Cursul 13

Corelaţii neurofiziopatologice în cadrul tulburării bipolare maniaco-depresive

În 1913, pentru prima oară în spaţiul german, a fost desemnată de Kraepelin noţiunea de „stare de nebunie maniaco-depresivă”. În acelaşi timp, apar mai multe încercări de definiţie a tulburărilor afective şi se impune tot mai mult noţiunea de „psihoză maniaco-depresivă”. În 1916, Bleuler defineşte noţiunea de „triadă depresivă”, înţelegând prin această dispoziţie depresivă, inhibiţia gândirii şi inhibiţia funcţiei centrifuge de a hotărî şi de a acţiona.

K. Leonhard mai târziu diferenţiază noţiunile de “psihoze mono-unipolare şi bipolare”.

După Dunner et al. (1976), tulburările bipolare sunt de două tipuri: tulburarea bipolară I = depresie majoră + manie, şi tulburarea bipolară II - depresie majoră + hipomanie. În mod tipic, tulburările bipolare constau în alternanţa episoadelor maniacale şi a celor depresive, întrerupte de perioade de normalitate.

Din punct de vedere etiologic, se iau în consideraţie modele neurobiologice şi genetice. Factorii psihosociali sunt consideraţi favorizanţi pentru declanşarea mai ales a episoadelor depresive, însă nu sunt determinanţi.

În special la tulburarea afectivă bipolară un rol primordial îl joacă factorii genetici, rata de concordanţă la gemenii monozigoţi fiind de 65%, iar la cei dizigoţi, de 20%. Rata de morbiditate la rudele bolnavilor cu tulburare bipolară este cuprinsă între 5% si 25%.

Neurobiologic, se vorbeste despre o lipsă de echilibru între neurotransmiţători (în special creşterea concentraţiei aminelor în spaţiul sinaptic, niveluri scăzute de noradrenalină şi serotonină - în cazul episoadelor depresive - şi accelerarea metabolismului catecolaminelor - în cazul episoadelor maniacale); de asemenea, este invocată modificarea densităţii şi sensibilităţii receptorilor.

Teoriile asupra comportamentului uman au acordat o importanţă deosebită legăturilor dintre emoţie şi cogniţie, un binom ce are la bază conexiuni specifice între regiuni neocorticale şi arii limbice discrete. Aceste legături primare dau naştere unor sisteme relaţionale neocortico-limbice, care, la rândul lor, se află sub influenţa regulatoare a unui metasistem cu funcţii integrative (de aceea nu putem vorbi despre un „sistem limbic” în accepţiunea clasică, ci despre sisteme multiple, mixte, de tip neocortico-limbic).

1

Cursul 13

Dezvoltarea conexiunilor funcţionale dintre structurile limbice şi cele neocorticale este de multa vreme considerată drept un punct critic în cadrul evoluţiei comportamentului emoţional complex. Observaţiile clinice cotidiene confirmă de o manieră foarte clară efectele intrusive şi inseparabile ale schimbărilor tonusului afectiv asupra memoriei, capacităţii prosexice şi a altor abilităţi cognitive.

Studiile de anatomie comparată furnizează dovezi concludente în sprijinul acestor observaţii. Căile reciproce de legătură între structurile limbice de linie mediană (cortexul cingulat, hipotalamusul, hipocampul, complexul amigdalian) şi regiuni vaste de la nivelul trunchiului cerebral, nucleilor bazali, ariilor paralimbice şi neocorticale (fig. 13-1) sunt bine documentate în prezent, iar aceste regiuni limbice sunt considerate a fi responsabile pentru integrarea sistemică a informaţiilor intero- şi exteroceptive absolut necesare pentru procesarea senzorială şi cognitivă din cadrul proceselor emoţionale umane, atât a celor normale, cât şi a celor patologice.

Fig. 13-1 – Reprezentare schematică a conexiunilor aferente ale lobului frontal atât cu lobii parietali, girusurile temporale superioare şi medii, cât şi girusurile cingular şi hipocampic.

2

Cursul 13

Experimentele neurofiziologice de dată recentă şi-au propus nu numai să localizeze la nivel cerebral zonele responsabile pentru afect (groază, furie) şi capacităţile cognitive, ci s-au focalizat intens asupra mecanismelor care stau la baza interacţiunii dintre ele. Afectul a fost asociat predominant cu ariile limbice şi paralimbice (cortexul cingulat, limenul şi girul lung al insulei Reil), precum şi cu ariile prefrontale. Vom trece în revistă în cele ce urmează cele mai semnificative modificări neurofiziopatologice observate în cadrul tulburării bipolare:

A. La pacienţii aflaţi în faza maniacală, studiile au demonstrat o diminuare a activării cortexului prefrontal rostral (pe partea dreaptă) şi a celui orbital de partea stângă. Diminuarea controlului executiv exercitat de cortexul prefrontal constituie baza simptomatologiei cognitive şi emoţionale din cadrul fazei maniacale a tulburării bipolare. Disfuncţia cortexului prefrontal rostral determină o afectare a capacităţii de planificare, judecată şi introspecţie. Afectarea activităţii normale a cortexului orbito-frontal determină apariţia unor raspunsuri comportamentale nepotrivite cu contextul situaţional. Modificarea activităţii modulatoare a cortexului orbito-frontal asupra hipotalamusului şi complexului amigdalian contribuie la dereglarea proceselor motivaţionale şi endocrinologice fiziologice şi la instalarea unor pattern-uri activatoare disfuncţionale la nivelul acestora (fig. 13-2).

Fig. 13-2 - Reprezentare schematică a două căi de conducere ce pornesc de la cortexul frontal spre mecanismele hipocampale. Calea dorsală îşi are originea în regiunea dorsală şi parcurge fasciculul cingular până la nivelul presubicumului (ps). Calea ventrală are originea în cortexul orbitofrontal postenor (o) şi se termină în jumătatea rostrală a ariei entorinale (eb).

3

Cursul 13

Simptomatologia de tip maniacal se asociază şi cu o perfuzie cerebrală regională mai importantă la nivelul cortexului frontal medial al emisferului cerebral drept. Testele de IRM funcţional efectuate la voluntari sanătosi care procesau informaţii vizuale au relevat prezenţa unor reţele de activare cu localizare fronto-parietală şi prefrontală rostrală de partea dreaptă, ceea ce explică tulburările prosexice existente la pacienţii maniacali, ce prezintă o activare mai scazută tocmai la acest nivel.

Tulburări amnezice şi prosexice în cadrul episoadelor maniacale au fost evidenţiate de multiple studii. Sax W.K., Strakovsky S.M., Zimmerman M.E. (1999) au demonstrat o corelaţie inversă între capacitatea prosexica şi volumul substanţei cenuşii de la nivel hipocampal şi prefrontal (la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I).

Tot la pacienţii aflaţi în episod maniacal, s-au observat diferenţe de activare funcţională regională corticală cerebrală în timpul testării atenţiei vizuo-spaţiale şi al achiziţiei de noi engrame motorii. Astfel, în timpul achiziţiei de noi scheme motorii, la persoanele din loturile de control, activarea a debutat la nivelul girului parietal superior (implicat în procesele care suscită menţinerea atenţiei vizuospaţiale), iar apoi s-a extins şi la nivelul ariei premotorii (ca semn de achiziţie a noii engrame). Lipsa de activare a ganglionilor bazali se explică prin gradul redus de complexitate a secvenţelor motorii ce trebuiau efectuate.

La pacienţii maniacali, activarea girului parietal superior nu a avut loc, iar acest fenomen s-a însoţit şi de o intensă activare limbică şi a cortexului prefrontal medial, ceea ce arată un alt mecanism de adaptare a acestora în faţa unor secvenţe motorii inedite care se află în deplină concordanţă cu datele experimentale care evidenţiază labilitatea afectivă a acestor pacienţi.

De asemenea, în cadrul fazei maniacale, se pot obiectiva prin studii diminuări de flux sangvin cerebral regional (FSCR) la nivelul cortexului prefrontal orbital şi rostral de partea dreaptă, precum şi o scădere a ratei metabolice la acest nivel - cu ajutorul studiilor cu fluorodezoxiglucoză.

B. În cadrul episodului depresiv, au fost identificate anormalităţi funcţionale la nivelul cortexului cingulat subgenual (situat sub nivelul genunchiului corpului calos) - aria 25 Brodmann, la nivelul cortexului cingulat anterior - aria 24 Brodmann, la nivelul porţiunii anterioare a lobului insular, precum şi la nivel neocortical - girul parietal superior - P1 şi cortexul prefrontal.

Studii efectuate pe voluntari sănătosi, cărora li s-a indus o stare de tristeţe tranzitorie, precum şi pe pacienţi depresivi aflaţi în faza de rezoluţie a simptomatologiei disforice cronice au relevat date importante. Astfel, in timpul inducerii unei dispoziţii negative, s-au observat creşteri semnificative ale FSCR

4

Cursul 13

la nivelul cortexului cingulat subgenual (aria 25 Brodmann), precum şi o diminuare importantă a acestuia la nivelul cortexului prefrontal de partea dreaptă (aria 9 Brodmann). Rezultă, deci, că inducerea unei simptomatologii disforice nu determină doar o activare la nivel limbic, ci şi o dezactivare simultană a regiunilor corticale cunoscute pentru coordonarea procesului prosexic, indiferent de coloratura afectivă.

Aceste legături reciproce cortico-limbice şi prosexic-timice au fost confirmate, deşi indirect, într-un alt experiment, în care a fost examinată simptomatologia pacienţilor aflaţi în perioada de rezolutie a unui episod depresiv cronic. În cadrul acestuia s-a observat o creştere metabolică la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral de partea dreaptă (precum şi la nivel cortexului prefrontal stang şi la nivelul cortexului cingulat anterior), ceea ce reprezintă o normalizare a pattern-ului hipometabolic frontal preterapeutic, caracteristic depresiei unipolare.

În contrast cu normalizarea deficienţelor din stadiul preterapeutic (existente la nivelul regiunilor neocorticale), regresul metabolic înregistrat la nivelul regiunii limbice ventrale (cortexul cingulat subgenual) nu poate fi considerat drept o aducere la normal a activităţii regionale, ci o scădere a acesteia sub nivelul normal acceptat.

Modificările sus-amintite sugerează ideea conform căreia atât ţintirea terapeutică a ariilor corticale „mai vechi” (în cadrul leucotomiei limbice sau al tractotomiei subcaudate - ca şi intervenţii de neurochirurgie funcţională), cât şi terapia farmacologică antidepresivă, care acţionează în principal asupra unor nuclei din trunchiul cerebral - locus coeruleus şi rafeul dorsal - (cu efecte mediate la nivelul ariilor corticale) sau „mai noi” filogenetic (psihoterapia cognitivă) ar trebui să obţină rezultate sensibil egale.

Pe lângă modificările menţionate anterior (rate metabolice diminuate la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral, dorsomedial, precum şi la nivelul girului parietal superior), la pacienţii suferind de depresie unipolară sau cu episod depresiv în cadrul tulburării bipolare, s-a observat şi o diminuare a metabolismului glucozei şi a FSCR la nivelul cortexului cingulat dorsal anterior (regiunile dorsale ale ariilor 24b şi 32 Brodmann). De asemenea, în timpul perioadelor de remisiune a simptomatologiei depresive, s-a observat o creştere a activităţii metabolice în aceste regiuni, precum şi la nivelul ariilor 24a Brodmann (cortex cingulat pregenual) şi a regiunii meziale a ariei 32. Demn de remarcat este şi faptul că pacienţii ce răspund bine la terapia antidepresivă prezintă o intensă activitate EEG, cu unde theta la nivelul cortexului cingulat pregenual, precum şi o diminuare a acesteia la nivelul girului precuneal - aria 7 Brodmann.

5

Cursul 13

Într-un model teoretic al depresiei, propus de Mayberg şi colab., si care integrează datele pe care le-am expus anterior, au fost postulate distincţii funcţionale între diversele arii ale cortexului cingulat anterior, care explică geneza şi persistenţa simptomatologiei depresive. Astfel, au fost descrise:

1. un compartiment dorsal, ce modulează simptomatologia cognitivă şi prosexică (apatia, deficienţele prosexice şi de execuţie) şi care cuprinde: cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul cingulat anterior dorsolateral (aria 24b Brodmann), lobulul parietal inferior şi corpul striat.

2. un compartiment ventral, implicat în geneza simptomelor vegetative şi somatice (disomniile, hiporexia si tulburările de libido) şi care include: axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, lobul insular, cortexul cingulat subgenual (aria 25 Brodmann), precum şi trunchiul cerebral.

Acest model teoretic subliniază rolul cortexului cingulat rostral anterior (aria 24a), ca verigă-cheie în procesul integrării informaţiilor provenite de la cele două compartimente enunţate anterior.

Alte cercetări relevă şi rolul jucat de girusul cingulat rostral anterior în procesele de monitorizare şi evaluare a semnificaţiei stimulilor din mediul înconjurător.

Astfel, în primul rand, aria 24 Brodmann recepţionează dense aferenţe dopaminergice cu originea la nivelul ariei tegumentale ventrale (cu localizare mezencefalică), iar dopamina deţine un rol foarte important în codarea informaţiilor importante pentru predicţia şi evaluarea recompensei (în cadrul sistemului clasic al „recompensei şi pedepsei”). În sprijinul acestei afirmaţii se ridică şi descoperirea unei puternice relaţii între receptorii dopaminergici de clasă D2 şi activitatea metabolică de la nivelul girului cingulat anterior.

În al doilea rând, leziunile produse la nivelul cortexului cingulat anterior (nu neaparat doar la nivelul ariei rostrale) au fost asociate cu estimarea inadecvată a recompensei/pedepsei, cu reacţii vegetative anormale la informaţii cu încărcătură emoţională, cu reactivitate comportamentală redusă, cu apatie, scăderea motivaţiei şi deficite severe de comportament social - toate acestea reproducând fidel simptomatologia depresivă. De asemenea, Drevet şi colab. au sugerat că simptome cardinale pentru tulburarea depresivă, cum ar fi apatia şi anhedonismul, iau naştere datorită incapacităţii girului cingulat subgenual anterior de a menţine efortul (dopaminergic-dependent) de centrare a comportamentului către obţinerea recompensei.

În sprijinul acestor teorii neurofiziologice care subliniază rolul pregnant al disfuncţiilor limbice se ridică şi date neuropatologice mai noi, referitoare la implicarea hipocampală şi talamică în simptomatologia depresivă din cadrul tulburării bipolare. Sunt bine documentate în literatură conexiunile reciproce dintre nucleul dorso-medial talamic şi ariile corticale: prefrontale dorso-laterale, cortexul orbitofrontal, cel insular şi cingulat, cu rol în integrarea şi redistribuirea

6

Cursul 13

către lobii frontali a stimulilor cu relevanţă emotională. Grupurile nucleare antero-ventrale şi antero-mediale talamice fac şi ele parte din acest circuit, conectând structurile fronto-hipocampale cu cortexul cingulat anterior şi cu cel entorinal (aria 28 Brodmann). Mai mult decât atât, nucleul dorso-medial talamic reprezintă o ţintă majoră pentru eferentele amigdaliene, jucând astfel, impreună cu grupurile nucleare antero-ventral şi antero-medial, un rol important în conectarea structurilor limbice corticale cu cele subcorticale.

Cercetările recente anatomo-patologice au demonstrat o creştere a numărului de neuroni de la nivelul acestor trei grupuri nucleare talamice, precum şi o creştere volumetrică a acestora. Nu se cunoaşte însa dacă populaţia neuronală crescută de la nivel talamic este compusă din neuroni de proiecţie (glutamat-ergici) sau din interneuroni inhibitori (GABA-ergici) (fig. 13-3), însă efectele sunt similare în ambele variante. Pe de o parte, dacă este vorba despre neuroni de proiecţie (excitatori), aceştia vor determina o creştere a eferenţelor glutamat-ergice la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral şi orbital, promovând procesele de excitotoxicitate la acest nivel, inclusiv asupra celulelor gliale. Pe de altă parte, dacă avem de-a face cu interneuroni inhibitori (GABA-ergici), aceştia vor determina o scădere a ratelor metabolice la nivelul cortexului prefrontal. În ambele situaţii, diminuarea activităţii metabolice prefrontale se asociază cu deficienţe comportamentale (hipoprosexie, tulburări de învăţare) identice cu cele observate în cadrul simptomatologiei depresive.

Fig. 13-3 – Reprezentare schematică a unui receptor GABA.

7

Cursul 13

Tot în această ordine de idei se înscriu şi alte observaţii asupra complexului hipocampo-amigdalian, în cadrul pacienţilor cu tulburare bipolară. La aceştia, studiile de spectroscopie protonică în regim de rezonanţă magnetică (1H-MRS) au relevat o concentraţie scăzută de N-Acetilaspartat la nivel hipocampic, bilateral (acesta reprezintă un marker de integritate funcţională neuronală, fiind sintetizat la nivelul membranei mitocondriale neuronale de L-aspartat N-acetiltransferază - enzima cu selectivitate absolută pentru S.N.C), completând astfel studiile anterioare, care demonstraseră o diminuare a volumelor hipocampice la acelaşi tip de pacienţi, cu scăderea numărului total, a densităţii şi a taliei neuronilor nonpiramidali de la acest nivel. Alte modificări s-au mai observat şi la nivelul porţiunii subiculare (apoptoza exagerată), care primeşte aferenţe din subcâmpul CA1 şi mai apoi se proiectează la nivelul cortexului prefrontal ventromedial, la nivelul talamusului, hipotalamusului şi al nucleilor bazali. De asemenea, s-au mai observat procese atrofice la nivelul neuronilor piramidali din câmpul CA 3 hipocampic, precum şi o diminuare a neurogenezei neuronilor granulari de la nivelul girului dentat, ambele procese fiind un efect al hipercortizolemiei observate în cazul acestor pacienti. Acest nivel crescut al hormonilor glucocorticoizi determină o vulnerabilitate crescută a neuronilor piramidali la ischemie, hipoglicemie, precum şi la fenomenul de excitotoxicitate.

De asemenea, se remarcă şi o creştere în volum a parenchimului glandular hipofizar şi o creştere în valoare absolută a numărului celulelor imunoreactive de la nivel hipotalamic (în special a celor CRH-secretante, de la nivelul nucleilor supraoptic şi paraventricular, conectaţi aferent cu complexul amigdalian), ceea ce explică şi titrul crescut al glucocorticoizilor la acesti pacienti. Ca şi efect al modificărilor survenite la nivel hipocampic, s-a constatat şi o creştere a volumului amigdalian cu peste 24% la pacienţii aflaţi în episod depresiv, precum şi o creştere semnificativă a metabolismului la acest nivel (în timpul episoadelor depresive documentându-se şi o activare amplificată a eferenţelor amigdaliene către nucleii talamici).

Argumente neurobiologice ale comportamenului suicidar

Comportamentul suicidar interferează existenţa umană în circumstanţe psihologice şi psihopatologice numeroase. Riscul suicidar ridică dificile probleme de predicţie a evoluţiei tulburărilor psihice şi traiectoriei existenţiale individuale. Comportamentul autolitic are un determinism multifactorial ce implică nivele de vulnerabilitate variate, iar riscul suicidului este rezultanta interferenţei mai multor factori de vulnerabilitate ce acţionează în momente diferite ale dezvoltării ontogenetice. În cadrul acestora nivelul neurobiologic ocupă poziţia centrală implicând: vulnerabilitatea genetică, biologică şi biochimică cu rol determinant - nivelul primar de vulnerabilitate, în timp ce

8

Cursul 13

vulnerabilitatea cognitivă, psihologică şi socială au un rol favorizant aleator - vulnerabilitatea secundară. Studiile fundamentale de neurobiologie cerebrală permit evidenţierea unor indicatori de risc şi / sau predicţie pentru comportamentul suicidar.

Vulnerabilitatea genetica-biochimică se corelează semnificativ cu deficitul transmisiei serotoninergice obiectivat prin:

a) studiile post-mortem ce au evidenţiat: - diminuarea nivelului serotoninei (5-HT) şi al acidului 5, hidroxi-

indolacetic (5-HIAA) predominant în cortexul frontal; - scăderea semnificativă a situsurilor de legare pentru antidepresivele

triciclice şi paroxetină marcate cu izotopi radioactivi (studiile de binding); - creşterea numărului de receptori 5-HT2 în cortexul frontal, ce reprezintă

un factor adaptativ al etajului postsinaptic faţă de scăderea activităţii 5-HT presinaptice. De remarcat faptul că aceste modificări pot fi asociate sau nu cu tulburări psihopatologice încadrabile nosologic în momentul suicidului.

b) studiile "in vivo" efectuate la subiecţi cu tentative suicidare au relevat

scăderea marcată a concentraţiei 5-HIAA în LCR, scădere semnificativ asociată cu comportamentul suicidar impulsiv-violent şi recurenţa acestuia. Urmărirea dinamică a nivelelor 5-HIAA în LCR relevă doua tipuri de activitate:

- nivele constant scăzute ale 5-HIAA ce au semnificaţia unui deficit serotoninergic primar presinaptic corelat cu: nivelul scăzut al L-triptofanului; activitatea MAO plachetară scazută (deficitul enzimatic reprezentând o puternică marcă genetică);

- nivele variabile ale 5-HIAA, a căror scădere anticipează comportamentul suicidar, şi este determinată de scăderea eficacităţii sistemului mesagerilor secunzi din lanţul neurotransmisiei serotoninergice, în care rolul principal îi revine inozitol-fosfatului.

c) alterarea funcţionării sistemului mesagerilor secunzi ridică problema "prăbuşirii" transmisiei serotoninergice la nivel postsinaptic, prin incapacitatea sistemului receptorilor de a decoda semnalul presinaptic.

Această disfuncţionalitate în neurotransmisia serotoninergică este în mare masură dependentă de scăderea activităţii inozitol-monofosfatazei, "epuizare enzimatică" favorizată la rândul ei de dozele crescute de săruri de litiu şi hiponatriemie. Scăderea nivelului de inozitol conduce la alterarea funcţionării receptorilor 5-HT legaţi de fosfatidilinozitol, chiar dacă activitatea fosfolipazei C este nealterată. De altfel, studiile MRI post-mortem au obiectivat la pacienţii cu boală afectivă bipolară şi suicid o diminuare a activităţii fosfomonoesterilor din lobul frontal şi diminuarea legării fosfatidilinozitolului de structurile

9

Cursul 13

receptoare. Diminuarea transmisiei serotoninergice presinaptice pare a fi semnificativ corelată cu suicidul violent şi comportamentul antisocial, având un puternic determinism genetic argumentat prin:

- antecedentele familiale sunt pozitive pentru comportament antisocial şi sunt legate de nivelul scăzut de 5-HIAA în LCR, acest indicator biochimic fiind un marker fidel al agresivităţii şi ostilităţii;

- Cloninger a remarcat că în alcoolismul I, cu debut precoce, comportamentul impulsiv antisocial şi tendinţa la suicid violent, deficitul de 5-HT este asociat cu scăderea nivelului activităţii MAO plachetare şi a 5-HIAA în LCR;

- activitatea centrală serotoninergică este obiectivată direct de nivelul 5-HIAA din LCR şi răspunsul hormonal (stimularea secreţiei de prolactină) la administrarea unui agent serotoninergic - d-fenfluramina. La persoanele cu comportament impulsiv-agresiv-violent se remarcă atât scăderea 5-HIAA în LCR, cât şi a răspunsului hormonal. D-fenfluramina administrată precoce determină creşterea secreţiei presinaptice a 5-HT, făra a acţiona direct pe căile DA şi NA, provocând o creştere a nivelului plasmatic a prolactinei - răspuns considerat ca un indicator al activităţii centrale a mecanismelor serotoninergice.

La administrarea substanţelor serotoninergice (d-fenfluramina) se constată că secreţia de prolactină nu creşte semnificativ la persoanele cu comportament violent impulsiv auto- sau heteroagresiv. Implicarea transmisiei dopaminergice, obiectivarea inversării raportului dintre stimularea prolactinică cu d-fenfluramina şi nivelul 5-HIAA din LCR aduce în discuţie intricarea activităţii 5-HT şi DA într-o veritabila balanţă jonctionala între cele două sisteme de neurotransmisie. Acest punct de vedere este susţinut de cercetările lui Tamminga si Lahti - 1997, care au evidenţiat la persoanele cu comportament excitabil / impulsiv existenţa unor receptori D4 "varianţi" D4,7 faţă de receptorul D4 normal D4,4 (prezent la 66 % din subiecţi). Receptorul D4,7 este mult mai frecvent la persoanele cu sindromul AD-HD (Attention Deficit - Hiperactivity Disorders) şi comportament excitabil - impulsiv. Sindromul AD-HD are o prevalenţă de 2 - 9,5 % la copilul de 4-16 ani şi de 0,5 - 1 % la adultul tânăr. Interferenţa / interfaţa între sistemul de neurotransmisie serotoninergică şi dopaminergică implicată în comportamentul suicidar, pare cu atât mai evidentă cu cât încă din 1988 Lopez Ibor jr. corela deficitul de serotonină cu deficitul de atenţie, sindromul hiperkinetic şi comportamentul agresiv şi/sau suicidar. În concordanţă cu cele susţinute de noi depresia prin deficit DA (depresia dopaminodependentă - Mouret, 1988) este apreciată ca şi depresia endogenă/majoră cu riscul suicidar cel mai important. Kelly - 1997, remarcă faptul că în formele grave de depresie însoţite de comportament / risc suicidar există un nivel plasmatic crescut al NA, ce scade semnificativ după terapia

10

Cursul 13

electroconvulsivantă. Se poate anticipa, ca şi în cazul transmisiei NA, existenţa unei interfeţe NA / 5-HT, întrucât în depresia majoră sistemul NA se comportă bimodal:

- depresia cu deficit de NA - depresia inhibată; - depresia cu hiperactivitate NA - depresia cu agresivitate, ostilitate,

anxietate şi risc suicidar.

Depresia cu hiperactivitate NA este una din formele farmaco-rezistente primare cu răspuns terapeutic la TEC. Joncţiunea 5-HT / NA îşi găseşte expresia psihofarmacologică şi prin apariţia recentă a inhibitorilor selectivi ai recaptării NA sau NA / 5-HT, respectiv mitrazepina (Remeron) şi Venlafaxina (Effexor) . Implicarea sistemului noradrenergic prin jonctiunea NA / 5-HT în sindromul hiperkinetic şi AD-HD explică rezultatele terapeutice evidente cu derivaţi de tip amfetaminic în tratamentul specific al acestor sindroame, cele mai spectaculoase rezultate fiind raportate cu Adderall - o combinaţie de săruri dextro- şi levo-amfetaminice. Deficitul de 5-HT poate fi corelat cu sezonalitatea tulburarilor depresive, iar comportamentul suicidar îmbracă caracterul recurenţial/repetitiv. Comportamentul agresiv şi impulsiv recurent este corelat cu valori scăzute ale 5-HIAA în LCR şi nivele plachetare scăzute de legare ale paroxetinei; sezonalitatea depresiei este legată de scăderea triptofanului, fiind un deficit serotoninergic presinaptic. Tiihonen - 1997, susţine că sezonalitatea crimei patologice este superpozabilă peste cea a suicidului violent, fiind şi acest comportament antisocial legat de un defect primar "presinaptic". Bandecchi - 1994, consideră că vârful din variaţiile sezonale ale crimei patologice pot fi influenţate şi de nivelul transmisiei DA şi secretiei testosteronice, a căror creştere măreşte semnificativ rata comportamentului agresiv excesiv. Existenţa unei populaţii cu risc crescut pentru comportamentul suicidar este sustinută de vulnerabilitatea biologico-biochimică diferită de la individ la individ (nivelul primar de vulnerabilitate), ce determină în condiţii identice de vulnerabilitate secundară (psihologică, cognitivă şi socială) comportamentul suicidar diferenţiat. Marzuk - 1997, relevă faptul că suicidul la persoanele HIV pozitive ("suicidul raţional"), rezidente în New York în perioada 1991-1993 este de trei ori mai frecvent decât la restul populaţiei. În opinia noastră comportamentul sexual de risc este un "echivalent suicidar". Creşterea cortizolemiei şi pozitivitatea testului DST reprezintă un indicator de predicţie al comportamentului suicidar (Nelson - 1997), non-supresia fiind corelată, de altfel, cu depresia psihotică în proportie de 64 %.

MODIFICARI NEUROSTRUCTURALE CEREBRALE

Studiile de neuroimagistică CT si MRI au evidentiat ventriculomegalie ce se corelează la sinucigaşi cu un nivel scăzut de L-triptofan şi cu creşterea cortizolemiei (depresie serotoninergică presinaptică). Studiile PET la pacienţii

11

Cursul 13

cu tentative suicidare repetate / recurente au arătat scăderea fluxului sanguin cerebral şi a metabolismului în cortexul frontal stâng, în contrast cu creşterea semnificativă a activităţii lobului temporal drept.

Studiile SPECT au pus în evidenţă la pacienţii cu suicid creşterea semnificativă a activităţii receptorilor 5-HT2 din emisferul drept la nivel frontal, parietal şi temporal şi o diminuare a numărului receptorilor GABA.

Printre factorii de risc ai comportamentului suicidar, alături de afecţiuni somatice, tulburarea de dispozitie, schizofrenie, alcoolism, tulburarea de personalitate, cităm epilepsia care realizează modele simptomatologice psihiatrice în care agresivitatea este o componentă importanta: schizophrenia-like, tulburările de dispoziţie apărute în epilepsie, tulburările caracteriale însoţite de depresie. Un studiu efectuat la Clinica de Psihiatrie Craiova pe o perioadă de 5 ani la un numar de 244 pacienţi care aveau şi leziuni epileptice a arătat că 17,22 % au prezentat tulburare psihotică epileptică; dintre aceştia 76,19 % au manifestat aspect paranoid, iar 23,81 % - tulburare de dispozitie.

Dintre pacientii cu tulburare psihotica epileptică 12 % au prezentat tentative sau încercări suicidare. Desi pacientii nu au mai avut activări epileptiforme, pentru a explica reapariţia şi recăderile simptomelor psihiatrice susţinem intervenţia mecanismelor de kindling ca fenomen de autoîntreţinere după primele stimulări electrice. Un lot comparativ în aceeaşi perioadă, cu un număr de 64 de cazuri care au beneficiat în antecedente de TEC, a relevat la 38 % din cazuri creşterea ratei suicidului şi rezistenţa terapeutică la medicaţia antidepresivă. Perspectiva activărilor de kindling şi firing duce la reconsiderarea tratamentului în depresia schizofreniformă, precum şi a depresiei organice cu potential suicidar. Mecanismele de actiune ale timostabilizatorilor interferează prin blocările de kindling, activarea agonist serotoninergică şi mecanismele dopaminice.

Principalele clase de stabilizatori sunt litiul şi sărurile de litiu anticonvulsivante (valproat, carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramat, vegabatrin). Deşi baza farmacologică a eficacităţii clinice nu a fost stabilită definitiv, în general s-a acceptat că efectele anticonvulsivantelor ale mai multor antiepileptice rezultă din unul sau mai multe lanturi de mecanisme (Chengappa, 2002), incluzând:

· blocarea pompei reprezentată de canalele de sodiu dependente de voltaj-senzitive (ex. blocarea influxului de sodiu sau inactivarea prelungită a canalelor de sodiu); · intensificarea efectelor inhibitorii ale neurotransmiţătorilor acid gama-amino-butiric; - GABA (ex. creşterea sintezei GABA sau eliberarea ei din neuroni, inhibarea la nivelul sinapsei sau intensificarea transmiterii semnalului la

12

Cursul 13

receptorii mediatori GABA); · scăderea neurotransmisiei glutamatergice (excitatorii); · inhibarea enzimei anhidrazei carbonice; · scăderea activării canalului neuronal de Ca2+; · intensificarea canalelor de K+. Se impune o mai buna corelare a factorilor diagnostici, reconsiderarea terapiei serotoninergice cu adjuvanţi psihostabilizatori, antipsihotice atipice si benzodiazepine.

Se poate susţine pe baza datelor prezentate că modelul neurobiologic şi biochimic al comportamentului suicidar constituie nu o ipoteză etiopatogenică ci o certitudine.

13