Curso de normas de Buena Práctica Clínica (BPC) para investigadores y colaboradores de ensayos clínicos.

1ª edición

Aspectos prácticos en la realización de los ensayos clínicos:

Cuaderno de recogida de datos, Monitorización y Archivo.

17 de mayo de 2011, Hospital Universitari Vall d’Hebron

Silvia García Matas

Gestora de proyectos y monitora Unitat Central d’Investigació Clínica i Assaigs Clínics (UCICAC)

Vall Hebron Institut de Recerca (VHIR)sgarcia@ir.vhebron.netucicac@ir.vhebron.net

1. Monitorización1.1. Definición y Objetivos1.2. El Monitor1.3. Monitor vs Enfermera del estudio o data manager1.4. Responsabilidades del monitor1.5. Tipos de vistas1.6. Deficiencias encontradas en las visitas de monitorización

2. Archivo 2.1. Definiciones

2.2. Normativa

2.3. Documentación necesaria para un ensayo

2.4. Resumen documentos esenciales del ensayo a archivar

3. CRD3.1. Definición y responsabilidades

3.2. Requisitos y finalidades

3.3. Anotaciones en el CRD papel

3.4. Ejemplos de CRD electrónicos

Temas

a tratar

Definición:

Monitorización: Acto de vigilar el progreso de un ensayo clínico y de asegurar que es realizado, registrado y comunicado de acuerdo con el protocolo,los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), la buena práctica clínica (BPC) y los requisitos reguladores aplicables.

Objetivos:

La regulación de la FDA (21 CFR 312.56) y las ICH Guidelines ICH-E6 5.18 identifican tres razones para la realización de la monitorización:

Velar por la seguridad de los pacientes y que se respeten su derechos éticos.

Comprobar que los datos recogidos durante el estudio son verificables ( no se los ha inventado nadie) , exactos (no hay error al transcribirlos al cuaderno de recogida de datos) y completos.

Asegurar que el ensayo se lleva a cabo según lo establecido en el Protocolo, según las Normas de Buena Práctica Clínica y la legislación española (Real Decreto 223/2004)

1.

Monitorización

1.1   Definición y Objetivos

Monitor / CRA (Clinical Research Associate)Artículo 36. REAL DECRETO 223/2004 de 6 de febrero de 2004.

Profesional capacitado con la necesaria competencia clínica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo. Sirve de vínculo entre el promotor y el investigador principal, cuando éstos no concurran en la misma persona.

Requisitos de un monitor

Ser nombrados por el promotor y actuar como la pral. vía de comunicación entre el promotor y el investigador para discutir la evolución del estudio.

Estar debidamente formados y tener el conocimiento científico y/o clínico necesario para monitorizar el ensayo adecuadamente. La cualificación del monitor estará documentada (licenciado ciencias de la salud, alto nivel inglés, conocimientos informática, diploma/master en EECC).

Familiarizados con el medicamento en investigación, el protocolo, la hoja de información escrita del consentimiento informado y cualquier otra información escrita que sea facilitada a los sujetos, los PNT del promotor, la BPC y la legislación vigente.

1.

Monitorización

1.2   El monitor

¿Cómo reconocer a un monitor?

1.

Monitorización

1.2   El monitor

El promotor de un estudio clínico está obligado por ley a monitorizar los ensayos en activo.

¿Quién puede ser monitor?

CRO (Organización de investigación por contrato / Contract Research Organization) , Persona u Organización (comercial /académica u otra) contratados por el promotor para realizar una o mas funciones o deberesdel promotor en relación con el ensayo

El monitor no debe formar parte del equipo investigador.

1.

Monitorización

1.2   El monitor

1.

Monitorización

1.3   Monitor vs

Enfermera del estudio o data manager

Responsabilidades del monitor:Real Decreto 223/2004 Artículo 36. Monitor

Asegurar  la correcta obtención del CI antes de 

incluir el paciente en el ensayo .Verificar que los pacientes incluidos cumplen los 

criterios de selección del protocolo.Notificar el ritmo de reclutamiento.

•Determinar si el investigador mantiene los 

documentos esenciales.•Verificar la exactitud e integridad de los datos 

incluidos en el CRD vs

documentos fuente.•Resolver con los investigadores las queries

(incongruencias en los datos recogidos).

• Solicitar autorizaciones al CEIC y AEMPS• Gestionar contratos• Garantizar la comunicación entre investigador y  promotor

• Garantizar  que el investigador recibe documentos actualizados 

(Manual 

del 

investigador, 

suministros)• Comprobar que el almacenamiento, distribución,  devolución, destrucción y documento de los medicamentos en investigación es seguro y adecuado.

• Visitar al investigador antes, durante y       después del ensayo para verificar  que cumple  con el protocolo:

• Cerciorarse que los investigadores y centro  donde se realizará

el ensayo son adecuados.• Explicar el protocolo a l equipo investigador.• Verificar los datos originales. • Notificar los Acontecimientos Adversos • Detectar e informar  al promotor de las  desviaciones.

• Remitir al promotor informes de la visitas de  monitorización y elaborar informes de marcha del  ensayo.

Reclutamiento de los pacientes

Gestión de registros

Gestión de actividades (opcional)

Cumplimiento del protocolo

1.

Monitorización

1.4    Responsabilidades del monitor

¿Qué quiere un monitor?

1.

Monitorización

1.4    Responsabilidades del monitor

La cruda realidad…..

Tipos de visitas de monitorización durante un ensayo clínico

1. Visita de selección2. Visita de inicio3. Visita de monitorización4. Visita de cierre

Visita de selección Visita de

inicio

Visitas de monitorización

Tras inclusión 1er paciente

Tras última visita último paciente

Visita de cierre

Queries y cierre Base de Datos

Informe final y publicación

1.

Monitorización

1.5   Tipos de vistas

La selección de investigadores y centros posiblemente es el 50% el éxito de un ensayo clínico… el otro 50% es el resto (fármaco, protocolo, área terapéutica, oportunidad, CRO, Monitor).¿Quién debe seleccionar a investigadores y centros? El promotor o la CRO.Aspectos a tener en cuenta:• Tener Experiencia previa del personal siguiendo Buenas Practicas Clínicas• Tener el equipo y el personal adecuado para el ensayo clínico (experiencia y

cualificación en investigación en el área terapéutica del EC)• Tener tiempo para realizar las actividades del ensayo• Cantidad y disponibilidad de pacientes de acuerdo con los criterios de selección establecidos en el protocolo.

• Capacidad para cumplir plazos• El interés en participar. Si el promotor considera idóneo con esta información al investigador y éste quiere participar. Se envía al investigador un acuerdo de confidencialidad y se le envía el Protocolo, Manual del Investigador, Memoria económica, etc..

a) Visita de selección del equipo investigador y centro

Visita de 

selección

Visita de inicio 

Visitas de monitorización

Tras inclusión 

1er paciente Tras última 

visita último 

paciente 

Visita de cierre

Queries

y cierre Base de Datos

Informe final y 

publicación

1.5  Monitorización: Tipos de vistas

1.5  Monitorización: Tipos de vistas

a) Visita de selección del equipo investigador y centro

1.5  Monitorización: Tipos de vistas

a) Visita de selección del equipo investigador y centro

b) Visita de inicio

Propósito y motivo del EC Aspectos prácticos de la medicación de estudio Buenas Prácticas Clínicas y normativa aplicable

Protocolo: criterios inclusión/ exclusión, reclutamiento pacientes, retirada pacientes, procedimiento y visitas

Hoja de Información al Paciente y Consentimiento Informado (CI) Cuaderno de Recogida de Datos

Después de obtener la autorización del CEIC, AEMPS. Tener la conformidad del centro y el contrato entre el promotor y centro firmado. Antes de la inclusión del primer paciente. Normalmente antes de la llegada de la medicación al centro.

Acontecimientos Adversos comunes descritos en el manual del investigador Notificación de AA Mantenimiento archivo de investigador Procedimientos laboratorio

Verificación de datos y acceso a los documentos fuente Visitas de monitorización (frecuencia)Posibles auditorias

Formación de todo el equipo investigador que ejecutará el EC y se visitarán todos los servicios implicados.

Visita de 

selecciónVisita de inicio 

Visitas de monitorización

Tras inclusión 

1er paciente Tras última 

visita último 

paciente 

Visita de cierre

Queries

y cierre Base de Datos

Informe final y 

publicación

1. 5 Monitorización: Tipos de vistas

Confirma que los investigadores, el equipo, las instalaciones y material sigue siendo adecuado.

Confirma que el ensayo se realiza según el protocolo, según la normativa vigente, según BPC y notificando correctamente los Acontecimientos Adversos en especial los Graves e Inesperados.

Revisa de los Consentimientos informados firmados

Verifica la correcta recogida de los datos de los documentos fuente en el Cuaderno de recogida de datos (CRD).

Recoge hojas del CRD en papel o validar datos en el eCRD.

Comprueba el correcto manejo de la documentación de estudio.

Comprueba que el archivo está actualizado.

c)  Visitas de monitorización

Visita de 

selecciónVisita de 

inicio

Visitas de monitorización

Tras inclusión 

1er paciente Tras última 

visita último 

paciente 

Visita de cierre

Queries

y cierre Base de Datos

Informe final y 

publicación

1. 5 Monitorización: Tipos de vistas

El monitor revisa los datos del Cuaderno de Recogida de Datos: puede ser que sea necesaria alguna aclaración o verificación posterior de los datos.

Genera “data query” y se envían al investigador.

El investigador responde, revisa la base de datos y modifica el dato si fuera necesario.

En todo este proceso es necesario la trazabilidad de los datos.

c)  Queries

después de las visitas de monitorización

Visita de 

selecciónVisita de 

inicio

Visitas de monitorización

Tras inclusión 

1er paciente Tras última 

visita último 

paciente 

Visita de cierre

Queries

y cierre Base de Datos

Informe final y 

publicación

1. 5 Monitorización: Tipos de vistas

Motivos para visita de cierre: Fin de estudio. No cumplir con el protocolo No cumplir con las BPCs A petición del investigador Bajo reclutamiento

¿Quién? La realiza el coordinador del estudio y/o monitor. Debe estar el Investigador Principal y colaboradores.

¿Cuándo? Tras última evaluación del último paciente y cuando estén resueltas todas las queries.

Objetivos: Archivar la documentación del ensayo Recogida de toda la medicación y material sobrante. Archivo del centro revisado y bien almacenado. Notificación final del ensayo (CEICs, AEMPS)

d) Visita de cierre

Visita de 

selecciónVisita de 

inicio

Visitas de monitorización

Tras inclusión 

1er paciente Tras última 

visita último 

paciente 

Visita de cierre

Queries

y cierre Base de Datos

Informe final y 

publicación

1. 5 Monitorización: Tipos de vistas

1. Monitorización: 

1.6 Ejemplos de deficiencias encontradas en las visitas

Ejemplo de deficiencias más comunes durante las visitas

Falta el segundo apellido

El Investigador ha escrito las fechas y los nombres . Tenía que haberlos escrito el paciente

CI incompleto no se ha completado este apartado

El nombre del Dr. no lo ha escrito el paciente

http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/documentacionEnsayoCli.htm

1. Monitorización: 

1.6 Deficiencias encontradas en las visitas de monitorización

Falta segundo apellido del representante legal y del paciente

El investigador ha completado los datos en lugar del representante

Falta completar el CI con la relación del representante

Se ha utilizado un sello para fechar el CI

Falta la firma y escribir el según do apellido del Investigdor

Falta escribir el segúndo apellido del representante legal

El investigador no ha escrito su segundo apellido

El testigo no ha completado el 

nombre y los dos apellidos del 

investigador

El investigador ha 

compeletado

y  

fechado el CI

1. Monitorización: 

1.6 Ejemplos de deficiencias encontradas en las visitas

Deficiencias más comunes de las visitas de monitorización

• Consentimiento Informado (CI) obtenido después de haber realizado algún procedimiento para el ensayo clínico

• Reconsentimientos no firmados o firmados muy tarde.

• CI no completado enteramente por el paciente; fecha no escrita por el paciente, nombre del paciente escrito por el Investigador…

• Información insuficiente en la historia sobre la firma del CI; no se especifica si es el consentimiento general o los opcionales por subestudios o reconsentimientos.

• Proceso de obtención del CI inadecuado.

• Firma de una versión de CI obsoleta.

1. Monitorización: 

1.6. Deficiencias encontradas en las visitas de monitorización

1. Monitorización: 

1.6. Deficiencias encontradas en Documentos fuente y CRD

Deficiencias encontradas en documentos fuente y CRD

• Discrepancias entre los documentos fuente y los CRD.• AAs y medicaciones concomitantes no registrados o registrados

inadecuadamente (faltan dosis, fechas de inicio y de fin, etc…).

• Ausencia de documentos fuente para algunos datos(eligibilidad, fechas, cumplimientos, etc…)

• Datos anotados en la historia de forma retrospectiva.

• Tachones y uso de líquido corrector

• Entradas en la historia clínica no identificadas.

• Analíticas y ECG no firmados.

• Retraso en la entrada de datos o entrada incompleta de datos.

• Retraso en la resolución de discrepancias (queries).

Deficiencias en la adherencia al protocolo:

• Pacientes que no cumplen los criterios de inclusión-exclusión del ensayo.

• Pruebas de selección fuera de fecha según el calendariode actividades.

• Pruebas de selección no realizadas.

• Aleatorización de un paciente sin conocer el resultado deuna prueba.

• Desviaciones del protocolo.

• Valores de analíticas no realizados.

• Visitas o pruebas hechas fuera del calendario de actividades.

• Cuestionarios de calidad de vida no hechos.

• ECGs, constantes vitales, datos demográficos no hechos.

• Medicación concomitante prohibida tomada por el paciente.

1. Monitorización: 

1.6.  Deficiencias encontradas en la Adherencia al protocolo

Deficiencias en la Gestión de los acontecimientos adversos:

• Acontecimientos Adversos (AA) no registrados en el CRD

• Documentación insuficiente sobre los AAs en losdocumentos fuente (causalidad, intensidad, fechas inicio/fin, etc.).

• Acontecimientos Adversos Graves (AAGs) notificados tarde, fuera del periodo exigido (el investigador principal tiene como máximo 24h desde que se conoce el caso para informar al promotor). Notificaciones de AAGs deficientes (poca información)

• AAGs no notificados.

1. Monitorización: 

1.6. Deficiencias encontradas en Gestión de acontecimientos adversos

Deficiencias encontradas en la medicación del estudio:

• Registros ausentes o incompletos de la medicacióndispensación/prescripciones

• Contabilidad no realizada o medicación no devuelta.

• Errores en la administración del fármaco (pauta incorrecta)

• Valoración del cumplimiento del paciente. ¿Quién lo valora?

• Condiciones de conservación del fármaco inadecuadas (no acceso limitado, control deficiente de la temperatura, etc.)

• Investigador sin acceso a poder abrir el ciego en unestudio con un IVRS o con sobres sellados. ¿Qué procedimiento dispone el centro para localizar al IP para abrir un ciego en caso de necesidad?

1. Monitorización: 

1.6. Deficiencias encontradas en la Mediación del estudio

Deficiencias en las instalaciones y personal del estudio

• Información contenida en el listado de delegación detareas incompleta o inexacta. El Investigador Principal (IP) es el responsable del listado y de las tareas asignadas.

• Comunicación tardía de la implicación de nuevos Investigadores colaboradores.

• Insuficiente supervisión por parte del IP tanto del ensayocomo de las tareas delegadas a sus colaboradores.

• No registros de formación específica del equipo investigador en el protocolo/enmiendas o en BPCs (Minutas sesiones clínicas).

• Falta de comunicación entre los servicios implicados en el Ensayo.

• Falta de certificaciones de calidad de los aparatos/calibraciones.

1. Monitorización: 

1.6. Deficiencias encontradas en Instalaciones y personal del estudio

Documentos esenciales: aquellos documentos que de forma individual y colectivamente permiten la evaluación de la realización del ensayo clínico y la calidad de los datos obtenidos. Sirven para demostrar el cumplimiento con los estándares de BPC y de los requisitos regulatorios del Investigador, Promotor y Monitor.

El archivo es donde se guarda toda la documetación referente a de un ensayo clínico que nos servirá para demostrar que se ha realizado según la legislación vigente y el protocolo.

Su correcto mantenimiento (durante el desarrollo del estudio) permite un buen manejo del mismo por parte de Investigador, Promotor y Monitor.

“Lo no documentado no ha ocurrido”

2. Archivo

2.1. Definiciones

Existen normativas que regulan, documentos a conservar y tiempo de retención.

Investigador Promotor

Directiva Europea 91/507/EEC: La identificación de los sujetos Documentos esenciales:

Conservar hasta 15 años tras la Conservar hasta 15 años tras la finalización del ensayo clínico finalización del ensayo clínico

Historias clínicas, datos analíticos etc..Tanto como sea posible.

2. Archivo

2.2. Normativas

Según BPC la documentación necesaria para un ensayo clínico es la siguiente:

2. Archivo

2.3. Documentación necesaria para un ensayo

2. Archivo

2.3. Documentación necesaria para un ensayo

Ensayo clínico = Burocracia

2. Archivo

2.3. Documentación necesaria para un ensayo

2.4. Resumen documentos esenciales del ensayo a archivar

Antes del inicio del ensayoDurante el estudio

Información no publicada que pueda interferir con el desarrollodel estudio Actualizaciones del manual deinformación del producto

Después de finalizar el estudio

Visita de 

selección

Visita de inicio 

Visitas de monitorización

Tras inclusión 

1er paciente 

Tras última 

visita último 

paciente 

Visita de cierre

Queries

y cierre Base de Datos

Informe final y 

publicación

Manual de información básica del producto Protocolo del estudio

Cuadernos de recogida de datos

Muestras del producto y códigos de randomización

Informe final

2. Archivo

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

(CRD)

3.1. Definición

y responsabilidades

Las normas de BPC obligan a guardar todos los datos de forma que se pueda reconstruir un estudio.

CRD: Cuaderno de Recogida de Datos = CRF Case Report Form

Definción:

Documento impreso, óptico o electrónico, diseñado para recoger toda la información requerida por el protocolo para cada paciente incluido en el ensayo.

Tratamiento del CRD y responsabilidades:

Promotor diseño , suministro del CRD y validación del programas de tratamiento de datos

Investigador cumplimentación correcta

Monitor revisión y seguimiento del CRD

Data Management transcripción de los datos a la Base de Datos

Requisitos del CRD• Simplicidad• Evitar ambigüedad.• Exigir lo mínimo imprescindible.• Reflejar el diseño del Ensayo Clínico.• Reflejar claramente los objetivos y variables del Protocolo.• Utilidad práctica.• Personalizado.• Facilitar entrada de datos y tratamiento estadístico.• Seguir las Buenas Prácticas Clínicas de manera que:

Permita la verificación de datos.Los Datos escritos deben ser exactos y legibles.Los datos que refleja deben ser coherentes con los documentos fuente.

Las correcciones deben estar validadas.Debe aparecer las omisiones, retiradas, los AA, enfermedades y tratamientos concomitantes.

Finalidad del CRDEl CRD sirve para verificar la calidad y exactitud de los datos obtenidos y la fiabilidad de los datos originales. Los datos no recogidos en el CRD no pueden aparecer en el resultado final del estudio.

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.2. Requisitos

y finalidad

Anotaciones en el CRD en papel

• Todas las entradas de datos serán fechadas y firmadas por el investigador.

• Usar papel de calidad.

• No se puede utilizar ni lapiz ni líquido corrector (TIPP-ex).

• Si el dato primario proviene de un aparato que usa papel térmico, fotocopiar indicando que es una copia del original : firmar y fechar.

Las modificaciones deben ser:

Tachando con una linea fina el dato anterior que debe poder leerse.

Poner el dato correcto al lado.

Indicar a pie de página la causa de la rectificación firmar y fechar.

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.3. Anotaciones

en el CRD en papel

Código del EC no comercial

Código de EC

Código del EC no comercial

Código de EC

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.3. Anotaciones

en el CRD en papel

Código del Ensayo clínico no comercial

Código del Ensayo clínico

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.3. Anotaciones

en el CRD en papel

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.4. Ejemplos

CRD electrónicos

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.4. Ejemplos

CRD electrónicos

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.4. Ejemplos

CRD electrónicos

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.4. Ejemplos

CRD electrónicos

3. Cuaderno

de Recogida

de Datos

3.4. Ejemplos

CRD electrónicos

Ideas principales 

La monitorización de un ensayo clínico es necesaria y esta definida

legalmente.

El monitor es el interlocutor entre el investigador y el promotor.

Función primordial del monitor es velar por la seguridad y derechos éticos de

los pacientes, comprobar que los datos recogidos durante el estudio son verificables, exactos y completos, asegurando que el ensayo se lleva a cabo según lo establecido en el Protocolo, según BPC y la legislación española.

Los documentos esenciales en un ensayo clínicos son autorización del CEIC

y AEMPS, protocolo, Hoja Información al Paciente y Consentimiento Informado, CRD, Manual del Investigador o ficha técnica, seguro, informes de monitorización, informes de seguimiento y seguridad del ensayo....

El monitor corrobora que la información principal de un ensayo está bien

recogida en el CRD.

Los datos que no están recogidos en el cuaderno de recogida de datos no

pueden formar parte de los resultados del ensayo.

S. Pérez-Hoyos X. Vidal

Unitat Central d’Investigació Clínica i Assaigs Clínics (UCICAC):Las personas

B. Ripoll I.Fuentes S.Garcia R.Simó E. López A.Salgado E.Carceller C.Cases P. Fernández M.Anglada

E. LópezA. SalgadoC. Cases

Consultas a:ucicac@ir.vhebron.net

MUCHAS GRACIAS !