ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE

ANTIBACTERIENE

Prof. dr. Simona Negreş

Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică

Facultatea de Farmacie

UMF “Carol Davila” Bucureşti

AGENŢI BIOLOGICI PATOGENI- CLASIFICARE

• COCI GRAM POZITIVI:

– Streptococ piogen (grup A, C, G) – angine, scarlatină, otită, sinuzită,

bronhopneumonie etc.

– Streptococ viridans (endocardită subacută, sinuzită, septicemie)

– Streptococ fecalis (enterococ) – endocardită subacută, infecţii biliare, urinare,

peritonită, septicemie)

– Streptococ pneumoniae

– Streptococ anaerob (infecţii urogenitale, apendicită)

– Diplococus pneumonie – pneumonie, meningită, sinuzită, otită, bronşită,

septicemie etc.

– Stafilococ aureus (nesecretor/secretor de penicilinază) – infecţii cutanate,

furuncul, osteomielită, pneumonie, mastită, meningită, enterocolită post AB cu

spectru larg etc.

I. BACTERII

INFECŢII

• Stafilococ auriu / furunculoză • Faringită streptococică

• Erizipel – infecţie streptococică cutanată

• Endocardita infecţioasă

AGENŢI BIOLOGICI PATOGENI - CLASIFICARE

• COCI GRAM NEGATIVI

- Neisseria gonorrheae (uretrită, prostatită, vulvovaginită etc)

- Neisseria meningitidis (faringită, laringotraheobronşită,sinuzită, otită, meningită etc.)

I. BACTERII

• BACILI GRAM POZITIVI

- Clostridium tetanii - tetanos

- Clostridium perfringens – gangrena gazoasă

- Clostridium difficile

- Corynebacterium diphteriae

- Listeria monocitogenes – meningoencefalită la nou

născuţi şi prematuri

AGENŢI BIOLOGICI PATOGENI- CLASIFICARE

I. BACTERII

• BACILI GRAM NEGATIVI

- Shigella – dizenterie,

- E. Coli- infecţii urinare, biliare, intestinale, septicemii

- Klebsiella pneumonie- pneumonie, infecţii cutanate, infecţii urinare

- Enterobacter (Aerobacter) – infecţii urinare

- Serratia – infecţii urinare, meningită

- Proteus mirabilis – colangită, infecţii cutanate

- Proteus vulgaris – colangită, infecţii urinare, cutanate

- Providencia stuartii - infecţii urinare, cutanate

- Pseudomonas aeruginosa – infecţii urinare, cutanate, otită, bronşită cronică,

colangită

- Vibrio cholerae - holeră

INFECŢII

• Infecţii cu Pseudomonas aeruginosa

• Tetanos

• Gangrenă gazoasă a braţului

• Infecţie gonococică

AGENŢI BIOLOGICI PATOGENI- - CLASIFICARE

I. BACTERII

• BACILI GRAM NEGATIVI

- Haemophilus influenzae – infecţii mixte ale pneumoniilor virale, meningită

- Bordetella pertusis – tuse convulsivă

- Pasteurella tularensis – tularemie

- Yersinia (Pasteurella) pestis – pesta

- Bacteroides – infecţii digestive

- Fusobacterium fusiforme – infecţii dentare mixte, abces amigdalian, pulmonar etc.

- Campilobacter fetus

- Acinetobacter

- Legionella

AGENŢI BIOLOGICI PATOGENI - CLASIFICARE

II.BAAR (bacili acid-alcoolo-rezistenti)

1.Mycobacterium tuberculosis

2.Mycobacterium leprae

3.Mycobacterium avium

III.Mycoplasme (germeni intracelulari cu perete subţire)

1.Mycoplasma pneumonaie

2.Ureaplasma urealyticum

IV.Chlamidii (germeni intracelulari)

1.Chlamidya trachomatis

2.Chlamidya psittaci

3.Chlamidya pneumoniae

V.Ricketsii (germeni intracelulari) – tifos exantematic, febra butonoasă, febra Q, gangrenă, encefalită

1.Rickettsia prowazecki

2.Rickettsia rickettsii

VI. Actinomicete

1.Actinomices israelii – actinomicoza

2. Nocardia

AGENŢI BIOLOGICI PATOGENI - CLASIFICARE

• VII. Protozoare:

– Toxoplasma gondii

– Pneumocystis carinii

– Plasmodum malariae

– Giardia lamblia

• VIII. Virusuri

• IX. Fungi (Ciuperci)

• X. Viermi paraziţi

MICROORGANISME - CLASIFICARE

• VII Spirochete

– Treponema palidum – sifilis (lues)

– Borellia recurentis – febră recurentă

– Leptospira – leptospiroze, icter, nefrită interstiţială, meningită

• Sifilis • Afectare renală în leptospiroză

AB şi CT • AB şi CT – sunt substanţe naturale (produse de microorganisme - AB),

semisintetice sau sintetice (CT) cu efect antimicrobian pe agenţii patogeni pentru

om şi animale.

• Clasificare:

ANTIBIOTICE

1. AB betalactamine:

• MONOBACTAMI

• TRIBACTAMI

• DIBACTAMI:

– PENAMI (PENICILINE)

– PENEMI (CARBAPENEMI)

– CEFEME (CEFALOSPORINE)

2. AB aminoglicozide

3. AB macrolide

4. AB lincosamide

5. AB glicopeptide

6. AB cu spectru larg

7. AB polipeptidice

8. AB din grupul rifampicinei

AB şi CT

CHIMIOTERAPICE

1. Chinolone

2. Sulfamide antimicrobiene

3. Diaminopirimidine

4. Derivaţi de nitrofuran

5. Derivaţi de imidazol

6. Derivaţi de chinolină

7. Alte antibiotice:

Linezolid

Fosfomicina

Acid Fusidic

SPECTRUL ANTIMICROBIAN – reprezintă totalitatea microorganismelor sensibile la

un AB sau CT. Spectrul antimicrobian poate fi:

A. Spectru îngust – ex. : benzilpenicilină activă pe coci gram + şi +; bacili gram +,

spirochete.

• Exemple de AB cu spectru îngust:

– Peniciline antistafilococice

– Macrolide (eritromicina)

– Peniciline antipseudomonas

– Glicopeptide: vancomicina

B.Spectru larg – bacterii gram + şi gram -, chlamidii, richetsii, micoplasme

• Exemple de AB cu spectrularg:

– Tetracicline

– Amfenicoli

MECANISME DE ACŢIUNE

• Bacteriostatic – constă în inhibarea multiplicării germenilor. Germenii sunt apoi omorâţi in vivo ca urmare a intervenţiei mecanismelor de apărare ale organismului.

Exemple de AB şi CT bacteriostatice:

– Tetracicline

– Amfenicoli

– Sulfamide antimicrobiene

– Macrolide (eritromicina)

• Bactericid – intoxicarea ireversibilă a microorganismelor la CMI (concentraţii minime inhibitorii (sau ceva mai mari). Acţiunea bactericidă poate fi:

– Bactericidă absolută – afectează germenii atât în faza de multiplicare cât şi de repaus (polimixine)

– Bactericidă degenerativă - afectează germenii exclusiv în faza de multiplicare: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide

• Efect postantibiotic – menţinerea efectului antimicrobian la concentraţii minime

subinhibitorii (efect datorat inhibiţiei sintezei proteice: aminoglicozide, fluorochinolone.

AB / CT - MECANISM DE ACŢIUNE

MECANISM DE ACŢIUNE:

BACTERICID – omoară bacteriile

BACTERIOSTATIC – opreşte

multiplicarea bacteriilor

FĂRĂ ANTIBIOTIC

BACTERIOSTATIC

BACTERICID

Log. Nr. bacterii active

AB şi CT MECANISM DE ACŢIUNE LA NIVELUL CELULEI

BACTERIENE

• LA NIVELUL PERETELUI CELULAR – inhibă sinteza peptidoglicanului care intră în compoziţia peretelui bacterian:

– BETA LACTAMINE

– VANCOMICINĂ

• LA NIVELUL MEMBRANEI CITOPLASMATICE – Modifică bariera osmotică a membranei şi se pierd constituienţii plasmatici:

– POLIMIXINE

• INHIBĂ SINTEZA PROTEICĂ RIBOZOMALĂ PRIN LEGARE DE SUBUNITĂŢILE 50S:

– MACROLIDE

– CLINDAMICINĂ

– LINEZOLID

– CLORAMFENICOL

• INHIBĂ SINTEZA PROTEICĂ RIBOZOMALĂ PRIN LEGARE DE SUBUNITĂŢILE 30S:

– TETRACICLINE

– AMINOGLICOZIDE

AB şi CT MECANISM DE ACŢIUNE LA NIVELUL CELULEI

BACTERIENE

• LA NIVELUL APARATULUI NUCLEAR:

- Efect toxic pe ADN:

METRONIDAZOL

– Inhibă ARN polimeraza cu scăderea sintezei de ARN mesager urmată de scăderea sintezei proteice ribozomale:

• RIFAMPICINA

– Inhibă ADN giraza bacteriană (enzimă implicată în supraspiralizarea ADN) – se blochează astfel diviziunea celulară:

• ACID NALIDIXIC

• FLUOROCHINOLONE

• Acţiune competitivă cu metaboliţii analogi:

– SULFAMIDE ANTIBACTERIENE

– TRIMETOPRIM

MECANISME DE ACŢIUNE

50 S

30S

PABA

DHF

THF

INHIBIŢIA SINTEZEI PERETELUI

BACTERIAN – acţiune bactericid degenerativă

PENICILINE

CEFALOSPORINE

CARBAPENEMI

MONOBACTAMI

INHIBIŢIA SINTEZEI PERETELUI

BACTERIAN – acţiune bactericidă absolută

VANCOMICINA

BACITRACINA

LA NIVELUL MEMBRANEI

CITOPLASMATICE –

Modificăbariera osmotică a

membranei şi se pierd constituienţii plasmatici:

-POLIMIXINE

INHIBĂ ADN GIRAZA BACTERIANĂ:

-FLUOROCHINOLONE

INHIBĂ ARN POLIMERAZA

- RIFAMPICINA

INHIBĂ SINTEZA FOLAŢILOR

ACTIVI

TRIMETOPRIM

SULFAMIDE

ANTIMICROBIENE

INHIBĂ SINTEZA PROTEICĂ

50S:

-MACROLIDE

-CLINDAMICINĂ

-LINEZOLID

-CLORAMFENICOL

INHIBĂ SINTEZA

PROTEICĂ 30S:

TETRACICLINE

AMINOGLICOZIDE

REZISTENŢA LA AB ŞI CT – reprezintă capacitatea microorganismlui

de a se multiplica în prezenţa AB sau CT. Poate fi:

A. Naturală – determinată genetic (ex. bacilul Koch a fost şi a rămas rezistent la

benzilpenicilină).

B. Dobândită prin mecanismele:

- transfer cromozomial

- achiziţie de plasmide (cel mai frecvent mecanism).

Exemplu: factorii R sunt o clasă de plasmide ce controlează formarea betalactamazelor

Beta lactamaze

MECANISME BIOCHIMICE ALE REZISTENŢEI NATURALE ŞI

DOBÂNDITE

• PRODUCEREA DE ENZIME CE INACTIVEAZĂ AB şi CT – cele mai

numeroase sunt beta lactamazele şi pot fi:

– Exoenzime secretate de coci +, coci – şi bacili+, inactivând: penicilinele

naturale

• Aminopenicilinele

• Carboxipenicilinele

• Cefalosporine de generaţia i

– Endoenzime produse de bacili -, care pot fi:

• Clasa I: Pseudomonas, Seratia, Enterobacter

• Clasele II, III, IV, V – secretate de majoritatea bacililor +

• Clasa VI secretată de Bacteroides fragilis

MECANISME BIOCHIMICE ALE REZISTENŢEI NATURALE ŞI

DOBÂNDITE

• SCĂDEREA PERMEABILITĂŢII BACTERIEI LA NIVELUL

PERETELUI BACTERIAN SAU MEMBRANEI CITOPLASMATICE

PENTRU AB şi CT

• ALTERAREA LOCURILOR DE LEGARE AL AB – ex. modificarea

ţintelor ribozomale

• CREŞTEREA SINTEZEI DE APAB – anulează efectul sulfamidelor

antimicrobiene

• CREŞTEREA EFLUXULUI AB ŞI CT DIN CELULA BACTERIANĂ

AB degradat de

enzime

(beta lactamaze)

Modificarea

situsurilor de

legare

Pompă de eflux

Celulă bacteriană

Cromozom

Antibiotic

Antibiotic

Antibiotic

Gene rezistente la antibiotic REZISTENŢA

LA

AB ŞI CT

REACŢII ADVERSE ALE AB ŞI CT

• RA TOXICE (sunt date de substanţa activă ca atare sau de

metaboliţi):

– Ototoxice: aminoglicozide, vancomicină

– Leziuni renale: aminoglicozide, vancomicină, cefalosporine, polimixine

– Neurotoxice (convulsii)- doze mari de peniciline

– Icter: sulfamide, rifampicină, eritromicină

– Toxice hepatice: sulfamide

– Toxicitate sanguină cu anemie aplastică: cloramfenicol, sulfamide

• RA ALERGICE (sunt favorizate de aplicarea locală pe piele şi

mucoase şi de terenul atopic):

– Frecvente la: peniciline, cefalosporine, sulfamide antimicrobiene

REACŢII ADVERSE ALE AB ŞI CT

• RA BACTERIOLOGICE (apar prin perturbarea echilibrului florei bacteriene de

către AB şi CT). Pot fi:

–Dismicrobism intestinal – constă în distrugerea florei saprofite intestinale şi

selecţionarea germenilor rezistenţi. Se manifestă prin: candidoze, enterită

stafilococică. Sunt produse de AB cu spectru larg: tetracicline, amfenicoli

–Colita pseudomembranoasă cu Clostridium dificillae- indusă de

clindamicină, lincosamide, aminopeniciline, cefalosporine (este însoţită şi de

hipovitaminoză B şi K).

–Bacterioliza masivă – apare la utilizarea dozelor mari de AB la începutul

tratamentului antibacterian (poate duce la şoc sau colaps). Ex. – reacţia

Herxheimer în cazul utilizării penicilinelor în doze mari în sifilis (are loc absorbţia

endotoxinelor realizate din liza treponemelor).

AB şi CT DIMINUĂ RĂSPUNSUL IMUN AL ORGANISMULUI.

ASOCIEREA AB ŞI CT – se face în următoarele situaţii:

• Infecţii acute, severe, cu germeni neidentificaţi – se fac asocieri care să acopere un spectru antimicrobian cât mai larg. Tratamentul se face până la izolarea, identificarea şi stabilirea sensibilităţii germenului.

• Pentru sterilizarea focarelor greu accesibile:

– Exemplu În TBC: Izoniazidă, Rifampicină, Etambutol

• Infecţii severe multimicrobiene mixte (aerobi/anaerobi) - se fac asocieri care să acopere un spectru antimicrobian cât mai larg.

Exemplu: peritonita prin perforaţie intestinală include:

– Anaerobi: Bacteroides fragilis (tratament cu: metronidazol, clindamicină, ticarcilină)

– Enterobacteriacee- aminoglicozide

• Prevenirea micozelor post AB cu spectru larg: Nistatin

• Pentru sterilizare şi vindecare în boli transmisibile grave sau cronicizate:

– Exemplu: în tularemie se administrează tetraciclină, streptomicină, Co trimoxazol

REGULI ÎN ASOCIEREA AB ŞI CT

• AB şi CT degenerativ bactericide: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide – se asociază între ele rezultând un sinergism de adiţie.

• AB şi CT bactericide absolute (polimixinele) nu se asociază între ele deoarece creşte riscul efectelor adverse.

• AB şi CT cu acelaşi profil de RA (nefrotoxic, ototoxic, hematologic) nu se asociază între ele deoarece creşte riscul efectelor adverse

• Asocierea AB şi CT degenerativ bactericide cu cele bactericide absolute duce la sinergism de potenţare.

• Asocierea AB şi CT degenerativ bactericide cu AB şi CT bacteriostatice – nu se realizează deoarece apare antagonism.

I. BACTERICIDE:

• PENICILINE NATURALE

• PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE

• AMINOPENICILINE

• CARBOXIPENICILINE

• CEFALOSPORINE

II. BACTERICIDE:

1. AMINOGLICOZINE: - STREPTOMICINA GENTAMICINA

- KANAMICINA

- AMIKACINA

- NETILMICINA

2. AB POLIPEPTIDICE: - POLIMIXINA

- BACITRACINA III. BACTERIOSTATICE

• TETRACICLINE

• AMFENICOLI

• MACROLIDE

• LINCOMIVINA

• CLINDAMICINA

IV. BACTERIOSTATICE

• SULFAMIDE ANTIMICROBIENE

IV. BACTERICIDE

SULFAMIDE ANTIMICROBIENE

+ TRIMETOPRIM

DA: ADIŢIE / POTENŢARE

DA: ADIŢIE / POTENŢARE

DA: POTENŢARE

NU: POTENŢARE REACŢII ADVERSE

NU: POTENŢARE REACŢII

ADVERSE

NU: ANTAGONISM

ASOCIEREA AB ŞI CT

BENZIL PENICILINA

FARMACOCINETICĂ

• nu este activă oral, degradată fiind de HCl gastric

• legare medie de proteinele plasmatice 50 – 60%

• distribuție bună în țesuturi, mai puțin în SNC și țesuturi nevascularizate: cornee, țesut necrozat

• trece prin meninge când acesta este inflamat

• trece prin placentă, lapte matern

• eliminare renală: 80% secreție tubulară și 20% filtrare glomerulară

SPECTRU

•coci gram +: streptococ, pneumococ (mai puțin

stafilococ penicilinazo-secretor)

•coci gram -: gonococ, meningococ

•bacili gram +: difteric, cărbunos, clostridii

anaerobe

•spirochete: treponema

•actinomicete

REACȚII ADVERSE

• convulsii (frecvente la adm. intrarahidiană)

• RA alergice: dermatite de contact, edem

angioneurotic, șoc anafilactic (încrucișate cu

cefalosporinele)

• R. Herxheimer la administrare de doze mari în

lues visceral sau recurent

• anemie hemolitică la doze mari, cure

prelungite

• nefrită interstițială (perfuzie i.v., doze mari)

• RA locale: noduli (i.m.), tromboflebite (i.v.)

CONTRAINDICAȚII

•alergie la peniciline sau cefalosporine

•aplicare locală pe tegumente sau mucoase

•infecții cu germeni rezistenți

BENZIL PENICILINA

AB de elecție în infecții cu:

•pneumococ: pneumonii, meningite,

septicemii

•streptococ beta-hemolitic: angine, erizipel,

scarlatină, otite, etc.

•streptococ viridans : endocardită

•enterococ: endocardită

•meningococ: meningite

•bacil cărbunos: antrax (cărbune)

•bacil difteric: difterie

•clostridium: gangrenă gazoasă, tetanos (la

plăgi zdrobite se dă AB + seroterapie)

•lues

•actinomicoză

•profilactic în RAA

Administrare i.m. sau i.v.:

•soluția se prepară extemporaneu

•nu se asociază în soluție cu alte soluții acide

sau alcaline

•se păstrează maxim 24 ore, la 4ºC în frigider

La adulți se administrează:

•în infecții moderate 1 – 2 milioane U/zi

•în infecții grave 2 – 20 milioane U/zi

•fracționat la 4 – 6 ore

PROCAIN BENZIL PENICILINA

• Spectru antimicrobian asemănător cu penicilina G dar realizează concentrații plasmatice mai mici

(sare retard)

• Este indicată exclusiv în infecții cu germeni foarte sensibili: faringite streptococice, uretrite

gonococice necomplicate, sifilis recent

• RA alergice mai grave, deoarece se adaugă și potențialul alergizant al procainei și durata lungă de

acțiune

• Preparare imediat înaintea administrării (în apă distilată sau ser fiziologic) i.m. profund.

BENZATIN BENZIL PENICILINA • Sare cu caracter retard ce se administrează i.m.

• Realizează concentrații plasmatice joase (activă exclusiv pe germeni foarte sensibili) cu durată 4 –

7 zile (funcție de preparat și doză)

• Spectru asemănător cu penicilina G

• RA alergice: frecvent produce boala serului iar manifestările clinice pot fi foarte grave din cauza

duratei mari de acțiune

• RA locale (i.m.): noduli, indurații (la adm.în același loc sau la pacienți cu masa musculară redusă-

copii)

• Contraindicații: alergici, copii sub 3 ani sau cu masa musculară redusă, germeni mai puțin rezistenți,

infecții grave care necesită concentrații mari de penicilina G

• Indicații: faringită streptococică, scarlatină, profilaxie RAA 1,2 milioane U/săpt., sifilis

• Preparare cu apă distilată , imediat înaintea administrării, i.m. profund cu ac gros.

FENOXI METIL PENICILINA (PENICILINA V)

F-cin: administrată oral este stabilă la acțiunea HCl gastric cu biodisponibilitate orală de aprox. 50%. Alimentele scad absorbția, de aceea se administrează preferabil pe stomac gol !

Spectru antimicrobian asemănător penicilinei G dar, deoarece atinge concentrații plasmatice mici, se folosește în infecții ușoare și moderate cu germeni foarte sensibili din faringite, otite, sinuzite.

La adulți: per os, 400.000 – 1.000.000 U la 4 – 6 ore

PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE Meticilina (retrasă, nefrotoxicitate)

Grupa nafcilină

Grupa izoxalil-peniciline: oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină, flucloxacilină

Spectru

•mecanism bactericid degenerativ

•asemănător penicilinei G cu două deosebiri: 1) active pe stafilococi secretori de beta-lactamaze datorită moleculei voluminoase ce nu poate fi degradată și 2) pe ceilalți germeni , activitatea este mai redusă și inconstantă

Indicații: exclusiv infecții stafilococice

RA comune:

•tulb.dispeptice digestive, rar enterocolită pseudomembranoasă

•hepatice: icter colestatic (cresc transaminazele GOT, GPT)

•sanguine. leucopenie

•renale: nefrită alergică sau toxică

•SNC: convulsii la doze foarte mari și în prezența insuficienței renale

•alergice : rar șoc anafilactic

Oxacilina: oral 2 – 3 g/zi, fracționat în 4 – 6 prize

Cloxacilina: oral sau i.m., 250 - 500 mg la 6 ore

Nafcilina: epurare majoritar hepatică, nu se acumulează în insuficiența renală; i.m. sau i.v., 500 mg la 4 – 6 ore

PENICILINE CU SPECTRU LARG SPECTRU ANTIMICROBIAN

•coci gram +: streptococ, pneumococ (mai puțin stafilococ penicilinazo-secretor)

•coci gram -: gonococ, meningococ

•bacili gram +

•bacili gram -: Haemophilus, Moraxella catharralis, Serratia, Proteus, Salmonella, Shigella, E.coli, etc.

! frecvent rezistenți : Klebsiella, Proteus vulgaris, Pseudomonas, Serratia

!! parțial rezistenți : E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella

F-cin:

• activă oral cu biodisponibilitate aprox.60% (crescută a jeun; !! cu alimente scade absorbția cu 30%)

• difuziune bună în țesuturi; în LCR realizează concentrații active când meningele este inflamat

• eliminare renală predominantă (82%) în formă activă cu concentrație eficace 1 mg/1 ml; o parte se elimină prin bilă (activă în infecții biliare cu bacili gram -)

• t1/2 (1,3 ore) crește în insuficiența hepatică și renală

Spectru: vezi grupa

Indicații:

• meningite acute (copii) cu Haemophilus, pneumococ,

meningococ

• sinuzite, otite, bronșite cu germeni sensibili

• uretrită gonococică

• infecții urinare cu germeni sensibili: colibacil, Proteus mirabilis

• infecții biliare cu colibacil sensibil

• listerioză

• gastroenterită salmonelozică neinvazivă

AMPICILINA

RA:

•alergii cutanate (90%); mai frecvent la bolnavi cu mononucleoză infecțioasă

•digestive: diaree, disbacterioză intestinală și candidoză (rar colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile)

F-grafie:

•oral, i.m., i.v.

•adult: oral 2 – 4 g/zi; fracționat la 4 – 6 ore

•copii: 100 – 200 mg/kg/zi, în 4 prize

•injectabil: i.m. sau i.v. în perfuzie la adult în infecții severe : 4 – 12 g/zi

•se utilizează și în asociere cu sulbactam (inhibitor de beta-lactamază cu eficiență antibiotică redusă când este administrat singur)

•asocierea extinde spectrul pe germeni rezistenți: stafilococ, gonococ, bacili gram -

•NU sunt sensibili: unele tulpini de stafilococ, Pseudomonas, Enterobacter

Indicații:

•infecții ale tractului respirator

•Infecții digestive

•Infecții ginecologice

•Infecții cutanate

•infecții țesuturi moi

date de germeni sensibili la asociere (raport ampicilină:sulbactam 2:1 pentru comprimate sau pulbere pentru sol.inj.1 g/0,5 g; 0,5 g/0,25 g; 0,25 mg/0,125 mg)

AMPICILINA (continuare)

F-cin:

•biodisponibilitate orală crescută (96%), absorbție neinfluențată de alimente

•realizează concentrații plasmatice mai mari

•difuziune mai bună în țesuturi, inclusiv secreții bronșice

•t1/2 mai lung (1,7 ore) face ca administrarea să se facă la 8 ore

•eliminare renală în formă activă

Spectru vezi grupa

F-grafie:

•i.m., i.v., oral

•adult: infecții ușoare 250 – 500 mg la 8 ore

infecții grave 4 g/zi, în 3 prize

•copii: : infecții ușoare 125 mg la 8 ore

infecții grave 2 g/zi, în 3 prize

•injectabil: i.m. sau i.v. 500 mg la 8 ore

•se utilizează și în asociere cu acid clavulanic care lărgește spectrul

•acidul clavulanic și amoxicilina au f-cinetică asemănătoare

•Raport amoxicilină:acid clavulanic poate fi 2:1 sau 4:1 (comprimate filmate 375 mg=250+125; 625 mg=500+125; 1 g=875+125: pulbere pentru suspensie orală 156,25mg/5mL=125+31,25; 312,5 mg/5 mL=250+62,5 și pulbere pentru soluție injectabilă 625 mg=500+125; 1200 mg=1000+200)

AMOXICILINA

carboxi peniciline: carbenicilina, ticarcilina

ureido peniciline: mezlocilina, azlocilina, piperacilina

Spectru:

•coci și bacili gram + (! necesită concentrații mai mari față de penicilina G)

•bacili gram - , inclusiv Pseudomonas

Indicații:

•infecții cu Pseudomonas (în care se administrează singure sau asociate cu aminoglicozide sau ciprofloxacină)

PENICILINE ACTIVE PE PSEUDOMONAS

CARBENICILINA • nu se absoarbe oral: se administrează i.m. sau i.v. 100 – 600 mg/kg/zi, în funcție de gravitatea infecției

• pneumonie, abcese cerebrale, arsuri infectate, infecții respiratorii, etc. date de Pseudomonas

• infecții urinare, genitale date de Proteus, Enterobacter

RA (numeroase):

• alergice cutanate

• creștere transaminaze serice

• nefrită interstițială

• convulsii la doze mari

• accidente hemoragice din cauza acțiunii antiagregante plachetare

• tulburări electrolitice la tratament cu doze mari (1 g de carbenicilină sodică conține 4,7 mEq Na+ plus

hipokaliemia dată de eliminarea K+ cu anionii carbenicilinei care nu se reabsorb tubular)

PIPERACILINA

Spectru

•asemănător carboxi-penicilinelor, cu avantajul că este mai activă pe Pseudomonas (80 – 90% dintre

tulpini sunt sensibile), enterococi, Klebsiella

RA:

•asemănătoare carbenicilinei, produce mai rar hipokaliemie și accidente hemoragice

Indicații:

•Infecții intraabdominale

•Infecții pulmonare

•Infecții urinare

•Infecții ginecologice

•Infecții ale pielii și țesuturilor moi

•Infecții ale oaselor și articulațiilor

F-grafie:

•i.v. 125 – 300 mg/kg/zi, fracționat la 4 – 6 ore

•se utilizează în asociere cu tazobactam care extinde spectrul

•pulbere pentru sol.inj. (4,5 g) = 4 g piperacilină + 0,5 g tazobactam

CEFALOSPORINE – CLASIFICARE DUPĂ CALEA DE ADMINISTRARE

• CEFALOSPORINE PARENTERALE:

– Generaţia I:

•CEFAZOLINA

•CEFALOTINA

•CEFAPIRINA

•CEFATRIZINA

- Generaţia II:

•CEFUROXIMA

•CEFOXITINA

•CEFAMANDOL

•CEFOTETAN

•CEFONICID

•CEFORANID

- Generaţia III:

•CEFTRIAXONA

•CEFTAZIDIMA

•CEFOPERAZONA

•CEFOTAXIM

•CEFPIRON

•MOXALACTAM

•LATAMOXEF

- Generaţia IV:

•CEFEPIMA

CEFALOSPORINE – CLASIFICARE DUPĂ CALEA DE ADMINISTRARE

• CEFALOSPORINE ORALE:

– Generaţia I: •CEFALEXINA

•CEFADROXIL

•CEFRADINA

- Generaţia II:

•CEFACLOR

- Generaţia III:

•CEFUROXIM AXETIL

•CEFOTAXIM HEXETIL

•CEFTIBUTEN

•CEFETAMET

•CEFPODOXIM

•CEFTERAM PIVOXIL

•CEFPROZIL

CEFALOSPORINE – SPECTRU ANTIMICROBIAN

• Generaţia I:

– Coci gram +: streptococ, pneumococ (mai slab faţă de penicilina G) stafilococ

penicilinazosecretor (nu pe stafilococ rezistent la meticilină)

– Coci gram -: gonococ, meningococ

– Bacili gram +: tetanic, difteric, cărbunos, al gangrenei gazoase

– Unii bacili gram -: Proteus mirabillis, E. coli, Klebsiella pneumoniae

• Generaţia II:

– Coci gram +: streptococ, pneumococ, stafilococ poenicilinazosecretor (inclusiv

stafilococ rezistent la meticilină)

– Coci gram -: gonococ, meningococ

– Bacili gram -: Proteus mirabillis, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophillus (inclusiv

cel rezistent la ampicilină)

CEFALOSPORINE – SPECTRU ANTIMICROBIAN

2. Grup Ceftazidim:

Bacili -: Klebsiella, E. coli, Proteus, Seratia, Haemophillus, Pseudomonas aeruginosa

etc.

• Generaţia III – se mparte în 3 subgrupuri din punct de vedere al spectrului

antimicrobian:

1. Grup Cefotaxim:

– Coci gram +: streptococ, pneumococ, stafilococ poenicilinazosecretor (inclusiv

stafilococ rezistent la meticilină)

– Coci gram -: gonococ, meningococ

– Enterobacteriacee (NB! Efect redus pe Bacteroides fragilis şi Pseudomonas

aeruginosa)

3. Grup Moxalactam:

Anaerobi, inclusiv Bacteroides fragilis.

• Generaţia IV:

Spectru ultralarg pe bacterii gram + şi pe enterobacteriacee

CEFALOSPORINE – FARMACOTOXICOLOGIE

•Reacţii de hipersensibilizare: erupţii cutanate maculopapulare, febră.

NB! Produc alergie încrucişată cu penicilinele.

•Nefrotoxicitate, potenţată de asocierea cu antibiotice aminoglicozide.

•Hepatotoxicitate:

– cresc AST, ALT, Fosfataza alcalină,

– produc litiază biliară reversibilă

•SNC: convulsii (la doze mari)

•Efecte gastorintestinale:

– - greţuri, vărsături,

– colită pseudomembranoasă cu Clostrium difficilae,

– suprainfecţii cu Candida albicans sau Stafilococ meticilinorezistent

CEFALOSPORINE – FARMACOTOXICOLOGIE

• Recţii hematologice:

– Neutropenie, trombocitopenie

– Hemoliză (rar)

– Sângerări (apar prin tulburări de coagulare deoarece scad sinteza de

vitamină K; sunt specifice pentru compuşii cu catenă metiltioterazolică:

CEFOPERAZONĂ, CEFOTETAN, CEFAMANDOL, LATAMOXEF (acesta are

şi efect aniagregant plachetar).

• RA locale: febită la administrare i.v, noduli la administrare i.m

• Alte reacţii adverse: efect de tip disulfiram la asocierea cu alcool (efect evident mai ales

la compuşii cu catenă metiltiotetrazolică)

CEFALOSPORINE – FARMACOTERAPIE AB de rezervă, utile atunci când alte clase nu sunt active asupra unui microorganism

• Generaţia I:

– Cefalosporine orale – infecţii medii, acute sau recidivante ale tractului respirator, ORL, infecţii urinare, infecţii ale pielii şi ţesuturi moi;

– Cefalosporine parenterale: profilaxia infecţiilor în intervenţii chirurgicale.

NB!

În infecţii cu bacili gram negativi se asociază cu AB aminoglicozide

Nu se administrează în meningite deoarece nu traversează bariera hemato encefalică

•Generaţia II:

– Infecţii cu germeni rezistenţi la cefalosporinele din generaţia I.

– În infecţii sistemice grave se asociază cu aminoglicozide sau fluorochinolone.

•Generaţia III:

– Infecţii nosocomiale cu bacili gram negativi, multirezistenţi;

– Septicemii cu germeni neidentificabili la bolnavii imunocompromişi sau imunodeprimaţi, neutropenici (asociate cu AB aminoglicozide);

•Generaţia IV:

– Exclusiv infecţii nosocomiale grave cu bacili gram negativi, multirezistenţi, inclusiv Pseudomonas aeruginosa (±AB aminoglicozide)

CEFAZOLIN – cefalosporină parenterală

- difuziune bună în ţesuturi moi, nu în SNC;

- activă pe E. coli, K. pneumoniae, stafilococi;

• Indicaţii (înlocuită de cefalosporinele noi din generaţia II şi III).

– Poate fi utilizată în pneumonii, stafilococii,profilaxie pre- şi postoperatorie.

• RA – comune cefalosporinelor;

• Cind.

- alergie,

- infecţii cu stafilococi rezistenţi la oxacilină (rezistanţa încrucişată),

- infecţii grave în care sunt implicate enterobacteriacee, meningită.

• Admin. i.v., i.m.

– Adult 3–4 g (6) g/zi,

– Copii 60 (100) mg/kg/zi în 2–3 prize.

– NB! În insuficienţa renală se reduce doza cu 60% la clearance al creatininei de 60–40 ml/min.

CEFALEXIN – cefaosporină orală

- absorbţie bună digestivă, eliminare renală, nemodificată 90%;

- acţiune pe bacterii grampozitive şi unii bacili gramnegativi. Unele tulpini de E. coli, Klebsiella, Proteus sunt rezistente. Inactivă pe Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Bacteroides fragilis, enterococi. Acţiune slabă pe Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae.

• Ind.

- Infecţii ORL respiratorii, urinare, cutanate cu germeni sensibili, în special stafilococi, parţial în infecţii cu E. coli, Klebsiella, Proteus.

• RA – comune cefalosporinelor

• Cind.

- aergie,

- infecţii grave în care sunt active cefalosporinele mai stabile la betalactamaze (cefotaxim).

• Admin.

- Adulţi: oral 0,5–1 g de 4 ori/zi, la 6 ore.

- Copii: oral 6,25–25 mg/kg/zi, în prize la 6 ore.

CEFALOSPORINE GENERAŢIA I

CEFUROXIMA

-inactivă ca atare oral

- se absoarbe oral sub formă de cefuroxim axetil

-în organism (mucoasa intestinală şi sânge) hidrolizează şi eliberează cefuroxima

- trece în LCR şi atinge concentraţii active, utile în meningitele cu Haemophillus

Spectru antimicrobian:

- coci +: streptococ, pneumococ, stafilococ;

- bacili -: majoritatea, inclusiv tulpini de E. Coli, Klebsiella, Haemophillus

- bacterii anaerobe, inclusiv Bacteroides fragilis

• RA - caracteristice cefalosporinelor. În plus efect de tip antabuz în cazul asocierii cu alcool.

• Indicaţii:

– Infecţii cu germeni sensibili

– În infecţii severe, la adult 1,5–2 g/zi. Copii 30–60 mg/kg/zi, în 3 prize.

CEFALOSPORINE GENERAŢIA II

CEFACLOR – cefalosporină orală

- absorbţie orală 80%, întârziată de alimente

- difuziune bună în ţesuturi cu exceptia LCR

- eliminare renală (85% în forma activă) şi biliară (concentraţii similare cu cele plasmatice).

Spectru antimicrobian:

- coci +: streptococ, pneumococ, stafilococ (excepţie stafilococ meticilinorezistent)

- coci -: gonococ, meningococ

- bacili +: clostridii

- bacili -: E. Coli, Klebsiella, Haemophillus, Shigella

• RA:

- tulburări digestive, - creşterea GOT, - nefrotoxicitate (la doze mari sau în asociere cu aminoglicozide sau diuretice)

Indicaţii:

Infecţii ORL, respiratorii, urinare, ale pielii şi ţesuturilor moi.

Oral. Adult 750 mg/zi, în 3 prize. Copil şi sugar 20 mg/kg/zi, în 2–3 prize.

CEFALOSPORINE GENERAŢIA II

CEFTAZIDIMA – cefalosporină parenterală

- atinge concentraţii plasmatice şi tisulare ridicate, depăşind CMI timp de 8–12 ore.

- difuziune bună în ţesuturi, cu concentraţii variabile în LCR (necesită control periodic în meningite)

- eliminare urinară, nemetabolizată.

Spectru antimicrobian:

- coci +: stafilococ (excepţie stafilococ meticilinorezistent)

- bacili -: Proteus indol pozitiv, Serratia, Klebsiella, Enterobacter, E. coli, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, H. influenzae, Bordetella pertussis, Pasteurella, Yersinia enterocolitica

RA:

- alergie,

- tulb. digestive,

- sanguine: eozinofilie, limfocitoză, neutropenie, trombopenie,

- nefrotoxicitate la doze mari sau în asociere cu aminoglicozide sau diuretice,

- fenomene neurotoxice în insuficienţă renală, la doze mari,

- posibile candidoze bucale, colite, vaginite,

- dureri locale după inj. i.m.

Indicaţii:

Infecţii grave cu germeni sensibili, meningite, mai ales cu Pseudomonas

CEFALOSPORINE GENERAŢIA III

Adulţi, în medie 3 g/zi în 3 prize. În meningite 6 g/zi.

În insuf. renală se reduce doza în funcţie de clearence – ul creatininei

CEFTRIAXON – cefalosporină parenterală

-calea i.m. şi i.v. sunt bioechivalente,

- distribuţie bună inclusiv în LCR, lichid pleural, peritoneal, sinovial, secreţii bronşice, urină, bilă. - eliminare în forma activă în urină (60%) şi bilă (40%).

-inactivată de flora intestinală,

- 90% din doză este eliminată în 48 ore. Spectru antimicrobian:

- coci +: Str. pneumoniae şi pyogenes, stafilococ,

- coci -: gonococ, meningococ

- bacili -: Proteus indol pozitiv, Serratia, Klebsiella, Enterobacter, E. coli, Citrobacter, Salmonella, Shigella, H. influenzae, Bordetella pertussis, Pasteurella, Yersinia enterocolitica

RA:

-alergie,

- tulb. digestive minore,

- rar diaree gravă persistenţă (impune oprirea administrării, antibiotice specifice, evitarea medicamentelor care favorizează staza digestivă),

- sânge: eozinofilie, leucopenie, trombopenie,

- creşterea transaminazelor,

- fenomene iritaţive locale.

Indicaţii:

Infecţii grave cu germeni sensibili, meningite, cu excepţia celor cu Listeria monocytogenes, infecţii urinare şi respiratorii severe, mai ales cu gramnegativi, pusee în prostatite cronice.

CEFALOSPORINE GENERAŢIA III

Adulţi 1–2 g/zi într-o administrare. În meningite 50–100 mg/kg/zi într-o administrare.

În insuf. renală şi hepatică se reduce doza.

CEFEPIMA

- Difuziune bună, inclusiv în lichid peritoneal, interstiţial, mucoasa bronşică.

- Eliminare renală, 85% nemodificată (concentraţii active în urină).

Spectru antibacterian - asemănător cu ceftazidima; mai activă pe Pseudomonas

(tulpinile rezistente la ceftazidimă).

Indicaţii

– Septicemie, bacteriemie, infecţii ale aparatului respirator, inclusiv pneumonie

gravă, infecţii urinare, episoade febrile la bolnavi cu neutropenie, infecţii

biliare.

– Infecţii cu Pseudomonas (este utilă asocierea cu tobramicină).

I.v. (0,5 g; 1 g; 2 g) sau i.m. profund (0,5 g; 1 g) de 2 ori pe zi.

CEFALOSPORINE GENERAŢIA IV

Avantaje faţă de generaţia III:

-Are moleculă încărcată pozitiv şi pătrunde mai uşor prin porii bacteriilor gram negative

-Are afinitate mai mare pentru PBP

-Este stabilă la acţiunea betalactamazelor produse de bacili +

-Rezistenţa se instalează mai lent