22-Mar-15

1

1

LIMFOAMELE MALIGNE

NON-HODGKINIENE

CURS PENTRU STUDENTI

2

Limfoamele maligne sunt impartite in:

limfomul Hodgkin (LH)

limfomul non-Hodgkin(LMNH)

22-Mar-15

2

3

DEFINITIE

Limfoamele maligne non-Hodgkiniene

(LMNH) sunt tumori ale sistemului celular al

imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rar-

NK sau histiocite.

LMNH prezinta aspecte histopatologice,

trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si

agresivitate foarte variate.

Progresele din imunologie, citogenetica si

biologie moleculara stau la baza caracterizarii

clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame.

4

SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE

PRIMARE: MADUVA

TIMUSUL

SECUNDARE:

SPLINA

GANGLIONII LIMFATICI

PLACI PEYER

INEL WALDEYER

22-Mar-15

3

5

DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII

LIMFOCITELOR:

ANTIGEN INDEPENDENT ANTIGENT- DEPENDENT

LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII

SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE

IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA

MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII

LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA

CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN

INTREG ORGANISMUL

6

STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC:

CAPSULA FIBROASA SINUS SUBCAPSULAR CORTICALA: LY B, MF, HISTIOCITE, CELULE RETICULARE FOLICULI PRIMARI- LYB

FOLICULI SECUNDARI- CENTRU GERMINAL

- ZONA DE MANTA

PARACORTEX -LYT MEDULARA CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA DE SINUSURI LIMFATICE

SINUS MEDULAR

22-Mar-15

4

7

8

22-Mar-15

5

9

LIMFOAMELE:

Pot interesa orice organ sau tesut.

Localizarile principale sunt la nivelul organelor

constituite in mare parte din tesut limfoid:

ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva

osoasa, tesutul limfatic asociat mucoaselor.

10

Analiza imunofenotipica si genotipica cu

ajutorul anticorpilor monoclonali - care au

specificitate pentru detectarea antigenelor

celulare (de suprafata, citoplasmatice sau

nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni

la gheata - si noile tehnici de biologie

moleculara, au permis identificarea populatiei

maligne care prolifereaza monoclonal si

recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a

etapelor de diferentiere morfo-functionala.

22-Mar-15

6

11

Epidemiologie, etiologie:

Limfoamele non - Hodgkin au incidenta in

crestere- de ~ 5%/an = 3-4% din cazurile de

cancer nou diagnosticate si sunt de 3 ori mai

frecvente decat limfomul Hodgkin.

-al 5-lea ca frecventa printre alte cancere incidenta globala;Locul 3 ritm de crestere in SUA

-Incidenta creste constant in Europa (14-19

cazuri-100 000 loc)

12

Incidenta limfoamelor:

Creste cu varsta -la copii: 0.8-1/100000loc/an; creste la varstnici,

in relatie cu scaderea imunocompetentei

observata dupa 60 ani

are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee, limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si

America)

10-15% din cazurile noi sunt atribuite SIDA, limfoamelor posttransplant si limfoamelor extranodale

22-Mar-15

7

13

Este mai mare la barbati decat la femei (B:F=3:2)

Varsta medie a pacientilor 45-55 ani

Creste frecventa formelor agresive la tineri.

Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba fata de negrii.

14

Mortalitatea: in crestere~2% /an

=a 7-a cauza de mortalitate

-ameliorare prognostic

22-Mar-15

8

15

Interesarea primara extraganglionara a

reprezentat obiectul unor studii clinice, astfel ca

s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor

non- Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri,

localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul

tractului gastro-intestinal, cutanat, cavitatea

bucala (buze, limba, palat, faringe, glande

salivare) si tesuturile moi.

16

Sunt recunoscute 4 mecanisme principale in

limfomageneza:

Acumularea de anomalii genice in genomul tumorii

Infectia clonei tumorale cu un virus oncogenic

Stimularea si selectia celulelor tumorale sub actiunea unui antigen

Imunodeficienta gazdei

22-Mar-15

9

17

STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE

EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T - O

DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE

CELULAR - CU O CRESTERE NECONTROLATA A

LIMFOCITELOR B ACTIVATE

18

Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si

mecanismele implicate in anomaliile maligne nu

sunt inca foarte bine definite, exista o serie de

factori asociati cu risc crescut de aparitie a

limfoamelor:

a)Conditii prelimfomatoase:

-congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot

Aldrich, imunodeficienta severa combinata, imunodeficienta legata de cromozomul X;

22-Mar-15

10

19

-dobandite: imunodeficienta(transplant de

organe, infectia HIV-SIDA), bolile

autoimune(sindrom Sjogren, tiroidita

Hashimoto, artrita reumatoida), boala

Castelman.

In limfomul Hodgkin se observa aparitia

celui de-al doilea cancer care poate fi un

limfom non-Hodgkin.

20

b)Alti factori implicati in patogenia LMNH:

infectiile cronice istoricul familial de limfoame sau alte cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude)

consumul de medicamente (fenitoin, antibiotice, aspirina, steroizi, estrogeni, tranchilizante)

expunerea la toxice (pesticide, ierbicide, vopsele, solventi organici, etc.)

factori nutritionali ? vopseaua de par? expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom, cancer de piele cu celule scuamoase)

istoric de alergii, transfuziile de sange? alcool, tutun sindromul de oboseala cronica?

22-Mar-15

11

21

Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor non-

Hodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de

infectati cu HIV(in special cu localizare cerebrala).

Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate

cu limfomageneza:

Virusul Epstein Barr (VEB)este limfotropic si stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in

vitro.In limfomul Burkitt african, endemic, genomul

viral este detectat aproape intotdeauna, in schimb,

in limfomul Burkitt din alte regiuni(SUA), sporadic,

este detectat doar in 15%din cazuri; caracteristica

ramane insa translocatia ce intereseaza

cromozomul 8q24-, locusul protooncogenei c-myc,

cea care conduce proliferarea celulara.

22

Herpes virusul 8 (HHV 8 Human Herpes virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un

rol in aparitia limfomului la persoanele

imunosupresate sau se asociaza cu boala

Castelman.

Studii epidemiologice evidentiaza posibilul

rol al virusului hepatitic C, indirect, prin

imunostimularea celulelor B, in limfoproliferarile

cronice.

22-Mar-15

12

23

HTLV I este un retrovirus ARN tip C care

infecteaza celulele T mature si a fost identificat in

leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL),

mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia,

insulele Caraibe, Noua Guinee, Africa Centrala,

America de Sud.

24

In tara noastra supravegherea serologica a

donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta

crescuta a infectiei cu HTLV I, identificandu-se tot

mai des si sindromul clinic in practica medicala

( caz rar raportat- debut extranodal in cavum).

ATLL- 4 forme:

acuta, cronica, limfomatoasa, indolenta

In alte limfoame au fost evidentiate infectii

bacteriene (Helicobacter pylory)

- Campylobacter jejuni

- Chlamidia psittaci

- Borrelia burgdoferi

22-Mar-15

13

25

Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice

Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului

oncogenelor in fiziologia celulara.

Rearanjamentele cromozomiale si moleculare

decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si

moleculare(analiza AND ului sau ARN-ului celulelor maligne) joaca un rol important in

patogenia multor limfoame si se coreleaza cu

histologia si imunofenotipul.

26

Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici complet specifice desi se asociaza

neantamplator cu unele subtipuri de limfoame

sunt mai frecvente in limfoamele non Hodgkin

22-Mar-15

14

27

Cea mai frecventa anomalie cromozomiala

intalnita in limfoamele non-Hodgkin este

translocatia t(14;18)(q 32;q 21) care apare in 85%

din limfoamele foliculare si in 28% din limfoamele

agresive.In aceasta translocatie se apropie gena

bcl2 de gena lantului greu Ig.Gena bcl 2 codifica o

proteina capabila sa inhibe apoptoza.

Translocatia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1

de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia

genei bcl1 - PRAD 1, o proteina dependenta de

ciclul celular care se exprima in limfomul de

manta (depistata in 25% din cazuri prin examen

citogenetic si 50% din cazuri prin analiza

moleculara).

28

Fiziopatologie:

Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca

urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii

diverselor viscere.

-simptomatologia este generata de localizarea

procesului limfoproliferativ

ex.inel Waldayer- tulb.deglutitie, disfonie,

surditate;

tract digestiv- simptomatologie gastrica sau

intestinala polimorfa: epigastralgii, greata, varsaturi in

limfoamele gastrice, sindrom de malabsorbtie in cazul

determinarilor de intestin sau colon

22-Mar-15

15

29

SNC- semne si simpt.de compresie

nervoasa, iritatie meningeala, etc)

debut mediastinal: tuse, durere toracica,

sindom de VCS

debut in ganglionii retroperitoneali,

paraaortici, pelvieni- compresie pe cai limfatice cu

ascita chiloasa, edeme declive, dureri abdominale,

senzatie de plenitudine,si satietate precoce,

obstructie viscere, perforatie acuta, hemoragii GI

30

ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE

SISTEMULUI LIMFORETICULAR

GANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN

MARE NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA)

SE MANIFESTA SUB FORMA:

LOCALIZATA

GENERALIZATA

IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA

EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE

GANGLIONARE :

SUPERFICIALE

PROFUNDE

22-Mar-15

16

31

REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE, NUMAR,

VOLUM, CONSISTENTA, SENSIBILITATE,

MOBILITATE, TEGUMENTUL SUPRAJACENT

GANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA

NUMAI IN REGIUNILE

CERVICALA

AXILARA

INGHINALA

5mm(10mm)

ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL

>1CM, (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES

INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE

4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT

32

In limfoamele non-Hodgkiniene:

formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul

Hodgkin

determinarile extranodale , interesarea abdominala si afectarea maduvei osoase sunt

mai frecvent intalnite

22-Mar-15

17

33

34

22-Mar-15

18

35

36

forma mediastinala este mai rara

manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin prezente

modul de invazie ganglionara este prin discontiguitate

limfoamele maligne non-Hodgkiniene intereseaza mult mai frecvent inelul Waldayer,

cu tulburari de deglutitie(limfom faringian sau

adenopatie periesofagiana), disfonie, surditate.

22-Mar-15

19

37

Debutul bolii in limfoame este in majoritatea cazurilor

ganglionar.

Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu

limfoame non-Hodgkin, uneori asociata cu

hipersplenism si pancitopenie.

Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu

grad inalt de malignitate, in special in cele

limfoblastice.

In limfoamele maligne pot aparea de asemenea

determinari renale, pulmonare, pleurale, osoase,

cutanate, orbita, testicule, san, etc.

38

Citopenii marcate sunt rare , acestea aparand

doar in cazul afectarii maduvei ososase.

40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de

malignitate pot avea descarcare de limfocite in

periferie, in timp ce doar 10% din cazurile de

limfoame agresive se prezinta cu faza leucemica si

se asociaza in acest caz cu un prognostic

nefavorabil.

Simptomele generale sunt: febra persistenta,

transpiratiile profuze, scadere ponderala,

astenie.Cand sunt prezente , de obicei se asociaza

cu stadii avansate de boala.

Nu exista metode efective de screening sau de

identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta

limfom.

22-Mar-15

20

39

Bilant initial:

Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne

trebuie sa includa:

anamneza corecta si completa (transpiratii

nocturne, scadere ponderala inexplicabila,

febra; simptome neurologice, musculo-

scheletice sau gastro-intestinale)

examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor

grupelor ganglionare inclusiv cele

submentoniere, subclavicular, epitrohleare,

iliac, femural, poplitee; frecatura pericardica,

pleurezie, sindrom de vena cava superioara,

hepatosplenomegalie, mase tumorale renale, testiculare, ovariene, etc.; semne neurologice

de focar, determinare meningeala; leziuni

cutanate

40

examen ORL+ investigatii de specialitate

biopsie de ganglion sau alte tesuturi examen histopatologic si imunohistochimic

( uneori este nevoie pentru diagnostic si

stadializarea bolii hematologice de

toracotomie sau laparotomie exploratorie cu

biopsie hepatica, splenectomie, etc.)

22-Mar-15

21

41

Pe biopsia de tesut (cel mai frecvent biopsia

ganglionara) se observa:

gradul de diferentiere al celulelor limfomatoase(bine differentiate sau slab diferentiate)

caracterul proliferarii(nodulare sau difuze) volumul celular (mic,mare) forma nucleului (clivat,neclivat,cerebriform) arhitectura proliferarii(foliculara sau difuza)

ANALIZA IMUNOFENOTIPICA cu anticorpi

monoclonali a biopsiilor cu identificarea mai precisa a

formelor de LNH

42

examen radiologic mediastino-pleuro-

pulmonar( pentru adenopatii mediastinale

sau hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni

parenchimatoase)

CT torace

ecografie abdomino-pelvina

CT abdomen si pelvis(adenopatii,

splenomegalie, structura splina, ficat)

22-Mar-15

22

43

biopsie osteo-medulara

scintigrafie cu Gallium

scintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci

cand sunt prezente semne musculo-scheletice

sau fosfataza alcalina serica este crescuta)

44

examene de laborator:

-hemoleucograma completa

-functie renala

-functie hepatica

-LDH

-beta 2 microglobulina

-VSH, fibrinogen, PCR

-electroforeza cu dozari de imunoglobuline

-calcemia

22-Mar-15

23

45

TABLOUL LEUCEMIC- DESCARCAREA PERIFERICA = PREZENTA IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE

ASEMANATOARE MORFOLOGIC CU CELE CARE

PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10% DIN NL

ANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC, PRIN DISLOCARE MEDULARA, AHAI, PRIN CONSUM DE

FOLATI, POSTMEDICAMENTOASA)

EOZINOFILIE(LIMFOMUL T)

MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR: HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DE COMPONENTE

MONOCLONALE

HIPERURICEMIE

HIPERCALCEMIE

46

CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE)

AcMo pan B: CD 19, CD20, CD22, CD24, CD 79 a, CD 79b,

k si

AcMo panT: CD2, CD3, CD7

CD4- Th

CD8-Ts

CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne

Antigene de activare si proliferare celulara: CD23, CD25,

CD30, CD71 etc.

22-Mar-15

24

47

sIg CD5 CD10 CD11c CD19 CD20 CD22 CD23 CD25 CD79 CD103

LLC Dim ++ - -/+ ++ + -/+ ++ +/- - -

BW ++ - - -/+ ++ ++ + - -/+ + -

HCL +++ - - -/+ +++ +++ +++ - +++ + +++

MARGINAL ++ - - +/- ++ ++ +/- +/- - ++ -

MANTA ++ ++ -/+ - ++ ++ ++ - - ++ -

FOLICULAR ++ -/+ ++ - ++ ++ ++ -/+ - ++ -

48

serologie HIV ( in special in tipurile

histologice difuz cu celula mare imunoblastic,

cu celule mici, neclivate), serologie HTLV

( limfoame T cutanate, mai ales in cazurile cu

hipercalcemie), serologie EBV( limfom

Hodgkin, limfomul Burkitt african, limfoamele

asociate SIDA, unele limfoame T sau NK)

examen citogenetic si molecular ( ganglion,

maduva, sange periferic) in cazuri selectate; PCR si test Southern Blot pentru detectarea

bolii reziduale

22-Mar-15

25

49

punctie lombara cu examinarea LCR la pacientii

cu limfoame agresive cu determinare medulara,

epidurala, testiculara, de sinusuri paranazale sau

nazofaringiana, limfoame limfoblastice sau cu

celeule mici neclivate ( tip Burkitt sau non-

Burkitt), limfoame primitive ale SNC, limfoame

asociate infectiei HIV

explorari ale tractului gastro-intestinal la

pacientii cu afectare cap- gat (amigdale, baza

limba, nazofaringe) si in cazurile cu limfom

primitiv gastrointestinal

50

RMN

PET (recadere, boala reziduala)

urografie

ecocardiografie(fractie de ejectie)

22-Mar-15

26

51

In ciuda progreselor legate de tehnicile

imunologice, citogenetice si moleculare

diagnosticul si clasificarea histologica a

limfoamelor ramane o problema pentru clinicieni

si patologi.

Au fost propuse mai multe clasificari de-a lungul

anilor.

WORLD HEALTH ORGANIZATION(WHO) propune

o clasificare utilizand principiile clasificarii

REAL(Revised European-American clasification of

Lymphoid neoplasm)si defineste fiecare entitate

pe baza caracteristicilor clinice, morfologice,

imunofenotipice si genetice.

52

FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T):

I.EV.BENIGNA: difuz cu celula mica

folicular cu celula mica clivata

folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare

II. EV.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare

difuz cu celula mare

difuz cu celula mica clivata

difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari

III.EV.SEVERA:cu celula mare, imunoblastic

limfoblastic

celula mica neclivata(Burkitt)

22-Mar-15

27

53

Clasificarea REAL/WHO:

Limfoame non Hodgkin cu celule B

Limfoame cu celule B precursoare

Leucemie/limfom limfoblastic cu celula

B precursoare

Limfoame cu celule B mature

Leucemia limfatica cronica/limfom limfocitic cu celula B(cu/fara component

monoclonal; cu/fara diferentiere

plasmocitoida)

Leucemia prolimfocitara cu celula B Limfom limfoplasmocitic(imunocitom)

Plasmocitom

54

Leucemie cu celule paroase(HCL) Limfom marginal splenic cu celula B(cu/fara limfocite viloase)

Limfom extranodal cu celula B de zona marginala tip MALT

Limfom nodal cu celula B de zona marginala(cu/fara celule B monocitoide)

Limfom folicular: grad 1(50% centroblaste)

cutanat

gastrointestinal

22-Mar-15

28

55

Limfom de manta varianta clasica

cu celule rotunde

varianta blastica

cu celule mari

Limfom difuz cu celula mare B variante: centroblastic

imunoblastic

celule B bogat in celule T

celule B bogat in histiocite

anaplastic

Burkitt like

56

Limfoame non Hodgkin cu celule T si NK

Neoplazii cu celula T precursoare

Leucemie/limfom limfoblastic cu celula

T precursoare

Limfoame cu celula T periferica(matura)

Leucemia prolimfocitara cu celula T Leucemia cu limfocite mari granulare tip T -tip NK Leucemia agresiva cu celula NK

22-Mar-15

29

57

Leucemia/limfom cu celula T al adultului(HTLV+) ATLL

subtipuri: acuta

limfomatoasa

cronica

smouldering

Limfoame cu celule T, NK, sau celule T gamma/delta

subtipuri:

nazal

limfom T subcutanat paniculitic like

intestinal(enteropatie asociata)

limfom hepatosplenic cu celula T

gamma/delta

58

Mycosis fungoides/Sindrom Sezary

variante: reticuloza pagetoida

mucinoza foliculara

salazodermia granulomatoasa

Limfom anaplastic cu celule mari cu celua T/null, debut nodal sau/si cutanat

variante: limfohistiocitar

cu celule mici

22-Mar-15

30

59

Limfom cu celula T periferic(PCTL) variante: limfoepitelioid

de zona T

angioimunoblastic

Sindroame limfoproliferative cu celula T CD 30 pozitiv

Limfom primar cutanat

60

In functie de agresivitate corelata cu durata

supravietuiri, limfoamele sunt:

-indolente netratate, supravietuire masurata in ani ( limfocitic difuz,

imunocitom, HCL, limfom de zona marginala,

folicular gr I, II, Mycosis fungoides/Sindrom

Sezary, leucemia cu celule mari granulare T,

limfom primar cutanat cu celula mare T)

22-Mar-15

31

61

LIMFOAME CU CELULE B-88% DIN TOTALUL LMNH

Limfomul limfocitic difuz cu celula mica B (7%)

Tablou clinic: afectare multiganglionara/+ determinare

extraganglionara, determinare hepatica, splenica, medulara

-diseminare- stadiu IV Ann Arbor

-tablou leucemic, component monoclonal seric

- Evolutie lenta, fara vindecare

-progresie histologica- transformare intr-un limfom de

agresivitate mare -

Limfomul folicular (25%) - poliadenopatii, determinare medulara ,

fara descarcare in periferie, rar cu simptome B, afecteaza

varstnicii, supravietuire medie 8-10ani; scor FLIPI(v>60, Hb 4 statii ggl afectate )>2- risc int/crescut

62

Limfom zona marginala:

1. Limfom exatranodal de zona marginala/lifoproliferare a

tesutului limfoid asociat mucoaselor(MALT)- stomac,

plaman, glanda salivara, tiroida

2. Limfom marginal splenic=limfom cu limfocite viloase

3. Limfom nodal de zona mrginala

Se asociaza cu manifestari autoimune si infectii bacteriene(

H.Pylori- stomac, Campilobacter jejuni- intestin, Borelia

Burgdoferi- cutanat)

Limfom limfoplasmocitoid/M.Waldenstrom- IgM crescut,

poliadenopatii, det.med

22-Mar-15

32

63

-agresive netratate, supravietuirea se masoara in luni( limfom difuz cu celula mare B,

Burkitt like, limfom de manta, folicular gr.III,

primar mediastinal cu celula mare B,

angioimunoblastic, anaplastic T/null,

hepatosplenic gama /delta, intestinal T, limfom

T periferic, angiocentric nazal tip NK/T)

64

Limfomul difuz cu celula mare B~30-40%

-Determinari extraganglionare

-Volum tumoral mare, semne generale de boala

-~30% sunt transformari din limfoame indolente

-5%-recadere la nivel SNC

-Limfoame agresive curabile!!~50%

Limfomul de manta 5%= limfom indolent agresiv: adenopatii ,

splenomegalie, leucocitoza

Tropism pentru mucoasa digestiva- diseminarea ia aspectul

pseudopolipozei gastrointestinale

Raspuns mediocru la cht

22-Mar-15

33

65

-inalt agresive- netratate, supravietuirea se

masoara in saptamani(limfom limfoblastic

cu celula B sau T precursoare, limfom

Burkitt,cu celule mici, neclivate, ATLL)

Limfomul Burkitt forma endemica- Africa-t. Maxilar/mandibula/+ EBV - forma sporadica- debut extraganglionar cu tumora

abdominala ( iloen, cec, rinichi, ovar); localizare cerebromeningee/

det.medulara

66

Limfoamele T si NK

~5% din LMNH

-In Europa de Vest

-Determinari cutanate

-Micropoliadenopatii, semne generale de boala

-Agresive, progresive sub tratament

22-Mar-15

34

67

Stadializarea limfoamelor:

ANN ARBOR:

Stadiu I Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure regiuni

extraganglionare(I E)

Stadiu II Interesarea a doua sau mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau

interesarea localizata a unei regiuni

extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe

ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E)

68

Stadiu III - Interesarea grupelor ganglionare de

ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita

de interesari localizate de organ sau regiune

extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei

(III S) sau a amandorura (III ES)

Stadiu IV Interesarea difuza si diseminata a unuia sau mai multor organe sau tesuturi

extraganglionare cu sau fara marirea de volum a

ganglionilor

22-Mar-15

35

69

Toate stadiile se subampart in:

A fara simptome generale

B febra >38, transpiratii nocturne, scadere ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced

prima internare

70

Diagnostic diferential:

ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE

INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI

CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL, ABCES, ERIZIPEL,

ZONA, ZOSTER,PANARITIU, ETC.)

INFECTIILE FARINGIENE, OTICE SAU DENTARE

(SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR)

LUES PRIMAR - LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/ SUBMANDIBULARA

TBC GANGLIONARA BOALA GHEARELOR DE PISICA- AXILAR

22-Mar-15

36

71

ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE

NEO MAMAR- ADENOPATIE AXILARA

NEO GASTRIC- GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER

NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE- SEMNUL

LUI STRAUSS/BLUMMER- PALPARE ENDORECTALA

PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.PELVIENI

72

POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE:

INFECTIOASA:

1. INFECTII VIRALE:EBV, RUBEOLA, CMV, HIV,

VARICELA, PARVOVIRUS, ADENOVIROZA

2. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA, SIFILIS, TBC

3. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA, LEISHMANIA

22-Mar-15

37

73

NEINFECTIOASA:

COLAGENOZE BOLI ENDOCRINE HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE, BOALA SERULUI TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE GAUCHER

NIEMANN-PICK

HAND-SCHULER-CHRISTIAN

PATOLOGIE TUMORALA HEMOPATII MALIGNE METASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE

DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN

BOB DE OVAZ, SARCOMUL EWING,

CARCINOM GASTRIC, CANCER DE SAN,

TIROIDA)

ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA, BOALA CASTELMAN, HISTIOCITOZA MALIGNA, BOALA KIKUCHI

74

IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC

DIFERENTIAL SPECIFIC:

-ADENOPATIE LATEROCERVICALA- INFECTII BACTERIENE

SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC, BRONHOPULMONAR,

SAN

-ADENOPATIE EPITROHLEANA- INFECTII BACTERIENE LA

DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA

-ADENOPATIE MEDIASTINALA- TBC, HISTOPLASMOZA,

SARCOIDOZA, MI, NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV

MEDIASTINAL

22-Mar-15

38

75

Prognosticul si terapia depind nu numai de

stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt

influentate si de o serie de parametri clinic si

biologici.

Indicele de Prognostic international( IPI)

coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii

in limfoame:

-factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV), varsta ( 60 ani), sex, status de performanta,

simptome B, marimea tumorii ( bulky disease),

numarul determinarilor extranodale (2),

determinarea medulara, numarul curelor

polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii

complete ( 3)

76

-parametri de laborator: LDH, beta 2

microglobulina, albumina serica,

citokine( receptor IL 2, TNF)

-caracteristici biologice ale tumorii:

histologie, linia celulara ( B vs T), rata de

proliferare a tumorii( Ac Ki-67, marker de

proliferare nucleara), expresia moleculelor de

adeziune, anomaliile citogenetice si expresia

oncogenelor( limfoamele in care apar

anomalii care implica CRS 1,7,17 au

prognostic prost; mutatia p53 se asociaza cu

transformare histologica in limfomul

folicular- fenomen asociat cu prognostic

nefavorabil)

22-Mar-15

39

77

Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen

morfologic, analiza imunofenotipica), clasificare

conform WHO, stadializare dupa sistemul ANN-

Arbor , evaluare clinico-hematologica si

imagistica, incadrare in grupele de risc(inalt,

intermediar, scazut) conform Indexului

International de Prognostic se alege conduita

terapeutica.

78

PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH

TIP HISTOLOGIC

GRAD MALIGNITATE

STADIU CLINIC

DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE RADIOTERAPIE, INTERVENTIE CHIRURGICALA)

INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU FIECARE CAZ IN PARTE

22-Mar-15

40

79

PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE:

CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA

RADIOTERAPIE

TRATAMENT CHIRURGICAL

TRATAMENT DE SALVARE

INTERFERON

ANALOGI PURINICI

ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie, radioimunoterapie)

TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/ MADUVA

80

LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE

- FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA):

RADIOTERAPIE (STADIU I)

CHIMIOTERAPIE (3 CICLURI) +RADIOTERAPIE

-FORME AVANSATE:

FORME AVANSATE

WATCH AND WAIT- asimptomatici, varstnici, status prost de performanta/BP, adenopatii masive, manifestari

sistemice

MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE +

RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE

AGRESIVA/ INTERFERON, TMO, ACMO, ANALOGI PURINICI

22-Mar-15

41

81

LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE

MALIGNITATE

FORME LOCALIZATE:

3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA

FORME AVANSATE:

CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B

TRANSPLANT

82

LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE MALIGNITATE

CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA SISTEMICA

ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC

(INDUCTIE, CONSOLIDARE, INTRETINERE)

ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI

ANALOGI PURINICI

AUTO/ALLO TRANSPLANT

22-Mar-15

42

83

TRATAMENTUL IN RECADERI

REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A, AIII-A, DE SALVARE(DHAP, MINE, ESHAP, EPOCH)

ANTICORPI MONOCLONALI

IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN, TOXINA DIFTERICA, EXOTOXINA PSEUDOMONAS)

RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod, Ytriu)

VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala)

INTERFERON

TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE

84

Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie

IRADIERE- localizata/ pe regiuni extinse supra si

subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala

doze: 25-40 Gy

-ca metoda unica: stadiile I-IE sau II- IIE

- pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor

SNC

22-Mar-15

43

85

CHIMIOTERAPIA - tratamentul de baza

- Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil,

Ciclofosfamia, Vincristin, antraciclina, Etoposide,

Bleomicin, Metotrexat,Cytozar, cortizon) se fac

conform protocoalelor standard carespunzator

tipului histologic si prognosticului: COP, CHOP,

CHOEP

- interferon

- analogi nucleozidici(Fludara),

86

ANTICORPI MONOCLONALI:

1. RITUXIMAB = AC ANTI CD20

2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD

RADIOACTIV

3. IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT

22-Mar-15

44

87

Curele tip:

CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV, ziua 1

Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1

Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1

Prednison 100mg per os zilele 1-5

COP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5

Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1

Prednison 100mg per os zilele 1-5

88

COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5

Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1

Etoposide 100mg/m2 IV, ziua 1

Prednison 100mg per os zlele 1-5

Fludara 25mg/m2, 5 zile

6-8 cure R-CHOP

R-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna

sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de

agresvitate boala)

22-Mar-15

45

89

In plus: profilaxia determinarilor SNC prin

administrare intratecala de citostatice .

Tratamente asociate:

antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+).

Tratament adjuvant:

factori de crestere granulocitara substitutie cu sange si produse de sange antibioterapie

90

Dozele se ajusteaza in functie de parametrii

hematologici monitorizati pentru urmarirea

toxicitatii chimioterapicelor:

se opreste administrarea

-granulocite:

22-Mar-15

46

91

Reactiile adverse mai frecvent intalnite in cursul

terapiei specifice de boala:

- agentii alkilanti(Ciclofosfamida)- supresie

hematopoietica; greata si varsaturi; alopecie;

cistita hemoragica; atrofie gonade; risc crescut

de aparitie a celei de-a doua neoplazii

- antraciclinele(doxorubicin)- mielosupresie,

greata, varsaturi, alopecie, mucozite,

cardiotoxicitate

-alcaloizi de vinca-(Vincristin, Velbe)-

neurotoxicitate

92

-epipodofilotoxine(Etoposide)- risc crescut de

LAM

-bleomicin- febra, pneumonita cronica

interstitiala, toxicitate cutanata

-fludarabina- mielosupresie, imunosupresie,

AHAI, toxicitate hepatica

-interferon- febra, mialgii, depresie

-cortizon: imunosupresie, depresie,

hipertensiune, diabet, atrofie tesut subcutanat,

obezitate centripeta.

22-Mar-15

47

93

-Radioterapia:

efecte imediate: greata, varsaturi, astenie, inhibitie hematopoieza

tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita de iradiere(IR), pericardita de iradiere(tamponada

cardiaca), enterite, colite, hepatita, nefrita de

iradiere)

94

Masuri suportive:

- hidratare parenterala in timpul curei

- neutropenie febrila- antibiotice cu spectru larg,

terapie empirica antifungica ( revenirea febrei

dupa o perioada de afebrilitate)

- factori de crestere granulocitara

12mcg/kg/zi

- profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan

22-Mar-15

48

95

- hiperuricemie: uricozuric

- anemie: eritropoietina; clinic manifesta- transfuzii

- trombopenie- transfuzii cu MT

- antiemetice: metoclopramid, palonosetronum,

granisetron, ondansetron, antihistaminice,

benzodiazepine

96

LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T

INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE

MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE

INFLAMATORIE

STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI,

POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE, INFILTRATE

JESSNER, ALOPECIA MUCINOSA- POT PRECEDA CU 4-10

ANI LIMFOMUL CUTANAT

DINTRE STADIILE MALIGNE:

MYCOSIS FUNGOIDES

SINDROM SEZARY

22-Mar-15

49

97

TRATAMENT

TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE 10%DIN SC/BOALA

DISEMINATA

TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA -

BOALA VISCERALA EVIDENTA

98

Pacientii sunt monitorizati clinic, biologic si

imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament:

remisiune completa( reducerea sindromului tumoral, normalizarea parametrilor hematologici si

biochimici)

partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral)

recadere de boala

boala progresiva

boala refractara

22-Mar-15

50

99 99

PACIENT M.D., 50 ANI

-IN EVIDENTA CLINICII DIN 1999 CU LIMFOM NON-HODGKIN CU

CELULA MARE (EX.HP) BIOPSIE GGL.SUPRACLAVICULAR DR. -POLICHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE

- FARA RASPUNS, BOALA PROGRESIVA

-COMPLICATII INFECTIOASE: PNEUMONIE CU PLEUREZIE,

ABCES PULMONAR LOB INFERIOR STANG

-2004- BIOPSIE GGL.AXILAR STG. (EX.HP+ IHC)- LIMFOM

HODGKIN SCLEROZA NODULARA

- CURE ABVD CU REMISIUNE COMPLETA CONFIRMATA IMAGISTIC

100 100

PACIENTA C.L.M., 26 ANI

-DEBUT IN NOI 2007- SINDROM DUREROS ABDOMINAL,

SCADERE PONDERALA, SINDROM COLESTAZA; MULTIPLE

ADENOPATII SUBDIAFRAGATICE CONFLUATE INTR-O MASA

TUMORALA CE INGLOBA AO, TR.CELIAC, V.SPLENICA, PORTA SI

V. RENALA + SPLENOMEGALIE

-SPLENECTOMIE- LMNH CU ASPECT POLIMORF PROBABIL T

PERIFERIC- IHC CONFIRMA T PERIFERIC

-CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE + IFN

-SEPT.2009 ADENOPATIE INGH.STG DUREROASA --BIOPSIE- EX.HP- CEL MARE PROBABIL T- EX.IHC LIMFOM

HODGKIN CHT+ AUTOTRANSPLANT CSP- REMISIUNE

22-Mar-15

51

101 101

MULTUMESC!

102

Bibliografie selectiva:

1. PETROV L, CUCUIANU A - MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA ED.CASA CARTII DE STIINTA, 1994

2. .BRICE P LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998, P.1070- 1074 3. COIFFIER B - NON-HODGKINS LYMPHOMAS- CLINICAL PRESENTATION,

TREATMENT AND OUTCOME

4. COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA HEMATOLOGIE, VOL II SUB REDACTIA RADU PAUN

5. COLITA D- PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR NON-

HODGKIN- IONITA H, ISAC A, ED.MIRTON TIMISOARA, 1997, P.11.-21

6. GOURNEY KA, CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.3-ISSUE 2-

2002, P.95-104

7. LUPU A.R.- HEMATOLOGIE CLINICA-ED.UNIVERSITARA CAROL DAVILABUCURESTI

8. MUT POPESCU D - HEMATOLOGIE CLINICA- EDITIA A 5-A, EM, 1994

9. PAGANO S J - THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.347, NR.2, JULY

11, 2002, P.78-79

10. PAZDUR R, COIA LR, HOSKINS WJ ET AL- CANCER MANAGEMENT:A

MULTIDISCIPLINARY APPROACH, 6TH EDITION- MEDICAL, SURGICAL ET

RADIATION ONCOLOGY

11. VLADAREANU AM- ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE-

ED.MEDICALA AMALTEA

12. WINTROBES CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION, vol.2 - GR LEE, J FORESTER, J LUKENS ET AL

13. HATTON C, COLLINS G, SWEETENHAM J-FAST FACTS: LYMPHOMA