LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

CURSUL IVLEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

I. GENERALIT|}I

Leucemia limfatic\ cronic\ este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonal\ [i acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu func]ie imatur\. Ini]ial, acestea sunt prezente n m\duva osoas\ [i s^nge, pentru ca ulterior, prin progresia bolii s\ se acumuleze n ganglioni, splin\, ficat [i alte organe, determin^nd m\rirea de volum a organelor respective.

Diagnosticul se bazeaz\ pe imunofenotiparea limfocitelor din s^ngele periferic, permi]^nd `n acela[i timp, eliminarea celorlalte hemopatii limfoide leucemizate cu care trebuie facut diagnosticul diferen]ial. In aproximativ 50% din cazuri, atitudinea terapeutic\ se bazeaz\, ini]ial, pe o simpl\ supraveghere activ\.II. EPIDEMIOLOGIE

Este forma cea mai frecvent\ de leucemie la adult, reprezent^nd aproximativ 30% din leucemiile din ]\rile occidentale. Apare predominant la persoanele de peste 50-55 ani, fiind rar\ nainte de 40 ani (doar 10 % din cazuri). Inciden]a bolii depinde de grupul de v^rst\, cresc^nd de la 5,2 la 30,4 cazuri la 100.000 de persoane ntre 50 [i respectiv 80 ani. Reparti]ia pe sexe eviden]iaz\ o predominan]\ masculin\ (sex ratio variaz\ `ntre 1,4/1 [i 3,2/1).

III. ETIOLOGIA

Etiologia LLC r\m^ne o necunoscut\. Au fost semnala]i o serie de factori ce par a se asocia mai frecvent cu o inciden]\ crescut\ a bolii, f\r\ a fi demonstrat\ o corela]ie ferm\ :

Expunerea la unele produse chimice utilizate `n agricultur\ (insecticide, ierbicide, fertilizatori).

Expunerea la agen]i fizici nu sunt argumente clare `n favoarea expunerii la radia]ii ionizante sau la c^mpul electromagnetic ca factor favorizant `n apari]ia LLC.

Expunerea la agen]i chimici `n mediul industrial - benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon, xilen, [.a.

Factori de mediu. Unele studii au eviden]iat un risc crescut la fum\tori [i la cei care utilizeaz\ anumite produse cosmetice.

Asocierea cu anumite infec]ii virale `n care agen]ii patogeni sunt HTLV-I [i II (human T-cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr

IV. PATOGENIE Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absen]a tipic\ de r\spuns la stimulii exogeni, absen]a unei prolifer\ri m\surabile [i un proces de apoptoz\ deficitar.

~n 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B. Mai pu]in de 5% din cazurile de LLC au fenotip T. Celulele B leucemice au trei tr\s\turi fenotipice principale :

expresia de antigene pan-B : CD19, CD20, CD21, CD24, asociind un antigen pan-T CD5, f\r\ alte antigene pan-T, [i CD23 ;

imunoglobuline membranare n cantitate redus\, cu acela[i tip de lan] u[or (kappa sau lambda) [i greu, n special M +/- D (conferind caracterul de monoclonalitate al prolifer\rii) ;

expresia CD79b (BCR), CD20 [i CD22 cu densitate scazut\.

Acumularea de limfocite `n m\duv\, s^nge, [i organele limfoide secundare se datoreaz\, `n special, unui defect al apoptozei `n aceste celule dec^t unui exces proliferativ. Acest fapt explic\ evolu]ia lent\ a bolii.

Analiza citogenetic\ a pus `n eviden]\ anomalii recurente de tipul : dele]ii 17p, 13q, 11q ; trisomia 12 De[i prezen]a unora dintre aceste anomalii are valoare prognostic\ pentru caz, c\utarea lor nu face, `nc\, parte din bilan]ul standard (dificult\]i tehnice, influen]a minim\ asupra strategiei terapeutice).

V. DIAGNOSTIC POZITIV

1. Manifest\ri clinice aproximativ 25% din pacien]i sunt asimptomatici n momentul diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alt\ patologie sau un control periodic, de rutin\ ;

simptomele ce pot marca debutul [i evolu]ia sunt : astenie, fatigabilitate, diminuarea apetitului, sc\dere n greutate, febr\ (rar), transpira]ii ;

adesea se remarc\ prezen]a unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni disemina]i, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurero[i ;

splenomegalie moderat\ (n 90% din cazuri polul inferior coboar\ la mai pu]in de 10 cm sub rebordul costal) ;

hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdalian\ (77%) ;

eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale [i retroperitoneale, de obicei nedureroase [i necompresive ;

uneori sunt semnalate infiltra]ii organice limfocitare, infiltra]ii cutanate (predominant n formele T).

2. Invetiga]ii paraclinicea. Hemograma eviden]iaz\:

hiperleucocitoz\ cu hiperlimfocitoz\ persistente la examene repetate. Limfocitele n valoare absolut\ sunt peste 5.000 10.000/mm3, de obicei ntre 30.000 [i 100.000/mm3. Adesea, limfocitele leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor mature .

restul formulei este normal sau poate asocia anomalii de tipul : anemie normocrom\, normocitar\, trombocitopenie (ambele produse prin insuficien]\ medular\, sechestrare splenic\ sau datorit\ fenomenelor autoimune care complic\ evolu]ia bolii), neutropenie ;b. Imunofenotiparea limfocitelor circulante prin citometrie in flux elementul esen]ial pentru diagnosticul pozitiv - demonstreaz\ tipul celular [i caracterul monoclonal al proliferatului.:

pozitivitatea markerilor B : CD19, CD20, CD22

expresia CD5 (marker pan-T, prezent pe o subpopulatie mica de celule B)

expresia IgM de suprafa]\ mai sc\zut\ fa]\ de limfocitele B normale caracterul de clonalitate : pozitivitatea lanturilor u[oare de tip Ig sau pozitivitatea CD23 [i negativitate CD10c. Mielograma [i biopsia medular\ - nu sunt absolut necesare pentru diagnostic.

Mielograma confirm\ diagnosticul, prin eviden]ierea unei infiltra]ii medulare limfocitare ce dep\[e[te 30% din celularitate. Infiltratul medular c^t [i periferic este realizat de limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina dens\, f\r\ nucleoli, cu citoplasm\ bazofil\, limitat\ la o band\ ngust\ n jurul nucleului. Infiltratul medular cre[te cu stadiul bolii.

Biopsia medular\ este util\ n demonstrarea tipului histologic de infiltra]ie medular\ - cu valoare prognostic\ : intersti]ial\, difuz\ (prognostic rezervat), sau nodular\ (prognostic bun).d. Biopsia ganglionar\

Nu este necesar\ pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui limfom malign nehodginian, subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation.

Poate fi necesar\ `n momentul `n care se suspicioneaz\ transformarea `ntr-un limfom agresiv.e. Tulburari imunologice - sunt frecvent asociate :

hipogamaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat\ cu masa tumoral\ ;

imunitatea celular\ perturbat\, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene ;

prezen]a unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip IgM, f\r\ a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale ;

anemie hemolitic\ autoimun\ ;

trombocitopenie autoimun\ ;

prezen]a de auto-anticorpi : anti-eritrocitari, anti-trombocitari, factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac antitiroidieni etc... anomalii cantitative [i calitative ale celulelor B, T [i NK normale.

f. Anomalii citogenetice.

studiile citogenetice clasice detecteaz\ anomalii cromozomiale clonale doar `n 40-50% din cazurile studiate. tehnicile de biologie molecular\ (FISH - fluorescence in-situ hybridisation, Southern blot, [i PCR-polimerase chain reaction) pun `n eviden]\ anomalii clonale in 80% din cazuri.

anomaliile semnalate sunt :

trisomia 12 (10 20 % cazuri),

dele]ia 13q14 (peste 50% din cazuri),

dele]iile 11q22-23,

dele]ia 17p13, al\turi de care se semnaleaz\ [i 14q+ (14q32).

Anomaliile citogenetice sunt depistate rar in clona leucemic\ precoce, ele apar adesea odat\ cu progresia bolii.g. Alte investiga]ii

Electroforeza proteinelor serice

Hipogamaglobulinemie.

Imunoglobulina monoclonala (10 % din cazuri) : IgM, uneori IgG, rar IgA.

Test Coombs direct :

c\utarea unei anemii hemolitice autoimune (complica]ie).

testul poate fi pozitiv f\r\ s\ se `nso]easc\ de anemie sau hemoliz\.

LDH [i uricemie (reflect\ `nc\rc\tura tumoral\).

Bilan] imagistic (scaner, echografie abdominal\) nu se realizeaz\ sistematic.Tabloul IParametrul diagnosticNCIIWCLL

Limfocite (x106/l)Celule atipice (%)

Durata limfocitozei

Limfocitoza medulara (%)

5; > 1 cel B (CD19, CD20, CD21, CD23) + CD5

< 55

Nespecificata

> 30

> 10 + fenotip B sau implicare medulara< 10 + ambele de mai sus

Nespecificat

Nespecificata

> 30

StadializareaRai modificata / BinetIWCLL

3. Diagnosticul pozitiv

Grupul de lucru interna]ional pentru studiul LLC (IWCLL) [i Grupul de lucru al National Cancer Institute (NCI) au f\cut recomand\ri n ceea ce prive[te criteriile de diagnostic, evaluarea r\spunsului terapeutic, [i indica]ii terapeutice. Criteriile recomandate de cele dou\ grupuri difer\ neesen]ial.

VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL

Pentru marea majoritate a pacien]ilor, diagnosticul de LLC este u[or de f\cut. Problemele de diagnostic diferen]ial sunt legate mai mult de dificult\]ile de clasificare al unui num\r de boli str^ns `nrudite sau de variante ale bolii. Oricum, `n cazurile `n care limfocitoza este sub 5 10 mii/mm3 sau limfocitele au un aspect atipic sau pleomorf, trebuie luate `n considerare alte patologii limfoproliferative.1. Etiologii benigne

diagnosticul diferen]ial este asigurat de catre examenul morfologic :

a) Hiperlimfocitoze T

Infec]ii cronice : tuberculoza, sifilis.

Infec]ii virale :

* Sindroame mononucleozice (EBV, VIH, CMV).

* Altele : VHB, VHC.

Infec]ii bacteriene : tusea convulsiv\ (rar\ la adult).

b) Hiperlimfocitoza B policlonal\ persistent\ Teren : femeie t^n\r\ fum\toare.

Limfocite bi-nucleate.

Asocierea cu HLA-DR7 [i prezen]a recurent\ a izocromozomului 3q.

Evolu]ia benign\.

2. Etiologii maligne : hemopatiile leucemizate.

diagnosticul diferen]ial se bazeaz\ predominant pe

Examenul morfologic al hemogramei .

Imunofenotipajul celulelor limfoide circulante.

Imunofenotipajul permite s\ se calculeze scorul Matutes care, atunci c^nd este crescut ( 4), este `n favoarea diagnosticului de LLC.

se poate recurge uneori la biologia molecular\.a) Hemopatii B

Leucemia prolimfocitar\ (LPL) :

* Morfologie : celule mai mari cu nucleol proeminent.

* Fenotip : imunoglobuline de suprafa]\ intens exprimate, FMC7+

* Prezentare clinic\ mai agresiv\ dec^t LLC

* Existen]a de forme de grani]\ LLC/LPL [i evolu]ia unor cazuri de LLC c\tre o LPL

Faza leucemica a unui LMNH :

* LMNH folicular :

Morfologie : celule mici cu nucleul clivat (`n boab\ de cafea)

Fenotip : FMC7+, CD23-, CD5-

Citogenetica : t(14;18) (crs 14 = locusul genelor lan]urilor grele ale Ig ; crs 18 = bcl-2)

Biologia molecular\ : c\utarea transcriptului IgH-bcl2

* LMNH cu celul\ de manta :

Morfologie : celule mai mari, cu nuclei neregula]i

Fenotip : CD5+ dar FMC7+ si CD23-

Citogenetica : t(11;14) (crs 14 = locus IgH ; crs 18 = ciclina D1)

Biologie molecular\ : c\utarea hiperexpresiei ciclinei D1

* LMNH cu celul\ marginal\.

* LMNH splenic cu celule viloase :

Morfologie : limfocite cu aspect " vilos "

Splenomegalie

Leucemie cu tricoleucocite:* Morfologie : celule limfoide cu prelungiri citoplasmatice fine (aspectul p\ros).

* Fenotip : CD5-, FMC7+,CD11c+, CD25+

Boala Waldenstrm

* Morfologie : proliferare lmfoplasmocitar\* Prezen]a unei IgM monoclonale circulante importante (macroglobulinemie)

b) Hemopatiile T

Leucemie prolimfocitar\ T :

* Morfologie : apropiata de cea a LPL B.

* Fenotip T (CD3+, CD4+).

* Prognostic defavorabil.

Leucemia cu celule T a adultului (ATL : Adult T-cell Leukemia) :

* Legat\ de infec]ia cu HTLV-I.

* Mofologie : nuclei polilobula]i, `n trefl\ sau un floare.

* Prognostic foarte rezervat.

Sindrom Sezary :

* Forma leucemic\ a unui limfom T epidermotrop (Mycosis fungoides).

* Morfologia : nucleu cerebriform.

* Fenotip T CD3+, CD4+.

Leucemie cu LMG (large granular lymphocytes : limfocite mari granulare) :

* Morfologie : citoplasma abundent\, prezen]a de granula]ii.

* Fenotip : T sau NK.

* Asocierea unei poliartrite reumatoide, neutropenie, splenomegalie (sdr Felty).Tablou III: Scorul MatutesMarker0 puncte1 punct

CD5+

CD23+

CD79b/CD22ForteSlaba

FMC7+

Immunoglobuline de surfaceForteSlaba

Realizarea frotiurilor de s^nge periferic constituie metoda de elec]ie pentru evaluarea ini]ial\ a posibilelor cazuri de LLC. Tehnicile de imunofenotipaj constituie principala tehnic\ de diferen]iere a limfocitozelor benigne de cele maligne [i de clasificare a ultimelor. Imunofenotiparea permite s\ se calculeze scorul Matutes care, atunci cand este crescut ( 4 ), este in favoarea diagnosticului de LLC. La aceasta se pot ad\uga tehnicile de analiz\ citogenetic\ [i de biologie molecular\ dar cu specificitate mai redus\.

VII. STADIALIZARELLC se prezint\ sub un spectru foarte larg n ceea ce prive[te durata de supravie]uire. Astfel, sunt cazuri cu boal\ avansat\, simptomatic\, asociind insuficien]\ medular\ [i cu o durat\ de supravie]uire de sub doi ani, p^n\ la cazuri ce pot r\m^ne asimptomatice [i stabile, pe durate de peste 20 ani. Aceast\ leg\tur\ ntre masa tumoral\ [i durata de supravie]uire a determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii, ca baz\ pentru atitudinea terapeutic\. Au fost realizate mai multe sisteme de stadializare dar, doar dou\ au r\mas n uzul general.Tabloul III. Clasificarea Rai (1975) :

StADIULCaract clinico-biologiceGrupa de riscsupravieTuirea

0

Limfocitoz\ n s^nge [i m\duv\

Risc sc\zutPeste 120 luni

I

IILimfocitoz\ n s^nge [i m\duv\ + adenopatii

Limfocitoz\ n s^nge [i m\duv\ + splenomeg [i sau hepatomegalie +/- ADPRisc intermediar96 luni

72 luni

III

IVLimfocitoz\ + anemie (Hb100g/l, Tr>100.000/mm3 + < 3 arii ganglionare*Risc sc\zut> 120 luni

BHb>100g/l, Tr>100.000/mm3 + >= 3 arii ganglionareRisc intermediar61 luni

CHb35g/l, IgA>20g/l, prezen]a de lan]uri u[oare peste 1g/24 ore, la electroforeza proteinelor urinare

II. Criterii minore

1. Infiltra]ie medular\ cu 10-30% plasmocite

2. Prezen]a unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus

3. Prezen]a de leziuni osteolitice

4. Normal IgM 5g/dl

3. Proteina Bence Jones urinar\ > 12 g/24 ore> 1,2 (mare)

Subclasificare : A : Func]ia renal\ normal\ (creatinina sub 2 mg/dl)

B : Func]ia renal\ alterat\ (creatinina peste 2 mg/dl)

Durie [i Salmon au utilizat c^teva criteii care exprim\ indirect masa tumoral\ : valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein\ monoclonal\ prezent\ `n ser, cantitatea de protein\ Bence Jones eliminat\ zilnic `n urin\ [i aspectul radiologic al oaselor ]int\. ~n func]ie de aceste elemente ei grupeaz\ boala `n trei stadii (I-III) corespunz\toare unei anumite mase tumorale (Tabel V). Prezen]a sau absen]a alter\rii func]iei renale subclasific\ fiecare stadiu `n B sau A.

IX. PROGNOSTICUL

Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravie]uire a pacien]ilor, durat\ ce variaz\ de la c^teva luni p^n\ la c^]iva (zece) ani. Mediana duratei de supravie]uire este de 30-36 luni.

Factorii principali care influen]eaz\ prognosticul sunt :

varsta peste 65 ani

PS 3 sau 4

Nivelul componentei monoclonale (IgG>70 g/l, IgA>50 g/l, prot Bence Jones>12 g/24 ore)

Anemie (Hb < 10 g/dl)

Hipercalcemia

Leziuni osteolitice avanste

Functie renala alterat\ (creatinina > 1,8 mg/dl

Nivel crescut al beta2-microglobulinei serice (-2 m)

Nivel crescut al proteinei C reactive (PCR)

Nivel crescut al LDH

Infiltrare plasmocitar\ medular\ peste 33%

Morfologia plasmoblastic\ a celulelor tumorale

Anomalii citogenetice

Indexul de proliferare plasmocitar\ (IPP) peste 1%

Al]i factori

a) Determinarea procentului de celule mielomatoase circulante

b) Dozarea albuminei albumina sc\zut\ are o valoare prognostic\ negativ\.

c) Anemia are o valoare prognostic\ negativ\ (secundar\).

Grupul Interna]ional de studiu al Mielomului a formulat un Sistem Interna]ional de Stadializarre (SIS) pe baza analizei a 11.171 de pacien]i trata]i cu terapii standard [i terapii in doze mari. Acest sistem are o utilitate practic\ mai mare:

risc sc\zut (-2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravie]uire median\ de 62 luni

risc intermediar (-2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl sau -2 m 3,5 5,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravie]uire median\ de 44 luni

risc crescut (-2 m > 5,5 mg/l) : supravie]uire median\ de 29 luni.

X. TRATAMENTUL Tratamentul mielomului multiplu este complex. El antreneaz\ decizii specifice fiec\rui caz, decizii care trebuie s\ ]in\ seama de o serie de factori : proliferarea `n sine, cu volumul [i agresivitatea sa, starea general\ [i organic\ a pacientului, prezen]a complica]iilor bolii, sensibilitatea terapeutic\ a tumorii, prognosticul la caz.

Mielomul multiplu face parte din afec]iunile cu poten]ial curabil redus. Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durat\ de supravie]uire c^t mai mare cu o calitate a vie]ii, optim\. Astfel se vizeaz\ :

stoparea progresiei clonei maligne

tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase [i prevenirea deform\rilor [i fracturilor patologice

prevenirea [i tratamentul durerii, simptom central al bolii

tratamentul complica]iilora) R\spunsul terapeutic

Nivelul componentei monoclonale din s^nge [i/sau urin\ reprezint\ un indicator al masei tumorale. M\surarea periodic\ a nivelului componentei monoclonale permite monitorizarea varia]iilor masei tumorale [i astfel reprezint\ metoda cea mai accesibil\ de apreciere a r\spunsului terapeutic la pacien]ii cu MM.

Sub tratament, componenta monoclonala scade p^n\ la un nivel la care r\m^ne stabil faza de platou care semnific\ starea de repaos a bolii.

Ob]inerea fazei de platou [i durata ei au o valoare prognostic\.

Remisiunea complet\ este definit\ prin dispari]ia complet\ a componentei monoclonale la examinarea serului prin imunofixare, asociat\ cu un aspect normal al m\duvei osoase.

Absen]a sc\derii proteinei monoclonale serice [i persisten]a proteinuriei Bence Jones sub tratament semnific\ o form\ rezistent\ la tratament [i impune trecerea la o terapie de a doua linie.

b) Mijloace terapeutice

Radioterapia cu un rol paliativ sau adjuvant. Indica]iile de elec]ie sunt reprezentate de: leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic uneori ameliorarea simptomatologiei se instaleaz\ relativ rapid;

`n fracturile patologice [i alte leziuni litice - pentru consolidare;

`n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecin\tate - cum este cazul leziunilor vertebrale cu compresie medular\;

plasmocitomul solitar;

formele extramedulare.

Chimioterapia

Reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu MM, ]in^nd seama de faptul c\, cel mai adesea, boala este sistemic\.

Trebuie trata]i :

pacien]ii asimptomatici dar afla]i `n stadiul II pentru prevenirea complica]iilor,

to]i pacien]ii simptomatici, care prezint\ complica]ii evolutive,

pacien]ii care au markeri de evolutivitate tumoral\

to]i pacien]ii cu afectare renal\ (aceasta poate fi reversibil\, sub tratament, la o mare parte dintre ei)

Tratamentul conven]ional - Chimioterapia conven]ional\ utiliz^nd agen]i alkilan]i : Melfalan (Melphalan, Alkeran) - tratamentul standard al bolii a fost reprezentat de asocierea Melfalan + Prednison, denumit\ [i cura Alexanian.

Ciclofosfamida (Endoxan) - agent alkilant, ca [i precedentul. Este eficace `n tratamentul MM. Este mai toxic asupra celulelor `n activitate. Se administreaz\ `n asociere cu Prednison.

Polichimioterapia - asocierea de droguri citostatice, `n tratamentul MM, a fost introdus\ la `nceputul anilor 70. Cele mai utilizate asocieri au fost VBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamid\, Prednison), VMCP (aceea[i f\r\ BCNU), VBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicin\, Prednison.Cura VAD (Vincristin\, Adriamicin [i Dexmetazona). Este utila `n special la pacien]ii care au o gref\ `n perspectiv\.

2. Corticosteroizii - Corticosteroizii au fost introdu[i `n tratamentul MM de c\tre Salmon. Ei pot fi utiliza]i ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) `n asociere cu agen]i citostatici. Corticoizii sunt eficien]i `n inducerea r\spunsului terapeutic, chiar [i `n cazurile refractare. Cel mai folosit este Dexmetazona.

3. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei.

Talidomida - Mecanismul s\u de ac]iune care `l recomand\ [i pentru utilizarea sa `n mielomul multiplu este reprezentat de: efecte imunomodulatorii, prevenirea leziunilor ADN induse de radicalii liberi, suprimarea angiogenezei, stimularea efectelor citotoxice mediate celular. Este utilizat\ `n monoterapie sau in asociere cu citostatice. Cele mai utilizate asocieri sunt cu Melfalan [i Prednison/Dexmetazona (MPT/MDT) sau cu Dexmetazona (TalDex). Efectele secundare antrenate de Talidomid\ sunt : sedarea, astenia, constipa]ia, rash cutanat, neuropatie periferica, accidente trombotice [i tromboembolice. Lenalidomida (Revlimid) - reprezint\ un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat talidomida, eficace `n mielomul multiplu at^t `n studiile preclinice c^t [i cele clinice.. 4. Inhibitori de proteazom bortezomib

Bortezomib (Velcade), denumit anterior PS-341, reprezint\ primul inhibitor de proteazom utilizat cu rezultate favorabile `n terapia mielomului. Efectele adverse comunicate sunt: manifest\ri gastro-intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferic\, uneori sever\ (la 30% dintre pacien]i). In prezent este utilizat `n terapia de prim\ linie mai ales la pacien]ii candida]i la auto-transplant.5. Transplantul de celule su[e hematopoietice

a) Autogrefa de celule su[e hematopoietice

Autogrefa utilizeaz\ celule su[e medulare sau periferice recoltate de la pacient `ntr-un moment de remisiune. Are avantajul de a evita limitarea pus\ de g\sirea unui donator poten]ial din cazul allogrefei.

R\spunsul este superior la cei trata]i c^t mai precoce dup\ diagnostic, pu]in pretrata]i [i cu un status general mai bun (0 - 1 OMS).

Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prima intentie sau utilizat cu ocazia primei rec\deri dup\ r\spunsul ob]inut post-chimioterapia `n doze standard. O nou\ strategie este cea a dublei grefe, fie o dubl\ autogrefa sau situa]ii `n care prima este autogref\ urmat\ de o allogrefa.

b) Allogrefa

Allogrefa utilizeaz\ un grefon (m\duv\ osoas\ sau celule su[e periferice ob]inute prin citaferez\) de la un donator, compatibil HLA. Principalii candida]i la donare fac parte din fratrie.

Date fiind v^rsta pacien]ilor [i [ansa de a avea un donator, num\rul celor tratabili `n acest mod, este redus (5-10%).

Allogrefa antreneaz\ o morbiditate [i mortalitate crescut\ datorit\ rec]iei gref\ contra gazd\ dar poate antrena o ameliorarea r\spunsului datorit\ efectului gref\ contra boal\. Rata mortalit\]ii variaz\ intre 15 [i 30% `n func]ie de centrul de transplant.

c) Strategia terapeutic\

Utiliz^nd criteriile recomandate de Grupul International de Studiu al mielomului, pacien]ii cu mielom sunt grupa]i `n cei cu forma simptomatic\ [i cu forma asimptomatic\.

Pacien]ii care sunt asimtomatici [i care nu au afectare organic\ nu trebuie trata]i p^n\ `n momentul `n care boala progreseaz\, fapt sus]inut de apari]ia de noi leziuni osoase la examenele imagistice, apari]ia hipercalcemiei, anemiei sau cre[terii nivelului seric al proteinei monoclonale. Pentru a fi sigur de necesitatea ini]ierii terapiei, poate fi necesar\ o perioad\ suplimentar\ de 6-8 s\pt\m^ni de supraveghere a pic-ului monoclonal.

Pacien]ii cu boal\ simptomatic\ sunt destina]i terapiei. Pentru ace[tia exist\ suficiente argumente, bazate pe studii randomizate, `n favoarea chimioterapiei `n doze mari sus]inute de grefa de celule su[e hematopoietice fa]\ de chimioterapia `n doze standard. Terapia intensiv\ asigur\ o rat\ superioar\ a r\spunsurilor complete [i o prelungiere a supravie]uirii globale [i f\r\ boal\. Totu[i, ]in^nd cont de anumite criterii la diagnostic ca: v^rsta, statusul performant, bolile asociate, factorii de prognostic, unii din acesti pacien]i vor avea ca indica]ie terapeutic\ de prim\ linie grefa de celule stem hematopoietice, `n timp ce ceilal]i vor primi numai chimioterapie standard. Tipul de tratament care se ini]iaz\ la pacien]ii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru gref\.

d) Tratamentul complica]iilor bolii

1. Hipercalcemia

Survine la aproximativ 30% dintre pacien]ii cu MM. Tratamentul este de urgen]\ datorit\ riscului de apari]ie a insuficien]ei renale [i a tulbur\rilor electrolitice. Se impun urm\toarele m\suri :

Corectarea deshidrat\rii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat) pentru a permite o diurez\ cotidian\ de minim 2.000 ml. Diureza antreneaz\ cre[terea elimin\rii sodiului [i, `n consecin]\, a calciului.

La cei cu diureza sc\zut\ sub rehidratare se vor utiliza diuretice : Furosemid 40-80 mg la dou\ ore, `n func]ie de diurez\ [i sub controlul ionogramei.

Administrarea de corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespun\toare de preparat injectabil. R\spunsul este rapid datorit\ sc\derii absorb]iei intestinale a calciului, inhibarea activit\]ii osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale.

Instituirea rapid\ a chimioterapiei la cei `nc\ netrata]i sau afla]i la distan]\ de ultima cur\.

Administrarea de bifosfonate (se leag\ la hidroxiapatita din os inhib^nd dizolvarea cristalelor, inhib\ func]ia osteoclastic\, reduc viabilitatea osteoclastic\)

Etidronat 7,5 mg/kg i.v. `n 4 ore, timp de 3-7 zile,

Clodronat 300 600 mg/zi, i.v. timp de 3-6 zile sau per os 800-3.200 mg/zi,

Pamidronat (cel mai activ bifosfonat, indicat `n hipercalcemiile maligne) se administreaz\ 30-90 mg `n perfuzie cu ser fiziologic timp de 3 ore. Toate aceste preparate pot fi administrate p.o. `n scop preventiv.

Calcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade absorb]ia intestinal\ [i cre[te eliminarea renal\ a calciului. Se administreaz\ `n asociere cu corticoizii.

2. Durerea

Este simptomul dominant al tabloului clinic la ace[ti pacien]i. Apare la peste 80% din pacien]i [i se datoreaz\ adesea afect\rii osoase. Controlul durerii este un proces strict individualizat. Recomand\ri :

mobilizarea pe c^t posibil a pacien]ilor

utilizarea unui analgezic corespunz\tor intensit\]ii durerii

utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca paracetamolul sau antiinflamatoriile nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate `n caz de trombocitopenie. ~n cazul `n care sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub form\ oral\ sau injectabil\, Mialgin.

corticoizii sunt utili `n tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. ~n acela[i context sunt utile bifosfonatele.

antidepresoarele triciclice sunt indicate `n calmarea durerilor de etiologie neuropat\ (amitriptilin\ 50-150 mg).

analgezile trebuie administrate cu regularitate dup\ o schem\ orar\ [i nu on demand

se vor prefera analgezicile orale

se va acorda aten]ie efectelor secundare ale analgezicilor pentru a fi rezolvate `n timp util

se va avea `n vedere asoierea de droguri non-analgezice (ca antidepresoarele, carbamazepina, gabapentina) `n caz de necesitate

radioterapia local\ poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale [i morfinice. Se pot utiliza doze sc\zute, adesea 8 Gy, frac]ionate sau `n doz\ unic\, cu aceea[i eficacitate. Leziunile mielomatoase sunt la fel de radiosensibile ca orice tip de metastaze osoase.

3. Hiperuricemia

Impune hidratare (minim 2.000 ml/zi `n cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului bicarbonat `n doze de 200-400 ml/zi) [i administrarea de Allopurinol 200-400 mg.

4. Hiperv^scozitatea

Impune realizarea de plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasm\ la dou\ s\pt\m^ni) asociat\ cu chimioterapie (efect de lung\ durat\).

5. Insuficien]a renal\

Afectarea func]iei renale este prezent\ la peste 30% din pacien]i la diagnostic. Afectarea renal\ este mai u[or de prevenit dec^t de tratat. Pentru preven]ie se impune :

tratarea rapid\ a oric\rei infec]ii urinare

plasmafereza `n caz de necesitate

hidratarea corect\ (de minim 3.000 ml/zi) sub tratament [i `n afara lui cu diurez\ alcalin\

tratamentul prompt al hipercalcemiei

demararea terapiei specifice, c^t mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale.

evitarea drogurilor nefrotoxice

La pacien]ii cu afectare major\ se prefer\ terapiile de tip VAD sau Dexmetazona `n monoterapie care nu sunt influen]ate de clearance renal [i au eficacitate rapid\.

6. Infec]iile

Infec]iile reprezint\ o complica]ie major\ la pacien]ii cu mielom. Infec]iile sunt mai frecvente `n perioadele de activitate ale bolii, `n primele 3 luni de tratament [i `n caz de rec\dere. Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie cosiderat `n context infec]ios. Apari]ia infec]iilor impune tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunz\toare germenului cauzal. Vor fi evitate aminoglicozidele.7. Complica]iile osoase

Prevenirea leziunilor (demineralizarea) [i complica]iilor osoase impun :

Mobilizarea frecvent\ - imobilizarea prelungit\ antreneaz\ demineralizare [i hipercalcemie.

Evitarea traumatismelor de orice natur\ care pot determina fracturi pe os patologic.

Utilizarea mijloacelor ortopedice de conten]ie (ex corsetul) `n cazul unor leziuni litice mari ce pot favoriza complica]ii majore (ex tasare vertebral\ cu protruzie anterioar\ [i compresie medular\.

Pentru instabilitatea vertebral\ cu risc de colaps complicat de durere, posibil\ compresiune nervoas\ se impune adresarea rapid\ `n servicii de neurochirurgie sau ortopedie. Se poate recurge la laminectomie de decompresiune [i radioterapie local\. Sau se poate recurge la tehnici noi de vertebroplastie sau cifoplastie.

Vertebroplastia implic\ injectarea percutan\, sub anestezie local\, [i ecran radiologic, de polimeta-acrilat sau un material biologic echivalent, `n corpul vertebral afectat. Acest lucru antreneaz\ calmarea durerii, solidearizarea vertebrei f\r\,`ns\, a reface `n\l]imea vertebrei. Pot fi tratate mai multe vertebre odat\.

Cifoplastia implic\ inser]ia unui mic balon gonflabil `n corpul vertebrei afectate. Se umfl\ balonul cu refacerea volumului vertebral apoi se extrage [i se injecteaz\ ciment `n cavitatea creat\.

Durerea osoas\ poate fi calmat\ prin iradiere local\ cu o doz\ de 8 Gy.

Fractura oaselor lungi impune stabilizare ortopedic\ urmat\ de o iradiere unic\ cu 8 Gy

Administrarea de bifosfonate

Utilizarea cronic\ de fluora]i (Ossin) `n asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva balan]a calcic\ cu remineralizare osoas\ [i diminuarea durerilor osoase.

8. Compresiunea medular\

Se poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvolt\rii intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral sau prin fractura sau tasarea vertebral\ cu deplasare anterioar\. Diagnosticul va fi stabilit de CT sau RMN, sau mielografe). ~n primul caz se impune interven]ia de urgen]\ cu laminectomie de necesitate [i corticoizi `n doze mari (Dexmetazona 8 mg la 6 ore). Se va asocia [i radioterapia local\, `n doze totale de 30 Gy cu rezultate bune. ~n a doua situa]ie se impune laminectomie de necesitate [i terapie de reconstruc]ie osoas\ a peretelui posterior.

9. Anemia

Anemia se asociaz\ la aproximativ 65% dintre pacien]ii cu mielom. Valoarea median\ a hemoglobinei este de 10,5 g/dl. Anemia este favorizat\ de terapia bolii dar nu trebuie uitate [i alte cauze asociate ca deficitul de fier, acide folic, vitamina B12, hipotiroidism.

Anemia la pacien]ii cu mielom reprezint\ o indica]ie de elec]ie pentru tratamentul cu Eritropoietina. Utilizarea acesteia impune c^teva reguli:

Eliminarea de la `nceput a unor cauze reversibile ale anemiei deficitul de fier, vitaminic.

Terapia cu EPO este indicat\ la pacien]ii sub chimioterapie, cu anemie manifest\

~n caz de anemie sever\, prost tolerat\ se pot asocia transfuzii cu mas\ eritrocitar\ p^n\ la dispari]ia simptomelor.

PAGE 24