Curs i Imunologie Si Imunopatologie.alb Ppt

CURS I IMUNOLOGIE ŞI IMUNOPATOLOGIE

DR. RAMONA STOICESCU

[email protected]

CURS I.

Introducere in Imunologie.

Etapele dezvoltării Imunologiei ca ştiinţă

DE CE STUDIEM IMUNOLOGIA?

• A. Boli infecţioase

• Mecanisme patogenice

• Vaccinuri


• B. Boli produse prin dereglarea sistemului imun

• ALERGIA: Răspuns imun faţă de materiale inofensive, ex: ASTM

• AUTOIMUNITATEA: Răspuns anti-self, ex: SCLEROZA MULTIPLĂ

• REJETUL GREFEI: Răspuns imun faţă de ţesutul transplantat

• IMUNODEFICIENŢA: Răspuns imun deficitar, ex: SCID, XL-ID


• C. Manevrarea imunităţii în scop terapeutic

• IMUNOSUPRESIA: Tratment al bolilor autoimune

• IMUNOREGLAREA: Intervenţii imunoterapeutice (vaccinuri…)

• Definitie: Imunologia = stiinta care studiaza funcţia de apărare a organismului

• Sistemul imunitar - esenţial pentru supravieţuirea organismelor

• Disfuncţia severă congenitală sau dobândită a funcţiei imunitare - incompatibilă cu viaţa.

• Imunologia şi imunopatologia formează o ramură a ştiinţelor medicale care se ocupă cu studiul sistemului imun normal şi al patologiei acestuia

• Termenul de imunitate provine din Roma antică, persoanele scutite de impozite de către stat, erau considerate „imune”, sensul termenului desemnând ulterior persoanele scutite de a suferi infecţii

• Sistemul imunitar este esenţial pentru supravieţuirea organismului uman din cauza agresiunii permanente a agenţilor infecţioşi (microorganismelor).

• Omul adult prezintă pe suprafaţa mucoaselor şi a tegumentului, un număr mai mare de microorganisme (circa 1014) decât numărul celulor proprii care alcătuiesc organismul uman

• Disfuncţia severă congenitală sau dobândită a funcţiei imunitare este incompatibilă cu viaţa.

• Imunologia s-a dezvoltat iniţial ca un domeniu al Microbiologiei.

• Imunitatea împotriva reinfecţiei a fost recunoscută mult înaintea descoperirii agenţilor cauzali ai bolilor infecţioase.

Rolul imunităţii în infecţii

• Oamenii rareori suferă de aceeaşi infecţie de două ori

• Cand apar reinfecţiile, aceasta se datorează

• 1.unei tulpini modificate genetic ( vv racelii comune, v. gripal)

• 2.Pacientul este imunocompromis droguri imunosupresive, boli imune)

Rolul imunităţii în infecţii

• 3.a trecut timp îndelungat de la prima infecţie

• 4.Pacientul nu a reusit sa elimine infecţia primară care a rămas latentă şi apare într-o formă modificată sau similară ( herpes simplex- recaderi herpetice; herpes zoster- varicela)

Imunologia. Obiect de studiu

• Imunologia se ocupă cu studiul imunităţii normale (mecanismul normal de protecţie imunologică a organismului faţă de agenţii patogeni din mediu)

• reactivitatea organismului consecutiv contactului cu agenţii patogeni,

• mecanismele elaborării răspunsului imun, • structura şi particularităţile ţesuturilor, celulelor şi

moleculelor care condiţionează starea de imunitate.

Imunologia. Obiect de studiu

• Iniţial s-a considerat că activarea funcţiei imunitare are un efect exclusiv benefic, protector pentru organism.

Imunopatologia studiază imunitatea patologică:

• imunodeficienţele congenitale sau dobândite în care sistemul imunitar este în incapacitate totală sau parţială de a furniza un răspuns imunologic adecvat faţă de agenţii patogeni

• hipersensibilitatea faţă de antigene exogene bine tolerate de subiecţii normali ( reacţii de hipersensibilitate sau „alergii”)

Imunopatologia studiază imunitatea patologică:

• hipersensibilitatea faţă de structurii proprii (autoantigene) ca în bolile autoimune în care structurile proprii sunt percepute în mod patologic ca non self;

• rejetul în transplantul de organe.

În concepţia modernă

• funcţia imunitară se defineşte ca o proprietate biologică esenţială a organismului uman de a diferenţia rapid şi specific, substanţele proprii de cele străine.

Toleranţa faţă de self

• Sistemul imunitar este tolerant faţă de substanţele proprii (self) deoarece este instruit în perioada intrauterină şi are proprietatea de a recunoaşte şi de a diferenţia prompt substanţele străine, faţă de care se activează şi pe care le elimină din organism.

Toleranţa imunitară

• Toleranţa imunitară este rezultatul unui proces de selecţie a clonelor de limfocite, selecţie ce are loc în perioada dezvoltării embrionare a limfocitelor, ele fiind celulele efectoare ale răspunsului imun.

• Selecţia constă în eliminarea clonelor de limfocite potenţial autoreactive (potenţial reactive faţă de moleculele proprii)


• Componentele chimice proprii organismului, pe care sistemul imunitar le tolerează, sunt incluse în noţiunea de self iar cele strãine, diferite de structura chimică programată genetic a organismului, poartă denumirea de substanţe nonself sau antigene.


• Funcţia imunitarã este o funcţie prin intermediul căreia organismele diferenţiază componentele self de substanţele nonself.

• Sistemul imunitar recunoaşte şi tolerează moleculele proprii, dar se activează la contactul cu substanţele străine.

• După ce este instruit să tolereze self-ul din perioada dezvoltării embrionare, sistemul imun realizează un permanent control de calitate a moleculelor self.

• Funcţia imunitară este mediată de molecule cu rol de receptori de pe suprafaţa limfocitelor şi de molecule solubile în umorile organismelor.

Patologie

• Activarea funcţiei imunitare nu este totdeauna benefică pentru organism, ci uneori, stimularea ei determină leziuni tisulare severe, chiar ireversibile, asociate cu:

• stările de hipersensibilitate • Iniţierea şi evoluţia unor boli autoimune.

Patologie

• Exemplul clasic este oferit de infecţia cu Mycobacterium tuberculosis sau cu M. leprae.

• Leziunile tisulare reprezentate de formarea granuloamelor apar prin reacţia de hipersensibilitate de tip întârziat.

Reacţiile de hipersensibilitate

• Reacţiile de hipersensibilitate reprezintă o reactivitate imunitară crescută

• se caracterizează prin lipsa răspunsului imun detectabil la primul contact cu o substanţă nonself, dobândindu-se o stare specialã de sensibilizare faţă de un antigen.

Reacţiile de hipersensibilitate

• La contactul ulterior, chiar cu cantităţi foarte mici ale antigenului sensibilizant, organismul răspunde cu manifestări patologice de intensităţi variabile, al cãror rezultat final poate fi fatal, de exemplu în stãrile de hipersensibilitate (alergii) la polen, la diferite medicamente (de exemplu, penicilina), la veninul insectelor sau sub acţiunea alergenilor alimentari.

• Modificãrile patologice consecutive alergiilor pot fi locale sau generalizate

Bolile autoimune

• reprezintă un domeniu vast dar relativ recent al imunologiei,

• aceste boli reprezentând întreruperea stării de toleranţă pe care sistemul imunitar o manifestă faţã de componentele self

• cauze: stãri fiziologice legate de procese de îmbătrânire, infecţii, procese patologice degenerative, anumite medicamente

Bolile autoimune

• Apar modificări chimice tisulare care sunt detectate de celulele sistemului imunitar şi este declanşat un răspuns imun faţă de componentele self modificate chimic.

• Se iniţiază un conflict autoimun, în cursul căruia se activează celulele efectoare ale răspunsului imun şi molecule ce recunosc specific moleculele self modificate

Respingerea grefelor de ţesuturi şi a organelor transplantate

• consecinţa activării funcţiei imunitare, antigenele ţesutului grefat, solubile sau fixate pe suprafaţa celulelor din grefã, activeazã limfocitele.

• Autogrefele sunt totdeauna tolerate.

Respingerea grefelor de ţesuturi şi a organelor transplantate

• Prognosticul transplantului în cazul alogrefelor şi xenogrefelor eset condiţionat de răspunsul imun al primitorului faţă de antigenele de transplantare proprii donatorului(prezente pe grefon).

• Succesul unui transplant este condiţionat de controlul sistemului imun pentru a permite adaptarea grefei şi a preveni rejetul

Etapele dezvoltării imunologiei ca ştiinţă

• Imunologia a apărut iniţial ca un domeniu a microbiologiei, studiind mecanismele reacţiilor de apărare a organismului faţă de agresiunea infecţioasă.

Etapele dezvoltării imunologiei ca ştiinţă

• Imunologia a fost fundamentată de descoperirile lui Pasteur şi Metchnikoff dar a fost precedată de milenii de observaţii empirice referitoare la faptul că vindecarea unor boli infecţioase era urmată de o stare de rezistenţă permanentă la reinfecţie sau apariţia unor forme mult mai uşoare de boală.

Istoric

• În urmă cu peste 2000 ani în China şi India s-a observat că unele infecţii grave (variola, pesta) lasă o stare de rezistenţă permanentă la reinfecţie sau uneori apariţia unor cazuri uşoare de reîmbolnăvire.

Istoric

• În Europa medievală “moartea neagră” sau ciuma (pesta) bubonică a ucis peste 25% din totalul populaţiei

Istoric

• Populaţia nativă americană a fost decimată de variolă, ca urmare a păturilor oferite de către conchistadori( sec al XVI-lea) şi care erau contaminate cu virusul variolic (război biologic căruia i se şi atribuie căderea imperiului Incaş).

Istoric

• În infecţia variolică, apar leziuni caracteristice : iniţial vezicule mici, pline cu lichid clar, al căror conţinut se tulbură prin apariţia infiltratului celular urmate de apariţia unie cruste iar după vindecare lasă o cicatrice.

Istoric

• S-a încercat imunizarea artificială a persoanelor sănătoase pentru obţinerea stării de imunitate.

• Practica variolizării prin prizarea pe nas a mojaratului de cruste uscate, recoltate de la cei trecuţi prin boală, era însoţitã de infecţii grave, datoritã cantităţii mari de virus inhalat.

• În 1721, procedeul variolizării a fost introdus în Anglia de Mary Wortley Montagu şi s-a practicat o perioadă, cu toate riscurile îmbolnăvirii cu severitate necontrolată (scarificare)

• Din anul 1000 în India, China• 300 milioane de morti in sec XX• 1977 eradicată

Vaccinarea antivariolicã

• In 1798, Edward Jenner a raportat observatiile sale referitor la boala similară la vaci, cowpox, observând similarităţile dintre boala la om şi la animal ( smallpox, cowpox)

• Experiment: inoculare cu material din leziunile crustele vacilor infectate- inoculare a unui organism cu virulenţă mica împotriva îmbolnăvirii cu un virus înrudit, patogen periculos ( procedeu cunoscut ca variolare)

Vaccinarea antivariolicã

• Acesta produce o infecţie pustulară şi fiind înrudit antigenic cu virusul variolei, conferã protecţie antivariolică. Vaccinarea persoanelor sănătoase s-a realizat cu lichidul recoltat din pustulele de pe ugerul vacilor.

• Imunitate încrucişată

• epidemii de a lungul istoriei omenirii

• Înainte de vaccinare, 95% dintre oameni contractau o forma de boală, 25% mortalitate, supravieţuitorii desfiguraţi sau orbi

• Ulterior vaccinarea s-a realizat cu tulpina obţinuta din alt virus, vaccinia, care este mai apropiat structural şi antigenic decat v. cowpox si confera o imunitate mai bună

• EDWARD JENNER: PARINTELE VACCINARII, a deschis o noua era in controlul bolilor infectioase

• Vaccinarea impotriva variolei: pana in 1972

• dar se pastreaza in rezervele USA cate o doza pentru fiecare cetatean.

• Ultimul caz in USA 1949

• Ultimul in lume, Somalia, 1977

• In prezent, reintroducerea deliberata ar fi un eveniment devastator ( “bioweapon”)

• Mortalitatea este 30% la persoanele nevaccinate, nu exista tratament specific.

• Variola considerata cea mai devastatoare boala infectioasa, are acum un potential si mai devastator. vaccinarea in USA oprita de peste 25 ani, populatia e susceptibila.

• Astazi virusul detinut in 2 laboratoare aprobate, USA si Russia.

• CDC: Agent categoria A ( cu cel mai mare potential distrugator pentru sanatatea publica)

Termenul de vaccinare

Utilizat pentru a descrie masurile profilactice care utilizeaza microorgansimele sau produsele lor pentru a induce imunitatea

Imunitate= starea de rezistenta la boli

Pentru bolile in care rezervorul este reprezentat de indivizii infectati

• Ex. Variola, poliomielita, rujeola

• Programele de vaccinare globala au potentialul de a ERADICA boala permanent

• La începutul secolului al XX-lea majoritatea familiilor aveau în general peste 6 copii, un motiv fiind şi faptul ca cel puţin unul din patru copii mureau din cauza infecţiilor ca gripa, rujeola, scarlatina, etc.

• Între 1920 şi 1940 SUA au fost devastate de poliomielită, boală care a dus la apariţia a numeroase decese şi a numeroase alte victime cu sechele ( paralizii), aceasta influenţând dezvoltarea şi cercetarea pentru descoperirea vaccinurilor antipoliomielitice

Louis Pasteur

• Perioada ştiinţifică a imunologiei a fost inaugurată de Louis Pasteur (1822-1895).

• Denumirea de vaccin a fost dată de Pasteur, în amintirea produsului recoltat de Jenner din leziunile de pe ugerul vacii (vaccinia). Denumirea de vaccin s-a păstrat pentru toate produsele folosite pentru profilaxia unei infecţii.

Louis Pasteur

• Pasteur a fundamentat ştiinţific practica producerii şi utilizării vaccinurilor, demonstrând că patogenitatea şi virulenţa bacteriilor şi virusurilor patogene nu sunt fixe şi în anumite condiţii se pot diminua

Louis Pasteur

• Prin anumite artificii de tehnică un agent virulent care de regulă determină o infecţie mortală, poate fi transformat într-un agent care produce o infecţie uşoară, fără semne clinice, dar creează o rezistenţă foarte solidă (vaccinurile atenuate).

Louis Pasteur

• Pasteur a atenuat virulenţa agenţilor patogeni prin douã metode: prin învechirea culturilor şi prin cultivarea la temperaturi ridicate.

• Pasteur a descoperit trei vaccinuri: al holerei găinilor, al antraxului la ovine şi al rabiei.

Pasteur

• Agentul infecţios al rabiei nu a fost evidenţiat de Pasteur, el a utilizat ţesut nervos medular sau creier de la iepurele infectat experimental, pe care l-a modificat prin uscare în prezenţa hidroxidului de potasiu.

• A obţinut un vaccin care, administrat cât mai repede după muşcătura animalului rabid, creează o stare de rezistenţă, în absenţa căreia infecţia rabică evoluează invariabil spre moarte.

Pasteur

• Cercetările lui Pasteur au pus bazele Imunologiei medicale şi ale obţinerii şi utilizării pe baze ştiinţifice a vaccinurilor.

• A urmat o perioadă în cursul căreia s-au înregistrat progrese importante în obţinerea şi administrarea vaccinurilor.

Hans Buchner

• Conceptul de imunitate umorală s-a dezvoltat pe baza analizei activităţii antibacteriene a componentelor serului.

• Hans Buchner este considerat fondatorul teoriei umorale.

• În 1890 el descrie alexinele sau “substanţele protective” care există în ser sau alte fluide biologice şi care sunt capabile să omoare microorganismele.

Paul Erlich

• Alexinele, ulterior renumite “complement” de Paul Erlich sunt componentele solubile ale sistemul imun înnăscut care leagă imunitatea umorală de cea celulară.

Emil von Behring

• În 1890 medicul german Emil von Behring obţine o antitoxină antidifterică, ce nu omora bacilul difteric dar neutraliza toxinele bacteriene.

• Von Behring a descoperit că sângele animalelor imunizate conţine antitoxine şi a iniţiat seroterapia;

Emil von Behring

• a obţinut premiul Nobel pentru medicină cu această descoperire a sa şi pentru dezvoltarea terapiei serice a difteriei.

• Primul vaccin antidifteric a fost obţinut în 1913 tot de către Behring

Emil von Behring

• În 1923, Behring a organizat producţia de seruri imune, preluată de Institutul Pasteur din Paris (înfiinţat în 1894) şi apoi de Institutul Babeş şi de Institutul Cantacuzino

Kitasato şi Behring

• Shibasaburo Kitasato lucrează cu Behring pentru obţinerea unei antitoxine dintr-o cultură pură de bacil tetanic.

• Kitasato şi Behring demonstrează valoarea terapeutică a antitoxinei în prevenirea tetanosului prin producerea imunităţii pasive la animale

Ilia Mecinikov

• Ilia Mecinikov (1845-1915)descoperă procesul de fagocitoză şi procesul inflamator ca metode de apărare antimicrobiană.

• Primeşte premiul Nobel pentru medicină în 1908.

Ladisla Deutsch (Detre)

• Ladisla Deutsch (Detre) (1874-1939) defineşte antigenul şi anticorpii în 1899 iar în 1890 Erlich (1854-1915) propune primul model al reacţiei antigen anticorp.

Paul Erlich

• Paul Erlich sintetizeaza Salvarsul, prim pas în chimioterapie, descrie autoimunitatea ("horror autotoxicus").

• Este laureat al premiului Nobel în 1908 impreună cu Ilia Metchinikov

K. Landsteiner

• În 1930, K. Landsteiner a evidenţiat o structură antigenicã pe suprafaţa hematiilor umane şi a stabilit existenţa sistemului antigenic ABO, precum şi a normelor ce trebuie respectate în practica transfuziei de sânge.

Santiago Ramón y Cajal

• Tratarea preparatului de toxină cu formol 4%o şi menţinerea amestecului la 39 C pentru o perioadă de timp, este urmată de pierderea completă a proprietăţilor toxice.

• Preparatul atoxic este inofensiv şi poate fi administrat în cantităţi relativ mari, fără să determine efecte patologice.


• Preparatul atoxic îşi păstrează proprietăţile imunogene şi induce o stare de rezistenţă a organismelor imunizate.

• Sub acţiunea combinată a formolului şi temperaturii, toxinele difterică şi tetanică au fost transformate în anatoxine


• 1906 premiul Nobel împreună cu Golgi pentru descoperirile asupra sistemului nervos

• 117413 Ramonycajal asteroid descoperit pe 8 ianuare 2005.

• Cercetările de biochimie (1930-1950) au permis elucidarea structurii moleculare a antigenelor, a imunoglobulinelor şi a haptenelor.

• Mc Farlane Burnet (1959) a elaborat teoria selecţiei clonale a răspunsului imun, iar J.F.A.P.Miller (1960) a stabilit rolul esenţial al timusului în dobândirea competenţei funcţionale a limfocitelor T.

• R. Good (1960) a evidenţiat rolul bursei lui Fabricius în geneza sistemului imunitar la păsări.

J. Dausset

• J. Dausset (1954) a demonstrat cã pe suprafaţa celulelor oricărui organism se găsesc o serie de molecule (antigene), care conferă fiecărui organism o individualitate antigenică unică.

J. Dausset

• Datorită acestor antigene, reacţiile care sunt determinate de o grefă de ţesut sau de organ, pot evolua în mod diferit: între organismele foarte înrudite, grefa este foarte bine tolerată iar o grefă între organisme cu diferenţe majore de ordin genetic produce o reacţie de respingere care este cu atât mai rapidă cu cât diferenţele antigenice sunt mai mari.

J. Dausset

• Antigenele suprafeţei celulare care conferă individualitate biochimică unică fiecărui organism, se numesc antigene de histocompatibilitate. Evaluarea diferenţelor celor doi parteneri (donor şi receptor) în ceea ce priveşte moleculele de histocompatibilitate, este esenţială înainte de grefarea organului.

• 1939: incompatibilitatea feto-materna (Levine)• 1956: auto-anticorpii anti-tiroglobulina (Roitt si Doniach)• 1958: teoria selectiei clonale (Burnet – 1960 si Jerne -

1984)• 1958: MHC la om, HLA (Dausset - 1980)• 1958: toleranta (Medawar - 1960)• 1958: structura anticorpilor (Perter si Edelman -1972)• 1960: radioimunologia (Yalow – 1977 si Berson)• 1962: rolul timusului (Miller)

• 1963: genele raspunsului imediat (Benacerraf – 1980 si McDewitt)

• 1974: restrictia allogenica (Doherty si Zinkernagel - 1996)

• 1975: hibridoamele si anticorpii monoclonali (Tonegawa – 1987 si Leder)

• 1984: genele TCR (Davis)• 1995: genele susceptibilitatii la diabetul

autoimun (Todd si colab.)

100 de ani, copiii primeau un singur vaccin - cel antivariolic.

• Azi pot primi până la 11 vaccinuri de rutină.

• Deşi unele vaccinuri sunt în combinaţie (DTPa-IPV, DTPa-IPV-Hib), unii copii pot primi pînă la 20 de injecţii până la vârsta de 2 ani.

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

• Celulele sistemului imun:

1.Celulele efectoare ale imunitatii specifice (limfocitele B si limfocitele T)

2.Celulele efectoare ale imunitatii nespecifice (celulele natural ucigase NK, celulele mononucleare fagocitare – monocite/macrofage, celulele granulocitare)

3.Celulele prezentatoare de antigen

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

• Organele limfoide:

1.Organele limfoide primare (maduva osoasa hematogena, timusul)

2.Organe limfoide secundare (ganglioni limfatici, splina, tesutul limfoid asociat mucoaselor, sistemul imun al pielii)

Efectele sistemului imun

• Pozitive:

– Protecţie anti non-self

– Eliminarea selfului alterat

• Negative:

– Discomfort (inflamaţie)

– Afectarea selfului (autoimunitate)

Tipuri de imunitate (înnascută/dobândită, activă/pasivă).

Apărarea nespecifică a organismului ( Bariere, celule: Fagocitoza, proteine).

Imunitatea. Definiţie:

• Imunitatea poate fi definită • 1.ca o condiţie în care organismul, în contact cu

un agent patogen (microbian sau de altă natură) nu contractează în mod specific starea patologică (boala) indusă de agentul patogen respectiv

• 2.totalitatea mecanismelor de apărare împotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,paraziţi) şi a structurilor non-self.

Rolul sistemului imun

• Rolul sistemului imun este de a preveni sau limita infecţiile produse de microorganisme ( bacterii, virusuri, paraziţi, fungi),

• de inactivare a toxinelor bacteriene,

• de distrugere a celulelor infectate viral

• şi a celulelor tumorale.

Mecanismele de apărare ale gazdei

• Sunt reprezentate de 2 sisteme complementare care interacţionează frecvent între ele:

• MECANISME DE APĂRARE NESPECIFICE (ÎNNĂSCUTE)

• MECANISME DE APĂRARE SPECIFICE (DOBÂNDITE)

Nu apare memorie

imunologică

Antigen independentă

Fără timp de latenţă

Nu este antigen specifică

Antigen dependentă

Cu timp de latenţă

Antigen specifică

Apare memorie

imunologică

Înnăscută - NESPECIFICĂ Dobândită - SPECIFICĂ

Apărarea

I Mecanismele de apărare nespecifice ( care protejează împotriva microorganismelor în

general, nu specific).

• Se pot clasifica în 3 mari categorii:• Barierele fizice reprezentate de tegumentele

şi mucoasele intacte• Celulele fagocitare reprezentate de

neutrofile, macrofage şi celulele NK („Natural Killer”)

• Proteine de tipul complementului, lizozimului, interferonului.

II Mecanismele de apărare specifice

• Sunt mecanismele mediate de:

• anticorpi produşi prin activarea limfocitelor B

• limfocite T

I.Mecanismele de apărare nespecifice

• Tegumentul şi mucoasele

• Tegumentul intact reprezintă prima linie de apărare împotriva multor microorganisme. Tegumentul este o barieră mecanică iar acizii graşi produşi de glandele sebacee ale pielii au activitate antibacteriană şi antifungică.


• Ph ul acid al pielii, datorat acizilor graşi, reprezintă un alt factor cu efect antimicrobian.

• microorgansimele care trăiesc pe şi în straturile superficiale ale tegumentului sunt inofensive atât timp cât nu invadează organismul

Bariere intacte: tegument, mucoase


• C. Mucoasa tractului respirator este o alta linie importantă de apărare, prezintă cili şi este acoperită de mucus.

• Miscarile coordonate ale cililor conduc mucusul înspre cavitatea nazală şi cavitatea bucală, acolo unde bacteriile prinse în mucus pot fi eliminate.

• Aparatul mucociliar numit şi „liftul ciliar” poate fi afectat de alcool, fum de ţigară, virusuri şi predispun gazda la infecţii bacteriene.

Alte mecanisme protectoare ale aparatului respirator

• -Lizozimul din mucus (se găseşte şi în lacrimi)

• -Perii nazali

• -Reflexul de tuse ( ce previne aspirarea în plămâni)

Lizozimul (muramidază)

• o enzimă bacteriolitică cu greutate moleculară de 14,4 kiloDaltoni(kDa).

• Are capacitatea de a distruge peretele celular al bacteriilor Gram-pozitive (în special), prin hidrolizarea legăturii glicozidice β-1,4 dintre acidul N-acetilmuramic (NAM) şi N-acetilglucozamină (NAG) (carbohidraţi prezenţi în peretele bacterian)

• Se găseşte în cantitate mare în secreţii, lacrimi, salivă, mucus, citoplasma neutrifilelor polimorfonucleare

Lizozim

Epiteliu ciliar columnar (trahee, bronhii, bronhiole)

Mecanismele de apărare nespecifice

• Macrofagele alveolare

Reflexul de tuse, strănut

Mecansimele nespecifice de la nivelul tractului digestiv includ:

• -enzimele salivare• -PH ul acid de la nivelul stomacului• -enzimele degradative şi macrofagele de la

nivelul intestinului subtire• Reflexe: voma, • diaree- de eliminare a mari cantitati de

microorganisme

Mecanisme nespecificeFlora saprofită

• Flora saprofită de la nivelul tegumentului, nazofaringelui, vaginului, colonului, împiedică dezvoltarea şi multiplicarea bacteriilor patogene la aceste niveluri.

• Importanţa florei saprofite este observată în terapia antibiotică cand se suprimă aceste microorgansime benefice, permiţând unui microorganism Clostridium difficile sa produca infecţii de tipul colitei pseudomembranoase sau a Candidei albicans sa produca infectii vaginale (candidoze vaginale).

Mecanisme nespecifice

• Mucoasa vaginală este protejată de un pH acid produs de lactobacili ce fac parte din flora saprofită locală

• Acţiunea de spălare a urinii a aparatului urinar în timpul micţiunii

Celulele fagocitare

• reprezentate de neutrofile,

• macrofage şi

• celulele NK („Natural Killer)

Celulele fagocitare

• Neutrofile (PMN): fagocite, rol în fagocitoză şi degradarea intracelulară

• Macrofage: fagocite ( sistemul monocito-macrofagic)

• Celule NK, K : citoliză directă şi mediată de anticorpi

FAGOCITE: Neutrofilele

FAGOCITE: Neutrofilele

moarte intracelulară,

inflamaţie,

distrucţii tisulare

–Nucleu şi citoplasmă caracteristice

–Granulaţii

–Marker membranar CD67

fagocitoză,

FAGOCITE:MacrofageleFAGOCITE:Macrofagele

-fagocitoză, -moarte intra şi extracelulară, -reparaţie tisulară, -prezentarea antigenului în cadrul răspunsului imun specific

•Nucleu caracteristic•Marker membranar: CD14 (receptor LPS)•Aderă la plastic şi sticlă

Celule killer nespecificeCelule killer nespecifice

•Celule NK şi LAK

•Celule K

•Macrofage activate

•Eozinofile

•Celule NK şi LAK

•Celule K

•Macrofage activate

•Eozinofile

Toate “ucid”

organisme străine

(nonself) şi self alterat

Toate “ucid”

organisme străine

(nonself) şi self alterat

Celulele natural ucigaşe (NK)Celulele natural ucigaşe (NK)

Limfocite cu granulaţii mari

(LGL)

Omoară celule infectate şi

celula maligne

Markeri membranari:

CD56 şi CD16 + absent CD3 Activate de IL2 şi IFN-

celule LAK omoară celule transformate şi maligne

Limfocite cu granulaţii mari

(LGL)

Omoară celule infectate şi

celula maligne

Markeri membranari:

CD56 şi CD16 + absent CD3 Activate de IL2 şi IFN-

celule LAK omoară celule transformate şi maligne

Celulele KCelulele K

Nedefinite morfologic

Au receptor de IgG tip Fc

Recunosc ţinte

“împachetate” în anticorpi

Pot fi celule NK (IgG),

macrofage (IgG),

eozinofile (IgE) sau alte

tipuri celulare (IgG)

Nedefinite morfologic

Au receptor de IgG tip Fc

Recunosc ţinte

“împachetate” în anticorpi

Pot fi celule NK (IgG),

macrofage (IgG),

eozinofile (IgE) sau alte

tipuri celulare (IgG)

NK, LAK

• Natural killer

• Lymphokine activated killer cells

Proteine

• Proteine de tipul:

• Complementului: opsonizare

• TNF alfa: activare fagocite

• Lizozimului: hidroliza peptidoglicanului

• Interferonului: sunt proteine antivirale

• Lactoferina: extrage fierul bacterian

Răspunsul inflamator şi fagocitoza

• Prezenţa microorganismelor în organismul gazda produce apariţia răspunsului inflamator.

• Acesta e caracterizat clinic prin aparoţia la locul infecţiei a următoarelor semne::

• Înroşire• Tumefiere• Caldură• Durere• Impotenţă funcţională• („Rubor, Tumor, Calor, Dolor, Functiolesa”)

• Aceste semne apar prin creşterea fluxului sanguin, creşterea permeabilităţii capilare şi difuziunea fluidelor şi celulelor în ţesuturi.

• Permeabilitatea tisulară crescută se datorează mediatorilor chimici:

• Histamina• Prostaglandine• Leukotriene• Bradikinina este un mediator important al durerii.

• Dintre celulele care apar la locul infecţiei si care au funcţii de fagocitoză, primele sosite sunt neutrofilele ( predomină în infecţii acute piogene) şi macrofagele ( predominante în infecţii cronice sau granulomatoase)

• Anumite proteine, numite „proteine de fază acută” sunt produse de asemeni precoce în cursul inflamaţiei.

• Cea mai cunoscută proteină de fază acută este proteina C reactiva (PCR) care este sintetizată de ficat şi joacă rol în activarea căii alterne a complementului prin legarea de suprafaţa bacteriană.

• Importanţa efectului inflamator din infecţii este dovedit de capacitatea medicamentelor antiinflamatorii (corticosteroizi) de a scădea rezistenţa la infecţii.

FAGOCITOZA

• face parte din raspunsul inflamator, proces în care bacteriile sunt înglobate „fagocitate”de celulele polimorfonucleare PMN şi macrofage.

• PMN reprezinta aproximativ 60% din leucocitele circulante şi numărul lor creşte semnificativ în timpul unei infecţii, apărând leucocitoza .Exista şi excepţii,ca în febra tifoidă în care se produce leucopenie prin infecţia la nivel medular).

• Creşterea PMN este determinată de factorii de stimulare a producţiei de granulocite produşi de catre macrofage imediat dupa infecţie.

Etapele fagocitozei:

• 1.Chemotaxia

• 2.Migrarea

• 3.Ingestia

• 4.Distrugerea

Chemotaxia

• reprezintă procesul de atragere la locul infecţiei, este determinată de factorii chemotactici: fractiunea c5a a complementului, kalikreina (este un factor chemotactic dar şi enzima care catalizează formarea de bradikinină)

Chemotaxia

Ataşarea PMN la endoteliul vascular

• Ataşarea PMN la endoteliul vascular de la locul infecţiei este mediată de interacţiunea dintre PMN cu selectinele (proteine de la nivelul endoteliului) apoi de interacţiunea cu Integrinele, proteine numite proteine LFA (leukocyte factor associated protein) localizate pe suprafata PMN şi proteine ICAM (intercellular adhesions molecules) de pe suprafaţa celulelor endoteliale.

• Proteinele ICAM sunt stimulate de mediatorii inflamaţiei ((interleukina IL1 şi factorul de necroza a tumorilor (tumour necrosis factor)TNF)) produse de macrofage ca raspuns la prezenţa bacteriilor.

• Creşterea nivelului proteinelor ICAM determina ataşarea selectivă a PMN la locul infecţiei.

Migrarea PMN

• Permeabilitatea capilară crescută este determinata de mediatori ca histamina, kinine, prostaglandine ce cresc permeabilitatea capilara şi permit migrarea PMN

• prin peretele vaselor capilare spre locul infecţiei. Migrarea numită şi diapedeză apare in cateva minute.

Ingestia

• bacteriile sunt ingerate prin invaginarea membranei celulare a PMN în jurul bacteriilor şi formarea unei vacuole numită fagolizozom.

Ingestia

• Ingerarea bacteriilor de catre PMN este crescută de prezenţa imunoglobulinelor de tip G (IgG , opsonine) pe suprafaţa bacteriilor, proces numit opsonizare

Ingestia

• Opsonizarea este crescută de componenta C3 a complementului ( membranele celulare externe ale PMN şi macrofagelor au receptori pentru fragmentul Fc al Ig şi pt C3b

Ingestia

• C3b poate produce opsonizarea şi în absenţa IgG prin activarea complementului pe cale alternă, proces important în cazul bacteriilor şi fungilor ce activează calea alternă.

• În momentul ingestiei se activează o nouă cale metabolică numita „explozia sau rafala respiratorie „ (respiratory burst”) şi rezultă 2 agenţi bactericizi:

• Radicalul superoxid• Peroxidul de hidrogen

Sistemul complement

Distrugerea

• Distrugerea bacteriană în interiorul fagozomului este un proces în două trepte:

• 1.Degranularea granulară, existând două tipuri de granule:

• -granule lizozomale mari, reprezintă 15%, conţin mieloperoxidază, lizozim şi alte enzime degradative.

• -granule lizozomale mici, reprezintă 85%, reprezentate de lactoferine, proteaze, nucleaze şi lipaze

• 2.Producerea de ioni de hipoclorit care sunt cei mai puternici agenti bactericizi.

Macrofagele:

• Macrofagele: trec prin acelaşi proces, migrare, ingestie, distrugere, cu mici diferenţe:

• a. Macrofagele nu poseda mieloperoxidază şi nu pot produce ion hipoclorit dar produc H2O2 şi superoxid

• b.Anumite microorgansime ca Mycobacterium tuberculosis, Brucella, Toxoplasma , sunt ingerate şi rămân viabile şi se multiplică în aceste celule. Granuloamele formate în cursul acestor infecţii contin multe macrofage (exemplu granuloamele tuberculoase).

• c. Macrofagele secretă activatorul plasminogenului (proenzima) ce se tranformă în plasmină ce dizolvă cheagul de fibrină.

Importanţa procesului de fagocitoză

• este subliniată e urmatoarele observaţii:• 1.infecţii repetate ce apar la copiii cu defecte

genetice ale procesului de fagocitoză• Ex boli granulomatoase cronice în care

fagocitele nu pot omorî bacteriile ingerate din cauza unui defect al oxidazei NADP şi incapacitatea de a genera H2O2.

Importanţa procesului de fagocitoză

• Sindromul Chediak-Higashi în care se formează granule lizozomale anormale ce nu pot fuziona cu fagozomul, astfel încât deşi bacteriile sunt ingerate acestea supravieţuiesc.

• 2. Infecţii frecvente ce apar la pacienţii. cu PMN sub 500/microlitru ca rezultat al terapiei imunospresive sau iradierii. Infecţiile sunt frecvent cauzate de oportunişti, ce produc foarte rar infecţii la persoane cu răspuns imun normal.

Febra

• Infecţiile produc o creştere a temperaturii corpului datorita pirogenului endogen.(Interleukina 1,IL1), eliberată de macrofage.

• Febra poate fi un răspuns de apărare deoarece un număr mare de bacterii şi virusuri cresc mai încet la temperaturi crescute.

• Toate componentele sistemului de apărare nespecific sunt modulate de produşi ai imunităţii specifice ca: interleukine, interferon gamma, anticorpi.

II. Mecanismele de apărare specifică, mecanismele imune,

imunitatea• Există 2 tipuri de imunitate:• Imunitatea naturală sau înnăscută care există

în absenţa expunerii la un microrganism • Imunitatea dobândită care poate fi activă prin

expunerea la microorganisme şi pasivă prin primirea de anticorpi preformaţi în altă gazdă.

Imunitatea naturală, înnăscută

• Anumite specii au imunitate înnăscută împotriva anumitor microorgansime.

• De exemplu Shigella spp. nu produce infecţii decat la primate (om şi cimpanzei).


• Anumite grupe rasiale sunt mai rezistente la anumite infecţii de exemplu persoanele.cu pielea mai deschisă sunt mai rezistente la forma diseminată a coccidioidomicozei( 1/10 faţă de persoanele cu pielea mai închisă la culoare)


• Vârsta este un factor important. • Copiii mai ales nou născuţii şi pacienţii vârstnici

sunt mai susceptibili la infecţii dar pentru anumite boli virale, copiii mici fac infectii inaparente in timp ce copiii mai mari şi adultii tineri fac forme severe de boala (explicaţia pentru aceasta evoluţie in poliomielită nu e cunoscută).


• Imunitatea naturala înnăscută este rezistenţa ce apare în absenţa contactului cu antigenul şi este nespecifică


• Include :• mecanismele gazdei:bariere anatomice

(tegumente şi mucoase), • celule („Natural Killer”, NK), • proteine( cascada complement,

inteferonul), • Fagocitoza• Inflamatia

Imunitatea dobândită activ

• Apare după expunere, este specifică şi este mediată de anticorpi în imunitatea umorală şi de limfocitele T helper şi citotoxicîn imunitatea celulară).


• Este rezistenţa indusă după contactul cu antigene străine, de exemplu diferite microorganisme.

• Rezultă în urma unei infecţii clinice, subclinice, imunizare cu vaccin cu agenti infectioşi vii sau omorâţi sau antigenele lor, expunerea la toxine.


• Gazda produce un răspuns imun constând în anticorpi (Ig) şi limfocite helper şi citotoxice.

• Prezintă ca avantaj major persistenţa .pe termen lung, apariţia răspunsului anamnestic secundar.

• Se produc rapid cantităţi mari de anticorpi la antigenele pe care sistemul imun le-a întâlnit anterior.


• Dezavantajul poate fi reprezentat de raspuns mai tardiv(vezi raspuns imun primar)

Imunitatea dobândită pasiv, imunitatea pasivă

• Este o formă de protecţie temporară împotriva unor microorgansime şi este realizată prin administrarea de ser ce conţine anticorpi preformaţi de la o persoană sau de la un animal imunizat.

• Imunitatea pasivă fiziologică , normală apare prin trecerea transplacentară a IgG sau prin lapte matern a IgA, foarte importantă pentru copilul nou născut.

• Prezintă ca avantaj prezenţa unei cantităţi mari de anticorpi disponibili prompt


• Ca dezavantaj este durata de viaţă scăzută a anticorpilor, concentraţia scade rapid pe măsura degradării proteinelor. Durează 1-2 luni



• Administrarea de anticorpi preformati poate salva viaţa pacienţilor în boli toxigene ca de exemplu în difterie, tetanos, botulism pentru inactivarea rapidă a exotoxinelor


• Se poate folosi administrarea de anticorpi preformaţi împotriva. anumitor virusuri care produc boli ca rabia, hepatita A, hepatita B. în perioada de incubaţie pt a limita multiplicarea virală.


• Ca dezavantaj este durata scazută de viaţă a anticorpilor deci a imunităţii induse şi posibilitatea apariţiei de reacţii de de hipersensibilizare.

Imunitatea activ-pasivă

• Se obţine prin administrarea de anticorpi preformaţi ( Ig) pentru protecţie imediată şi vaccin ce permite imunizarea pe termen lung. Se administrează în zone diferite pentru a împiedica anticorpii să neutralizeze imunogenii din vaccin.

Celulele prezentatoare de antigen (antigen presenting cell) APC

Celulele sistemului imun

Documents

Curs i Imunologie Si Imunopatologie.alb Ppt