvoltarea florei bacteriene în stomacul complet lipsit de de acid, cu

formarea de nitrozamine cu potenţial cancerigen; deşi dozele obişnuite de

cimetidină nu provoacă aclorhidrie, este necesară prudenţă, adică sunt

necesare doze care să scadă, nu să oprească secreţia.

inhibă oxidarea microzomială a unor medicamente, cum ar fi: warfarină, teofilină,

gfenitoină, lidocaină, propranolol, benzodiazepine. Concentraţia plasmatică a

acestora creşte, ce creşte riscul apariţiei reacţiilor toxice, îndeosebi în cazul

anticoagulantelor cumarinice, a teofilinei şi a fenitoinei.

Antiacidele gastrice scad disponibilitatea pentru absorbţie cimetidinei, astfel încât

trebuie administrată la o distanţă de cel puţin o oră.

PRUDENŢĂ la insufucienţă hepatică, insuficienţă renală, vârste mici.

128

2.Famotidina (famotidine, pepdul) este un blocant H2 histaminergic foarte activ, cu

potenţă mare şi efect durabil.

Acţiune: linişteşte durerea ulceroasă, grăbeşte vindecarea leziunii şi scade frecvenţa

recidivelor.

Administrare: oral o singură doză de 40 mg seara la culcare în tratamentul ulcerului

evolutiv, şi 20 mg zilnic timp îndelungat în tratamentul ulcerului cu profilaxia recidivelor.

Reacţii adverse: dă reacţii adverse la mai puţin de 2% din cazuri; au fost semnalate

cefalee, diaree, constipaţie.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Au ca reprezentanţi Omeprazolul si Lansoprazolul

Inhibitoarele pompei protonice, de tipul omeprazol se acumulează în celulele

parietale şi la nivelul canaliculului secretor, inhibând H+/K+ATP-aza, care funcţionează ca

pompă protonică. Consecutiv, este puternic inhibată secreţia gastrică, atât cea bazală cât

şi cea stimulată

Pompa de protoni, o ATP-aza K+ /H+ -dependenta, este responsabila de concentrarea

ionilor de H+ in lumen (de circa un milion de ori fata de concentratia intracelulara), ea fiind

absolut indispensabila secretiei de acid clorhidric gastric.

lnhibitorii pompei de protoni scad cu peste 95% secretia gastrica, atat bazala, cat si cea

stimulata de gastrina, vag sau agenti farmacologici.

Omeprazolul si lansoprazolul se transforma in mediul acid gastric in acid sulfenic si apoi

in sulfenamida. Aceasta se leaga covalent de o grupare -SH a pompei de protoni, pompa

pe care o inactiveaza ireversibiI.

In afara blocarii secretiei de H+, IPP nu infuenteaza productia de pepsina sau de factor

intrinsic (care are loc tot la nivelul celulelor parietale) si nici motilitatea gastrica.

Sunt utilizate mai ales in tratamentul uIcerului duodenal si al sindromului ZoIIinger-

EIIison, dar si esofagita de reflux sau hemoragiile digestive superioare de origine

uIceroasa, pot beneficia de aceasta terapie.

lnhibitorii pompei de protoni blocheaza si complexul oxidativ al citocrom P 450 NADPH-

reductazei, fiind capabili sa reduca viteza de metaboIizare a unor medicamente, cum ar fi

estrogenii, propranololul, anticoagulantele cumarinice, tonicardiace, barbiturice etc.

Omeprazolul este un derivat de benzimidazol; are cea mai puternică şi durabilă

acţiune de inhibare a secreţiei gastrice acide. 15mg inhibă secreţia gastrică acidă cu 80

129

după 2 ore şi cu 40 % după 12 ore. 30 mg opresc aproape complet secreţia de acid,

crescând pH-ul intragastric mai mare de 5,3. Hipo/ aclorhidria induce hipergastrinemie

marcată.

Mecanism de acţiune:-omeprazolul,a cărei moleculă are un pKa=4 se acumulează în

spaţiul acid al celulelor parietale; substanţa marcată dispare rapid din plasmă dar se

menţine aproximativ 16 ore în celulele parietale. Acţionează prin deprimarea activităţii H-K-

ATP-azei, enzimă din membrana celulelor parietale care tranferă ionii de hidrogen din

citoplasmă în mediul extracelular, având funcţie de pompă de protoni.

Indicaţii:

la ulceroşi este foarte eficace prin liniştirea durerii din prima săptămână de

tratament:-30mg/zi determină vindecarea ulcerului după 2 săptămâni în 73% din cazuri faţă

de 46% în cazul cimetidinei, iar după 4 săptămâni vindecare la 92% din cazuri, faţă de

74% în cazul cimetidinei; 40 mg/zi duce la vindecare după 2 săptamâni în 98% din cazuri,

iar după 4 săptămâni în 100% din cazuri.

scade recidivele la 6 luni de la 60% pentru cimetidină la 31% pentru omeprazol;

util în sindromul Zollinger-Ellison:

Reacţii adverse: diaree, creşteri ale valorilor fosfatazei alcaline.

Omeprazolul se administreaza oral, in doze de 20 mg/zi, in cure de 5-10 zile.

MUSCARINCOLINOLITICE

Au ca reprezentanţi - atropina, preparatele de beladonă utilizate în doze echivalente,

compuşi sintetici de tipul oxifenciclimina (daricon), propantelina (probantina,

neopepulsan) cu acţiune gastrică ceva mai electivă, pirenzepina (gastrozepin) - un

derivat sintetic cu structura triciclică.

Anticolinergicele înlătură controlul stimulator vagal şi consecutiv inhibă secreţia

bazală de acid clorhidric, scad tonusul şi peristaltismul gastric întarziind golirea stomacului

(prelungesc efectul antiacidelor), ameliorează suferinţa bolnavului (simptomatologia

clinică), pot grăbi vindecarea ulcerului şi pot preveni recurenţele şi complicaţiile.

Efectul lor terapeutic se datoreaza blocarii receptorilor M2 de la nivelul celulelor

parietale, cu reducerea consecutiva a secretiei de acid clorhidric si blocarii receptorilor M2

de la nivelul celulelor enterocromafine, cu scaderea secretiei de histamina.

Compusii sintetizati mai recent, cum ar fi pirenzepina, blocheaza selectiv receptorii M1

de la nivelul membranei postsinaptice, apartinand celulelor postganglionare parasimpatice

130

(deci vagale).

Astfel, se reduce eliberarea de acetilcolina de catre acesti neuroni in fanta sinaptica

(fiind vorba atat de sinapsa cu celulele parietale secretoare, cat si de sinapsa cu celulele

enterocromafin-like). Rezultatul consta in scaderea secretiei de HCI de catre celulele

parietale si reducerea secretiei de histamina, de catre CE.

Eficacitatea terapeuticpa este superioara muscarincolinoliticelor neselective (atropina,

butilscopolamina etc.).

Antisecretoarele gastrice de tip muscarincolinolitic scad si eliberarea de gastrina din

celulele "G" antrale (antagonizand de fapt actiunea stimulatoare a vagului la acest nivel) si

potenteaza actiunea unor substante cu caracter inhibitor asupra secretiei acide, cum ar fi

somatostatina.

Aceasta clasa de antisecretoare scade cu 40-60% secretia bazalä, cu 85% secretia

stimulata prin vag si cu 30-50% pe cea stimulata prin gastrina. Secretia stimulatä prin

histamina este putin influentata.

Efectele adverse sunt de natura atropinica: uscaciunea gurii, tulburari de acomodare,

fotofobie, tahicardie etc. Toate aceste lipsesc sau sunt foarte reduse, in cazul derivatilor ce

blocheaza selectiv receptorii M1.

1.Pirenzepina (gastrozepin)

Este un compus de sinteză înrudit chimic cu antidepresivele triciclice şi cu

ciproheptadina.

Mecanism de acţiune: are acţiune intensă de inhibare a secreţiei gastrice: 50 mg de

2ori/ zi scade cu 24% concentraţia HCl şi cu 50% volumul secreţiei gastrice pe 24 ore.

Inhibă bazală şi cea stimulată; efectul este marcat când secreţia este stimulată vagal

(prânz fictiv, hipoglicemie insulinică, distensie fundică,). Eficacitatea faţă de secreţia prin

stimuli mai direcţi- histamină, pentagastrină e comparativ mai slabă. potenţa pirenzepinei

este de 1/10-1/8 faţă de atropină. Durata efectului este de 5-12 ore, în funcţie de doză.

Acţiunea anticolinergică este selectivă pentru secreţia gastrică acidă, blocând subtipurile

de receptori colinergici M1 de la nivelul neuronilor din plexurile intamurale pentru care are

afinitate mare; există receptori M1 şi în hipocamp, corpii striaţi şi scoarţa cerebrală. Alt

subtip de receptori sunt receptorii M2 de la nivelul inimii, muşchilor netezi şi glandelor, care

sunt blocaţi doar la doze mari de pirenzepină.

Eficacitate: In ulcer - ca a cimetidinei; după 4 săptămâni ulcerul duodenal este

vindecat în 75% din cazuri, iar ulcerul gastric în 80% din cazuri; In dispepsii neulceroase;

131

In profilaxia sângerării gastrice induse de stress, prin efect antisecretor şi prin efect

citoprotector prin creşterea fluxului sangvin în mucoasă.

Farmacocinetică: este o moleculă cu caracter hidrofil. Absorbţia digestivă este de 20-

30 % din doza administrată (scade după alimente); concentraţia plasmatică eficace=

50mg/ml; se leagă puţin de proteinele plasmatice (12%); timpul de înjumătăţire=11 ore,

deci se dau 2 doze/ zi; se distribuie larg în compartimentul extracelular; trecerea prin

bariera hematoencefalică este nesemnificativă; se elimină lent în 4 zile, sub formă

neschimbată prin secreţie biliară şi scaun,şi urinar (10% pentru forma orală şi 50% pentru

forma injectabilă).

Dozare: 50 mg de 2ori/ zi pentru ulcerul activ şi 25 mg de 2 ori / zi pentru recidive.

Reacţii adverse: uscăciunea gurii, tulburări de vedere la doze mari, nu dă constipaţie,

poate înmuia scaunul.

2.Oxifenciclimina (daricon)

Este o amină terţiară cu efect antisecretor tip atropină cu acţiune 8 ore. Se absoarbe

bine din intestin. Are reacţii adverse minore, fiind bine suportată de organism; poate avea

efect sedativ. Se administrează 10 mg dimineaţa şi seara la culcare.

3.Propantelina (probanthine, propantheline bromide)

Este un compus de sinteză cu structură cuaternară de amoniu. Are efect inhinbitor

asupra secreţiei gastrice şi a motilităţii gastro-intestinale prin asocierea acţiunii

anticolinergice cu acţiunea ganglioplegică la nivelul plexurilor intramurale.

Absorbţia digestivă este inegală şi incompletă, aproximativ 25% din doză (alimentele

scad absorbţia); se elimină lent prin urină; timpul de înjumătăţire este de 9-14 ore.

Dozarea se face cu 15 mg la 6 ore; la culcare se administrează doză dublă.

4.Oxifenionul (oxyphenonium bromide, helkamon)

Este un anticolinergic cu structură cuaternară de amoniu (antiulceros, antispastic).

Doză: oral 5-10 mg de 4 ori/ zi; subcutanat/ intamuscular 1-2 mg odată;

Reacţii adverse apar la doze mari.

BLOCANTI AI RECEPTORILOR GASTRINICI

Substanţele antigastrinice reprezentate prin proglumidă ar acţiona ca antagonişti la

nivelul receptorilor gastrinici, determinând efecte antisecretorii cu favorizarea cicatrizării

leziunii ulceroase.

Gastrina, secretata de celulele "G" antrale, creste secretia acida, in primul rand prin

132

intermediul stimulärii secretiei de histamina de catre celulele enterocromafin-like (ca

urmare a fixarii ei pe receptorii gastrinici de la aeest nivel). Actiunea directa a hormonului,

de crestere a secretiei acide, realizata prin legarea de receptorii specifici de pe celulele

parietale, are importanta secundara.

Blocantii receptorilor gastrinici (ex. proglumidul) scad cu circa 80-85% secreatia bazala

si cu circa 90% pe cea stimulata prin pentagastrina. Este nesemnificativ efectul acestor

compusi asupra secretiei stimulate de vag.

Pentru aceasta clasa de antisecretoare gastrice nu exista inca date concludente despre

eficienta tratamentului, reactiile adverse sau interactiunile medicamentoase.

Proglumida (milid) este un derivat de acid izoglutamic. Scade secreţia gastrică acidă

cu 70% pe cea stimulată de pentagastrină, şi cu 50% secreţia stimulată de histamină.

Mecanism de acţiune: împiedică fixarea gastrinei de receptorii celulari, inhibând

specific acţiunea excitatorie a acesteia; stimulează secreţia de mucus protector;

favorizează circulaţia sangvină în mucoasă.

Se administrează 400 mg de 3 ori/ zi oral în ulcerul evolutiv, sau 1,6-2,4 g perfuzie/

intravenos în profilaxia şi tratamentul ulcerului de stress.

INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE

Inhibitoarele anhidrazei carbonice de tipul acetazolamidei inhibă, la doze relativ

ridicate, secreţia gastrică consecutiv reducerii eliberarii de H+ de către celulele parietale.

Acetazolamida are de asemenea efect diuretic stab şi acţiune de alcalinizare a urinei, efect

antiepileptic, scade presiunea intraoculară (acţiune antiglaucomatoasă).

Reprezentanti - acetazolamida reprezinta cel mai cunoscut inhibitor de anhidraza

carbonica. Din aceeasi cIasa mai fac parte diclorfenamida si metazolamida, care sunt si

ele destul de rar folosite.

Principala sursa de protoni necesarä formärii acidului cIorhidric este furnizatä de

disocierea acidului carbonic in ioni de hidrogen si ioni de bicarbonat, in celulele parietale

gastrice:

H2CO3 H+ + HCO3

Formarea de acid carbonic din apa si bioxid de carbon este catalizata de anhidraza

carbonica:

133

H2O + CO2 = H2CO3

Blocarea enzimei va reduce foarte mult viteza de formare a acidului carbonic si, implicit,

va scade cantitatea de protoni obtinuti prin disocierea acestuia.

Efectul antisecretor gastric este slab, acesta cIasa de medicamente prezentand mai

mult inters istoric si experimental.

Eficacitatea slaba se datoreaza, probabil, existentei si a altor surse de protoni, la care

celula parietala poate recurge, in cazul scaderii disponibilului de acid carbonic: lantul

transportorilor de hidrogen, reactii redox extramitocondriale, glicoliza anaeroba s.a.

Inhibitorii anhidrazei carbonice mai detin si efect diuretic, antiepileptic (epilepsia minora)

si antiglaucomatos.

Induc rapid si frecvent tulburari hidro-electrolitice, cu acidoza hipercloremica,

hipopotasemie si, mai rar, hiponatremie.

O serie de manifestari clinice apar aproape de regula pe parcursul tratamentului cu

aceasta cIasa de medicamente: tremuraturi, pareze, dureri musculare, astenie, somnolenta

etc.

Acetazolamida este o sulfonamidă heterociclică.

Acţiune- inhibă secreţia gastrică acidă bazală (90%) şi pe cea stimulată (70%) de

insulină , pentagastrină şi histamină, în 2-4 zile de tratament până la maxim 10 zile.

Durerea dispare în 2-4 zile.

Vindecări endoscopice - în proporţie de 90% la 24 de zile de tratament. Acţionează prin

inhibarea anhidrazei carbonice, care este indispensabilă formării de H din componenţa

HCl. Este un diuretic slab şi repede autolimitat; alcalinizează urina; scade presiunea

intraoculară, fiind indicată în glaucom; influenţează favorabil micul rău epileptic (prin

inhibarea anhidrazei carbonice)

Doză: 25mg/kg/zi repartizat în 3 prize, după mese 10 zile3, apoi 20mg/kg/zi încă 20

zile.

ULCOSILVANIL-conţine acetazolamidă 400mg, bicarbonat de sodiu, bicarbonat de

potasiu, citrat de sodiu. Este folosit pentru evitarea dezechilibrelor hidroelectrlitice şi

precipitarea sărurilor de calciu în urină.

Reacţii adverse: parestezii ale extremităţilor,dureri musculare,astenie/ somnolenţă,

reacţii alergice (sensibilitate la sulfamide), discrazii sangvine. Atenţie la bolnavii cu acidoză

şi diabet.

134

Contraindicaţii: insuficienţa hepatică; insuficienţa renală; insuficienţa suprarenală;

alergie la sulfonamide.

ANALOGI AI SOMATOSTATINEI

Somatostatina reprezinta un polipeptid, alcatuit din 14 aminoacizi, si este secretata in

multe din tesuturile organismului, dar mai ales in hipotalamus si mucoasa intestinaIa.

Somatostatina sintetizata la nivel digestiv, scade secretia gastrica de acid clorhidric si

de pepsinogen, in special prin inhibitia eliberarii de gastrina de la nivelul celulelor "G"

antrale.

Reduce, de asemenea, secretia pancreatica de insulina si glucagon.

Scade secretia intestinala de apa si electroliti si inhiba eliberarea de hormoni la acest

nivel (colecistokinina, secretina, VIP si motilina).

In general, are efect inhibitor asupra contractilitatii musculaturii netede intestinale.

Datorita duratei sale de viata foarte reduse (tl/2 1-3 minute), se utitlizeaza un analog -

octreotidul (un peptid format din 8 aminoacizi), cu proprietati identice cu ale

somatostatinei, dar cu un timp de actiune mult mai lung (tl/2 50 minute).

Costul ridicat si administrarea strict parenterala, fac ca octreotidul sa fie folosit doar in

situatii deosebite, cum ar fi sindromul Zollinger-Ellison. (Indicatia sa, de baza, fiind

sindroamele carcinoide, unde reduce secretiile endocrine aberante).

B. ANTIACIDE

Antiacidele sunt substanţe care neutralizează hiperaciditatea gastrică ceea ce

determină scăderea acţiunii erozive a acidului clorhidric şi diminuarea activităţii pepsinei.

Antiacidele se clasifică în sistemice şi nesistemice în funcţie de absorbţia lor din tractul

gastrointestinal.

Celulele parietale gastrice secreata circa 140 mEg de acid clorhidric pe zi, pH-ul normal

al sucului gastric fiind sub 1.

Ritmul secretiei variaza foarte mult pe parcursul zilei, de la circa 3-mEg/h in conditii

bazale, la circa 20-40 mEg/h prin stimulare maximala.

Mecanismul de actiune al antiacidelor constä in neutralizarea acidului clorhidric existent

in stomac, aceste substante continand in molecula lor un cation cu caracter bazic.

135

In plus, cresterea pH-ului peste 4 determina blocarea transformarii pepsinogenului in

pepsina, iar cresterea peste 7, determina inactivarea enzimei.

Evacuarea gastrica, in general, nu este infuentata de antiacide, desi compusii pe

baza de aluminiu inhiba motilitatea fibrelor musculare netede.

Sunt utilizate, in special, in terapia ulcerului de tip duodenal, care se asociaza aproape

intotdeauna de hipersecretie si hiperaciditate.

De asemenea, esofagita de reflux beneficiaza de tratament cu antiacide, pentru ca o

crestere a pH-ului antral peste 3,5 determina si o intensificare a tonusului cardiei, cu

reducerea regurgitarii gastro-esofagiene (la care se asociaza, evident si o diminuare a

efectului iritant al lichidului gastric, mai putin acid, asupra mucoasei esofagului).

Hemoragiile digestive superioare de origine ulceroasa si ulcerele de stress sunt si ele

tratate cu antiacide, cresterea pH-ului scäzand activitatea proteolitica a pepsinei.

Se trateaza, in mod obligatoriu, cu antiacide in doze mari, sindromul Zollinger-Ellison,

caracterizat

printr-o secretie imensa de acid clorhidric si prin numeroase leziuni ulceroase.

In cazul refluxului duodena-gastric, sarurile biliare aflate in duoden, determina ulcerarea

mucoasei gastrice, efect cu atat mai putemic, cu cat acestea se afla in stare neionizata,

deci in mediu acid. Administrarea de antiacide le scade ionizarea si, in plus, creste tonusul

piloric.

0 serie de medicamente, apartinand acestei clase, cum ar fi compusii pe baza de aluminiu,

pot actiona ca sisteme tampon de pH. Astfel, hipersecretia reflexa gastrica, ce apare in

mod normal, ca raspuns la actiunea antiacida, nu induce si o scadere semnificativa a pH-

ului.

Compusii pe baza de calciu au si efect protector asupra mucoasei intestinale

inflamate.

Antiacidele se pot imparti in:

absorbabile, care la doze mari sunt capabile sa genereze alcaloza sistemica, fiind

denumite, de aceea si sistemice si

neabsorbabile sau nesistemice.

Alcaloza, alaturi de hipersecretia compensatoare gastrica, aparuta ca raspuns la actiunea

antiacida (mediata, in special, prin hipersecretie retlexa de gastrina), reprezinta principalele

dezavantaje ale acestei clase de medicamente.

136

Antiacidele se administreaza, in general, la 1 2 ore dupa mesele principale, pentru a

neutraliza hipersecretia postprandiala si o doza seara, inainte de culcare, pentru a

contracara hipersecretia nocturna.

Cand tratamentul antiulceros asociaza administrarea de antiacide si antihistaminice H2,

este necesar ca antihistaminicele sa fie administrate la cel putin o ora dupa antiacide (ele

fiind inactivate in mediu alcalin). In acelasi timp, antiacidele trebuie administrate la cel putin

6 ore dupa antihistaminice (pentru ca in acest rastimp secretia acida este inhibata de

antihistaminice si, deci, efectul neutralizant este inutil).

BICARBONATUL DE SODIU

Bicarbonatul de sodiu, este un antiacid cu acţiune rapidă, intensă dar de scurtă durată

(1g neutralizează 12mEq HCI).

Neutralizeaza rapid si intens acidul clorhidric gastric:

NaHCO3 + HCI NaCI + H2CO3

Determina insa, hipersecretie gastrica compensatoare, ceea ce-i limiteaza utilizarea

ca monoterapie.

La doze mari, determina alcaloza sistemica (fiind un antiacid absorbabil), cu alcalinizare

consecutivă a urinii, sindrom "calciu-alcali", si balonari abdominale, uneori importante, prin

cantitatile mari de bioxid de carbon rezultate in urma disocierii acidului carbonic.

H2CO3 H2 O+ CO2

Contraindicaţii: In insuficienţa cardiacă, HTA şi insuficienţa renală, datorită conţinutului

crescut de sodiu.

Doze: pentru efect antiacid gastric 0,5-4 g o dată; a nu se depăşi 16 g/ zi, iar pentru vârste

înaintate 8 g/ zi. Obisnuit se administreaza cate 1 g odata, in asociere cu un alt antiacid.

Nu trebuie utilizat cronic.

COMPUSII PE BAZA DE ALUMINIU

137

Compuşii de aluminiu utilizaţi ca antiacide sunt reprezentaţi de: hidroxidul de aluminiu,

oxid de aluminiu carbonatul de aluminiu şi fosfatul de aluminiu. Pe lângă acţiunea de

neutralizare a acidităţii gastrice ar avea şi efect de stimulare a producerii de PGE2.

Compusii de aluminiu neutralizeaza mai lent si mai putin intens acidul clorhidric, dar

mai durabil, acestia avand si capacitatea de tampon de pH.

Fac parte din antiacidele neabsorbabile.

In plus, sunt capabili sa fixeze pepsina si sarurile biliare (in cazul refluxului duodeno-

gastric).

Eficacitatea tratamentului diminua insa odata cu durata terapiei.

Dupa ce initial reactioneaza cu acidul clorhidric, formand clorura de aluminiu (Al3+ 3HCI-

AICI3 + 3H+), compusii de aluminiu se transforma, in timpul pasajului intestinal, in

carbonati si fosfati, insolubili, cu efect constipant.

Un gram de gel uscat de HAL, echivalent cu 500 mg. oxid de Al neutralizează 7,5 mEq

de acid în 60 minute. Puterea neutralizantă variază cu preparatul,scade pe măsura

învechirii lui şi scade la căldură (prin deshidratare). Formele lichidiene permit o mai rapidă

reacţie cu acidul. Produsele alimentare scad puterea de neutralizare.

Al trivalent inhibă motilitatea gastro-intestinală, întârziind golirea stomacului şi

provocând constipaţie. Ionii de Al interacţionează cu proteinele şi au acţiune astringentă ce

contribuie la efectul constipant. La nivelul stomacului acţiunea astringentă este cauză de

iritaţie manifestată prin greaţă şi vomă. In intestin formează fosfat de Al insolubil, ce se

elimină.

Hidroxidul de aluminiu poate produce ca efecte adverse constipaţie (ce poate fi

contracarată prin asociere cu compuşi de magneziu), obstrucţie intestinală la bătrâni,

carenţa fosfatică (prin legarea fosfaţilor din intestin). Micşorează disponibilitatea pentru

absorbţie a unor medicamente ca: tetraciclina, unele sulfamide, indometacina, digoxina,

propranololul. Doza terapeutică pentru o dată este de 5-30 ml gel în suspensie apoasă sau

0,5 g gel uscat.

In tratamentul îndelungat se produce carenţă fosfatică cu osteoporoză, hipercalciurie şi

nefrolitiază secundară. Sărurile insolubile de acizi graşi cu Al pot forma concreţiuni care se

elimină prin scaun şi rareori produc obstrucţie intestinală. Ionii de Al se absorb în cantităţi

reduse din intestinul subţire, realizând concentraţii detectabile. La bolnavii cu insuficienţă

138

renală depozitele tisulare de Al cresc; au fost semnalate cazuri de encefalopatie prin

intoxicaţie acută cu Al.

Interacţiuni: biodisponibilitatea următoarelor medicamente este scăzută când se

asociază cu HAL: izoniazidă, sulfadiozină, tetraciclină, indometacin, clorpromazină,

propranolol, anticolinergice. Biodisponibilitatea diazepamului este crescută.

Prezentare: gel în suspensie apoasă 5-30 ml; gel uscat 0,56 mg o dată; Preparatele

sunt utilizate cu oxid de Al şi carbonat bazic de Al. Conţiuntul în Al2O3 este de 4% în

suspensii şi 47% în gel uscat. Dozele recomandate pentru o dată sunt 5-30 ml gel în

suspensie sau 0.5-1 g gel uscat.

Carbonat bazic de aluminiu, glicinatul de aliminiu, fosfatul de aluminiu au proprietăţi

asemănătoare hidroxidului de aluminiu.

Fosfatul de aluminiu poate creşte fosfatemia dacă este administrat timp îndelungat la

bolnavi cu insuficienţă renală.

COMPUSII PE BAZA DE MAGNEZIU

Compuşii de magneziu: carbonatul, hidroxidul, oxidul de magneziu (magnezia

usta), si silicatul de magneziu au proprietăţi antiacide marcate iar trisilicatul de magneziu

are efecte mai slabe, mai lente dar de durată mai lungă.

Neutralizeaza rapid si intens acidul clorhidric,cu formare de clorura de magneziu:

Mg2+ + 2HC I MgCl2 + 2H+

Ionul de Mg2+ scade si eliberarea de gastrina (blocand hipersecretia reflexa acida) si

are si o actiune anticolinergica (blocheza eliberarea de acetilcolina din terminatiile

colinergice), reducand secretia stimulata prin vag).

Compusii de magneziu nu se absorb, dar fiind hidrosolubili (nu toti), retin prin mecanism

osmotic un echivalent de apa, crescand volumul continutului intestinal, cu efect laxativ, la

doze antiacide (0,25 – 1 g o data).

Ca reacţii adverse antiacidele pe bază de magneziu produc frecvent diaree osmotică

(pot determina dezechilibre hidroelectrolitice) şi uneori hipermagneziemie cu consecinţe

severe la bolnavii cu insuficienţă renală (greaţă, vărsături, hipotensiune arterială,

deprimare respiratorie, deprimarea activităţii reflexe, comă).

139

1. Hidroxid de Mg este un antiacid cu acţiune nesistemică intensă, rapidă şi de durată

relativ scurtă.

Acţiune: capacitate de neutalizare în 30 minute: 34 mEq acid pentru 1 g hidroxid de

Mg. Administrat în exces creşte pH-ul gastric la 8-9. In intestin formează fosfat şi

bicarbonat de Mg, săruri insolubile care se elimină prin scaun. La persoanele normale nu

se produce alcaloză, dar urina poate deveni alcalină. Mg bivalent din intestin acţionează

osmotic, atrage apa, măreşte conţinutul intestinal şi creşte reflex peristaltismul cu

consecinţe laxative. Poate interveni şi o stimulare directă a secreţiei şi motilităţii intestinale.

O mică parte din Mg ( 5-25%) se absoarbe, fără să provoace efecte sistemice, deoarece

se elimină renal. In prezenţa insuficienţei renale Mg se acumulează în cantităţi toxice,

provocând fenomene de deprimare centrală.

Hidroxidul şi ceilalţi compuşi de Mg scad biodisponibilitatea digoxinei şi a tetraciclinei.

Prezentare: suspensie apoasă de hidroxid de Mg (laptele de magneziu) în doză de 5-

15 ml şi pulberea de Mg 500-750 mg o dată.

2. Oxid de Mg formează în apă hidroxid de Mg, acţionând ca atare. 1 g reacţionează

cu 8-20 mEq acid în decurs de 30 minute. Este indicat 250 mg-1 g ca antiacid sau 2-5 g ca

laxativ.

3.Carbonat de Mg este antiacid mai slab, mai lent şi mai durabil. Eliberează în stomac

CO2 ce poate da senzaţie de greutate epigastrică. Ca şi ceilalţi compuşi Mg, poate fi cauză

de intoxicaţie cu Mg în insuficienţa renală.

Dozare: 250mg-1g ca antiacid; 2-5g ca laxativ.

4.Trisilicat de Mg este un antiacid puţin activ; nu ridică pH-ul la valori mai mari de 3.

Are efect lent şi durabil. In doze mari are efect laxativ.

Reacţii adverse: rar face concreţiuni intestinale; Mg absorbit dă fenomene toxice la

bolnavi cu insuficienţă renală; există cazuri de calculoză renală silicică în tratamentul

îndelungat.

Doze: 0,5-2g o dată.

CARBONATUL DE CALCIU

Se foloseşte carbonatul de calciu (creta preparată) cu acţiune antiacidă rapidă,

intensă şi prelungită în doză de 1-2g o dată, asociat frecvent cu alte antiacide.

140

Efectul antiacid este insa urmat de o hipersecretie acida prin stimularea eliberarii

gastrinei din celulele "G" de catre Ca2+.

Are efect protector supra mucoasei digestive ulcerate.

Este o substantä partial absorbabilä, putänd insa genera, la doze mari, sindromul

calciu-alcalin.

Clorura de calciu, formata in stomac (CaCO3 + 2HCl - CaCl2 + H2CO3), este

transformata in intestin in carbonati si fosfati, insolubili si neabsorbabili, cu efect constipant.

Este, in general, asociat cu un compus de magneziu, care inhiba hipersecretia reflexa

mediatä prin gastrina si care are, in acelsi timp si un efect anticonstipant. Se administreaza

cate 1-4 g /zi.

Utilizarea îndelungată de doze mari poate produce hipercalcemie cu consecinţe renale

(agravarea insuficienţei renale, formarea de calculi renali), neurologice şi posibilitatea

apariţiei "sindromului lapte-alcali".

C. ANTIULCEROASE CITOPROTECTOARE

Medicamentele protectoare ale mucoasei gastrice şi leziunii ulceroase acţionează prin

protejarea directă a mucoasei sau prin favorizarea factorilor fiziologici de protecţie şi

apărare locală.

Mecanismele de aparare ale mucoasei gastrice constau in:

secretia de mucus si de bicarbonat (mucusuI gastric blocheaza retrodifuzia ionilor

de hidrogen si a proteinelor cu masa moleculara mare, cum este pepsina, dinspre

lumen catre celulele epiteliale);

regenerarea rapida a epiteliului mucoasei gastrice;

mentinerea unui flux sanguin normal in peretele stomacului.

SUCRALFATUL

Sucralfatul este un sulfat de aluminiu-zaharoză care se combină cu mucinele din

compoziţia mucusului, formând un gel cu proprietăţi protectoare. Are în plus acţiune

antipeptică şi stimulează producerea de prostaglandine de către mucoasa gastrică, ceea

ce duce la creşterea secreţiei de mucus protector.

141

Sucralfatul se leaga puternic de proteinele de la nivelul nisei ulceroase, realizand un strat

protector, durabil, impotriva atacului clorhidropeptic.

Efectul säu nu este influentat de antiacide sau de ingestia de alimente. Aderă de leziunea

ulceroasă formând o pătură protectoare; leagă H şi îi împiedică retrodifuzia, leagă pepsina

şi sărurile biliare şi creşte secreţia de PG E2, consecutiv este redusă

0 varietate intrega de alte actiuni ale sucralfatului concura la efectul sau citoprotector:

fixeaza sarurile biliare, implicate in geneza ulcerului, in cazul refluxului duodeno-

gastric,

are efect adsorbant pentru pepsina,

stimuleaza secretia de prostaglandine,

stimuleaza productia locala de factori de crestere,

inhiba, dar in mica masura, dezvoltarea Helicobacter pylori.

Dozele uzuale sunt mari: 2-10 g/zi.

Reactiile adverse apar rareori si se reduc la simptome de natura digestive,

(constipaţie). Sucralfatul poate reduce absorbtia intestinala, prin chelare, a unor

medicamente: tetraciclina, fenitoina, digoxina, ketokonazol, cimetidina s.a., fiind de preferat

administrarea acestora cu cel rutin 2 ore inaintea sa.

CARBENOXOLONA

Carbenoxolona este sarea sodică a hemisuccinatului de enoxolonă (constituent al

rădăcinii de licviriţia).

Este un principiu activ, cu structura steroidica, extras din radacina de Licviritie.

Ea determina cresterea continutului de glicoproteine din alcatuirea mucusului gastric

(direct sau prin stimularea sintezei locale de PGE2 si PGI)si inhiba actiunea pepsinei.

De asemenea, se pare ca stimuleaza refacerea epiteliului gastric si previne retrodifuzia

ionului de H+.

Eficacitatea carbenoxolonei in tratamentul ulcerului peptic este moderata.

In ceea ce priveste reactiile adverse, cea mai importanta este actiunea de tip

mineralocorticoid (datorata structurii sale sterolice), cu retentie hidrosalina, hipertensiune

arteriala (HTA) s, eventul, hipokalemie.

Administrare: oral 100 mg de 3 ori pe zi după mese, în prima săptămână şi 50 de mg

de 3 ori pe zi după mese, alte 3 săptămâni.

142

Reacţii adverse: efecte de tip mineralocorticoid de tip retenţie hidrosalină la doze mari,

la bătrâni şi la bolnavi cardiovasculari, cu: creştere în greutate, edeme, HTA, scăderea

potasemiei.In acest caz se vor controla tensiunea şi potasemia, dietă hiposodată, evitarea

antiacidelor cu sodiu. Nu se face tratament de lungă durată. Efectele mineralocorticoide se

datoresc acţiunii unor receptori intracelulari la nivelul rinichiului şi altor ţesuturi.

Spironolactona ce antagonizează efectul mineralocorticoizilor, acţionând intracelular,

împiedică atât reacţiile adverse, cât şi efectul antiulceros.

Interacţiuni cu triamterenul şi amiloridul( ce au acţiuni inverse aldosteronului, exercitate

la nivelul membranei celulare) nu au fost precizate.

COMPUSI PE BAZA DE BISMUT

Sărurile de bismut, dintre care cea mai utilizată este subcitratul de bismut

Se folosesc si carbonatul, fosfatul, citratul de bismut. Indicaţii: pansamente ale

mucoasei gastro-intestinale; protejarea mucoasei lezate, la care aderă, faţă de

agresuiunea clorhidropeptică.

Sarurile de bismut formeaza cu proteinele din zona nisei ulceroase un strat de proteinat

de bismut, ce protejeaza impotriva actiunii clorhidropeptice sI care blocheaza retrodifuzia

ionilor de hidrogen, dinspre lumen spre mucoasa.

Eficacitatea este comparabila cu cea a antihista minicelor H2

Compusii de bismut au si efect antibacterian, fata de Helicobacter pylori. Unii autori

considera ca spre acesta este principalul mecanism de actiune, reponsabil de efectul

antiulceros al clasei.

Sarurile partial solubile (carbonatul, fosfatul de bismut etc.) pot genera, cand sunt

administrate in doze mari, encefalopatia bismutica, caracterizata prin mioclonii, convusii

tonico-clonice, urmate de coma si exitus.

Cel mai utilizat compus este subcitratul de bismut, in doze de 100-300 mglzi, administrat

in timpul meselor principale.

1. carbonat bazic de bismut (bismuth subcarbonate) si azotat bazic de bismut (bismuth

subnitrate) -se iau pe stomacul gol 5g de 3ori/ zi.

Reacţii adverse: eficacitatea este controversată; generează constipaţie; colorează

scaunul în negru prin sulfura de bismut care se formează în intestin; dozele mari (peste

20g) au efect laxativ; fenomene toxice în caz de insuficienţă renală sau sindrom subocluziv

143

cu astenie, cefalee, tulburări de echilibru, dificultate de concentrare, tulburări de somn;

poate dezvolta o intoxicaţie gravă (encefalopatie mioclonică) cu mioclonii exacerbate de

stimuli externi sau tulburări psihice care sunt reversibile la oprirea medicaţiei-pot avea

evoluţie severă cu comă şi deces; azotatul bazic de bismut poate determina o intoxicaţie

cu nitriţi cu methemoglobinemie şi colaps (în doze mari, mai ales la copii sau în obstrucţie

intestinală).

2.subcitrat de bismut coloidal (DE-NOL).

Este un preparat de bismut coloidal eficace ca antiulceros.

Acţiune: este lipsit de toxicitate sistemică şi are eficacitate mai mare sau egală cu a

cimetidinei. Formează o pătură protectoare pe leziunea ulceroasă, având afinitate pentru

resturile proteice de la suprafaţa leziunilor, de care aderă rezultând un depozit cristalin

când pH-ul este acid. Stimulează secreţia de mucus, inhibă pepsina şi creşte formarea PG

E2. Are acţiune antimicrobiană faţă de germenii Campylobacter pylori, care sunt asociaţi

local gastritei şi ulcerului.

Doza: sub formă de soluţie tamponată, conţinând echivalentul a 120 mg bioxid/ ml. Se

administrează 5 ml cu ½ de oră înainte de mese şi la 2 ore după ultima masă. Nu se dă

concomitent cu lapte şi alte antiacide pentru că interferă cu acţiunea sa locală.

Reacţii adverse: în general bine tolerat; pot apărea pigmentarea brună a mucoasei

bucale şi a scaunului reversibila

ANALOGI AI PROSTAGLANDINELOR

Analogii prostaglandinelor, de tipul misoprostol (derivat de sinteză al PGE1), şi

enprostil (analog sintetic al PGE2) acţionează ca inhibitori ai secreţiei de acid clorhidric

(prin acţionarea receptorilor prostaglandinici de la nivelul celulelor parietale) şi protectoare

ale mucoasei (prin creşterea secreţiei de mucus şi de bicarbonat şi îmbunătăţirea

microcirculaţiei locale).

Prostagalandinele E2 si I2 sunt principalele PG sintetizate la nivelul mucoasei

gastrice. Ele inhibă secreţia de acid clorhidric, prin fixarea pe receptorii prostaglandinici de

pe celulele parietale (blocand calea AMPc-dependentă de activatea a pompei de protoni,

care este stimulată de histamină). De asemenea, cresc secreţia de mucus şi bicarbonat,

prin legare de receptorii specifici de pe membrana celulelor epiteliale superficiale.

144

Participă şi la menţinerea unei perfuzii sanguine normale in peretele gastric.

Antiinflamatoarele nesteroidiene - ANS (care inhibă ciclooxigenaza 1 şi 2 – COX1 şi

COX2) şi antiinflamatoarele steroidiene (care inhiba COX2) blochează sinteza de PG din

acid arahidonic, motivandu-se astfel efectul ulcerogen aI acestor medicamente.

Datorita duratei de viaţa reduse a PG naturale, se utilizează analogi ai acestora,

care deţin o acţiune mai prelungită: analogi ai PGE1: - misoprostol, rioprostil; analogi ai

PGE2: - enprostil, arbaprostil, trimoprostil.

Efectele adverse sunt multiple: diaree, crampe abdomonale, tahicardie, valuri de

caldura s.a.

Sunt indicati la pacientii ulcerosi care necesita tratament cu ANS in cantitati mari,

pentru alte afectiuni, in doze de 100-300 μg de 3-4 ori/zi.

E. SUBSTANTELE CU ACTIUNE ANTIBACTERIANĂ FATA DE HELICOBACTER

PYLORI

elicobacter pylori (Campilobacter pylon) este un bacil gram negativ, care

colonizează epiteliul gastro-duodenal imediat sub stratul de mucus.

Microorganismul determină o reacţie inflamatorie locală, favorizand agresiunea

cIorhidropeptica şi, implicit, formarea leziunii ulceroase.

Se pare că este implicat şi în geneza limfomului şi adeno-carcinomului gastric.

Sensibilitatea microorganismului la antibiotice este scazută.

Deoarece bacilul devine rapid rezistent este recomandată o terapie ce asociază de

obicei două - trei medicamente, de exemplu subcitratul de bismut coloidal (De-nol - 120 mg

de 4 ori/zi) cu metronidazol (250 mg de 3 ori/zi), un antibiotic (tetraciclină, amoxicilină sau

claritromicină) sau omeprazol cu amoxicilină (sau eritromicină).

II. ANTIVOMITIVELE

Antivomitivele sunt medicamente care înlătură simptomatic greaţa şi voma, prin

acţiune la nivelul structurilor nervos centrale implicate în actul vomei:

centrul vomei (Iocalizat în tractul solitar din bulb),

zona chemoreceptoare declanşatoare din bulb (Iocalizată în aria postrema şi

145

nucleii vestibulari), la nivelul cărora interferă cu neurotransmiţătorii (dopamina, serotonina,

histamina, acetilcolina).

Centrul vomei primeşte aferente de la scoarţa cerebrală, talamus hipotalamus, de la

nivelul tractului gastrointestinal şi alte viscere. Area postrema este slab protejată de bariera

hematoencefalică ceea ce face ca zona chemoreceptoare să fie accesibilă substanţelor

circulante emetogene.

Greaţa şi voma pot apare după administrarea unor medicamente (chimioterapice

anticanceroase, anestezia generală), în afecţiuni gastrointestinale infectioase sau

neinfecţioase, sarcină, răul de mişcare, etc.

In declanşarea şi producerea vomei sunt implicaţi o serie de neurotransmiţători:

dopamina intervine prin intermediul receptorilor D2,

serotonina intervine prin intermediul receptorilor 5-HT3,

histamina prin intermediul receptorilor H1,

acetilcolina prin intermediul receptorilor muscarinici M1, iar

enkefalinele prin intermediul receptorilor δ şi K au efect proemetizant, in timp

ce receptorii de tip μ par a media efecte antiemetice.

Sunt folosite ca antiemetice: substanţe antidopaminergice, substanţe

antiserotoninice, canabinoizi, substanţe antihistaminice, substanţe antimuscarinice la care

se pot adăuga glucocorticoizii şi benzodiazepinele, substanţe utilizate în diferite condiţii

pentru potenţarea efectului antiemetic al altor compuşi.

1. ANTIHISTAMINICE FOLOSITE CA ANTIVOMOTIVE

Antagoniştii receptorilor H1 sunt indicaţi în profilaxia răului de mişcare, în tulburările

vestibulare din boala Meniere, în vărsăturile din sarcină şi în voma produsă medicamentos

(de opioide, de anestezice generale).

Efectul antiemetic este datorat unei acţiuni H1 blocante şi probabil efectului

anticolinergic de la nivelul centrului vomei şi la nivelul nucleilor vestibulari.

Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina, difenhidramina,

feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina.

Reacţiile adverse ce pot apare sunt: sedare, somnolenţa (mai puţin importantă în

cazul derivaţilor piperazinici), tulburări atropinice.

146

2. ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR D2 DPOAMINERGICI

Compuşi din clase structurale diferite, intervin ca antiemetice în principal prin

blocarea receptorilor D2 dopaminergici predominant la nivelul zonei chemoreceptoare

declanşatoare.

Preparatele folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele fenotiazinice şi

butirofenonice, benzamidele substituite şi derivaţii de benzimidazol.

Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici sunt indicaţii în combaterea vărsăturilor

postoperatorii şi postanestezice, în uremie, în boala de iradiere, în vărsăturile produse

medicamentos (inclusiv în cea produsă de citotoxicele anticanceroase). Eficacitatea lor

este îmbunătăţită prin asocierea cu glucocorticoizi. Antagoniştii D2 dopaminergici sunt puţin

eficace în combaterea vomei din răul de mişcare.

FENOTIAZINE NEUROLEPTICE pot produce somnolenţa, hipotensiune ortostatică,

rar tulburări extrapiramidale. In cazul utilizării în voma produsă de anestezice sau de

opioizi este necesară prudenţă deoarece potenţează efectele deprimante nervos centrale.

Insuficienţa hepatică sau renală precum şi ateroscleroza cerebrală impun prudenţă în

utilizare.

CLORPROMAZINA poate fi folosită ca antiemetic administrată oral, intrarectal sau

injectabil intramuscular. Dozele variază între 10 - 50 mg o dată iar frecvenţa administrării

între 2 şi 6 ori pe zi.

PPROCLORPERAZINA se administrează oral 5 - 10 mg de 3 - 4 ori/zi, intrarectal 2

- 5 mg de 2 ori/zi sau injectabil intramuscular 5 - 10 mg la 3 - 4 ore.

TIETILPERAZINA - fenotiazina folosită exclusiv ca antiemetic - se administreză oral

10 mg de 3 ori/zi, intrarectal 10 mg de 1 - 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular 10 - 20 mg

de 1 - 3 ori pe zi.

BUTIROFENONELE folosite - haloperidolul, droperidolul - au proprietăţi

asemănătoare cu fenotiazinele şi efecte sedative şi hipotensive mai puţin importante.

Haloperidolul se administrează obişnuit injectabil intramuscular 0,5 – 2 mg/zi.

BENZAMIDE SUBSTITUITE - metoclopramida, trimetobenzamida - sunt utile ca

antiemetice în aceleaşi condiţii ca şi neurolepticele. Efectul antiemetic al acestor compuşi

este datorat blocării receptorilor D2 la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare,

blocării receptorilor

5-HT3 şi unei acţiuni prokinetice la nivel gastrointestinal.

147

Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 - 10 mg de 3 ori/zi,

injectabil intramuscular sau subcutanat 10 mg o data sau, la nevoie, poate fi administrată

injectabil intravenos. După administrarea pe cale orală biodisponibilitatea este destul de

bună deşi este metabolizată parţial la primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică

maximă se atinge la 0,5 - 2 ore. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică

şi parţial prin eliminare renală în forma nemodificată. Timpul de injumătăţire plasmatic este

de 5 ore.

Reacţii adverse –ca somnolenţa şi nervozitatea, apar frecvent; Reacţiile distonice

sau tulburările extrapiramidale sunt mult mai rare. Este contraindicată în condiţii de

obstrucţie mecanică la nivelul tubului digestiv şi la bolnavii cu feocromocitom.

Dintre derivaţii de benzimidazol, domperidona este compusul cel mai folosit ca

antiemetic. Are proprietăţi asemănătoare metoclopramidei.

3. ANTICOLINERGICE FOLOSITE CA ANTIVOMITIVE

SCOPOLAMINA, alcaloid asemănător structural cu atropina, are proprietăţi

parasimpatolitice şi deprimante psihomotorii.

Ca antiemetic este utilă predominant în profilaxia răului de mişcare. Se

administrează intern sau cutanat sub formă de sisteme TDS.

Ca reacţii adverse poate produce sedare şi uscarea gurii.

Este contraindicată la cei cu glaucom sau cu adenom de prostată.

4. ANTAGONISTII RECEPTORILOR 5-HT 3

Sunt eficace în combaterea vomei produsă medicamentos (mai ales ca urmare a

administrarii de citostatice) şi a vomei produsă prin iradiere. Astfel de substanţe sunt

considerate, în general, antivomitive de rezervă.

ONDANSETRONUL şi GRANISETRONUL sunt compuşii cei mai larg folosiţi din

această clasă. Ambii compuşi sunt condiţionaţi în forme pentru administrare orală şi

injectabilă.

Pentru combaterea vomei, ondansetronul se administrează în doză de 32 mg/zi

fracţionat. După administrare orală ondansetronul are o biodisponibilitate de

aproximativ 60% iar atingerea concentraţiei plasmatice eficace are loc după 30 - 60

minute. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică, având un timp de

înjumătăţire de 3 - 4 ore.

Ca reacţii adverse poate produce: cefalee, constipaţie, ameţeli, tulburări de vedere

(în cazul administrării intravenoase); în cazul administrării îndelungate la şobolani au fost

148

semnalate reacţii carcinogene.

Granisetronul se administrează uzual în doze de 1 mg de două ori pe zi, oral.

Biodisponibilitatea după administrare orală este bunăa. Epurarea se face prin metabolizare

hepatică iar metaboliţii sunt eliminaţi predominant renal. Asocierea cu dexametazona îi

îmbunătăţeşte semnificativ efectul antiemetic.

Utilizarea terapeutică a granisetronului poate fi însoţită de reacţii adverse ca:

cefalee, somnolenţa, diaree sau constipaţie.

Alte antiemetice din această clasă sunt: tropisetron, alosetron, azasetron, etc.

5. CANABINOIZII

Δ9 tetrahidrocanabinolul şi unii derivaţi nabilona, dronabinolul - pot fi utile în

combaterea vomei de intensitate medie produsă de citostatice. Utilizarea terapeutică este

limitată de riscul unor reacţii adverse nervos centrale importante ca somnolenţă, euforie,

disforie, dezorientare, halucinaţii, la care se pot adăuga hipotensiune posturală şi

tahicardie. Asocierea cu proclorperazina poate reduce incidenţa producerii disforiei.

Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implică

acţionarea de către canabinoizi a unor receptori specifici.

Utilizarea canabinoizilor nu este recomandată la persoanele care desf1şoară

activităţi ce necesită atenţie crescută precum şi la cei cu insuficienţă hepatică avansată.

Asociat medicamentelor prezentate, în tratamentul vomei de diferite cauze, poate fi

utilă folosirea de benzodiazepine - lorazepam sau alprazolam in tratamentul vomei cu

componentă anticipativă importantă sau glucocorticoizi - prednison, metilprednisolon sau

dexametazonă in tratamentul vomei produsă de citostatice.

ANTIDIAREICELE

Diareea este un simptom caracterizat prin scaune numeroase şi abundente cauzate

de infecţii (bacteriene, virale, fungice sau parazitare), intoxicaţii, medicamente, alergii,

leziuni gastrointestinale, neoplasme şi, posibil, factori psihici. Medicamente utile ca

antidiareice pot acţiona prin:

1.creşterea consistenţei scaunului, cu acţiune adsorbantă şi protectoare,

2.micşorarea peristaltismului şi tranzitului intestinal,

3.reducerea proceselor inflamatorii intestinale,

4.acţiune antispastică.

149

In funcţie de cauzele care determină sindromul diareic în combaterea acestuia se

poate interveni prin: administrare de antibacteriene, administrare de antiiflamatoare

intestinale (derivaţi de acid 5-aminosalicilic, glucocorticoizi), administrare de analogi ai

somatostatinei (octreotid).

Un rol important în tratamentul diareilor severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice

importante, îl are rehidratarea şi creşterea aportului salin. Pentru limitarea depleţiei hidrice

şi electrolitice ca şi pentru îmbunătăţirea confortului pacientului este utilă frecvent

administrarea de antidiareice simptomatice, asociate medicaţiei etiopatogenice dar care, în

cazuri puţin severe, pot fi suficiente în monoterapie.

1. OPIOIZII FOLOSITI CA ANTIDIAREICE

Opiul şi unii alcaloizi din opiu (morfina, codeina) au proprietăţi antidiareice. Astfel de

substanţe inhibă activitatea secretorie la nivelul tubului digestiv, produc scăderea motilităţii

gastroduodenale, creşterea tonusului sfincterelor piloric, ileocecal şi anal şi inhibă reflexul

anal de defecaţie.

Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice şi sunt produse prin

interferarea unor mecanisme colinergice şi noncolinergice (mediate de enkefaline -

implicând receptori μ, serotonina) la nivelul musculaturii netede digestive sau la nivelul

plexului mienteric.

Sunt indicaţi simptomatic în controlul diareilor severe care nu cedează la alte

antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie.

Utilizarea ca antidiareice a derivaţilor naturali este limitată de riscul producerii

dependenţei. Acest risc este mic sau absent în cazul derivaţilor sintetici sau semisintetici.

Reacţii adverse mai frecvent semnalate sunt greaţa, voma, dureri abdominale,

constipaţia, ameţeli, nelinişte, rar reacţii alergice.

Opioizii sunt contraindicaţi la bolnavii cu colita ulceroasă (risc de megacolon toxic),

în colita pseudomembranoasă, în diareile acute infecţioase, în bolile inflamatorii ale

intestinului, la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu ocluzie intestinală, în prezenţa

icterului sau la cei cu insuficienţă hepatică.

Utilizarea la copii nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată

asocierea cu alcool sau alte deprimante nervos centrale.

OPIUL SI MORFINA se folosesc ca antidiareice sub formă de tinctură de opiu (I ml

150

conţine 10 mg morfină) administrată intern 10 - 15 picături de 3 - 4 ori/zi.

CODEINA, derivatul metilat al morfinei, administrată intern 15 - 20 mg

de 4 ori/zi este utilă ca antidiareic.

DIFENOXILATUL, un derivat piperidinic folosit ca antidiareic, se administrează

intern, iniţial 10 mg şi apoi câte 5 mg la 6 - 8 ore. Nu produce practic dependenţă.

LOPERAMIDA, un alt derivat piperidinic sintetic fără efecte centrale, este folosită ca

antidiareic administrată intern iniţial 4 mg şi apoi câte 2 mg, maxim 16 mg/zi. Are proprietăţi

asemănătoare cu difenoxilatul dar efectele sunt mai intense şi de durată mai lungă. Este

mai bine suportată şi nu dezvoltă dependenţă.

2. PARASIMPATOLITICE FOLOSITE CA ANTIDIAREICE

Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestive a influenţelor

colinergice stimulatoare produc scăderea motilităţii gastrointestinale şi scad secreţiile.

Datorită acestor modificări antagoniştii muscarinici pot fi utili în tratamentul cazurilor

uşoare sau medii de diaree.

Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrată intern 0,5 mg de 3 - 4 ori/zi, sau

doze echivalente de preparate de belladonă), sau derivaţi sintetici:

butilscopolamina, propantelina, etc.

3. COMPUSI CARE CRESC VASCOZITATEA CONTINUTULUI INTESTINAL SI AU

PROPRIETATI ADSORBANTESI PROTECTOARE

4.

CAOLINUL, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice datorită

capacităţii sale de a adsorbi toxinele, produşii de fermentaţie şi putrefacţie intestinală şi de

creştere a vâscozităţii conţinutului intestinal. Se administrează intern, 5 - 15 g/zi, fracţionat,

înaintea meselor. Administrarea trebuie făcută la distanţă de administrarea altor

medicamente, deoarece caolinul poate micşora absorbţia digestivă a acestora.

Este contraindicat la bolnavii cu afecţiuni obstructive la nivelul tubului digestiv.

SUBSALICILATUL DE BISMUT este util în tratamentul diareilor de intensitate mică

sau moderată. Efectul antidiareic este pus pe seama capacităţii adsorbante pentru toxine a

sărurilor de bismut şi acţiunii antiinflamatorii digestive a salicilatului. Se administrează

intern 520 mg de 4 ori/zi.

151

In cazurile severe de diaree este avantajoasă asocierea subsalicilatului de bismut la

alte antidiareice (loperamida, antimicrobiene, etc).

CARBUNELE MEDICINAL, un cărbune vegetal activat, este util pentru combaterea

diareei, distensiei abdominale, flatulenţei şi în tratamentul intoxicaţiilor digestive. Efectele

sunt datorate capacităţii adsorbante a compusului. Se administrează intern 2 - 8 g/zi,

fracţionat.

PECTINELE, polizaharide vegetale extrase din măr sau unele citrice, în mediu apos

formeaza un mucilagiu cu proprietăţi adsorbante şi protectoare şi sunt utile ca antidiareice,

în diverse asociaţii terapeutice, administrate intern.

ANTISPASTICE

Spasmul musculaturii netede caracterizează o serie îtreagă de afecţiuni, cum ar fi

colicile biliare, renale sau intestinale.

Fibrele musculare netede, cu puţine exceptii, au capacitate de automatism,

generând activitate contractilă în lipsa oricarei stimulari exteme. In plus, ele prezintă o

multitudine de tipuri de receptori farmacologici, pe care acţionează un număr impresionant

de substanţe endogene: acetilcolina, amine biogene, peptide, steroizi, ioni etc., toate

intensificând sau, dimpotrivă, diminuând contractiltitatea musculaturii netede.

D.p.d.v. terapeutic două categorii de substanţe medicamentoase sunt mai eficiente

în tratamentul afecţiunilor spastice:

antispaticele de tip muscarincolinolitic, denumite şi neurotrope şi

antispsticele de tip musculotrop.

ANTISPASTICE MUSCARINCOLINOLITICE

Aceste medicamente se leagă de receptorii muscarinici, blocând acţiunea contractiă

a acetilcolinei asupra fibrelor musculare netede (care se realizează prin fixarea

mediatorului pe receptorii M3).

Efectul antispastic este intens, fiind folosit în combaterea spasmului din practic toate

teritoriile cu musculatură netedă (căi biliare, renale, tub digestiv).

Reprezentantul clasei, atropina, vizează doar terapia afecţiunilor spastice severe

152

(colici grave, colon iritabil), datorită toxicităţii ridicate si nespecificităţii efectelor sale.

0 serie întreagă de muscarincolinolitice, prezentând în strucura lor un atom de azot

cuaternar, sunt incapabile să străbată bariera hemato-encefalică şi nu generează efecte de

natură nervos centrală. Au deci, o acţiune mai selectivă de tip antispastic si, evetual,

antisecretor (ex. propantelina, butilscopolamina, metilatropina etc.). Antispaticele de tip

muscarincolinolitic relaxează fibrele circulare ale irisulul, realizând midriaza. In cele mai

multe cazuri acest lucru constituie un efect advers; poate fi însă şi un scop în sine (ex.

utilizarea atropinei, ca midriatic, în realizarea FO.).

Ca urmare a midriazei, diminuă drenajul umorii apoase prin canalele Schlemm şi

Fontana, cu creşterea presiunii intraoculare, aceste medicamente fiind contraindicate la

pacienţii glaucomatoşi.

Antispaticele de tip muscarincolinolitic relaxează şi muşchiul ciliar, produce

cicloplegie, cu blocarea procesului de acomodare pentru vederea de aproape. Midriaza şi

cicloplegia poate dura, în cazul atropinei, mai multe zile.

Uscaciunea gurii, tahicardia, retenţia de urină, constituie alte efecte adverse

frecvente, aparute la terapia cu antispastice de acest tip.

ANTISPASTICE MUSCULOTROPE

Aceasta cIasă de medicamente a primit denumirea de musculotrope, pentru că

mecanismul lor de acţiune nu implică receptori specifici relaxarea survenind datorită unui

efect direct, pe toată suprafaţa fibrelor musculare netede.

Blochează fosfodiesteraza, dar numai la concentraţii mult peste cele realizate în

practică. In urma acestui efect are loc acumularea de AMPc intracelular, cu relaxare

muscurară consecutivă.

Au şi o acţiune de blocare a influxului de calciu prin canalele membranare de tip L.

PAPAVERINA reprezintă un alcaloid cu structură izochinolinică, extras din opiu,

care are efecte antispastic moderat şi vasodilatator slab.

Este, în general, asociat cu un antispastic neurotrop, căruia îi potenţează

acţiunea.

Poate genera tahicardie şi rush cutanat.

Se administrează oral sau injectabil, dozele fiind de circa 50-400 mglzi.

153

MEBEVERINA -reprezintă un produs de sinteză, cu efect antispastic moderat,

utilizat în tratamentul colonului iritabil.

LAXATIVELE ŞI PURGATIVELE

Laxativele şi purgativele sunt medicamente care:

accelerează tranzitul intestinal,

şi/sau măresc conţinutul în apă al bolului fecal,

favorizând în final eliminarea scaunului.

Laxativele produc 1-2 scaune moi, dar formate, pe când purgativele determină

scaune multiple, moi, cu golirea tractului gastrointestinal.

Delimitarea între acţiunea laxativă şi purgativă este relativă, aceeaşi substanţă în

funcţie de doza folosită, putând avea un efect sau altul.

Sunt indicate în constipaţia funcţională, în situaţiile care contraindică efortul de

defecaţie (infarct miocardic, postoperator, hemoroizi sau fistule anale), în pregătirea

bolnavilor pentru proceduri diagnostice (sigmoidoscopie, colonoscopie), după intervenţii

perianale (ex. hemoroidectomie), în unele intoxicaţii alimentare sau medicamentoase sau

după tratamente cu antihelmintice (pentru a uşura eliminarea paraziţilor intestinali).

Nu trebuie utilizate timp îndelungat, deoarece pot produce lezarea plexului mienteric

al colonului şi atonie colică, cu posibilă obişnuinţă la medicamente laxative - "boala

laxativelor‖ (pierderi marcate de apă, electroliţi şi vitamine) şi colite.

Sunt contraindicate în obstrucţii intestinale, apendicită şi în general în dureri

abdominale.

Mecanism de acţiune -laxativele şi purgativele pot acţiona prin:

stimularea directă a motilităţii (purgativele iritante de tipul oleu de ricin,

derivaţi antrachinonici);

creşterea difuziunii şi secreţiei active a apei şi electroliţiIor în lumenul

intestinal;

reţinerea apei în intestin prin forţe hidrofile sau osmotice (fibre vegetale

nedigerabile şi coloizi hidrofili, laxative de volum, purgative saline);

înmuierea directă a scaunului (laxative uleioase sau cu proprietăţi

tensioactive: oleul de parafină, docusatul sodic).

154

LAXATIVELE DE VOLUM

Sunt reprezentate prin compuşi naturali (fibre vegetale nedigerabile),

polizaharide semisintetice sau derivaţi de celuloză care se combină cu lichidul

intestinal, formând un gel care creşte peristaltismul, favorizând eliminarea

conţinutului intestinal. Mecanismul de acţiune, similar celui fiziologic, permite

utilizarea îndelungată a acestor substanţe. Sunt laxative de volum: seminţele de in,

agarul (geloza), metilceluloza, carboximetilceluloza şi altele.

Laxativele de volum nu trebuie administrate la pacienţii ce iau salicilaţi sau

digitalice, deoarece le diminuă absorbţia.

LAXATIVE OSMOTICE (saline), reprezentate prin sulfat sau fosfat de magneziu

sau sodiu, rămân în intestin şi reţin osmotic apa, mărind volumul conţinutului intestinal, cu

consecinţe laxative. Magneziul are şi acţiune de stimulare a eliberării de colecistokinina,

care induce la rândul ei, acumularea intraluminală de apă şi electroliţi.

Efectul laxativelor osmotice este rapid (1-3 ore de la administrare), fiind utile în

pregătirea preoperatorie a intervenţiilor chirurgicale pe intestin, înaintea examenului

radiologic digestiv şi în unele intoxicaţii. Sărurile de magneziu trebuie evitate la bolnavii

cu insuficienţă renală, iar cele de sodiu la bolnavii care contraindică aportul salin

(hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă etc.).

SULFATUL DE SODIU se foloseşte ca purgativ, in doza de 15 g (cu multă apa).

PURGATIVE STIMULANTE ALE MOTILITATII INTESTINALE (purgative iritante)

acţionează prin iritarea mucoasei intestinale sau prin influenţarea plexurilor nervoase din

musculatura netedă intestinală. Efectul este intens şi poate produce ca reacţii adverse

crampe abdominale şi scaune foarte frecvente.

OLEUL DE RICIN, obţinut din seminţele de Ricinus comunis, eliberează în intestinul

subţire, sub acţiunea lipazei pancreatice, acid ricinoleic. Acesta se transformă în ricinoleat

care se comportă ca surfactant anionic, stimulează intens peristaltismul intestinal şi

diminuă absorbţia intestinală a apei şi electroliţilor. Doza terapeutică este de 15-30 ml la

adulţi şi 5-15 ml la copii.

PURGATIVE ANTRACHINONICE naturale (produse vegetale ca Frangula - cruşin,

Rubarba - rizomul de revent, Aloesul - sucul de aloe etc.) sau sintetice (dantronul)

155

acţionează la nivelul colonului, prin derivaţi antrachinonici de tipul emodinei sau acidului

crisofanic, eliberaţi din produsele vegetale sub acţiunea florei

intestinale. La 6-8 ore de la administrare se produc 1-2 scaune moi şi abundente,

realizându-se golirea rapidă a colonului. Pot apare colici intestinale.

FENOLFTALEINA (ciocolax) şi BISACODILUL (dulcolax) sunt derivaţi sintetici de

difenilmetan care acţionează ca purgative iritante, de tipul antrachinonelor.

LAXATIVELE PRIN INMUIEREA SCAUNULUI înmoaie direct bolul fecal, uşurând

progresia acestuia. Sunt utile la bătrâni şi în condiţiile în care trebuie evitat efortul de

defecare.

OLEUL DE PARAFINA -ulei mineral nedigerabil, pătrunde în bolul fecal, uşurându-i

progresiunea şi eliminarea. Utilizarea repetată scade absorbţia vitaminelor liposolubile (A,

D, E, K) şi a unor grăsimi. De asemenea, mici cantităţi se pot absorbi şi depune în

ganglionii limfatici intestinali, unde provoacă reacţii granulomatoase (parafinoame). Doza

eficace este 15-45 ml seara la culcare.

DIOCTILSODIU SULFOSUCCINAT (docusatul sodic) actionează ca agent

tensioactiv, producând după 1-3 zile înmuierea scaunului (uşurând pătrunderea apei şi

grăsimilor în bolul fecal). Se administrează oral sau rectal.

STIMULANTELE ŞI SUBSTITUENTELE SECREŢIILOR DIGESTIVE

AMARELE reprezentate prin diferite tincturi amare - tinctura de Genţiana, tinctură

de coji de portocală

Acţiune: stimulează reflex, datorită gustului lor amar, secreţia salivară şi gastrică şi

consecutiv pot creşte apetitul. Efectul, atunci când apare, este în mare măsură de ordin

placebo.

ACIDUL CLORHIDRIC DILUAT, preparat oficinal ce conţine acid clorhidric circa

10%, este util ca medicaţie de substituţie în caz de aclorhidrie.

Se administrează oral 2,5-10 ml diluat în 200-250 ml apă şi se suge cu paiul

(pentru a nu ataca smalţul dentar), fracţionat în timpul mesei.

PEPSINA, enzimă proteolitică din sucut gastric, poate fi folosită ca tratament de

substituţie la bolnavii cu achilie gastrică. Beneficiul este îndoielnic.

FERMENTII PANCREATICI şi alte enzime digestive sunt folosiţi pentru substituirea

156

fermenţilor digestivi, în special a celor pancreatici, în caz de deficit al acestora.

PANCREATINA este un preparat enzimatic purificat, ce conţine tripsină, lipaza şi

amilază, obţinut din pancreas de porcine sau bovine, folosit în insuficienţa pancreasului

exocrin, pentru tratarea tulburărilor dispeptice.

Intră în preparate de tipul triferment, cotazym, nutrizym.

PANCREOLIPAZA este un preparat enzimatic obţinut din pancreasul de porcine, cu

activitate enzimatică superioară pancreatinei.

COLERETICELE sunt medicamente care cresc formarea hepatică a bilei, probabil

prin mecanism osmotic. Astfel, acizii biliari naturali şi produsul semisintetic acid

dehidrocolic (fiobilin) şi fenilpropanolul (carbicol) au acţiune hidrocoleretică - provoacă

secreţie biliară apoasă, abundentă. Sunt utili pentru drenarea bilei.

PREPARATELE DIN BILA (extractul de bilă de bou) şi sărurile biliare favorizează

digestia şi absorbţia lipidelor, fiind folosite ca tratament de substituţie, în cazul deficitului

secreţiei biliare.

ACIDUL CHENODEZOXICOLIC, acid biliar fiziologic, favorizează dizolvarea

calculilor biliari de colesterol.

157

ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE

Clasificare: - în funcţie de toxicitatea faţă de organismul gazdă:

1. Dezinfectante / antiseptice:

1.cu acţiune nespecifică

2.efecte toxice aproape egale faţă de agentul patogen şi gazdă

3.indicate în dezinfecţia mediului, a vaselor, a instrumentelor, pentru tegumente şi

mucoase.

2. Chimioterapice şi antibiotice:

1.cu acţiune specifică faţă de microorganisme, paraziţi celule atipice

2.efecte toxice reduse sau absente faţă de organismul gazdă.

Agenţii antimicrobieni acţionează selectiv asupra unor procese metabolice specifice

celulelor patogene.

Substanţele chimioterapice se obţin prin sinteză chimică.

Antibioticele sunt produse de unele specii de microorganisme (bacterii, fungi,

actinomicete). Astăzi multe antibiotice se obţin prin sinteză sau semi-sinteză.

Eficacitatea depinde de 2 factori:

1. Activitatea asupra germenilor patogeni (spectrul de activitate) şi apariţia rezistenţei

microbiene.

2. activitatea asupra organismului gazdă = reacţii adverse.

Antibioticele se clasifică în funcţie de tipurile de germeni influenţaţi în:

1. Antibiotice cu spectu îngust, active pe coci gram pozitivi (tip penicilină) şi gram

negativi (tip streptomicină).

2. Antibiotice cu spectru larg, tip tetraciclină şi cloramfenicol, activi pe coci şi bacili gram

pozitivi şi gram negativi, rickettsii, micoplasme, chlamidii. Ele favorizează însă rezistenţa

microbiană şi dismicrobismele.

3. Antibiotice cu spectru îngustat, limitat = antituberculoasele (izoniazida, etambutolul)

active faţă de micobacterii – terapie ţintită, fără risc de dezechilibre mari.

158

Sensibilitatea unui microorganism la un anumit antibiotic se poate exprima prin:

CMI = concentraţia minimă inhibitoare

CMB = concentraţia minimă bactericidă

- ambele se determină in vitro.

In vivo este diferită datorită:

1.concentraţiei insuficiente la locul infecţiei

2.inactivare prin floră microbiană asociată

Modul de acţiune depinde de:

1.antibiotic (mecanismul de acţiune)

2.concentraţia la locul infecţiei

3.felul infecţiei

4.tipul germenului (faza de dezvoltare)

Antibioticele pot fi:

Antibiotice bactericide: - distrug germenii, necesitând o participare mai redusă a

mijloacelor naturale de apărare ale organismului.

Indicaţii:

1. în infecţii grave supraacute

2. mecanisme imunitare reduse (nou născuţi, bătrâni, infecţii cronice)

3. mecanisme imunitare deprimate: radioterapie, corticoterapie, citotoxice)

Reacţii adverse:

1. manifestări toxice - prin liză masivă cu eliberare de endotoxine

2. manifestări alergice – prin eliberare de substanţe microbiene antigenice

Antibiotice bactericide: PENICILINELE, CEFALOSPORINELE, AMINOGLICOZIDELE,

RIFAMPICINA, POLIMIXINELE, BACITRACINA.

Antibiotice bacteriostatice: - inhibă multiplicarea germenilor şi îi fac vulnerabili la forţele

de apărare ale organismului.

Indicaţii: - în infecţii uşoare, medii.

Antibiotice bacteriostatice: CLORAMFENICOL, ERITROMICINA, LINCOMICINA,

TETRACICLINA.

Mecanisme generale de acţiune:

A. La nivelul peretelui celulei bacteriene (asigură protecţie faţă de variaţiile osmotice),

inhibând procesul de biosinteză al acestuia:

159

PENICILINA, CEFALOSPORINE

BACITRACINA, CICLOSERINA

NOVOBIOCINA

- active doar în faza de multiplicare a germenilor, când celulele fiice rezultate din diviziune

îşi sintetizează un nou perete.

- germenii pot persista în focarul infecţiei ca PROTOPLAŞTI SFERICI = forma L (lipsiţi de

perete).

B. La nivelul membranei citoplasmatice (ce intervine în reglarea schimburilor ionice şi

sinteza proteică a celulei bacteriene).

POLIMIXINELE, AMINOGLICOZIDELE (parţial)

- active în perioada de multiplicare, dar şi în faza de repaus a germenilor.

C. Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice prin 2 mecanisme:

1. inhibarea sintezei proteice microbiene

2. antagonism competitiv faţă de un metabolit esenţial indispensabil activităţii

metabolice normale.

Acţionează la nivelul ribozomului prin:

Tip CLORAMFENICOL: - blocarea sintezei proteice în faza în care aminoacidul fixat de

ARN mesager urmează să fie legat în polipeptide.

Tip TETRACICLINIC: - împiedicarea migrării aminoacidului către ribozomi – rezultă lipsa

materialului necesar sintezei polipeptidelor.

Tip ERITROMICINĂ: - dislocarea competitivă a aminoacidului de pe locul de fixare de

pe ribozomi.

Tip STREPTOMICINĂ: - perturbă activitatea ARN mesager, cu sinteza unor polipeptide

atipice, inadecvate metabolismului bacterian.

Rezistenţa este insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic. Ea poate fi naturală,

sau dobîndită de germeni care au fost iniţial sensibili, dar şi-au pierdut această

caracteristică după un număr de contacte cu antibioticul.

Ea este favorizată de concentraţii scăzute de antibiotic şi de tratamente de scurtă

durată.

Rezistenţa se datoreşte elaborării de către germeni a unor enzime - ca penicilinaza -

care inactivează antibioticul, sau alterării permeabilităţii peretelui microbian faţă de

antibiotice.

160

Rezistenţa microbiană reprezintă cea mai importantă problemă ridicată de utilizarea

antibioticelor. Rezolvarea ei prin înmulţirea numărului de antibiotice şi introducerea în

terapeutică a unor compuşi noi nu reprezintă decat o soluţie temporară, deoarece

microorganismele rezistente la un antibiotic sunt de regulă rezistente la toate substanţele

înrudite chimic cu acesta.

Pentru prevenirea instalării rezistenţei se recomandă prescrierea antibioticelor şi

chimioterapiceior numai cu indicaţii precise, şi alegerea lor pe baza antibiogramei. De

asemenea, este indicată evitarea antibioticelor la care rezistenţa se instalează repede.

Cu toată toxicitatea lor redusă faţă de organismul gazdă, numărul mare de tratamente

cu antibiotice face ca şi incidenţa efectelor adverse să fie crescută în comparaţie cu alte

medicamente.

Efectele adverse legate de utilizarea agenţilor antimicrobieni pot fi impărţite în patru

categorii: reacţii alergice, toxice, idiosincrazice şi tulburări de ordin biologic.

1. Reacţiile alergice comune pentru majoritatea AB (mai frecvente pentru peniciline)

sunt favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentraţii mari, pe suprafeţe întinse ca şi

de terenul alergic. Sunt de obicei încrucişate în cadrul aceluiaşi grup de substanţe.

Manifestările clinice îmbracă forme diferite, de la simple erupţii cutanate până la şoc

anafilactic.

2. Reacţiile toxice interesează de regulă numai un organ sau ţesut:

aminoglicozidele sunt oto- şi nefrotoxice, Tetraciclină şi Eritromicina sunt hepatotoxice,

Cloramfenicolul este toxic pentru măduva hematopoietică etc.

3. Unele efecte adverse se datoresc unor enzimopatii genetice; astfel,

sulfamidele pot produce hemoliză acută la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat

dehidrogenază (G6PDH) iar dozele uzuale de Izoniazidă determină polinevrită la

acetilatorii lenţi.

4. Reacţiile adverse de ordin biologic depind de acţiunea antimicrobiană şi rezultă

fie printr-o distrugere masivă de germeni, fie prin modificarea sensibilităţii germenilor la

AB, fie prin perturbarea echilibrului biologic al germenilor din organism.

Reacţiile de exacerbare apar de obicei în cursul tratamentului sifilisului cu Penicilină sau

ai febrei tifoide cu Cloramfenicol şi se datoresc distrugerii masive de germeni cu eliberarea

de endotoxine microbiene care pot produce agravări ale simptomatologiei bolii.

Modificarea sensibilităţii germenilor la AB, adică apariţia rezistenţei microbiene,

reprezintă principalul dezavantaj al antibioterapiei.

161

Fenomenele de dismicrobism apar în urma selectării, sub influenţa antibioticului, a

membrilor rezistenţi ai florei microbiene, care pot fi sau pot deveni patogeni, producînd

suprainfecţii, uneori foarte grave (septicemii cu Candida, stafilococii grave etc). Aceste

fenomene de dismicrobism sunt mai frecvente după antibioticele cu spectru larg ca

Tetraciclină, Cloramfenicolul şi după tratamente prelungite, la copiii mici şi la bătrîni.

Pentru a face un tratament corect şi cît mai eficient trebuie să se ţină seama de

caracteristicile farmacocinetice ale agenţilor antimicrobieni.

Un agent antimicrobian, pentru a fi eficient, trebuie să realizeze concentraţii active la

locul de acţiune care să se menţină un timp suficient ca să intoxice microorganismele.

Obţinerea unei concentraţii adecvate în ţesuturi depinde de mai mulţi factori: absorbţia din

tubul digestiv sau de la locul injectării, mărimea moleculei, gradul de liposolubilitate,

legarea de albuminele plasmatice, nivelul seric, timpul de înjumătăţire, prezenţa sau

absenţa inflamaţiei.

Interferenţele cu alte medicamente în procesele de legare proteică sau de epurare pot

influenţa atît intensitatea efectului terapeutic cit şi unele efecte adverse.

Insuficienţa renală şi insuficienţa hepatică ridică probleme deosebite în utilizarea unor

AB şi CT. Cele care se elimină renal vor avea tendinţa să se acumuleze la bolnavii cu

insuficienţă renală, producînd efecte toxice, ceea ce impune evitarea lor sau utilizarea lor

cu prudenţă, în doze reduse şi la intervale mai mari de timp, în funcţie de gradul

insuficienţei renale.

Prudenţa este cu atît mai necesară cu cât unele din aceste AB (Streptomicina,

Kanamicina, Gentamicina), au un potenţial nefrotoxic propriu.

In cazul insuficienţei hepatice la copiii mici, nou-născuţi şi mai ales la prematuri la care

există o imaturitate funcţională hepatică, trebuie evitate Cloramfenicolul care se

metabolizează hepatic şi Eritromicina sau Rifampicina care se elimină în proporţie mare

prin bilă.

In timpul sarcinii nu se administrează AB din grupa aminoglicozidelor, Cloramfenicol,

Tetraciclină, polimixine, datorită posibilităţii producerii unor accidente la făt.

Aplicarea topică a AB trebuie limitată cît mai mult, datorită riscului mare de sensibilizare

sau de dezvoltare a unor tulpini rezistente. Se folosesc de obicei substanţe care nu se

administrează pe cale generală datorită toxicităţi prea mari, cum sunt Neomicina,

Baciracina, Polimixina B.

162

Profilaxia prin AB are indicaţii restrînse şi riscuri multe (sensibilizare, rezistentă,

suprainfecţii). Administrarea AB este necesară pentru profilaxia reumatismului articular

acut, a endocarditei bacteriene, ca şi înaintea intervenţiilor ginecologice sau colorectale.

Asocierile de AB sînt indicate în infecţiile grave cu germeni neidentificaii şi în

tratamentul TBC pentru a preveni instalarea rezistenţei.

Pentru ca asocierile de AB să fie eficiente, trebuie realizate mai multe condiţii:

utilizarea unor doze egale cu cele din monoterapie;

alegerea unor AB cu particularităţi farmacocinetice asemănătoare, care să realizeze

concentraţii active la nivelul organului afectat;

rezistenţa să nu fie încrucişată între cele două substanţe;

să nu aibă efecte adverse asemănătoare care să se sumeze;

mecanismul de acţiune să nu condiţioneze apariţia unor efecte antagonice (de ex.

asocierea Penicilinei, activă numai în faza de multiplicare a germenilor, cu Tetraciclină,

care este un AB bacteriostatic, va duce la anularea efectului Penicilinei).

Principalele greşeli şi cauze de insucces în antibioterapie se rezumă în felul următor:

utilizarea în tratamentul unor infecţii virale necomplicate; alegerea unui AB ineficient sau

administrarea unor doze prea mici sau prea mari; utilizarea unor AB la care s-a instalat

rezistenţa microbiană; utilizarea AB în prezenţa unor efecte adverse serioase toxice sau

alergice; utilizarea unor asocieri greşite şi administrarea AB în situaţii în care intervenţiile

chirurgicale ar reprezenta indicaţia corectă (ex. drenajul infecţiilor localizate).

Clasificarea principalelor AB antimicrobiene se face în funcţie de structura lor chimică.

Se disting următoarele grupuri:

a)beta-lactamine (peniciline şi cefalosporine);

b)macrolide (Eritromicina);

c)aminoglicozide (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina

şa);

d) polipeptide (polimixine);

e) tetracicline;

f) fenicoli (Clorarnfenicolul).

163

Beta-lactamine

Penicilinele

Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai

importantă este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt

semisintetice, obţinute prin substituirea diferitelor lanţuri laterale pe nucleul penicilanic.

Deşi fiecare din penicilinele de semisinteză prezintă unele avantaje, benzilpenicilina

rămîne AB preferat pentru majoritatea infecţiilor cu germeni sensibili.

După spectrul activităţii antibacterione, penicilinele se clasifică în următoarele grupe:

- Penicilina G, benzatin penicilina G (Moldamin), fenoximetilpenicilina (Penicilina V) şi

alte peniciline cu spectru îngust;

- Penicilinele rezistente la penicilinază (Oxacilina, Cloxacilina ş.a.) active faţă de

stafilococi;

- Peniciline cu spectru larg (Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina) active şi pe bacilii

gram-negativi.

Benzilpenicilina (Penicilina G)

Deşi este primul AB introdus în terapeutică, păstrează şi astăzi, cu toate progresele

antibioterapiei, o importanţă deosebită. Caracteristicile care conferă Penicilinei G un loc

aparte între AB sunt următoarele: acţiune bactericidă, spectru îngust, cuprinzând germenii

întâlniţi în infecţiile curente, toxicitate redusă, permiţînd administrarea unor doze foarte

mari.

Penicilina este AB de elecţie în infecţiile provocate de pneumococi, meningococi,

streptococi, gonococi, ca şi în tratamentul sifilisului, antraxului, actinomicozei.

Rezistenţa la penicilină se produce prin selecţionarea unor mutanţi care inactivează AB

secretînd o enzimă - penicilinaza - care desface inelul responsabil de activitatea

antimicrobiană. Rezistenţa la penicilină se instalează lent, este foarte frecventă pentru

stafilococ- şi foarte rară - practic absentă în cazul streptococului şi al treponemei. Apariţia

rezistenţei este favorizată de dozele scăzute de AB şi este de obicei încrucişată între

diferitele peniciline.

Principalele efecte adverse sunt reacţiile alergice şi fenomenele de intoleranţă locală

(dureri la locul injectării).

Manifestările alergice reprezintă principalul inconvenient al penicilinei. datorită utilizării

foarte largi, numărul sensibilizărilor este relativ mare (0,5-2%).

164

Sensibilizarea se poate produce ca urmare a contactului anterior fie cu molecula

penicilinei, fie cu produşi de degradare ai moleculei, inactivi din punct de vedere al

efectului antibacterian. Urmele de produşi de degradare râmase pe ace sau seringi pot

contribui în mare măsură la producerea snsibilizării. Pentru a reduce incidenţa reacţiilor

alergice este necesar ca preparatele industriale să fie cât mai puţin impurificate cu produşi

de degradare, soluţiile de penicilină să nu fie conservate mai mult de 24h, chiar temperatură

scăzută, iar pH-ul soluţiilor să nu fie inferior valorii de 6,5. manifestările alergice sunt mai

probabile în cazul pacienţilor cu teren predispus, antecedente alergice variate (astm,

dermatite etc), sau în cazul utilizării locale a diferitelor preparate din grupul penicilinelor.

Sensibilizarea se poate produce în urma unui contact survenit cu mult timp în urmă (luni,

ani) sau în cursul tratamentului, de obicei după 1-2 sâptămîni de la debut.

Manifestările alergice pot fi de tip imediat (minute, ore) sau tardive (cîteva zile), pot fi uşoare

(erupţii cutanate) sau grave (bronhospasm, colaps).

Manifestările foarte grave - de tipul şocului anafilactic - sunt rare, dar pot fi letale într-un

procent de aproximativ 10% din cazuri. Sunt mai frecvente în cazul administrării i.v. de

doze mari. In astfel de situaţii este necesară instituirea unei terapii de urgenţă cu

adrenalină şi hemisuccinat de hidrocortizon.

Depistarea terenului alergic la penicilină este foarte dificilă. Se pot folosi diferite teste

cutanate dar există riscul declanşării, în afara reacţiilor locale, a unor manifestări foarte

grave (bronhospasm, edem glotic, colaps) şi a sensibilizării.

La astmatici aceste teste sînt contraindicate.

Testele de laborator au avantajul că nu sensibilizează şi nu pot produce accidente, dar

sunt mai greu de executat. Pentru a preveni accidentele alergice, în afară de evitarea

factorilor alergizanţi menţionaţi, se va face o atentă anamneză pentru depistarea unor

eventuale manifestări alergice anterioare.

Penicilina nu se administrează oral deoarece este inactivată de pH-ul gastric acid şi de

bacteriile intestinale.

Se administrează obişnuit i.m., realizînd niveluri active la 15-30 min de la injectare.

Difuzează bine în ţesuturi, mai puţin în SNC, globii oculari, pleură, seroase articulare, în caz

de inflamaţie, difuziunea prin seroase este crescută. Străbate uşor placenta. Se elimină

renal în formă activă.

165

Eliminarea rapidă necesită administrarea la intervale scurte (4 ore). Rata de eliminare

este scăzută în insuficienţa renală, la nou-născut şi prematur, ceea ce impune mărirea

intervalului dintre administrări.

Durata nivelurilor plasmatice active poate fi prelungită prin administrarea de doze mari

i.m. sau prin perfuzie i.v.

Penicilina G sub formă de sare potasică sau sodică se prezintă ca o pulbere albă

cristalină în flacoane de 400000, 1000000 şi 5000000 u.i. Soluţiile injectabile se prepară cu

ser fiziologic, concentraţiile uzuale pentru administrare i.m fiind de 50000-100000 u.i./ml,

maximum 200000u.i./ml. Soluţiile mai concentrase sînt iritante. Intrarahidian se poate

administra în concentraţie de 1000 u.i./ml.

Penicilina G nu este stabilă în soluţie, de aceea soluţiile se prepară în momentul

administrării şi nu se păstrează. în mod excepţional, se pot păstra la frigider maximum 12-

24 h. Este important să se ştie că prin conservarea soluţiei se produc compuşi de

degradare ai penicilinei care au potenţial alergizant mai mare decât penicilina. In mediu

acid (pH sub 6,5) apare principalul compus de degradare cu acţiune alergizantă, acidul

benzil-peniciloic. Alcoolul de asemenea inactivează penicilina, de aceea se recomandă ca

după dezinfecţia cu alcool a tegumentului să se aştepte evaporarea acestuia înainte de

injectare.

Pentru administrare i.v. nu se introduce AB în soluţii cu pH acid (glucoza, heparină) care-l

inactivează rapid.

Se preferă o perfuzie de menţinere a permeabilităţii venei (sol. fiziologică glucozată 5%),

pencilina administrîndu-se la intervale regulate în diluţii mari prin cateter sub formă de

injecţie lentă. Se evită astfel inactivarea sau diferite incompatibilităţi în soluţia de perfuzie

şi se realizează niveluri înalte care permit o difuziune tisulară mai bună.

In ceea ce priveşte posologia utilizată, aceasta este diferită în funcţie de gravitatea

afecţiunii şi poate varia în limite foarte largi, dată fiind toxicitatea extrem de redusă a

penicilinei.

Penicilinele de depozit

Au spectru de activitate identic cu al penicilinei dar, datorită solubilităţii reduse,

realizează niveluri serice scăzute şi prelungite. Se administrează exclusiv i.m. profund.

Principalele preparate sunt Efitard (flacoane conţinând procainpenicilină G 300000 u.i. +

Penicilină potasică 100000 u.i.) şi Moldamin (benzatinpenicilină, flacoane a 600000 şi

1200000 u.i.).

166

Efitardul este indicat în infecţii uşoare, injectat seara la culcare, pentru că asigură niveluri

active pentru 12-24 h. Prin asocierea procainei riscul de alergizare creşte.

Moldaminul este indicat în infecţii cu germeni foarte sensibili (infecţii streptococice,

angină, scarlatină, sifilis), ca şi în profilaxia reumatismului articular acut.

Suspensia se prepară cu apă distilată, în concentraţia de 200000 u.i./ml si se injectează

i.m. profund într-o masă musculară bine dezvoltată, folosind un ac gros şi aspirînd iniţial în

seringă pentru a avea certitudirea că nu se injectează intravascular. Administrarea se face

în funcţie de indicaţie în ritmul de 1 flacon la 7 sau 14 zile.

Este contraindicată administrarea la copii sub 3 ani, sau chiar şi peste astă vârstă dacă

masa musculară este redusă, în infecţii grave care necesită niveluri înalte de penicilină şi

la cei cu alergie la penicilină sau cu teren alergic.

Penicilina V (fenoximetilpenicilina) se prezintă sub formă de comprimate )0000 u.i.

pentru administrare orală.

Este indicată în infecţii uşoare cu germeni sensibili (angine streptococice, erizipel, otite) sau

pentru profilaxia reumatismului articular acut. Se administrează 2-4 compr. la fiecare 6 ore,

de preferinţă pe stomacul gol.

Penicilinele rezistente la penicilinază

Sunt un grup de peniciline sintetice indicate în infecţii cu stafilococi penicilinazo-secretori.

Asupra germenilor sensibili la Penicilina G au activitate mai redusă decât aceasta.

Principalele substanţe sunt Oxacilina şi Cloxacilina, care se pot administra atât oral cât şi

parentera!, în funcţie de gravitatea infecţiei.

Penicilinele cu spectru larg

Sunt active faţă de unii baciii gram-negativi care nu sunt sensibili la penicilina G.

Cea ma cunoscută substanţă este Ampicilina, activă în infecţii respiratorii, urinare, biliare.

Este important de reţinut că spectrul de activitate al Ampicilinei nu include stafilococii

penicilinazo-secretori.

Se administrează oral sau injectabil, în funcţie de sensibilitatea germenilor şi, gravitatea

infecţiei. Produce aceleaşi efecte adverse ca şi Penicilina G, cu menţiunea că manifestările

alergice date de Ampicilina sunt mai frecvente, dar mai puţin grave decât cele produse de

Penicilina G. Poate apărea alergie încrucişată cu alte peniciline.

Amoxicilina este asemănătoare Ampicilinei, dar are o absorbţie digestivă superioară.

167

Carbenicilina este o penicilină cu spectru larg, activă la concentraţii mari faţă de b.

piocianic, care reprezintă principala indicaţie terapeutică.

Cefalosporinele

Sunt un grup de AB de semisinteză cu structură şi mecanisme de acţiune asemănătoare

cu penicilina.

Cefalosporinele din generaţia a 3-a au un spectru larg, sunt AB scumpeşi sunt rezervate

infecţiilor grave, cu germeni rezistenţi la alte AB.

Macrolide

Eritromicina

Este un AB cu spectru de activitate asemănător Penicilinei G. Spre deosebire de penicilină,

are acţiune bacteriostatică şi este rezistentă la aciditatea gastrică, putând fi administrată

oral. Este indicată în infecţii cu germeni sensibili sau în locul Penicilinei G, la bolnavi cu

alergie la aceasta.

Propionileritromicina se prezintă sub formă de comprimate a 0,200 g, iar Eritromicina

lactobionat în flacoane injectabile = 0,300 g.

Reacţiile adverse sunt rare şi constau mai ales în tulburări digestive care dispar spontan

sau la reducerea dozelor. Dozele rnari pot produce manifestări hepatotoxice.

Aminoglicozidele

Sunt un grup de AB bactericide, active atăt în perioada de multiplicare cât şi în cea de

repaus a germenilor. Principalii reprezentanţi ai grupului sunt Streptomicina, Kanamicina,

Neomicina, Gentamicina. Au structură chimică asemănătoare, ceea ce explică proprietăţile

farmacocinetice comune tuturor membrilor grupului.

Nici un AB din această grupă nu se absoarbe după administrarea orală, nu pătrunde cu

uşurinţă în LCR, toate sînt excretate prin urină şi au un potenţial toxic ridicat, cu tropism

particular faţă de cea de a.VIII-a pereche de nervi cranieni şi faţă de rinichi.

Spectrul de activitate este relativ larg şi include enterobacteriaceele (E coli, Proteus

etc), stafilococii şi Mycobacterium tuberculosis.

Rezistenţa germenilor se instalează rapid prin elaborarea unor enzime care inactivează

AB. Instalarea rezistenţei poate fi întîrziată prin asocierea cu alte AB şi CT, obligatorie în

tratamentul tuberculozei.

168

Reacţiile adverse sunt similare din punct de vedere calitativ, dar diferă din punct de vedere

cantitativ. Frecvenţa şi gravitatea reacţiilor adverse limitează utilizarea lor terapeutică.

Riscul principal legat de utilizarea aminoglicozidelor îl constituie toxicitatea acustico-

vestibulară (hipoacuzie, surditate, tulburări de echilibru) şi nefrotoxicitatea.

In general, efectele toxice sunt în funcţie de nivelul seric, care depinde la rîndul lui de

doza administrată şi calitatea funcţiei renale. Tratamentele prelungite, asocierea cu

substanţe cu potenţial toxic, asemănător (Furosemid, Ac. etacrinic, Cefalosporine în doze

mari), leziunile preexistente ale funcţiilor renale sau acustico-vestibulare reprezintă factori

agravanţi.

Datorită riscului reacţiilor adverse, aminoglicozidele sunt indicate numai în tratamentul unor

infecţii grave, rezistente la alte AB mai puţin toxice

Streptomicina

Se foloseşte în tratamentul TBC în asociaţie obligatorie cu alte AB antituberculoase, în

doze de 1 g/zi la începutul tratamentului, apoi 1 g/zi de 2 ori pe săptămînă.

Neomicina

Are o toxicitate atât de ridicată încât utilizarea ei sistemică nu este posibilă.

Se administrează oral (deoarece nu se absoarbe) în infecţii digestive sau pentru

sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv. Neomicina se utilizează de asemenea local

într-un număr mare de preparate. Administrarea prelungită pe suprafeţe mari poate

produce manifestări toxice.

Kanamicina

Are spectru larg de activitate asemănător celorlalte AB aminoglicozidice şi toxicitate

mare. Se administrează i.m. fracţionat la 8 sau 12 ore interval, fără a depăşi o doză

maximă de 1,5 g/zi; durata tratamentului nu trebuie să depăşească 7-10 zile. Se poate

administra oral în infecţii digestive sau local în arsuri infectate.

Gentamicina

Este AB aminoglicozidic cel mai utilizat datorită activităţii antimicrobiene intense şi

toxicităţi' ceva mai reduse decît a Kanamicinei.

Este indicată în infecţii grave - infecţii respiratorii, urinare, hepatobiliare, osoase, arsuri

infectate, în specia! cu piocianic şi stafilococ, infecţii cu proteus, coli etc.

169

Asocierea cu peniciline şi cefalosporine este avantajoasă. Diferenţele mici între nivelurile

serice terapeutice şi cele toxice impun individualizarea dozelor în funcţie de vărstă, greutate

şi starea funcţională renală.

Se administrează obişnuit 1 fioliă de 80 mg, injectată i.m. la 8 sau 12 ore

Tetraciclinele

Sunt un grup de AE înrudite structural şi având activitate antimicrobiană asemănătoare.

Diferenţele dintre compuşii grupului privesc caracteristicile farmacocinetice şi intensitatea

efectelor adverse. Tetraciclinele sunt AB bacteriostatice cu spectru foarte larg care include,

pe lângă germenii gram-negativi şi gram-pozitivi, unele protozoare (trichomonas, amoeba)

şi virusuri mari. Nu sunt active faţă de stafilococi, piocianic, proteus. Rezistenţa se

instalează lent, este încrucişată în cadrul grupului şi, pentru unii bacili gram-negativi, şi cu

Cloramfenicolui. Datorită utilizării abuzive, în prezent multe tulpini au devenit rezistente,

mai ales germeni "de spital".

Tetraciclină

Este principalul reprezentant al grupului, cu cea mai largă utilizare terapeutică.

Absorbţia digestivă este bună dar poate fi mult redusă prin formarea unor compuşi

neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, fier sau aluminiu din preparatele antiacide,

medicamentele cu fier sau alimentele lactate.

Cantitatea de AB rămasă în intestin este activă din punct de vedere al efectului

antibacterian şi se elimină prin fecale modificînd flora bacteriană locală. Tetraciclină

difuzează bine în ţesuturi, cu excepţia SNC, globului ocular, LCR. Se concentrează în ficat,

se elimină prin bilă şi reintră parţial în circuitul entero-hepatic. Străbate bariera placentară şi

trece în laptele matern, se depozitează în oase şi dinţi prin complexele pe care le formează

cu calciul.

Se elimină renal; în insuficienţa renală se acumulează, creşte concentraţia plasmatică, şi

ca urmare pot apărea efecte toxice, mai ales hepatice.

Ca efecte adverse, Tetraciclină produce frecvent tulburări digestive (anorexie, greţuri,

vărsături) prin acţiune iritativă directă asupra tubului digestiv şi prin dismicrobisme.

Tetraciclină modifică flora intestinală, crescînd numărul microorganismelor rezistente

(levuri, stafilococi, proteus, piocianic), putînd produce suprainfecţii uneori foarte grave.

Aceste dismicrobisme apar şi în cazul administrării injectabile, datorită eliminării biliare sub

formă activă.

170

Tulburările hepatice apar mai ales în caz de supradozare, administrare i.v., insuficienţă

renală sau afecţiuni hepatice preexistente.

Accidentele alergice sunt rare şi în general lipsite de gravitate; sunt favorizate de

aplicarea locală şi terenul alergic. Tetraciclinele produc efecte adverse caracteristice în

perioada de dezvoltare. Administrarea lor la gravide şi la copii pănă la 7 ani este

contraindicată deoarece produce colorarea în galben a dinţilor, ireversibilă, însoţită de

hipoplazii dentare cu tendinţă la carii, în doze mari pot întîrzia creşterea, mai ales la

prematuri şi sugari.

Asocierea Tetraciclinei cu penicilinele este contraindicată, din cauza antagonizării

acţiunii bactericide a Penicilinei prin împiedicarea înmulţirii germenilor.

Tetraciclina este indicată în pneumonia atipică, infecţiile biliare, tifos exantematic,

holeră, bruceloză, tularemie.

Se administrează oral 2-4 g/zi, fracţionat la 4 sau 8 ore,

Se atrage atenţia bolnavului ca minimum 12 ore de la administrarea tetraciclinei să nu

mănînce alimente lactate şi să nu ia medicamente ce conţin fier, calciu, aluminiu sau

magneziu, deoarece combinarea cu aceşti ioni reduce mult absorbţia Tetraciclinei şi

creşte riscul dismicrobismelor.

Iaurtul, necesar pentru refacerea florei bacteriene normale, se va administra în

intervalele dintre prize, cu aproximativ 2 ore înainte sau după Tetraciclină.

Doxicilina (Vibramicina)

Are un efect prelungit (24 ore) şi absorbţia sa digestivă nu este influenţată de alimente. Se

elimină în cea mai mare parte prin scaun sub formă inactivă, influenţînd foarte puţin flora

intestinală. Este de ales în perioadele acute ale bronşitelor cronice. Se administrează oral,

sub formă de capsule de 1,00 mg, 2 capsule în prima zi, apoi cîte 1 capsulă pe zi.

Cloramfenicolul

Este un AB bacteriostatic cu spectru larg, prezentând multe aspecte utile terapeutic, dar

considerat un AB de rezervă datorită toxicităţii sale mari.

Cloramfenicolul este activ pe majoritatea germenilor care produc infecţiile întîlnite

frecvent în clinică, şi are caracteristici farmacocinetice foarte avantajoase. Efectele

adverse, de o gravitate extremă, restrîng însă mult utilizarea sa.

171

Manifestarea cea mai gravă este inhibarea hematopoiezei, care poate fi de natură

toxică, apărînd în cursul tratamentului şi fiind de obicei reversibilă la oprirea administrării,

sau prin mecanism imunoalergic, care apare la cîteva săptămîni sau luni de la oprirea

tratamentului şi care poate îmbrăca diferite forme: anemie aplastică, leucopenie,

trombocitopenie sau pancitopenie. Ca factori favorizanţi intervin tratamentele prelungite şi

repetate cu doze mari, sau asocierea cu alte substanţe medulotoxice.

Tulburările digestive constau mai ales în greaţă, vărsături, colici, diaree; mai grave sânt

tulburările digestive produse prin dismicrobism - enterocolita stafilococică sau candidoza

localizată sau generalizată.

La nou-născuţi şi mai ales la prematuri se produce un accident grav, denumit "sindromul

cenuşiu". El se datorează insuficienţei funcţionale hepatice, care duce la acumularea unor

metaboliţi toxici ai Cloramfenicolului şi se manifestă prin tulburări digestive, respiratorii,

circulatorii care pot fi letale dacă tratamentul nu se întrerupe imediat.

Cloramfenicolul este indicat în meningitele purulente cu bacili gram-negativi, septicemii,

salmoneloze sistemice, febră tifoidă şi în alte infecţii grave cu germeni rezistenţi la alte AB

şi sensibili la Cloramfenicol.

Este contraindicat la nou-născuţi şi prematuri, în insuficienţa hepatică, discrazii sangvine,

în asociere cu substanţe medulo- sau hepatotoxice Se administrează în mod obişnuit oral,

în doză de 1-4 g/zi, fracţionat la 6 ore.

MEDICAŢIA ANTITUBERCULOASĂ

Medicamentele folosite în tratamentul TBC sunt clasificate în două grupe mari:

antituberculoase majore, primare sau de primă alegere din care fac parte Izoniazida,

Rifampicina, Etambutolul şi Streptomicina, şi antituberculoase minore, secundare mai

putin eficiente şi mai toxice, grupă care cuprinde Pirazinamida, Etionamida, Ciclosenna,

Viomicina ş.a, utile la bolnavi cu intoleranţă la medicamentele majore sau în iniecţii cu

germeni rezistenţi la acestea.

Majoritatea schemelor terapeutice prevăd administrarea zilnică în primele 2-3 luni, urmată

de administrarea bisăptămânală a unor asociaţii polichimioterapice. în ţara noastră

programul naţional de chimioterapie a TBC prevede, în formele de TBC cu baciii prezenţi

în spută, pentru primele 3 luni.asociaţia Izoniazida + Rifampicină + Etambutol, urmată

172

apoi în următoarele 6 luni de asociaţia izoniazida cu Streptomicină sau Etambutol. In

formele grave sau cînd există factori agravanţi (silicoză, diabet) se administrează iniţial 4

chimioterapice asociate 3 luni, ulterior 3 medicamente asociate pentru încă 6 luni.

Această schemă de tratament permite îmbunătăţirea stării clinice a bolnavilor şi a

probelor de laborator.

La persoane cu risc mare de îmbolnăvire se administrează profilactic Izoniazida.

Datorită tratamentului cronic şi asocierii obligatorii a mai multor substanţe foarte active,

riscul şi frecvenţa reacţiilor adverse sânt importante şi impun supravegherea atentă a

bolnavilor.

Izoniazida

Este principalul antliuberculos, datorită activităţii intense, caracteristicilor

farmacocinetice favorabile şi efectelor reduse.

Acţiunea antibacteriană a Izoniazidei este limitată la Mycobactenum Tuberculosis şi

este de tip bacterîcid.

Rezistenţa se instalează relativ repede şi este favorizată de concentraţiile mici de AB ca

şi de densitatea mare a populaţiei bacteriene. Rezistenţa este împiedicată sau întărziată

prin asocierea obtigatorie cu alte antitubercutoase.

Izoniazida se absoarbe bine din intestin, se distribuie foarte bine în ţesuturi şi pătrunde

în materialul cazeos. Se metabolizează hepatic prin acetilare, în proporţii diferite care sunt

determinate genetic, şi se elimină renal, în formă activă şi ca metaboliţi.

Principalul efect advers este afectarea toxică a ficatului, mai frecventă la vîrstnici şi la

bolnavii cu hepatită în antecedente. Alte efecte adverse sînt cele neurosenzoriale ce

constau în polinevrite periferice, care pot fi corectate prin administrarea Vitaminei B6 câte

10 mg/zi.

Asocierea cu Rifampicina creşte riscul hepatotoxicităţii iar cea cu Etionamida creşte

frecvenţa tulburărilor psihotice.

Izoniazida se administrează oral 10 mg/kg/zi, în 1-2 prize. în cura discontinuă (2/7) doza

se măreşte la 15 mg/kg/zi.

Rifampicina

Este un AB cu spectru larg, spre deosebire de celelclte tuberculostatice. Este unul din

cele mai importante antituberculoase, datorită efectului bactericid intens, prezent şi în

formele rezistente la alte medicamente.

173

Rezistenţa germenilor se instalează repede; pentru a împiedica apariţia rezistenţei sunt

obligatorii asocierea cu încă una sau două substanţe şi evitarea utilizării Rifampicinei în

tratamentul altor afecţiuni bacteriene.

Rifampicina se absoarbe bine după administrarea orală, se metabolizează hepatic şi se

elimină prin bilă, intrând parţial în circuitul entero-hepatic, ceea ce explică prelungirea

nivelelor serice. Se elimină prin urină, fecale, salivă, spută, secreţii lacrimale şi sudorale,

colorîndu-le în roşu-portocaliu, aspect asupra căruia pacienţii trebuie informaţi.

Rifampicina are efecte inductoare enzimatice, accelerînd metabolizarea unor

medicamente administrate concomitent (sulfamide, glococorticoizi, anticoagulante orale).

Principalul efect advers este toxicitatea hepatică, care este potenţată prin asocierea cu

Izoniazida. Alte reacţii adverse constau în tulburări digestive banale, care pot fi evitate prin

administrarea după mese. Un accident cu caracter imuno-alergic este sindromul pseudo-

gripal cu febră, frisoane, mialgii, artralgii, cefalee, bronhospasm.

Se administrează oral 600-700 mg/zi într-o singură priză; în cazul tratamentului

bisăptămînal se administrează 900 mg/zi.

Sinerdol EH este un derivat de Rifampicina cu aceleaşi proprietăţi.

Etambutolul este un CT de sinteză cu acţiune electivă asupra M.tuberculosis, inactiv asupra

altor specii bacteriene. Este un tuberculostatic major datorită activităţii intense şi efectelor

adverse reduse.

Tulburările de vedere sunt cele mai importante ca gravitate şi constau în nevrita optică

retrobulbară (manifestată prin îngustarea cîmpurilor vizuale şi scăderea acuităţii vizuale), leziune

care este de obicei reversibilă la oprirea tratamentului. Se recomandă controlul oftalmologic înainte

şi pe tot parcursul tratamentului. Alte reacţii adverse sînt rare: erupţii cutanate, febră, dureri

articulare, leucopenie.

Este indicat în asocierea cu alte antituberculoase în toate formele de TBC; se administrează oral

20 mg/kg/zi în cură continuă (7/7) şi 40-50 mg/kg/zi în schema 2/7.

SULFAMIDE ANTIBACTERIENE

Sulfamidele sunt primele CT antibacteriene introduse în terapeutică.

Ele au spectru larg şi acţiune bacteriostatică la doze uzuale, dar pot deveni bactericide în

concentraţii mari sau prin asociere cu Trimetroprimul. Acţiunea antibacteriană se datoreşte

174

împiedicaţii sintezei bacteriene de acid folic prin analogie structurală cu acidul para-aminobenzoic

care este un precursor al acidului folic.

Datorită întrebuinţării îndelungate- şi de multe ori nejudicioase a sulfamidelor, numeroase

tulpini de germeni au devenit rezistente.

Efectele adverse ale sulfamidelor sunt numeroase şi includ:

-tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături, diaree);

reacţii de hipersensibilizare (erupţii cutanate, fotosensibilizare, boala serului, şoc

anafilactic, eritem multiform, semnalat mai ales pentru sulfamidele cu acţiune de lungă

durată);

cristaiurie, oligurie, anurie;

icter nuclear la nou-născuţi şi anemie hemolitică la pacienţii cu deficit de G6PDH;

efecte neurologice ca nevrite periferice, insomnii, cefalee.

Sulfamidele se clasifică, în funcţie de felul şi de durata acţiunii, în sulfamide cu acţiune

sistemică şi sulfamide cu acţiune locală.

Sulfamidele cu acţiune sistemică, la răndul lor pot avea:

- acţiune de scurtă durată, cu un timp de înjumătăţire de 1 -8 ore, cum este sulfizoxazolul;

- durată de acţiune intermediară, avînd un timp de înjumătăţire de 8-24 h, cum sunt

sulfadiazina şi sulfametoxazolul;

- acţiune de lungă sau foarte lungă durată, avînd un timp de înjumătăţire ce depăşeşte 24

h, cum este sulfametoxidiazina.

Sulfamidele folosite sistemic se administrează oral la intervale scurte sau mai lungi, în

funcţie de durata de acţiune. Calea parenterală este foarte rar folosită, datorită acţiunii

iritante a soluţiilor de sulfamide.

Sulfizoxazolul (Neoxazol) se administrează oral, în doze de 2 g (4 compr.) iniţial, apoi 1 g

(2 compr.) la fiecare 6 ore.

Este indicat în infecţii urinare sau sistemice (meningite) cu germeni sensibili.

Sulfadiazina se administrează în doze de 4-6 g/zi la adulţi, fractionat la interval de 6-12

ore. Este utilă în meningite cu germeni sensibili.

Sulfametoxazolul este utilizat mai des în asociaţie cu Trimetroprimul în preparatul

Cotrimoxazoi (Biseptol).

Sulfamidele cu acţiune de lungă durată sau retard sînt avantajoase în condiţii de tratament

ambulator şi prelungit.

175

Riscul reacţiilor adverse şi mai ales al dermatozelor alergice grave, de tipul eritemului

multiform, este mai mare decât la ceilalţi compuşi.

Utilizarea la copii este contraindicată.

Sulfametoxidiazina (Sulfametin) se administrează în doză iniţială de 1 g, apoi căte 500

mg o dată/zi. Este indicată în infecţii respiratorii, ORL, biliare, urinare cu germeni sensibili.

Deoarece unele sulfamide sunt relativ puţin solubile şi pot precipita laa nivelul tubilor

renali, se va asigura o bună hidratare a pacientului pentru ca diureza să fie de cel puţin

1500 ml/zi. Dacă tratamentul trebuie prelungit, se vor urmări hemograma şi sumarul de

urină la fiecare două săptămîni. Intrucăt sulfamidele trec uşor prin placentă şi realizează

concentraţii mari la făt, cu efecte toxice, ele nu trebuie administrate la gravide. De

asemenea sunt contraindicate la nou-născuţi şi la prematuri, deoarece intră în competiţie

cu bilirubina pentru sediile de fixare pe proteinele plasmatice, nivelele mari de bilirubinâ

liberă putînd produce icter nuclear.

Câteva sulfamide administrate oral se absorb limitat, fiind folosite pentru acţiune

locală la nivelul intestinului. Efectele adverse sunt mai rare, dar tratamentul prelungit

poate produce suprainfeciii cu Candida sau fenomene de hipovitaminoză B şi K.

Ftalilsulfatiazolul şi Succinilsulfatiazolul au proprietăţi asemănătoare; se

administrează în doză de 4-6 g/zi.

Salazosulfapiridina (Salazopyrin) este indicată în enterocolita ulcero-hemoragică.

Aplicarea topică a sulfamidelor este restrînsă, deoarece prezintă risc de

sensibilizare, eficacitate redusă şi acţiune iritantă locală.

Fac excepţie sulfacetamida, sub formă de colir utilizată în infecţii oculare superficiale

cu germeni sensibili şi Malfenidul sub formă de soluţie sau unguent utilizate pentru

profilaxia infecţiei arsurilor.

Trimetroprim

Trimetroprimul este un chimioterapie bacteriostatic cu un spectru larg de activitate

antibacteriană asemănător sulfamidelor.

Ca mecanism de acţiune, împiedică transformarea acidului folic în acid folinic activ,

intervenind în acelaşi lanţ de reacţii metabolice ca şi sulfamidele, dar la un alt nivel.

Asocierea cu sulfamidele este avantajoasă, acţiunea antibacteriană fiind sinergică şi

riscul apariţiei rezistenţei mult micşorat.

176

Preparatul Cotrimoxazol (Biseptol) se prezintă sub formă de comprimate conţinînd

80 mg Trimetroprim şi 400 mg Sulfametoxazol.

Sprectrul de activitate este lărgit şi acţiunea este bactericidă; efectele adverse sunt

rare şi lipsite de gravitate şi apar de obicei la doze mari.

Cotrimoxazolul este indicat în special în infecţii respiratorii şi urinare, infecţii biliare,

tuse convulsivă, febră tifoidă (avînd eficienţă asemănătoare Cloramfenicolului, dar cu

riscuri mai mici). Se administrează oral, cîte 2 compr. la 12 ore. Este contraindicată la

cei cu alergie la sulfamide sau Trimetroprim, hepatită acută sau cronică avansată,

insuficienţă renală gravă, discrazii sangvine, sarcină, nou-născut.

177

BIBLIOGRAFIE

1.Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ediţia a X-a,

Goodman Gilman A., Rall T. W., Nies A. S. Taylor P. (red.), Pergamon Press, New York,

2001.

2. Katzung B. G., Basic and Clinical Pharmacology, ediţia a IX-a, Appleton & Lange,

Norwalk, 2010

3. Rang & Dale's Pharmacology: With STUDENT CONSULT Book, ISBN:

0443069115 2010

4. Memomed, Editura Medicală, Bucureşti, 2011.