CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALESSoMaMFyC

Madrid, 20-21 de octubre de 2011

CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALESSoMaMFyC

Madrid, 20-21 de octubre de 2011

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CTRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C

Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología

Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología

Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

Objetivos del tratamiento

• Objetivo primario = curar

• Eliminar el virus1

• Detener la progresión(necrosis/fibrosis)

• Aliviar los síntomas

Objetivos secundarios

• Reducir la progresión de la fibrosis1

• Reducir la evolución a cirrosis2

• Evitar descompensaciones• Evitar el CHC2

1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).

Host DNA

Hepatitis C differs from HIV and HBV No long-term or latent reservoir

HBV HIV HCV

cccDNAProviral DNA

Viral RNA

TREATMENTTREATMENT TREATMENT

Long-term suppression of viral replication

Long-term suppression of viral replication2,3

Viral Eradication = Cure

Evolución del tratamiento de la hepatitis C

Descubrimiento del genoma del VHC

La combinación IFN + RBV mejora la respuesta

Peg-IFN alfa más RBV terapia de referencia

Tratamiento con IFN alfa 3 veces/sem durante 24 o 48 sem. Resultados pobres

Desarrollo de Peg-IFN en monoterapia

20111989

Terapia basada en la respuesta viral

Desarrollo de nuevos antivirales: terapia triple

Evolución de la tasa de respuesta

0

10

20

30

40

50

60

70

100

90

80

RV

S (

%) 66%

19%

41% 39%

6%

200571998 48 sem2

19981,2 200031997 24 s1

1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 14263. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666 4. Lindsay K, et al. Hepatology 2001; 34: 395 5. Manns M, et al. Lancet

2001; 358: 958 6. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 7. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

54%

20015

Todos los genotipos

23%

56%

20014 20026

Peg-IFN-2b (12KD) + RBV

Peg-IFN-2 a (48KD) + RBV

Peg-IFN-2b (12KD)

Peg-IFN -2a

IFN + RBVIFN

Respuesta virológica:definiciones

• Respuesta fin de tratamiento (RFT)• Niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento (24

semanas para genotipo 2/3 del VHC, 48 semanas para genotipo 1 del VHC)

• Respuesta virológica sostenida (RVS)• Niveles indetectables de ARN-VHC al final del seguimiento

(24 semanas después de terminado el tratamiento)

• No respuesta• Disminución de ARN-VHC < 2 logs en el tercer mes y/o ARN-

VHC (+) en el 6º mes de tratamiento

• Recaída• ARN-VHC negativo al final del tratamiento, pero de nuevo

positivo durante el período de seguimiento

Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.

Interferones Pegilados

• El polietilenglicol es un polímero inerte que protege a la molécula de interferón del ataque por enzimas proteolíticas, alargando la vida media.

• Existen dos tipos de interferones pegilados disponibles: el peginterferón alfa-2a y el alfa-2b.

• El peginterferón alfa-2a tiene mayor peso molecular. Presenta una cadena de PG ramificada de 40 KDa.

• El peginterferón alfa-2b presenta una cadena de PG lineal de 12 KDa.

Proposed Mechanisms of Action of Ribavirin

1) Immune modulator which enhances IFN activity2) Blocks key enzymes necessary for HCV replication3) Mutagenic action (creates defective viruses)

TH1

TH2

CTLRBV

RBV RMP RDP RTP

IMP GMP IMPDH

HCV RNA Replication

RdRp

GTP

11

2222 33

Dixit et al. Cell Mol Life Sci. 2006 Apr;63(7-8):832-42.

Factores basales que influyen sobre la respuesta al tratamiento con PEG + Riba

Virales (genotipo, título de RNA VHC, diversidad

de las cuasiespecies)

Genéticos (raza, polimorfismo IL28B)

Huésped Grado de fibrosis IMC & insulín resistencia Alcohol Sexo Edad

La duración recomendada del tratamiento en genotipo 1 es un año (48 semanas)

29%

41%

0

20

40

60

SV

R (

%)

80

42%

52%

100

24-DB 24-DS 48-DB 48-DS

n= 101 118 250 271

Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

DB = RBV 800 mg/día DS= RBV 1000–1200 mg/día

PEG-IFN alfa 2a 180 g/sem + RBV 1000–1200 mg/día

10

30

50

70

90

74%

4%22%

Genotipo 1

Genotipos 2, 3Genotipos 4, 5, 6

Alter et al. N Engl J Med. 1999; Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000.

74%

22%4%

La mayoría de los pacientes son difíciles de curar

New predictors: Genetic markers associated with SVR to PEG plus RBV in genotype 1 HCV patients*

*Ge D, et al. Nature.2009;461:399-401.

Factor Associated With SVR Odds Ratio (95% CI)

Baseline HCV RNA (< vs ≥ 600,000 IU/mL)

1.0 10.00.1

IL28B rs12979860 genotype (CC vs TT)

7.3

Baseline fibrosis (METAVIR F0-F2 vs F3-F4)

Whites (n = 871) Blacks (n = 191) Hispanics (n = 75)

4.2

3.0

6.1

5.11.1

5.6

2.44.1

Genetics Predict Response: IL28B C/C Associated With Higher SVR Rate in Gt 1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

SV

R (

%)

European-Americans

African-Americans

Hispanics Combined

T/TT/T T/CT/C C/CC/C T/CT/C T/CT/C T/CT/CT/TT/T C/CC/C T/TT/T C/CC/C T/TT/T C/CC/C

102 336 70 30 14 26 186 392433 91 35 559n =

P = 1.06 x 10-25 P = 2.06 x 10-3 P = 4.39 x 10-3 P = 1.37 x 10-28

Genotype of rs12979860 on chromosome 19. Ge D et al. Nature. 2009;461:399-401.

EASL 2011 HCV Guidelines: PegIFN/RBV Regimens

Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].

Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV dose (daily) 15 mg/kg 15 mg/kg

Planned duration* 48 wks 48 wks

Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV dose (daily) 800 mg 800 mg

If low responsiveness anticipated

15 mg/kg 15 mg/kg

Planned duration† 24 wks 24 wks*24 wks of therapy can be considered in patients with low HCV RNA (< 400,000-800,000 IU/mL) who achieve RVR.†12-16 wks can be considered in patients who achieve RVR.

New treatments in AASLD 2010 & EASL 2011

• 36 Drugs• 15 Protease Inhibitors • 10 Polymerase Inhibitors• 9 Other

• 240 Abstracts

Select DAAs in Clinical Development

Phase I Phase II Phase III

Protease Inhibitors ABT-450ACH-1625GS 9451MK-5172VX-985

BMS-650032CTS-1027DanoprevirGS 9256IDX320Vaniprevir

BI 201335Boceprevir (approved)Telaprevir (approved)TMC435

Nonnucleoside polymerase inhibitors

BI 207127IDX375

ABT-333ABT-072ANA598BMS-791325FilibuvirTegobuvirVX-759VX-222

Nucleoside polymerase inhibitors

IDX184PSI-7977RG7128-Mericitabine

NS5A inhibitors A-831PPI-461

BMS-790052BMS-824393CF102

Anti-HCV drugs in development

Tratamiento de la hepatitis C

• Tratamiento actual (PEG-IFN + Riba)

• Nuevos tratamientos

– Standard of care en 2012 para pacientes con genotipo 1 (PEG-IFN + Riba + Telaprevir o Boceprevir

• Naïves • No respondedores

Direct-Acting Antivirals (DAA) Main Findings

• Potent viral suppression

• Increased SVR rates in Gt 1

• Reduced treatment duration for many treatment-naïve patients

Hepatitis C: escenario en 2011

• Aprobación de los primeros DAAs: telaprevir y boceprevir • Amplia utilización de estos medicamentos en la UE y EE UU• Incremento de la RVS hasta el 75% en pacientes naïves G1• Problemas potenciales con el uso de estos nuevos fármacos:

– Selección adecuada de los pacientes– Control y monitorización inapropiados– Manejo de los efectos adversos– Resistencias

• El tratamiento actual con PEG-interferón (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) es eficaz en ~ 50% de los pacientes con hepatitis crónica C de genotipo 1 (G1)1–3.

• La terapia triple con PEG-IFN, RBV y antivirales orales (DAAs) inhibidores de la proteasa del VHC, incrementa la tasa de respuesta viral sostenida (RVS) en los estudios de fase III:

– 69–75% RVS con telaprevir4,5

– 63–66% RVS con boceprevir6

• Telaprevir y boceprevir después de finalizar su desarrollo clínico en pacientes naïve y no respondedores (NR) han obtenido la aprobación de la FDA y la EMA para el tratamiento de la hepatitis C de G1:

– Telaprevir: estudios ADVANCE4, ILLUMINATE5 y REALIZE7 (NR).

– Boceprevir: SPRINT-26 y RESPOND-28 (NR).

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

5 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 6. Poordad F, et al NEJM 2011.; 364: 1195-206. 7. Zeuzem S, et al NEJM 2011. 8 Bacon B, et al NEJM 2011; 364: 1207-17.

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C

• La tasa de RVS en pacientes con fracaso al tratamiento previo oscila entre 29%-88% dependiendo del tipo de respuesta al tratamiento previo con pegIFN/RBV

• Los nuevos retos en la era de los IPs son:– Resistencias– Manejo de los efectos adversos: anemia, rash

PAPEL DEL MÉDICO DE FAMILIA EN EL TRATAMIENTO

IMPORTANCIA DEL CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA HEPATITIS C

• A mayor tiempo de infección menos probabilidad de respuesta viral sostenida (RVS)

Respuesta viral sostenida en función de la edad del paciente.

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS

• Colaboración con el hepatólogo en el tratamiento de los efectos adversos.

• Mayor apoyo al paciente: fácil acceso a la consulta.

• Mayor adherencia al tratamiento: mayores tasas de respuesta.

Efectos secundarios del tratamiento con IFN

• Síndrome gripal– Cefalea

– Fatiga o astenia

– Mialgia, artralgia

– Fiebre, escalofríos

• Anorexia

• Náuseas

• Diarrea

• Síntomas psiquiátricos– Depresión

– Insomnio

– Labilidad emocional

• Alopecia

• Reacción en el punto de inyección

• Leucotrombopenia

• Alteraciones tiroideas

• Autoinmunidad

• Hipertrigliceridemia

• Manifestaciones oculares

SÍNDROME PSEUDOGRIPAL

• Se presenta en alrededor de la mitad de los pacientes

• Más intenso tras la inyección de la primera dosis, tiende a disminuir con la administración continuada de IFN

• Se caracteriza por la aparición de:

– Escalofríos

– Fiebre o febrícula

– Artralgias y mialgias

– Cefalea

MANEJO DEL SÍNDROME PSEUDOGRIPAL

• Ingesta adecuada de líquidos

• Administración de ibuprofeno/paracetamol

• Analgésicos antimigrañosos en el caso de cefaleas persistentes e intensas

• Loperamida para el tratamiento de la diarrea (20% de los pacientes)

• Estudio radiológico para descartar neumonitis, en casos de tos productiva o asociada con fiebre y auscultación patológica

EFECTOS ADV. PSIQUIÁTRICOS

• El tratamiento con interferón pegilado puede desencadenar o agudizar un cuadro depresivo hasta en el 20-30% de los pacientes tratados.

• Es el primer motivo de abandono del tratamiento antiviral.

• El control de la depresión debe comenzar antes del inicio del tratamiento.

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS PSIQUIÁTRICOS

• Pacientes con depresión previa o reciente leve y aquellos con riesgo de padecerla:

– Deben tratarse con un antidepresivo (IRS) durante 4-6 semanas antes de iniciar la terapia con interferón pegilado y ribavirina

• Pacientes con depresión durante el tratamiento:

– Detección precoz + antidepresivos: alivian el problema y permiten finalizar el tratamiento sin reducciones de dosis

– Debe mantenerse el tratamiento al menos 6 meses después de terminar el tratamiento con peg-interferón

– La dosis debe reducirse gradualmente a lo largo de los 6-12 meses siguientes

IFNRBV

DAARBV?

DAAIFNRBV

¿Podremos curar la hepatitis C sin IFN?

Hepatitis víricas B y C: cribado y derivación:

SI POSITIVO

SI POSITIVO

Elevación crónica de transaminasas (> de 6

meses)

ATENCIÓN PRIMARIA

Serología VHB y/o VHC

Derivar al Hospital Carlos IIIDerivar al Hospital Carlos IIIServicio de Aparato DigestivoServicio de Aparato Digestivo

““Estudio del paciente”Estudio del paciente”

CRIBADO EN GRUPOS DE RIESGO:-Usuarios de drogas vía parenteral (activos/ pasivos)

-Transfusiones, cirugía o receptores F. de coagulación antes de 1990.

-Relaciones sexuales de riesgo.

-Personas procedentes de países endémicos de infección por VHB/VHC.

- Personas con tatuajes/piercings.

Si POSITIVO

Derivar al Hospital Carlos III:

SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO

IMPORTANTE:

Indicar en la hoja de derivación que es un paciente con HEPATITIS B o C.

COMO DERIVAR:

Entregar hoja de consulta al paciente para que se presente en el mostrador de admisión de consultas externas del Hospital Carlos III.

Teléfono del Servicio de Digestivo: 914532510/914532639

Pidiendo cita para:

Dra. Miriam Romero Portales

Dra. Araceli García Sánchez

Dr. Javier García-Samaniego Rey

“A theory is something nobody believes, except the person who made it. An

experiment is something everybody believes, except the person who made it”

Albert Einstein