Documento propiedad de su autor. Prohibida su reproducción por cualquier medio para fines distintos a la impartición de este curso sin la aprobación de su autor por escrito. 1 Estudios de Estabilidad Lineamientos para su Aplicación Exitosa QFB Martha E. Hirata Polanco Terra Farma Venezuela C.A.
Estudios de Estabilidad*
Terra Farma Venezuela C.A.
(miembro del Grupo Terra Farma)
*
Objetivo
Preparar personal para poder realizar estudios de estabilidad en la
industria farmacéutica, bajo cumplimiento regulatorio.
*
¿Qué es la estabilidad?
Objetivo de los estudios de estabilidad
Tipos de estudios de estabilidad según duración y según condiciones
de almacenamiento.
Requisitos FDA
Alcances guías OMS.
*
Especificaciones de calidad.
Especificaciones de liberación.
Planteamiento según zonas climáticas.
Diseño por categoría.
Diseño factorial fraccionado.
Alcances de la estabilidad acelerada. Planteamiento en la matriz de
trabajo.
*
Temario
Elementos de conformación de los estudios de estabilidad a largo
plazo.
Criterios en la ejecución del programa anual de estabilidad.
Plan y condiciones de muestreo.
Frecuencia de los análisis.
Manejo de lotes piloto.
Condiciones de estudio intermedio.
Modificaciones mayores, menores y moderadas y su impacto en el
desarrollo de estudios de estabilidad.
*
Parámetros a evaluar.
Análisis de resultados.
Conclusiones.
Condiciones para la actualización del informe.
*
Identificación de muestras.
Manejo de resultados fuera de especificaciones.
Impacto de la validación.
Importancia de la transferencia de tecnología e integración de
resultados.
Criterios para invalidar un estudio.
Consideraciones en productos que requieren condiciones de
refrigeración o congelación
Nivel de información requerido para modificar el período de
caducidad.
*
Requisitos a considerar durante la ejecución del estudio de
estabilidad.
Selección de Cámaras climáticas
Nivel de control en las condiciones de temperatura, humedad y
luz.
Ubicación y uso de cámaras.
Registro de uso, limpieza y mantenimiento.
Conservación de muestras antes del inicio del estudio.
Representatividad de la muestra en los lotes piloto.
Manejo de contingencias en cámaras climáticas.
Importancia de la calificación de las cámaras y la calibración de
sus instrumentos.
*
Integración muestras de retención-programa anual de
estabilidad.
Asignación de responsabilidades en el caso de estudios de
estabilidad extraordinarios.
Criterios de aceptación para impurezas.
Efecto de la validación de métodos analíticos.
Indicativos de estabilidad.
Seguimiento del comportamiento del producto hasta el fin de su
ciclo de vida.
Conservación de registros.
*
1. Panorama Introductorio
*
Definiciones de Importancia
Estabilidad. Es la capacidad de un producto de permanecer dentro de
las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo
contiene durante su periodo de vida útil.
Estudios de estabilidad. Pruebas que se efectúan a un producto por
un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o
luz en el envase que lo contiene.
NOM-073-SSA1-2005
*
NOM-073-SSA1-2005
*
Definiciones de Importancia
Estudios de estabilidad a largo plazo (ó natural ó de anaquel ó de
estantería). Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento
controladas para evaluar las características físicas, químicas,
biológicas o microbiológicas del producto durante el periodo de
reanálisis o de caducidad, respectivamente.
NOM-073-SSA1-2005
*
Definiciones de Importancia
Programa Anual de Estabilidad (ó estabilidad periódica ó
estabilidad on going). Estudios diseñados para verificar la
estabilidad de un producto a partir de lotes de producción, bajo
las condiciones de estabilidad a largo plazo.
Periodo de caducidad. Es el tiempo durante el cual un producto
contenido en su envase de comercialización y conservado en las
condiciones indicadas en su etiqueta permanece dentro de las
especificaciones establecidas.
NOM-073-SSA1-2005
*
Definiciones de Importancia
Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad
provisional que el Ministerio de Salud autoriza con base en los
resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al análisis
estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo
disponible.
Protocolo de estabilidad. Diseño del estudio relativo a pruebas y
criterios de aceptación, características del lote, manejo de las
muestras, condiciones del estudio, métodos analíticos y materiales
de envase.
NOM-073-SSA1-2005
*
Definiciones de Importancia
Sistema contenedor cierre. Al conjunto de materiales de empaque que
contienen y protegen al producto. Incluye tanto al envase primario
como al secundario, si este último cumple la función de
proporcionar protección adicional al producto.
NOM-073-SSA1-2005
*
Envase primario. Elementos del sistema contenedor-cierre que están
en contacto con el producto.
Envase secundario. A los elementos que forman parte del empaque en
el cual se comercializa el producto y no están en contacto directo
con él.
Lote. A la cantidad de producto que se produce en un ciclo de
fabricación y cuya característica esencial es su
homogeneidad.
NOM-073-SSA1-2005
*
Lote de producción. Lote destinado para comercialización.
Lote Piloto. Lote elaborado por un procedimiento representativo que
simule al de producción. Por ejemplo, en el caso de formas
farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote
de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras
formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su
tamaño. Podemos extrapolar esto para los productos
cosméticos.
*
Definiciones de Importancia
El MKT (temperatura cinética media) es la temperatura única a la
cual se calcula la degradación total que puede darse en un
determinado periodo de tiempo y es igual a la suma de las
degradaciones individuales que pueden ocurrir a varias
temperaturas.
El MKT convierte una temperatura variable en su equivalente a una
temperatura constante.
Esta temperatura constante se utiliza para determinar el efecto de
las excursiones de temperatura en la calidad de los
productos.
*
Definiciones de Importancia
Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un producto
permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las
condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el
envase de comercialización.
Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones
climáticas que prevalecen anualmente. Venezuela esta considerada
Zona IV.
NOM-073-SSA1-2005
*
Origen de los Estudios de Estabilidad
La evaluación de la CALIDAD de los productos debe realizarse con
bases científicas.
Al solicitar el registro de producto y dependiendo del país, se
presenta la información que permita asegurar la calidad del
producto, por ejemplo:
Desarrollo de producto
Proceso de fabricación del producto
Especificaciones de materias primas, materiales y producto
terminado
Metodología analítica
Estudios de estabilidad (informe de resultados)
*
La estabilidad de los productos depende básicamente de
factores:
Ambientales (temperatura, humedad, luz).
Relacionados con el producto (propiedades físicas y químicas de los
componentes, tipo de producto (crema, tableta, jarabe, por ejemplo,
proceso de fabricación, características del sistema
contenedor-cierre).
*
Origen de los Estudios de Estabilidad
Los estudios de estabilidad son esenciales en todas las fases del
ciclo de vida de los productos
Demuestran que el producto mantiene sus características durante su
vida útil.
Lo hace bajo diferentes condiciones de almacenamiento.
*
Origen de los Estudios de Estabilidad
Control de calidad establece fechas de caducidad y especificaciones
sobre el tiempo de conservación, sobre la base de las pruebas de
estabilidad relacionadas a las condiciones de almacenamiento.
La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización, y
también después de cualquier modificación significativa de los
procesos, equipos, sistema contenedor-cierre, etc.
*
¿Qué es la Estabilidad?
Propiedad de cualquier producto contenido en un determinado
material de envase de mantener, dentro de ciertos límites y durante
el tiempo de almacenamiento y uso, las características físicas,
químicas, microbiológicas, de seguridad, eficacia y de
funcionalidad que tenía en el momento de su fabricación.
*
Estabilidad física (ej. apariencia, dureza, humedad, separación de
fases, etc.).
Estabilidad terapéutica (ej. cambio en el perfil de disolución,
cambio en la biodisponibilidad).
Estabilidad microbiológica (ej. esterilidad, apirogenicidad, carga
y calidad microbiológica, efectividad de conservadores,
etc.).
Estabilidad toxicológica (ej. incremento en el tipo y cantidad de
productos de degradación).
*
Proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de
producto
varía con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales
como:
Temperatura
Humedad
Luz
Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento
y vida útil.
*
Estabilidad de un producto depende de factores ambientales y otros
relacionados con el producto
factores ambientales
Temperatura ambiente
Tipo de producto
*
Proceso de armonizacion en C
*
Objetivo
Acelerado
Acelerado y largo plazo
Confirmación de vida útil
Expediente de registro
Verificar que la formulación no ha sufrido cambios, que no se han
presentado cambios en el proceso de fabricación que afecten
adversamente la calidad del producto
Acelerado y largo plazo (on going)
QA / QC
*
Tipos de estudios de estabilidad según duración y según condiciones
de almacenamiento
Estabilidad acelerada
Temperatura
Estabilidad a largo plazo
*
según condiciones de almacenamiento
Identificar productos de degradación que pueden generarse durante
el almacenamiento o uso
Ayudar a la mejora del proceso de fabricación y formulación de
manera paralela con los estudios de estabilidad acelerada.
*
según condiciones de almacenamiento
Acelerada
Estabilidad en uso
*
según condiciones de almacenamiento
Propuesto
Seguimiento Seguimiento a lotes (On-going) fabricados
rutinariamente
*
según condiciones de almacenamiento
Acelerada 40 °C ± 2 / HR 75% ± 5%
25 °C ± 2 / HR 60% ± 5%
A largo plazo 30 °C ± 2 / HR 65% ± 5%
5 °C ± 3
(por ejemplo, ya que en largo plazo depende de la zona)
*
según condiciones de almacenamiento
Excursiones de temperatura
40 °C ± 2
25 °C ± 2
5 °C ± 3
- 20 °C
Condiciones combinadas
*
según condiciones de almacenamiento
Aplican especialmente cuando el producto será distribuido entre
diferentes zonas climáticas.
Excursiones de temperatura (bajas y altas).
El MKT (temperatura cinética media) esta relacionada con
excursiones de temperatura.
*
según condiciones de almacenamiento
33
26
21
12
9
6
*
según condiciones de almacenamiento
CONDICIÓN DE ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE PRUEBA
No más de 25 °C
20 °C por 2 dias 60 °C y 75% HR por dos días
2 a 8 °C
20 °C por 2 dias 40 °C y 75% HR por 2 días
- 20 a – 10 °C
25 °C y 65% HR por 2 días
*
según condiciones de almacenamiento
CONDICIÓN DE ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE PRUEBA
No más de 25 °C
20 °C por 2 dias seguido de 40 °C y 75% HR por 2 días
2 a 8 °C
20 °C por 2 días seguido de 25 °C y 60% HR por 2 días
- 20 a – 10 °C
20 °C por 2 días seguido de 5 °C por 2 días
*
Producto de Condiciones de almacenamiento 2 – 8 °C
*
Producto de Condiciones de almacenamiento: No más de 25 °C
*
según condiciones de almacenamiento
Estabilidad en uso:
Cuando el producto debe ser reconstituido o diluido antes de su
uso.
Cuando se establece que el producto es estable cuando se mezcla con
otro producto.
Cuando el producto puede ser lábil una vez que el contenedor se
abre.
Estudio realizado bajo las condiciones que se establecerán en la
etiqueta.
*
según condiciones de almacenamiento
Almacenar por debajo de 8 °C (refrigeración)
Almacenar entre –5 y –20 (- 5) °C (congelación)
Almacenar por debajo de 25 °C (aire acondicionado)
Almacenar por debajo de 30°C *
*
según condiciones de almacenamiento
Condiciones “normales” de almacenamiento:
Lugar seco y bien ventilado
Temperatura entre 15 – 25 °C (o 30 °C) Depende del país y de lo
publicado por la autoridad en forma oficial en cuando a lo que
denomina “temperatura ambiente”.
Sin olores extraños, contaminación y luz intensa
*
según condiciones de almacenamiento
Ninguna
No refrigerar o congelar
No refrigerar o congelar
No congelar
Conservese en congelación
Ninguna
*
según condiciones de almacenamiento
Efecto de Almacenamiento
Sensible a la humedad
Sensible a la luz
Sensible a la luz
Conserve el producto en la caja que lo adquirió
*
CDER – Guía para someter documentación de estudios de estabilidad
para medicamentos y productos biológicos de uso humano
Recomendaciones para el diseño de estudios de estabilidad para
establecer adecuadamente la fecha de caducidad y las condiciones de
almacenamiento del producto.
Con alcance para: Fármacos y biológicos en investigación, registro
de nuevos productos y solicitud de comercialización de productos
biológicos.
*
Requisitos FDA
Considera que en el diseño de los estudios de estabilidad se debe
considerar:
Sistema contenedor-cierre – Posibles interacciones con el
producto
Cambios extremos de temperatura – almacenamiento y
distribución
Temperatura de almacenamiento
Productos de degradación
*
Requisitos FDA
Considera la asignación de fechas de caducidad a partir de al menos
3 lotes diferentes de producto terminado con el fin de asegurar un
análisis estadístico confiable.
Establece que el fabricante es responsable de confirmar los
periodos de estabilidad tentativos con estudios de estabilidad a
largo plazo.
La confirmación de las caducidades de los productos debe estar
considerado por el fabricante en su programa de estabilidad.
*
ICH creada en 1990
Acuerdo entre Unión Europea, Japón y USA para armonizar los
requerimientos técnicos para el registro de medicamentos de uso
humano
Unión de esfuerzos agencias regulatorias y asociaciones.
*
Identificar y eliminar estudios duplicados para satisfacer
diferentes requisitos regulatorios.
Eficientar el uso de recursos asignados a R&D
Facilitar a los usuarios el acceso a productos más seguros y
efectivos.
*
SEGURIDAD
EFICACIA
CALIDAD
COMUNICACIONES
REGULATORIAS
*
Guías
ICH
Conflictos
Resueltos
Identificados
*
Estabilidad
Q1A:
QIB:
Q1D:
Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug
Substances and Drug Products
Q1E:
Q1F:
Stability Data Package for Registration Applications in Climatic
Zones III and IV. Retirada
*
Stability Testing of New Drug Substances and Products
Define la información relativa a estabilidad que debe contener el
expediente para registro de producto en las tres regiones: Unión
Europea, Japón y Estados Unidos de Norteamérica.
Aplica a API´s y productos nuevos.
Establece las condiciones de los estudios para Zonas I y II.
Alcances de las Guías de ICH
*
Substances and Products
Establece las condiciones de prueba para los productos que
requieran de estudios de fotoestabilidad.
Aplica a PA y productos terminados.
Describe la manera de preparar las muestras, analizarlas e
interpretar los resultados obtenidos.
Alcances de las Guías de ICH
*
Establece la información relativa a estabilidad para nuevas formas
farmacéuticas para el dueño del registro original de un nuevo PA o
producto.
Nueva forma farmacéutica.
Se considera al producto cuyo tipo (vía de administración, tipo de
liberación, forma farmacéutica) es diferente pero contiene el mismo
PA del producto previamente registrado.
Alcances de las Guías de ICH
*
Establecer recomendaciones para solicitar la aplicación de un
diseño de Bracketing o Matrixing.
Define en que casos es posible aplicar estos diseños.
Incluye puntos a considerar para justificar la aplicación de estos
diseños.
Describe ejemplos de estos diseños.
Alcances de las Guías de ICH
*
Evaluation of Stability Data
Establece bajo que condiciones es posible considerar una
extrapolación de los resultados.
Aplica a la interpretación de resultados utilizando un diseño de
Bracketing o Matrixing.
Da recomendaciones para establecer períodos de reanálisis y vida
útil de productos conservados a temperatura ambiente o por debajo
de ésta.
Alcances de las Guías de ICH
*
Q1F
Stability Data Package for registration Applications in Climatic
Zones III and IV
Definía la información relativa a estabilidad que debe contener el
expediente para registro de producto en zonas III y IV.
EUA, Japón y UE – Zonas I y II
Propuesta borrador de Zonas IV a y IV b por OMS. Incluso
posibilidad de que algunos países manejen dos zonas
Alcances de las Guías de ICH
*
Alcance:
Proteínas
Polipéptidos
Aislados de tejidos, fluídos biológicos, cultivos celulares o ADN
recombinante
Alcances de las Guías de ICH
*
Quality of Biotechnological Products, Stability testing of
Biotechnological /Biological products
Establece los aspectos a considerar en los estudios de estabilidad
de productos biológicos.
Indica las pruebas mínimas necesarias a realizar.
Hace énfasis en el análisis de productos de degradación.
Establece que el registro para estos productos solo puede ser
otorgado con estudios de estabilidad a largo plazo.
Alcances de las Guías de ICH
*
Cálculos basados en los datos meteorológicos han demostrado que las
condiciones actuales para estudios de estabilidad a largo plazo
indicadas en las guías de WHO para Zona IV (30°C/65%HR):
No reflejan las condiciones climáticas de varios países
No considera la temperatura y alta humedad de países como Brasil,
Cuba, China, India y todos los países incluidos en la Asociación de
Países del Sureste Asiático (ASEAN).
Alcances de las Guías OMS
*
*
Si se hacen cambios a las condiciones indicadas por la OMS para
estudios de estabilidad a largo plazo en Zona IV, se requiere de la
siguiente información:
Que ejemplos reales se tienen de PA y productos que hayan tenido
problemas de estabilidad en condiciones extremas.
Casos reportados de productos que han demostrado ser estables
durante 6 meses a 40°C/75% HR y durante 24 meses a 30°C/65% HR que
sin embargo han sido inestables en el mercado.
Alcances de las Guías OMS
*
Considerar la inclusión de los siguientes puntos en la próxima
revisión de las guías de OMS:
Como hacer un mejor uso de los datos de:
Estabilidad acelerada (40°C/75%HR)
Estudios de degradación
Datos de soporte para el producto.
Emisión de guías sobre la permeabilidad de los envases primarios
(espesor, coeficiente de permeabilidad)
Importancia de los procesos de fabricación
Alcances de las Guías OMS
*
Alcances de las Guías OMS
Tipo
Condiciones
30°C ± 2°C / 75% ± 5% HR
Productos en envases primarios impermeables al vapor de agua
30°C ± 2°C / HR No especificada
Estabilidad acelerada
Retos de Estabilidad
*
*
2. Sistemas de Estabilidad con cumplimiento Internacional.
*
Importancia del Envase Primario y Secundario
Los materiales de envase representan la primera linea de defensa de
todos los productos.
Un buen envase proteje su contenido del exterior y viceversa.
El envase primario debe ser una de las prioridades de todos los
productos.
Parenteral packaging concerns for biotech drugs - Articulo
*
Importancia del Envase Primario y Secundario
Todo sistema contenedor cierre que se utilice debe demostrar que es
adecuado para el uso que se le dará.
Protección
Compatible
Seguro
Funcional
*
Protección.
Proteger al producto de factores como: temperatura, luz;
Las causas más comunes de degradación son: exposición a la luz,
pérdida de solvente, exposición al ambiente, absorción de vapor de
agua, contaminación microbiológica.
*
Compatibilidad.
El producto no interactúa lo suficiente con el sistema contenedor
cierre (SCC) para causar cambios inaceptables en la calidad del
producto o del SCC.
Degradación de algún componente inducida por una entidad química
relacionada con el material de envase.
Reducción de la concentración de un componente debido a la
absorción.
Precipitación.
Pérdida de color del producto o del material de envase
*
Seguridad.
Los materiales de los cuales esta construido el SCC no desprenderán
sustancias peligrosas o indeseables para el paciente
Esta es una consideración básica para los materiales de envase
primario pero también para sustancias que pueden migrar al producto
(tintas, adhesivos)
*
Funcionalidad.
Sistema contenedor cierre diseñado para hacerlo más cómodo para el
paciente y minimizar el desperdicio.
Debe tener la capacidad de dosificar la cantidad predeterminada
(nebulizadores, ampolletas prellenadas).
*
Importancia del Envase Primario y Secundario
Proteger al producto de la transmisión excesiva de humedad o
solventes hacia el interior o exterior del sistema contenedor –
cierre.
Proteger al producto de la transmisión excesiva de gases reactivos
(oxígeno atmosférico) hacia el interior o exterior del sistema
contenedor – cierre.
Proteger de la luz al sistema contenedor – cierre.
Proteger al sistema contenedor – cierre cuando es flexible o
requiere de una protección adicional debido a su manejo.
Si el sistema contenedor - cierre es semipermeable se deben tomar
en cuenta los materiales utilizados en la fabricación del envase
secundario.
*
Situación actual
Las especificaciones se enfocan en el análisis del producto
terminado, no están diseñadas para liberación en tiempo real.
Establecimiento de especificaciones para vida de anaquel.
La mayoría basadas en datos de lotes para estudios preclínicos,
clínicos, de estabilidad, piloto y de desarrollo.
Sin relación directa con el diseño del producto o entendimiento del
proceso.
*
Situación futura
Identificar atributos críticos de calidad (CQAs) para el producto y
sus límites de aceptación.
Identificar las fuentes de variabilidad de los atributos críticos
de calidad.
Identificar los factores del proceso que pueden ajustarse para
controlar la variación de los atributos críticos de calidad.
Determinar la estrategia para asegurar que los (CQAs) se mantienen
dentro de sus límites durante la fabricación y ciclo de vida del
producto.
*
Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que
un producto debe cumplir a lo largo de su vida útil.
*
ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
*
Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que
determinan que un producto es adecuado para su liberación.
*
Pérdida en estabilidad+Variabilidad de la Prueba
Especificaciones
Límites de capacidad del proceso
*
Dirección Técnica.
Responsable de Sección.
Personal Profesional Analítico.
Manufactura
*
La estabilidad es un proceso que requiere:
Resultados de calidad.
Mantenerse bajo control.
Pero sobre todo...
El Criterio del Profesional
*
Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones
climáticas que prevalecen anualmente. El diseño el estudio debe
considerar el mercado al cual irá dirigido y la zona climática
donde se distribuirá.
Planteamiento según Zonas Climáticas
*
Planteamiento según Zonas Climáticas
Para estudios de estabilidad el mundo esta dividido en 4 (5) zonas
climáticas
Las condiciones de almacenamiento para cada zona se han establecido
con base en el registro de datos de las ciudades relevantes de cada
zona.
*
- Modificación a las guías de estabilidad de OMS
Considerar las condiciones de la Zona IV:
Zona IVa: 30°C / 65% HR
Zona IVb: 30°C / 75% HR
*
*
WHO Technical Report Series, No. 863, 1996
Zona Climática
°C
% RH
°C
% RH
I
10.9
75
18.7
45
II
17.0
70
21.1
52
III
24.4
39
26.0
54
IV
26.5
77
28.4
70
*
WHO Technical Report Series, No. 863, 1996
Zona Climática
Datos Calculados
°C
% RH
°C
% RH
I
20.0
20.0
42
21
45
II
21.6
22.0
52
25
60
III
26.4
27.9
35
30
35
IV
26.7
27.4
76
30
70
*
> 22 °C
30 °C / 75% HR
*
Leyendas recomendadas
Países en Zonas I y II 25°C / 60% HR (largo plazo) 40°C / 75% HR
(acelerada)
“Almacenar a menos de 30°C”
Países en Zonas III y IVa 30°C / 65% HR (largo plazo) 40°C / 75% HR
(acelerada)
“Almacenar a menos de 30°C”
Países en Zonas I y II 25°C / 60% HR (largo plazo) 30°C / 65% HR
(intermedia)
“Almacenar a menos de 30°C”
Países en Zonas III y IVa 30°C / 65% HR (largo plazo)
“Almacenar y transportar a menos de 30°C”
Países en Zonas I y II 25°C / 60% HR (largo plazo)
“Almacenar a menos de 25°C”
5°C ± 3°C
-20°C ± 5°C
“Almacenar y transportar en congelación”
*
(a) Se recomienda indicar condiciones de almacenamiento en el
marbete
País
*
*
(a) Se recomienda indicar condiciones de almacenamiento en el
marbete
País
*
*
Criterios para la Selección de Lotes
Para estudios de estabilidad se requiere de manera general
presentar los resultados de un mínimo de 3 lotes de producto.
El nivel de variabilidad de los lotes individuales afecta la
confianza sobre los futuros lotes fabricados acerca de si se
mantendrán dentro de los criterios de aceptación hasta su fecha de
reanálisis o periodo de vida útil.
*
Criterios para la Selección de Lotes
Es claro que habrá variaciones en el proceso de fabricación y en la
aplicación de la metodología analítica por lo que es importante que
el producto se formule considerando que este tenga el 100% (para el
caso de un principio activo o marcador) de la cantidad indicada en
la etiqueta al momento de su liberación.
Si los lotes con los que se realiza el estudio contienen más del
100% de la cantidad indicada en la etiqueta del producto al momento
de su liberación la vida útil del producto puede
sobreestimarse.
*
Criterios para la Selección de Lotes
Si los lotes con los que se realiza el estudio contienen menos del
100% de la cantidad indicada en la etiqueta del producto al momento
de su liberación puede que ya no cumplan con especificaciones antes
de que termine el estudio.
*
Productos nuevos.
Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres
lotes piloto fabricados aplicando el método de manufactura que
simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de
producción.
La calidad de los lotes utilizados en los estudios de estabilidad
debe ser representativa de la calidad de los lotes fabricados a
escala industrial. ICH
*
Productos con componentes principales conocidos
Elegir una de las opciones siguientes:
Opción 1: En al menos dos lotes de producción fabricados por la
misma ruta de fabricación y bajo las condiciones de estudio
indicadas y someter un tercer lote de producción una vez que ésta
sea continúa.
Opción 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de
fabricación, bajo las condiciones de estudio indicadas. En esta
opción los tres primeros lotes de producción deben ser sometidos a
estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo
protocolo.
*
Productos nuevos y Conocidos
Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres
lotes del producto.
Fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa.
Utilizando el mismo sistema contenedor cierre en el que se pretende
comercializar el producto.
Aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será
usado en la fabricación de los lotes de producción.
*
Productos nuevos y conocidos
La calidad y especificaciones de los lotes de estabilidad deben ser
las mismas que las de los lotes para comercializar.
Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el tercero
puede ser de menor tamaño.
*
Diseño por Categoría - Bracketing
Diseño completo. Las muestras correspondientes a todas las
combinaciones de los factores del diseño se analizan a todos los
tiempos.
Diseño reducido. Las muestras correspondientes a todas las
combinaciones de los factores del diseño no se analizan a todos los
tiempos.
Cualquier diseño reducido debe ser capaz de predecir adecuadamente
el tiempo de vida útil.
*
Diseño por categoría (Bracketing)
Diseño factorial fraccionado (Matrixing)
Cuando un producto tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo
material de envase, en presentaciones con diferentes
concentraciones del componente principal, se deben presentar al
menos los resultados del estudio de estabilidad de las
presentaciones con la menor y mayor concentración del componente
principal o principio activo.
*
Diseño por Categoría - Bracketing
Diseño por categoría (Bracketing).
Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo las muestras de
los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo:
concentración del ingrediente activo, tamaño del contenedor cierre,
cantidad de unidades), se analizan en todos los tiempos
establecidos en un diseño completo.
Se asume que la estabilidad del producto en los factores de diseño
intermedios está representada por la de los extremos de los
mismos.
*
Concentración.
- Este diseño puede aplicarse a estudios con varias concentraciones
con una formulación idéntica o muy similar.
Ejemplos:
Cápsulas de diferentes concentraciones llenas en medidas distintas
con la misma mezcla.
Tabletas de diferentes concentraciones por compresión de cantidades
variables del mismo granulado.
Soluciones orales de diferentes concentraciones con formulaciones
que difieren únicamente en excipientes como: colorantes y
saborizantes.
*
Diseño por Categoría - Bracketing
Este tipo de diseño no se recomienda cuando se utilizan diferentes
excipientes entre las distintas concentraciones.
Diferentes tamaños del sistema contenedor-cierre y/o volúmenes de
llenado.
Aplicable a estudios con el mismo sistema contenedor cierre donde
el tamaño del contenedor o volumen de llenado varía mientras que el
otro permanece constante.
*
1mL
X
X
X
X
X
X
2mL
3mL
X
X
X
X
X
X
*
Diseño Factorial Fraccionado
Diseño factorial fraccionado (Matrixing). Diseño de un estudio de
estabilidad en el que sólo un grupo de muestras seleccionadas del
total del número de muestras, se analizan a un punto de muestreo
especificado.
En los subsecuentes puntos de muestreo se seleccionan otros grupos
de muestras y se lleva a cabo el análisis de éstas. Se asume que la
estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de
todas las muestras a un punto de muestreo dado.
*
Diseño Factorial Fraccionado - Matrixing
Cada condición de almacenamiento debe ser tratada de manera
separada bajo su propio diseño factorial fraccionado.
Para aplicar este diseño a estudios con diferentes sistemas
contenedor-cierre se deben presentar datos de soporte como: datos
de la transmisión de vapor de agua o grado de protección de la luz,
se debe demostrar que el producto no es afectado por el oxígeno,
humedad o luz.
*
Diseño Factorial Fraccionado - Matrixing
Un diseño de este tipo debe estar balanceado para asegurar que cada
combinación de factores es analizada en la misma magnitud a lo
largo del estudio.
En este diseño, todas las combinaciones de los factores
seleccionados deben analizarse al inicio y final del estudio.
Solo ciertos factores de las combinaciones deben analizarse en cada
punto intermedio.
*
0
3
6
9
12
18
24
36
Concentración
S1
A
A
A
A
A
A
A
*
0
3
6
9
12
18
24
36
Concentración
S1
A
A
A
A
A
A
*
Alcances de la Estabilidad Acelerada – Planteamiento en la Matriz
de Trabajo
Estos estudios se realizan para identificar problemas potenciales
que pueden presentarse durante el almacenamiento y distribución del
producto.
Dan un estimado sobre el periodo de vida útil del producto.
La temperatura es el factor más comúnmente
utilizado en los estudios acelerados.
*
Alcances de la Estabilidad Acelerada – Planteamiento en la Matriz
de Trabajo
Degradación a diferentes temperaturas
Assessing Shelf Life Using Real-Time and Accelerated
StabilityTests. Nov 1, 2003. By: Robert T. Magari, Ph.D. BioPharm
International
*
Alcances de la Estabilidad Acelerada – Planteamiento en la Matriz
de Trabajo
Estos estudios se realizan para identificar problemas potenciales
que pueden presentarse durante el almacenamiento y distribución del
producto.
Dan un estimado sobre el período de vida útil del producto.
Si se espera que el producto tenga cambios durante la estabilidad
acelerada (basado en datos de desarrollo), es recomendable
considerar un número mayor de muestras para el período final y/o
incluir un cuarto punto de análisis
*
Alcances de la Estabilidad Acelerada – Planteamiento en la Matriz
de Trabajo
Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del
estudio de estabilidad acelerada, el período de reanálisis
propuesto debe estar basado en los datos de estabilidad a largo
plazo.
Caso
6 meses
6 meses
3 meses
6 meses
0,3 y 6 meses
*
Alcances de la Estabilidad Acelerada – Planteamiento en la Matriz
de Trabajo
Caso
6 meses
40°C ± 2°C No más de 25%HR
6 meses
40°C ± 2°C Humedad ambiente o 75 ± 5 %HR
6 meses
6 meses
3 meses
0,1 y 3 meses
*
Elementos de Conformación de los Estudios de Estabilidad a Largo
Plazo
La estabilidad a largo plazo de los lotes sometidos en el
expediente de registro debe continuar hasta cubrir el período de
caducidad otorgado en el registro del producto.
Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes
piloto; después de otorgado éste, los tres primeros lotes de
producción, deberán ser sometidos a estabilidad a largo
plazo.
Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo
de los tres primeros lotes de producción o del programa anual,
pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil
del producto.
*
Elementos de Conformación de los Estudios de Estabilidad a Largo
Plazo
Caso
12 meses
ComponenteNuevo / Conocido refrigeración
ComponenteNuevo / conocido congelación
ComponenteConocido Caso general
6 meses (opción 1) 12 meses (opción 1)
0,3, 6 meses 0,3, 6,9 y 12 meses
*
Elementos de Conformación de los Estudios de Estabilidad a Largo
Plazo
Caso
25°C ± 2°C 60% ± 5 %HR
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases permeables y
semipermeables
25°C ± 2°C 40% ± 5 %HR
30°C ± 2°C 35 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases de vidrio
25°C ± 2°C 60% ± 5 %HR
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
0,3, 6, 9 y 12 meses
*
Elementos de Conformación de los Estudios de Estabilidad a Largo
Plazo
Caso
Componente Nuevo / Conocido Congelación
- 20°C ± 5°C
0,3, 6, 9 y 12 meses
*
Criterios en la Ejecución del Programa Anual de Estabilidad
Un año después de haber fabricado los tres primeros lotes de
producción, debe implementarse un programa anual para los productos
registrados y comercializados para monitorear las características
de estabilidad.
Someter un lote de cada concentración en cada sistema
contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a
largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se
fabrique.
En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se
pueden aplicar diseños de análisis reducido si se justifica.
*
Criterios en la Ejecución del Programa Anual de Estabilidad
El número de lotes y la frecuencia del análisis debe permitir tener
una cantidad de datos suficiente para permitir un análisis de
tendencias.
En ciertos casos se deben incluir lotes adicionales en el programa
anual de estabilidad, ejemplo: después de una desviación
significativa del proceso, en casos de reprocesos o
retrabajos,
Resultados fuera de especificación o tendencias de resultados
atípicas deben investigarse.
Si se confirma un resultado fuera de especificaciones o una
tendencia negativa debe reportarse a la autoridad.
Preparar un resumen de los resultados obtenidos y mantenerlo
disponible.
*
Este tipo de estudios no es requisito para producto
reconstituido.
Preparar un protocolo para la realización de estos estudios.
*
Plan y Condiciones de Muestreo
Determinar la cantidad de muestras totales a retener para un
estudio de estabilidad considerando:
Muestras para análisis por duplicado (mínimo)
Muestras para repetición de análisis
Reposición por daño durante la
manipulación
Muestras testigo
*
El diseño del estudio debe considerar:
Variabilidad de las unidades de dosis individuales del mismo lote y
de varios lotes.
Asegurar que se considera la variabilidad que se puede tener en el
futuro en la fabricación del producto.
Que las unidades individuales cumplirán con sus especificaciones
hasta el final de su vida útil.
Muestreo
*
Plan y Condiciones de Muestreo
Idealmente los lotes seleccionados para la estabilidad deben ser
una muestra aleatoria de los lotes fabricados.
Realmente los lotes sometidos a estudios de estabilidad son por lo
general los primeros fabricados.
Se requieren al menos 3 lotes para el estudio (variabilidad lote a
lote).
Muestreo
*
Plan y Condiciones de Muestreo
Se deben tomar las muestras bajo el plan de muestreo que la
organización aplique normalmente.
Las muestras a analizar a determinado período deben ser de
contenedores NO abiertos previamente.
Si se muestrea mas de un contenedor para el análisis la muestra
deben ser preparada con unidades de ambos contenedores.
Muestreo
*
Estabilidad acelerada: 0,1,2,3 y en algunos casos 6 meses.
Largo plazo: 0, (3), 6, y 12 meses y después cada año.
Programa anual.
A intervalos de 6 meses para confirmar la caducidad tentativa o
cada 12 meses para productos bien caracterizados y conocidos.
Formulaciones muy estables después de los 12 meses se pueden
analizar hasta el final del periodo de vida útil.
*
Programa anual.
Productos con componente principal poco estables o con poca
información disponible se analizan cada 3 meses el primer año, cada
6 meses el segundo año y después anualmente.
Se considera que se tienen resultados positivos cuando no existe
una degradación significativa y no hay cambios relevantes en las
características físicas y químicas del producto y éste continua
dentro de especificaciones.
*
Fecha que indica el fin del periodo de vida útil
Para productos que se deban conservar en congelación la fecha de
caducidad se determina con base a datos obtenidos durante la
estabilidad a largo plazo, debido a la falta de datos de
estabilidad acelerada.
Para productos de importación el período de caducidad tentativo
debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo plazo, de
muestras conservadas y analizadas en el país donde se están
vendiendo..
*
El Concepto de Fecha de Reanálisis
Fecha en la que un producto se analiza para asegurar que sigue
siendo adecuado para su uso
El período de reanálisis esta determinado con base en la
información obtenida durante los estudios de estabilidad.
La fecha de reanálisis debe estar establecida en la etiqueta del
contenedor.
*
El Concepto de Fecha de Reanálisis
Si un producto permanece almacenado de acuerdo a las condiciones
indicadas en la etiqueta, después de la fecha de análisis
establecida puede ser reanalizado para comprobar que cumple con sus
especificaciones, y utilizarse durante un período no mayor a los 30
días después del análisis.
El producto puede analizarse varias veces y utilizarse mientras
cumpla con las especificaciones establecidas.
*
Manejo de Lotes Piloto
Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de
producción. En el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá
corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100 000
tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se
presentará justificación técnica de su tamaño.
Se utilizan lotes piloto para evaluar el impacto de las excursiones
cortas en productos que deben estar en condiciones de congelación,
fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe
someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un
período apropiado, según sea el caso.
*
Manejo de Lotes Piloto
Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes
piloto; después de otorgado éste, los tres primeros lotes de
producción, deberán ser sometidos a estabilidad a largo
plazo.
*
Condiciones de Estudio Intermedio
Q1A (R1). Describía los requisitos de los estudios de estabilidad
armonizados para EC, Japón y USA, que se encuentran en las Zonas I
y II.
La guía Q1A (R1) se revisó para integrar la propuesta que hizo la
OMS en el 2001, sobre las condiciones de los estudios a largo plazo
para los países en Zona IV, con lo que se introdujo la condición
intermedia (30 °C ± 2 °C 65% ± 5 %HR).
*
30°C ± 2°C 65% ± 5 %HR
6 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
*
Condiciones de Estudio Intermedio
Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a
25°C ± 2°C/60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos
durante:
Componente Nuevo - los 6 meses del estudio de estabilidad
acelerada
Componente Conocido - los 3 meses del estudio de estabilidad
acelerada
se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición
intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de
cambio significativo.
*
Condiciones de Estudio Intermedio
El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las
pruebas, a menos que se justifique lo contrario.
Presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta
condición al momento de solicitar el registro del producto, y
continuar el estudio hasta 12 meses.
Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del
estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el
estudio a la condición intermedia.
*
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases permeables y
semipermeables
30°C ± 2°C 35 ± 5 %HR
12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases de vidrio
30°C ± 2°C 65 ± 5 %HR
12 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
*
Modificaciones Mayores, Menores y Moderadas y su Impacto en el
Desarrollo de Estudios de Estabilidad
Modificación mayor. A aquella que produce un impacto significativo
sobre la calidad y desempeño de la formulación. Nivel 3
Modificación moderada. A aquella que puede producir un impacto
significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Nivel
2
Modificación menor. A aquella que no produce un impacto
significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Nivel
1
NOM-073-SSA1-2005
*
Modificaciones Mayores, Menores y Moderadas y su Impacto en el
Desarrollo de Estudios de Estabilidad
NOM-073-SSA1-2005
Tamaño de lote.
Sistema contenedor-cierre.
*
Modificaciones Mayores, Menores y Moderadas y su Impacto en el
Desarrollo de Estudios de Estabilidad
A. Un lote a largo plazo (LP)
B. 1 lote a 3 meses de estabilidad acelerada (A) y a LP
C. Si hay estudios previos 1 lote a 3 meses de A y LP
D. Si no existen estudios previos 3 lotes a 3 meses de A y LP
E. 3 lotes a 3 meses de A y LP
Tipo de Modificación
A
B
C
D
E
A
B
E
*
Debe contener la siguiente información:
1. Nombre del componente principal o producto, forma comercial,
presentación y concentración.
2. Numero de lotes por concentración y tamaño de lote (si
aplica)
3. En el caso de productos OTC, fabricante y grado técnico del
(los) fármaco (s) y aditivos.
4. Tipo, tamaño y número de lotes.
5. Descripción sistema contenedor-cierre.
6. Condiciones del estudio (acordes con lo indicado en la etiqueta
del producto).
*
7. Tiempos de muestreo y análisis.
8. Parámetros de prueba.
9. Especificaciones de estabilidad.
parámetro y su validación, si procede.
12. Diseño reducido de análisis, cuando se justifique.
13. Nombre y firma del director técnico o responsable de la unidad
de calidad.
*
Contenido del Protocolo de Estabilidad Según Tipo de Estudio
Si el producto será comercializado solo en un país es posible
diseñar un protocolo con base a las regulaciones locales.
Si un producto se comercializará en más de un país el diseño del
protocolo se vuelve más complejo y es necesario conocer los
requisitos regulatorios de los demás países.
Para productos bien caracterizados durante la etapa de desarrollo,
pueden hacerse reducciones significativas en el diseño de los
protocolos de estabilidad.
*
Meses
0
3
6
9
12
18
24
36
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
+
+
+
+
+
+
+
+
*
Parámetros a Evaluar
¿Qué características se deben monitorear durante la estabilidad de
los productos?
Físicas
Químicas
Biológicas
Microbiológicas
afectadas durante el almacenamiento
*
Propiedades de los productos que pueden alterarse y sus
consecuencias potenciales.
Químicas. Cada ingrediente puede variar su integridad química y la
potencia declarada (si aplica).
Físicas. Alteración de algunas propiedades físicas originales:
apariencia, color.
Microbiológicas. Puede afectarse la esterilidad o la resistencia al
crecimiento bacteriano.
Terapéuticas o funcionales. Pueden modificarse los efectos
terapéuticos o de desempeño.
Toxicológicas. Pueden ocurrir cambios en la toxicidad por formación
de productos de degradación.
*
Relacionar las especificaciones de liberación con las de
estabilidad.
Productos con diferentes volúmenes de llenado, unidades o peso las
muestras sometidas al estudio de estabilidad se pueden hacer con
base a los diseños de bracketing o matrixing.
Mismo material de empaque y concentración con 3 o más volúmenes de
llenado se puede utilizar solo el envase con mayor y menor tamaño
(bracketing).
*
Criterio de Aceptación:
Límites numericos, rangos, u otras mediciones adecuadas para los
resultados de un método analítico.
*
Especificación.
Lista de pruebas, referencias a métodos analíticos con criterios de
aceptación adecuados.
Establece el conjunto de criterios con los cuales debe cumplir un
producto para poder considerarlo como apto para su uso.
“Cumplimiento con especificaciones" significa que el producto,
cuando se analiza de acuerdo con los métodos analíticos
predeterminados cumple con el listado de criterios de
aceptación
*
Establecimiento de Criterios de Aceptación
Los criterios de aceptación para la vida útil del producto deben
establecerse considerando toda la información de estabilidad
disponible.
Es posible que los criterios de aceptación para el producto durante
su vida útil sean diferentes a los utilizados en su liberación
debido a los cambios observados durante el almacenamiento.
*
Establecimiento de Criterios de Aceptación
Cualquier diferencia entre los criterios de aceptación de
liberación y los de vida útil para el contenido de preservativos
antimicrobianos debe ser validado correlacionando el contenido
químico y la efectividad del preservativo demostrada durante el
desarrollo del producto en la formulación final de este
Al menos en un lote del producto debe analizarse la efectividad de
preservativos antimicrobianos (además del contenido de
preservativo).
*
Establecimiento de Criterios de Aceptación
Se pretende que los criterios de liberación sean más estrictos que
los de la vida útil.
Aplica principalmente a ensayos de impurezas (productos de
degradación).
*
Análisis de Resultados
El reporte de resultados debe contener un análisis de estos
respecto a la adecuabilidad de los métodos de prueba utilizados,
los resultados obtenidos y la propuesta de vida útil para el
producto.
Si se requiere realizar otros estudios debido a cambios
significativos en el producto, se debe incluir una justificación
para estos junto con los resultados de los estudios.
*
Extrapolación.
Es la práctica de utilizar una serie de datos conocidos para
inferir información sobre datos futuros.
La extrapolación para ampliar el periodo de vida útil más allá del
periodo cubierto por el estudio a largo plazo puede proponerse
siempre y cuando no haya habido cambios significativos en la
estabilidad acelerada.
*
Análisis de Resultados
Estudios a largo plazo y acelerados con poca o ninguna
variabilidad.
Cuado los estudios de estabilidad cumplen con esta condición se
considera que el producto se mantendrá dentro de los criterios de
aceptación durante el periodo de reanalísis o vida útil.
En este caso un análisis estadístico se considera no necesario, sin
embargo se debe justificar.
La justificación puede incluir un análisis del patrón de
comportamiento o falta de cambio, relación con los resultados de
estabilidad acelerada, y/o otros datos de soporte.
El período de reanálisis o vida útil puede ser aumentada hasta 2
veces, pero no será mayor de 12 meses respecto a los resultados de
estabilidad a largo plazo.
*
Análisis de Resultados
Estudios a largo plazo y acelerados con cambios o variabilidad en
el tiempo.
En este caso un análisis estadístico de los datos al largo plazo
puede ser útil para establecer el periodo de reanálisis o periodo
de vida útil
Si hay diferencia en los datos de estabilidad entre lotes o entre
otros factores (concentración, tamaño del contenedor y/o volumen de
llenado), el período propuesto no debe ser mayor a los datos del
lote menos estable.
Cuando las diferencias se deben a un atributo en particular, se
pueden asignar diferentes periodos de vida a cada factor.
La diferencia en el comportamiento debe justificarse.
*
Cambios significativos en la estabilidad acelerada.
El período de reanálisis depende de los resultados a estabilidad
intermedia así como de los resultados a largo plazo.
Sin cambios significativos a la condición intermedia.
La extrapolación puede hacerse más allá del período cubierto por
los datos a largo plazo; la extrapolación también depende de que
los datos a largo plazo puedan analizarse estadísticamente.
*
Se consideran cambios significativos durante la estabilidad
acelerada a:
5 % de variación de la potencia inicial, o bien el no cumplimiento
del criterio de aceptación para potencia cuando se aplican métodos
biológicos o inmunológicos.
Cualquier producto de degradación que exceda su límite de
especificación.
Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.
Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia y
propiedades físicas.
Cuando se excede el límite microbiano según el caso.
*
Nombre del fabricante del (los) componentes (s) y/o del
producto.
Nombre del producto, presentación y concentración (si
aplica).
Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación.
Descripción del sistema contenedor-cierre.
Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y fecha
de inicio y término del estudio.
*
Métodos estadísticos y formulas utilizadas.
Justificación de las especificaciones de liberación
propuestas.
Conclusiones.
Nombre y firma del responsable de Calidad.
*
Relación de las especificaciones con el proceso de
fabricación.
Determinación de especificaciones para insumos y producto
terminado.
Relación de las especificaciones con estudios pre-clínicos y
clínicos.
Relación de las especificaciones con métodos analíticos.
Descripciones y Especificaciones
*
Asegurar que los productos se fabrican con la identidad,
concentración, pureza, calidad y potencia requeridas.
Definir las características deseables para el producto.
Asegurar que los efectos indicados “claims” se cumplirán.
Asegurar la calidad del producto a lo largo de su vida útil.
Monitorear la consistencia del proceso de fabricación.
¿Porqué especificaciones?
Descripciones y Especificaciones
*
Especificaciones basadas en los datos obtenidos de los lotes
utilizados para demostrar la consistencia del proceso de
fabricación.
Sustancias relacionadas con el producto.
Impurezas relacionadas con el producto.
Impurezas relacionadas con el proceso.
Cambios en el proceso y los productos de degradación generados
durante el almacenamiento pueden resultar en patrones diferentes a
los obtenidos durante los estudios pre-clínicos y clínicos.
Descripciones y Especificaciones
*
Considerar los productos de degradación que puedan derivarse tanto
de los insumos como del producto.
No hay una prueba determinante que indique su perfil de
estabilidad.
Las pruebas seleccionadas deberán estar acordes con el producto en
cuestión.
Descripciones y Especificaciones
*
Descripciones y Especificaciones
El establecimiento de especificaciones es parte de las actividades
para asegurar que los productos se mantienen dentro de los
parámetros predeterminados.
Relacionar las especificaciones con el proceso de manufactura es
importante, especialmente en el caso de impurezas relacionadas con
el proceso de fabricación.
Cambios en el proceso y productos de degradación producidos durante
el proceso de almacenamiento pueden dar como resultado un patrón de
degradación diferente respecto a los lotes fabricados para los
estudios pre-clínicos y clínicos.
Relacionar las especificaciones con los métodos analíticos
*
Importancia de la Metodología Analítica
La validación de métodos analíticos es un requisito para todos los
métodos utilizados en:
Análisis para liberación de productos
Análisis de materiales y materias primas
Análisis de Producto en proceso
Análisis para estudios de estabilidad
Métodos a utilizar en validación de procesos
*
Importancia de la Metodología Analítica
Los métodos analíticos deben validarse o verificarse respecto a su
exactitud y precisión.
Los métodos elegidos deben ser indicativos de estabilidad.
Las pruebas para determinar sustancias relacionadas o productos de
degradación deben validarse para demostrar que son específicos para
el producto y que tienen la sensibilidad adecuada.
*
Importancia de la Metodología Analítica
Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de
estabilidad, debe demostrarse que los dos métodos son
equivalentes.
Determinar o verificar los parámetros de exactitud y
precisión.
Los métodos usados para la determinación del contenido de impurezas
deben demostrar que los métodos son específicos para el principio
activo o marcador
*
Para estudios de estabilidad acelerada tomar en cuenta que:
Los resultados de los análisis pueden verse afectados con la
temperatura.
Dar tiempo suficiente a las muestras antes de ser analizadas, a fin
de que se equilibre su temperatura con la del medio ambiente
después de sacarlas de la cámara o estufa en la cual se han
almacenado.
*
Cantidades suficientes de muestras por cada uno de los lotes.
Establecer las condiciones adecuadas de almacenamiento para los
lotes de estabilidad acelerada y a largo plazo.
Obtención de resultados dentro de especificaciones de manera
continua.
Apegarse a las guías/normas nacionales e internacionales
relacionadas con estudios de estabilidad.
*
Un estudio de estabilidad debe considerar:
Analizar las muestras de acuerdo con lo establecido en el protocolo
de estabilidad.
Utilizar instrumentos calibrados y equipo calificado y tener un
historial de uso.
Contar con personal capacitado y registros de la
capacitación.
Tener disponibles los registros de todas las pruebas
realizadas.
*
Informe efectivo de resultados
Estudios basados en el conocimiento de las propiedades y
características de estabilidad de los componentes y
productos.
Considerar el mercado y las condiciones climáticas de las áreas
donde el producto será comercializado.
Justificar la selección de las condiciones para los estudios de
estabilidad a largo plazo, acelerados y condiciones de estrés
(cuando aplique).
*
Incluir información en relación a la necesidad o no de almacenar
las muestras de los estudios de estabilidad en determinada
orientación (horizontal o vertical).
Indicar cuando el envase secundario es necesario (protección de la
luz).
Justificar los tiempos establecidos en el protocolo. Hacer
referencia a la regulación aplicable
Indicar la base para la elección de los parámetros de prueba.
El uso de estudios reducidos (Bracketing o Matrixing) debe
justificarse.
Informe efectivo de resultados
*
“Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century – A Risk Based
Approach”
Implementación de procesos de fabricación robustos.
Obtención consistente de productos con altos estándares de
calidad
Control de cambios aplicado a procesos para dar soporte a la
“Mejora Continua”
Informe efectivo de resultados
*
Comienza con objetivos predefinidos
Enfatiza el entendimiento del proceso y del producto basado en la
ciencia y administración del riesgo
Considera los siguientes aspectos:
Identificar los atributos críticos de calidad (CQAs)
Identificar los parametros críticos de proceso
(CPP)que pueden afectar los CQAs
Informe efectivo de resultados
*
Propiedades cuantificables de un producto en proceso o terminado
considerados críticos para la pureza, seguridad y eficacia del
producto.
Atributos que deben mantenerse dentro de los parámetros
predeterminados para asegurar la calidad del producto final.
Informe efectivo de resultados
*
Parámetros Críticos de Proceso (CPP)
Entrada de un proceso que cuando varía mas allá del rango
pre-establecido tiene un impacto directo y significativo en los
“atributos críticos de calidad”.
Deben seleccionarse y caracterizarse antes de iniciar la
fabricación a escala comercial.
Informe efectivo de resultados
*
Estabilidad a largo plazo
Establecer puntos estratégicos para el estudio
Determinar que tiempos del estudio son
los que aportan información valiosa.
Estrategia para el estudio de estabilidad
El objetivo de los análisis durante la estabilidad es diferente al
de los análisis para la liberación
Las pruebas durante el estudio deben considerar el objetivo de
éste.
Informe efectivo de resultados
*
Ejemplo para un estudio de estabilidad de 2 a 8 °C
Informe efectivo de resultados
Meses
1-lote
3-lotes
6-lotes
0,1,3,6,9,12,15,16,21,24,27,30
0.086
0.050
0.035
0,1,3,6,9,12,15,18,24,30
0.098
0.057
0.040
0,1,3,6,9,12,18,24,30
0.099
0.057
0.040
*
Considerar:
Incumplimiento del criterio de aceptación para potencia cuando se
aplican métodos biológicos o inmunológicos.
Cualquier producto de degradación que exceda su límite de
especificación
Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.
Condiciones para la actualización
*
Tomar en cuenta el peor caso respecto a la liberación del
producto.
Ejemplo:
Pérdida máxima permisible durante la vida útil: 5%
Condiciones para la actualización
*
Utilizar los datos obtenidos para inferir el comportamiento del
producto en el futuro.
Puede utilizarse para disminuir la frecuencia de reanálisis o
aumentar la vida útil del producto si no se registraron cambios
significativos en el estudio a largo plazo.
Debe confirmarse con los datos obtenidos con el estudio a largo
plazo o más allá de éste.
Confirmación de los estudios de estabilidad
*
Identificación de Muestras
La firma debe tener un sistema SOP para la toma de muestras de
estabilidad
Todas las pruebas de estabilidad deben hacerse en el tiempo
indicado
Critico en muestras en condiciones de estrés
*
*
*
Identificación de Muestras
Las muestras de estabilidad no deben de ser usadas para otros
estudios
Evitar que se acabe la muestra y no se pueda completar el estudio
de estabilidad
Luego de saber que el lote de estabilidad que se debe analizar por
mes, las muestras deben ser entregadas al laboratorio cuando se va
a analizar
Mantenerlas en ambientes controlados antes de análisis
*
*
*
Identificación de Muestras
La empresa debe tener un plan de muestreo que incluya todos los
diferentes empaques que se manufacturan durante un periodo de un
año.
Las muestras deben ser tomadas al azar
*
*
*
Identificación de Muestras
Haga una matriz con el personal de control de materiales y el
personal de planificación de la planta
*
*
*
Identificación de Muestras
En muestras aceleradas asegure que se realiza el análisis dentro de
un periodo razonable
Tenga siempre la fecha de recibo de muestra y comienzo de
análisis
*
*
*
Identificación de Muestras
Si se toman muestras en exceso, haga un reporte para descartarlas,
siempre documéntelo.
*
*
*
Cada 3 meses durante el primer año.
Cada 6 meses durante el segundo año.
Anualmente en los siguientes años hasta el período de validez
comprobado por el fabricante y con un máximo de 5 años.
Información de seguimiento a cumplimiento de estudios
*
Vida útil de 1 año o menos: mensual durante los primeros 3 meses y
después cada 3 meses.
Vida útil mayor a un año: cada 3 meses durante el primer año, cada
6 meses durante el segundo año y posteriormente cada año.
Información de seguimiento a cumplimiento de estudios
*
Todo resultado fuera de especificaciones en producto comercial debe
reportarse inmediatamente
FDA 48 horas - luego de confirmar el resultado fuera
72 reporte de alerta
30 días para completar la investigación y tener el plan de
acción
Nunca se descartan las muestra origínales
*
*
*
Asegúrese de que tenga muestra suficiente para realizar las pruebas
adicionales
Incluya en el protocolo muestras reducidas
10 envases en 100 mL en vez de 20 envases en 200 mL
Manejo de resultados fuera de especificaciones
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Usualmente esto se puede capturar de manera rápida teniendo como
practica lo siguiente
Si el resultado es mas de 3% de diferencia del la prueba del
anterior debe de investigarse
Si el promedio de todas la pruebas es mas de 5% del resultado debe
investigarse
Manejo de resultados fuera de especificaciones
*
*
*
De ser posible tenga los datos de estabilidad en un sistema
automatizado para que cada punto sea evaluado
estadísticamente
Tendrá un reporte de cada punto y podrá extrapolar al siguiente
punto
Manejo de resultados fuera de especificaciones
*
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*
El número de lotes y la frecuencia del análisis debe permitir tener
una cantidad de datos suficiente para permitir un análisis de
tendencias.
En ciertos casos se deben incluir lotes adicionales en el programa
anual de estabilidad, ejemplo: después de una desviación
significativa del proceso, en casos de reprocesos o
retrabajos,
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
*
Resultados fuera de especificación o tendencias de resultados
atípicas deben investigarse.
Si se confirma un resultado fuera de especificaciones o una
tendencia negativa debe reportarse a la autoridad interna.
Preparar un resumen de los resultados obtenidos y mantenerlo
disponible.
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
*
- Resultados de estabilidad fuera de tendencia (OOT) pueden tener
un impacto significativo desde el punto de vista del negocio y
regulativo.
Ejemplo
Si se detectan resultados fuera de tendencia en el lote que forma
parte del programa anual de estabilidad, los lote fabricados
durante todo el año de fabricación pueden estar afectados
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
*
Resultado fuera de Especificación (OOS).
Modificación, resultado de variaciones accidentales, negligentes,
aleatorias o planeadas en un proceso analítico que involucran la
falta de cumplimiento a lo establecido en un documento oficial y
que puede afectar los resultados de un análisis.
Resultado Fuera de tendencia (OOT).
Resultado que no sigue el patrón esperado respecto a otros lotes o
respecto a resultados previamente obtenidos.
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
*
Especificación
OOT
Analíticos
*
Especificación
Control en Proceso
*
La profundidad en la que se van a realizar las investigaciones
relacionadas con OOT depende de:
Tipo de tendencia
Impacto potencial en la seguridad, eficacia y seguridad del
producto
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
*
En todos los casos la identificación de resultados fuera de
tendencia debe estar basada en la experiencia adquirida con el
producto.
Es necesario contar con PNO´s que indiquen:
Como establecer limites para cada tipo de resultados OOT
Como detectar que se tiene una alerta en los resultados
Acciones a tomar
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
*
La Validación te da la confianza de que el resultado final de tu
proceso se obtiene de manera continua. Debido a la imposibilidad de
poder analizar 100% el producto de manera indestructible.
También porque el resultado final nunca depende de un solo
factor.
Con esa confianza es entonces que podemos establecer un análisis de
los lotes y podemos darle disposición tan solo usando un muestreo
representativo del mismo.
Impacto en la Validación
*
*
*
Personas :Adiestramiento y Destrezas
Causas Inesperadas
Pero…….
Puedo MINIMIZAR el riesgo, las fallas, y establecer un nivel alto
de seguridad.
Impacto en la Validación
*
*
*
Importancia de la Transferencia de Tecnología e Integración de
resultados
*
*
*
La transferencia de tecnología es crucial en los estudios de
estabilidad.
Se deben tener protocolos claros para la transferencia.
*
*
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Falta de un programa de estabilidad escrito.
Procedimientos de estabilidad que no cumplan con la regulación
aplicable (FDA, ICH, OMS).
No tener identificadas las pruebas que se consideran como
indicativas de estabilidad.
Resultados fuera de especificaciones (OOS) no investigados o con
investigación insuficiente.
Usar métodos analíticos no validados.
No haber realizado los análisis a cada uno de los tiempos indicados
en el protocolo.
Cambiar de método analítico durante el estudio de estabilidad, sin
demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el proceso
de validación.
*
Plantear estudios con análisis reducidos sin una justificación
científica y/o estadística.
Se sugiere presentar a la autoridad el diseño para el análisis
reducido antes de iniciar el estudio de estabilidad.
No contar con condiciones de almacenamiento validadas para las
muestras
Calificación de áreas y/o equipos (IQ, OQ, PQ)
Mapeos de temperatura y humedad
¿Qué considerar para evitar que nuestros estudios de estabilidad se
invaliden?
*
Pruebas de
Estabilidad
*
Auditoria a Programas de Estabilidad
Asegurar que el programa de estabilidad cumple con la regulación
aplicable.
Identificar puntos vulnerables y oportunidades de mejora.
Asegurar que el programa de estabilidad es adecuado y
efectivo.
Asegurar consistencia entre el programa de estabilidad y lo que se
hace en la práctica.
*
Procedimientos Escritos
Compromiso de la Organización respecto a la estabilidad de
productos.
Manejo de estabilidad para productos maquilados
Sección II – Definiciones
Ejemplos: Matrixing, Bracketing, tiempo cero, Estabilidad a largo
plazo, retos de estabilidad, etc.
*
Procedimientos Escritos
FDA : 21 CFR Part 211.166 Stability Testing
ICH: Q1A(R) Estudios de estabilidad para productos y principios
activos nuevos
ICH Q5C: Estudios de estabilidad de productos biológicos y
Biotecnológicos
Sección IV – Responsabilidades
Calidad, Asuntos Regulatorios, Innovación y desarrollo,
Operaciones
*
Procedimientos Escritos
Sección VI – Procedimiento
Estudios de Estabilidad
Muestras de Estabilidad
Pruebas de estabilidad
Evaluación de datos de estabilidad
*
Procedimientos Escritos
Mínimo: 3 lotes
Frecuencia de análisis
Largo plazo (Ejemplo, 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, y 36 meses)
Acelerada (Ejemplo, 0, 3, y 6 meses)
*
Procedimientos escritos
Muestras de Estabilidad
Selección de muestras de estabilidad (Ejemplo, inicio, mitad, y fin
del llenado).
Etiquetado de muestras de estabilidad (Ejemplo, nombre del
producto, número de lote, condiciones de almacenamiento).
Trazabilidad del muestras.
Posición de almacenamiento (Ejemplo, invertida, lateral,
etc).
*
Procedimientos Escritos
Monitoreo ambiental (Ejemplo, temperatura, humedad, luz)
Acceso y Alarmas
Programa de mantenimiento
Planes de contingencia
*
Procedimientos Escritos
Condiciones de almacenamiento
Herramientas estadísticas.
Revisión Anual de producto
*
Procedimientos Escritos
Reporte de resultados
Reporte de fallas de estabilidad a la autoridad sanitaria
*
Métodos Analíticos para Estabilidad
Calificación de equipos
Capacitación y calificación del personal
*
Calificación de Equipos
Identificación y calificación de todos los equipos utilizados en
estudios de estabilidad
21 CFR Part 11 – Registros y firmas electrónicas
Mantenimiento preventivo.
Cumplimiento del programa de calibración de instrumentos.
*
Control de Cambios
Relación entre control de cambios y el programa de
estabilidad
Estudios de estabilidad post-registro basados en cambios a:
Procesos de fabricación
Formulación
Proveedores
*
Documentación
Registros de instrumentos y equipos (reportes de calificación y
calibración)
Reportes de validación de métodos
Materiales/estándares/reactivos
Registros de capacitación
*
Almacenar por debajo de 8 °C (refrigeración)
Almacenar entre –5 y –20 (- 5) °C (congelación)
Almacenar por debajo de –15 (-18) °C (ultracongelador)
Almacenar por debajo de 25°C (aire acondicionado)
Consideraciones en productos que requieren condiciones de
refrigeración ó congelación
*
Consideraciones en productos que requieren condiciones de
refrigeración ó congelación
Efecto de Almacenamiento
Sensible a la humedad
Sensible a la luz
Sensible a la luz
Conserve el producto en la caja que lo adquirió
*
Indicaciones especiales para productos que NO deben ser
congelados.
Protección de la luz y humedad.
Incluir esta información en la etiqueta e instructivo del
producto.
Consideraciones en productos que requieren condiciones de
refrigeración ó congelación
*
Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
6 meses
Estabilidad largo plazo
*
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Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las
condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote
piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado,
según sea el caso.
Consideraciones en productos que requieren condiciones de
refrigeración ó congelación
Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
*
*
*
Nivel de Información Requerido para modificar el período de
caducidad
Se debe incluir muestra suficiente para hacer pruebas luego del
periodo de expiración.
El protocolo de análisis debe incluir pruebas luego del periodo de
expiración.
*
*
*
Nivel de Información Requerido para modificar el período de
caducidad
Siempre trabaje en extender la expiración de sus productos
Lo normal debe ser tres años
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3. Requisitos a considerar durante la ejecución del estudio de
estabilidad
*
Las cámaras climáticas son equipos de ensayo capaces de reproducir
a escala de laboratorio diversas condiciones ambientales naturales
o artificiales bajo los parámetros controlados de frío, calor y
humedad, desde condiciones de sequedad (ausencia de humedad).
Selección de Cámaras Climáticas
*
Selección de Cámaras Climáticas
Los cuartos de humedad, cuartos ambientales, cuartos de ambiente
controlado, cuartos de pruebas, tienen en común su capacidad de
controlar la temperatura y/o la humedad en un área
especifica.
El reto cuando se busca adquirir este tipo de equipo es definir el
tamaño optimo requerido para los proyectos actuales o
futuros.
*
Selección de Cámaras Climáticas
A continuación algunos criterios comunes que le pueden servir para
tomar la mejor decisión respecto a que cámara de estabilidad
adquirir:
Las cámaras tipo “Bench” pueden ser de hasta 0.31 m3 y pesar hasta
136 Kg dependiendo de sus componentes.
Las cámaras tipo “reach-in”. Estas se encuentran disponibles en una
gran variedad de tamaños, siendo las más comunes de entre 0.85
hasta 0.93 m3.
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Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y
luz
El control de la temperatura se lleva a cabo ya sea agregando calor
usando refrigeración para enfriar. La mayoría de los equipos que se
comercializan no usan clorofluocarbonos para enfriar (CFC), algunos
sistemas de refrigeración utilizan evaporadores recubiertos con
fenoles. Esto es necesario cuando se prueba material corrosivo y
para la mayoría de las aplicaciones no es necesario.
*
El control de la humedad se realiza agregando o removiendo humedad
de la cámara. El método apropiado dependerá de los requerimientos
del cliente. Hay varias formas de incrementar la humedad como
sprays, atomizadores y generadores de vapor. Para aplicaciones que
requieren altos niveles de humedad, el costo de la cámara puede
incrementarse proporcionalmente. Las cámaras con control de humedad
también requieren de una fuente de agua purificada.
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y
luz
*
Algunos fabricantes incluyen cartuchos desechables. Para remover la
humedad de la cámara normalmente se utiliza aire comprimido o
secadores químicos. Los costos para remover humedad inciden en el
precio de la cámara conforme el parámetro de humedad es más
pequeño. La mayoría de los modelos incluyen ventiladores ajustables
para controlar el intercambio de aire fresco en la cámara.
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y
luz
*
Aunque la temperatura y la humedad son dos parámetros que requieren
componentes específicos, hay otros accesorios que permiten realizar
las pruebas de forma más eficiente.
Los fabricantes varían mucho en cuanto a lo que consideran equipo
estándar o adicional. Muchos incluyen registradoras de nivel,
alarmas, puertos para computadoras, controladores, puertos de
acceso, contactos eléctricos internos y otros.
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y
luz
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Hay tres componentes básicos de foto estabilidad que deben ser
evaluados;
Las Fuentes de Luz
Las Medidas para determinar exposición
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Alternativa 1
Cualquier fuente de luz que se diseñe para producir una salida
similar al estándar de emisión D65/ID65, tal como una lámpara
fluorescente artificial de la luz del día que contenga salidas
visibles y ultravioletas, lámpara del xenón o lámpara de metal
halide (haluro).
D65 es el estándar internacionalmente reconocido para la luz del
día al aire libre según lo definido en ISO 10977 (1993)."
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Alternativa 2
Una lámpara fluorescente blanca fría cuyo diseño pueda producir una
luz similar a la especificada en ISO 10977 (1993); y una lámpara
fluorescente UV que tenga un espectro desde 320 nm a 400 nm con la
emisión máxima de la energía entre 350 nm y 370 nm; una porción
significante de la luz UV entre en ambas regiones 320 nm a 360 nm y
360 nm a 400 nm."
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Fuentes de Luz Opción 1
Opción 1 suena muy sencilla, puesto que requiere solamente la
exposición a un sola lámpara de luz.
Desafortunadamente una lámpara verdadera D65 realmente no existe.
Es por esto que la opción 1 especifica una lámpara similar a la de
un estándar de la emisión D65.
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La salida D65 es muy complicada y no se puede duplicar exactamente
usando una sola lámpara. D65 significa D6500, cuál significa que la
temperatura de una lámpara D65 es 6500 grados Kelvin. D65 es una
lámpara de luz que provee luz similar a la del sol ártico al
mediodía en Europa.
Supuestamente es la luz bajo la cual los colores pueden ser
evaluados lo más exactamente posible. Una lámpara verdadera D65
debe tener un espectro ligero blanco completo más una luz UV-con
absorbancia máxima entre 320 y 400 nm en una sola lámpara.
Fuentes de Luz Opción 1
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Los iluminadores clase D especifican la distribución de la energía
relativa que es similar a la radiación emitida por un supuesto
cuerpo negro.
A mayor calor hay un aumento de radiación emitida a largo de ondas
menores
El numero después de la D lo que significa es la temperatura en
°K
D65 = distribución de energía a 6500°K
Energía que mas se acerca al cuerpo negro
Nivel de Control en las condiciones de temperat