1

CURS II

COMPUI MACROMOLECULARI UTILIZAI LA OBINEREA COLOIZILOR MOLECULARI

I. GENERATI

Compuii macromoleculari (polimerii) sunt formaidin molecule mari numite macromolecule.

Termenul de polimer provine din cuvintele greceti poli (mult) i meros (parte). Moleculele acestor substane sunt formate din sute sau mii de uniti structurale

identice, numite meri sau monomeri, cu greutate molecular mic, legate prin valene principale.

Noiunile de mer i monomer trebuie bine difereniate, prima referindu-se la o grupare de atomi bivalent, iar ultima la o molecul stabil.

Glucoza, acidul manuronic, etilena, clorura de vinil etc. sunt exemple de monomeri. Natura monomerilor difereniaz tipurile de polimeri, iar numrul lor din molecul,

denumit grad de polimerizare (GP), deosebete termenii acelorai serii polimer omoloage, adic a seriei de molecule stabile n care termenii difer ntre ei numai prin gradul de polimerizare (GP).

Dup gradul de polimerizare se disting: monomeri: primul termen al seriei; oligomeri: termenii inferiori cu GP mic; polimeri: termenii superiori cu GP mare.

Trecerea de la domeniul micromolecular la cel macromolecular n cadrul seriilor polimere omoloage este nsoit de apariia unor proprieti specifice, deoarece pe msur ce crete gradul de polimerizare, proprietile fizice variaz n mod continuu.

Determinarea limitei inferioare a domeniului macromolecular poate fi fcut pe baza unor proprieti fizice. Domeniul macromolecular ncepe pentru acea valoare a gradului de polimerizare (GP) la care proprietatea fizic respectiv nu mai variaz sensibil cu acesta. De exemplu, punctul de topire al parafinelor normale crete rapid cu creterea numrului de atomi de carbon, pentru termenii inferiori; apoi aceast cretere devine mai lent, pn cnd, punctul de topire devine practic constant pentru un interval larg de grade de polimerizare. n domeniul macromolecular nu se mai poate vorbi de un punct de topire net, deoarece polimerul se nmoaie de obicei ntr-un interval de temperatur mai mult sau mai puin larg (fig. 1).

Fig. 1. Variaia punctului de topire cu gradul de polimerizare (GP) al parafinelor

2

Dei creterea gradului de polimerizare este nsoit de obicei de scderea solubilitii, numeroase substane macromoleculare se solv spontan n solveni adecvai, formnd soluii omogene, termodinamic stabile.

n solvenii n care nu sunt solubile, substanele macromoleculare pot fi dispersate, cu formare de soluri (latexurile sunt, de exemplu, hidrosoluri de polimeri).

Spre deosebire de substanele pure obinuite, compuii macromoleculari nu constau din molecule identice caracterizate de o greutate (mas) molecular bine definit.

Prin metodele de fracionare cunoscute (bazate pe variaia solubilitii, vitezei de difuzie sau de sedimentare etc. cu gradul de polimerizare) se pot separa fracii ce conin termenii seriei polimer omoloage ntre limite relativ apropiate.

Astfel, la polimeri, greutatea molecular reprezint ntotdeauna o mrime medie statistic.

Pentru compuii micromoleculari, masa molecular este o constant caracteristic fiecrei substane, n timp ce n seria omoloag, masa molecular se modific avnd semnificaia trecerii la o nou substan, cu proprieti fizice diferite.

Modificarea unei proprieti fizice, n cadrul aceleiai serii omoloage, poart numele de diferen de omologie.

Raportul dintre diferena de omologie i masa molecular servete de asemenea la delimitarea domeniilor micro- i macromolecular.

Se consider substan macromolecular substana la care adugarea unei uniti monomere nu mai aduce dup sine modificarea sensibil a proprietilor fizice (n special vscoelastice).

II. CLASIFICAREA COLOIZILOR MOLECULARI

Colozii moleculari se clasific dup urmtoarele criterii: tipul reaciei prin care se obin compuii macromoleculari originea compuilor macromoleculari configuraia steric dimensiunea (lungimea) catenei principale, respectiv gradul de polimerizare structura compuilor macromoleculari

A. Clasificarea coloizilor moleculari dup dup tipul reaciei prin care se obin:

coloizi moleculari obinui prin reacia de polimerizare.

Prin polimerizare se nelege reacia de unire a moleculelor de monomer, fr formarea vreunui produs secundar cu molecul mic.

Exemple: alcool polivinilic (APV) polivinilpirolidona (PVP) carbopolii (carbomeri) = polimeri ai acidului acrilic

coloizi moleculari obinui n urma reaciei de policondensare.

Prin policondensare se nelege reacia de sintez a substanelor macromoleculare care sunt nsoite i de formarea unor produi de reacie secundari, cu molecul mic.

Din acest motiv, compoziia chimic a produilor de policondensare este diferit de a monomerilor.

3

Exemple: acid alginic i alginaii celuloza i derivaii si amidonul: amiloza i amilopectina pectinele dextranii ciclodextrinele PEG proteinele (cazeina, gelatina)

B. Clasificarea compuilor macromoleculari dup originea lor: compui macromoleculari naturali:

cauciucul natural (forma cis a poliizoprenului) gutaperca (forma trans a poliizoprenului) celuloza amidonul glicogenul pectinele guma arabic guma tragacantha agar-agar cazeina gelatina albumina

compui macromoleculari de semisintez: metilceluloza (MC) carboximetilceluloza sodic (CMC-Na) hidroxietilceluloza hidroxipropilceluloza

compui macromoleculari de sintez: alcool polivinilic PVP carbopolii (carbomerii) PEG

C. Clasificarea compuilor macromoleculari dup configuraia steric: polimeri liniari (predomin o caten liniar):

amiloza pectine gelatina PEG

polimeri ramificai, catena principal prezint ramificaii constituite din monomeri diferii:

amilopectina glicogen agar

polimeri tridimensionali, pentru care catenele sunt legate chimic prin puni constituite din monomeri sau ali ageni de legare alctuind o molecul gigant: mase plastice

4

D. Clasificarea compuilor macromoleculari dup dimensiunea (lungimea) catenei principale, respectiv gradul de polimerizare:

Denumire Numr atomi de carbon (n) Lungimea lanului

macromolecular () Hemicoloizi n < 100 50 250 Mezocoloizi n = 100 1000 250 2500 Eucoloizi n > 1000 10000

E. Clasificarea compuilor macromoleculari dup structur: polimeri ionici (cei care conin grupri ionizabile) = polielectrolii. Substanele

macromoleculare care conin grupri ionizabile se numesc poliectrolii i se mpart n:

cationici (sarcina macroionului este pozitiv) anionici (sarcina macroionului este negativ) amfoteri (conin att sarcini negative ct i sarcini pozitive)

polimeri neionici: substanele macromoleculare care nu conin pe scheletul lor funcii ionzabile

Din punct de vedere farmaceutic, cei mai importani compui macromoleculari sunt cei liniari, constituii dintr-o caten principal, cu sau fr substituieni.

EXEMPLE DE COMPUI MACROMOLECULARI UTILIZAI PENTRU OBINEREA COLOIZILOR

Alcoolul polivinilic este un polimer nalt, termoplastic, format din macromolecule liniare ce conin radicali CH2 i CHOH care alterneaz regulat. Se folosesc soluiile apoase de alcool polivinilic cu un pH slab acid, cu proprieti tensioactive, de coloid protector i agent de ngroare. Peste concentraia de 10% se obin hidrogeluri. Adaosul de polisorbai i/sau glicerina n proporii de 3-5% poate uura dispersarea alcoolului polivinilic n ap datorit umectrii mai rapide a macromoleculei. Vscozitatea soluiilor apoase de alcool polivinilic variaz n funcie de concentraie, de temperatura la care se conserv i de timp.

CH2 CH

OH n

alcool polivinilic

Polivinilpirolidona (PVP) este un polimer solubil n ap i n solveni organici.

Polivinilpirolidona (PVP) Prin complexarea iodului cu polivinilpirolidona a fost obinut complexul

polivinilpirolidon-iod (Povidone) care este solubil n ap i este utilizat n tratamentul antiseptic al rnilor, tratamentul afeciunilor vaginale, antiseptizarea pielii i mucoaselor,

5

tratamentul arsurilor minore, n practica chirurgical la antiseptizarea minilor chirurgilor i pregtirea preoperatorie a pielii.

Carbopolii (carbomerii) sunt polimeri de carboxivinil (polimeri ai acidului acrilic) fiind hidrocoloizi sintetici cu greutate molecular foarte mare.

Din punct de vedere fizic se prezint sub forma unei pulberi albe, higroscopice i uoare, cu miros i gust slab acru, parial solubil n ap, solubil n soluii de hidroxizi i amine. n concentraii cuprinse ntre 0,1 0,25% formeaz dispersii lichide, iar n cantiti mai mari de 0,5% formeaz geluri. Gelurile de carbopol se obin prin neutralizarea dispersiilor puin vscoase cu soluii de hidroxizi alcalini sau de amine. Vscozitatea maxim se obine la pH =611, care scade considerabil la un pH12, precum i n prezena electroliilor i a luminii.

Polioxietilenglicolii (PEG, macrogoli, carbovaxuri) sunt polimeri ai etilenglicolului cu un grad de polimerizare care variaz ntre 3 i 200, avnd formula general de forma:

PEG Polimerii inferiori sau primii termeni ai seriei sunt lichide vscoase, PEG 200-500,

cei cu greutate molecular cuprins ntre 700-1000 sunt semisolizi, iar compuii cu greutate molecular peste 1000, inclusiv 1500, 2000, 4000, 6000, 10.000 sunt solizi, cu o consisten apropiat de a cerii.

Acidul alginic a fost obinut pentru prima dat, n 1881, de ctre chimistul englez Standford, sub forma unui mucilag vscos, prin extracie alcalin dintr-o specie de alg brun i anume Laminaria stenophylla (Laminariaceae). Acidul alginic este un acid poliuronic cu o structur chimic asemntoare celulozei, gruprile -CH2OH fiind nlocuite cu -COOH.

Acid alginic Deoarece acidul alginic este insolubil n ap de-a lungul timpului s-au obinut o serie

de sruri i derivai solubili cum ar fi: alginatul de sodiu, de potasiu, de amoniu i un ester, alginatul de propilenglicol.

6

Celuloza este un polimer liniar format din uniti de -l,4-D-glocopiranoz:

Celuloza

Celuloza microcristalin este un amestec de celuloze organice: celuloza microcristalin (Avicel) 92%, cu comportare plastic la dispersare i carboximetilceluloz sodic 8%, cu comportare pseudoplastic la dispersare n ap. Amestecul este denumit Avicel-RC.

Metilceluloza (MC, Tyloza) este polimetileterul celulozei, n care dou grupri hidroxil din fiecare unitate de anhidroglucoz sunt metilate, avnd grade de polime-rizare variate. FR X admite numai produii cu grad de polimerizare ntre 50-400. Se prezint ca o mas fibroas, granule sau pulbere alb, fr miros i fr gust, solubil n ap rece dup hidratare i insolubil n ap fierbinte.

Metilceluloza

Carboximetilceluloza sodic (CMC-Na, glicolat de celuloz) este sarea de sodiu a eterului carboximetilic al celulozei obinut prin substituirea atomilor de hidrogen din grupa hidroxil cu grupa carboximetil (- CH2COOH). Se obine prin reacia dintre celuloz i acid cloroacetic, n mediu alcalin.

Se prezint ca pulbere granuloas sau fibroas, alb sau alb-glbuie, fr miros, higroscopic, cu gust mucilaginos. Se disperseaz n ap, formnd soluii coloidale vscoase, limpezi sau opalescente.

7

Amidonul (Amylum, Amidon de gru, porumb i cartofi) este un polizaharid de origine natural constituit din dou tipuri de molecule: amiloz n proporie de 20-30% i amilopectin n proporie de 70-80%. Ambele tipuri de molecule sunt la rndul lor polizaharide formate dintr-un numr variabil de uniti de - D - glucoza.

Amiloza conine circa 500-20.000 uniti - (1-4) - D - glucoza, dependent de sursa din care se obine. Datorit formrii legturilor de hidrogen ntre lanurile moleculare aliniate are loc eliberarea apei legate, adic fenomenul de sinerez. Lanurile aliniate, legate de asemenea prin legturi de hidrogen, pot forma cristalite dublu stratificate rezistente la aciunea amilazei.

Amiloza

Amilopectina

Fig. 1. Model structural al moleculei de amilopectin

8

Pectinele au o structur complex i variabil. Cea mai mare parte a moleculei este constituit din uniti de acid poli--(l,4)-D-galacturonic n care gruprile carboxil sunt parial esterificate cu metanol.

Acid poli - - (1,4) - D - galacturonic

Pectinele mai conin n molecula lor D-xiloz, L-fucoz, acid D-glucuronic, D-apioz etc. legate de unitile de acid poli--(l,4)-galact-uronic. Pectinele se dizolv n ap pn la 5%, formnd geluri; pectinele puin metoxilate (< 50%) formeaz geluri termoreversibile n prezena ionilor de calciu i la pH sczut (3 4,5), n timp ce pectinele puternic esterificate formeaz rapid geluri termoireversibile n prezena unor cantiti suficient de mari de zaharuri cum ar fi sucroza i la pH < 3,5. Mucilagul 1% are un pH = 3-4. La prepararea suspensiilor de uz intern se folosete mucilagul 1-2%.

Dextranii reprezint produsul activitii metabolice a unor bacterii din genul Leuconostoc (L. mesenteroides, L. dextranicum) sau Acetobacter precum i a unor ciuperci din genul Aspergillus, capabile de a polimeriza glucoza sau zaharoza exogen la un homoglucon macromolecular.

Dextranii astfel formai au greuti moleculare foarte mari i sunt macromolecule formate dintr-o caten principal, n care unitile de glucoza sunt legate ntre ele -l,6-glicozidic (90%). Dup aproximativ 20 uniti de glucoza apare cte o ramificaie catenar, n care legtura dintre catena lateral i cea principal poate fi -1,2- sau -1,4 glicozidice (10%).

Ciclodextrinele sunt oligomeri ciclici din uniti glucoyidice nereductoare, formai din 6 pn la 13 uniti unite prin legturi -(l,4)-D-glucopiranozice. Ciclodextrinele au fost desoperite n 1891de ctre Viliers n digestiile bacteriene ale amidonului.

Ciclodextrinele sunt sintetizate mpreun cu alte oligozaharide liniare prin degradarea enzimatic a amidonului de ctre ciclodextringlucozil transferaze (CGT-aze) genetarate de Bacillus macerans. Cel mai frecvent sintetizate i studiate sunt ciclodextrinele cu 6, 7 sau 8 uniti glucozidice, denumite - ciclodextrina , - ciclodextrina i -ciclodextrina.

9

Fig.2. Principalele aplicaii ale ciclodextrinelor n domeniul farmaceutic

Dendrimerii Dendrimerii sunt polimeri supraramificai formai dintr-un numr mare i variabil de

ramuri identice, denumite dendroni, dispuse n jurul unui nucleu (miez) central dup modelul prezentat mai jos:

Structura extrem de regulat a dendrimerului determin forma aproape sferic a acestuia. Molecula dendrimerului devine tot mai sferic pe msur ce i crete dimensiunile. Studiile efectuate asupra macrostructurii tridimensionale a unui dendrimer au evideniat faptul c acesta nu-i poate crete dimensiunea nelimitat; s-a constatat c la un moment dat, se ajunge la un punct de saturare, peste care dendrimerul nu mai poate fi mrit. Acest efect a fost denumit efect Starbust. Dimensiunile dendrimerilor sunt extrem de mici, avnd diametre (dependent de generaie) cuprinse ntre 2 10 nm, deci sunt nanoparticule autentice.

Principala deosebire dintre un dendrimer i orice alt polimer ramificat const n faptul c fiecare ramur (dendron) a dendrimerului are cel puin o grup funcional disponibil pentru a se lega de o alt molecul; de asemenea, cei mai muli polimeri ramificai nu au un nucleu central. Primul compus de acest gen a fost sintetizat n 1980 de ctre Tomalia Donald de la Universitatea din Michigan. n 1984, aceti polimeri au fost denumii dendrimeri, dup cuvntul din limba greac dendron (arbore).

10

Dendrimer

Fig.3. Moduri de legare sau includere ale unor molecule diverse la suprafaa sau n cavitatea unui dendrimer

TABELUL I Aplicaii ale dendrimerilor n domeniul medico-farmaceutic

Transportul: - acizilor nucleici - substanelor medicamentoase ncapsulate - substanelor medicamentoase legate covalent

Formatori de filme (pelicule) necesare n sistemele cu cedare controlat Lubrefiani n procesele tehnologice farmaceutice Reactivi de diagnostic Obinerea de vaccinuri antibacteriene, antivirale i antiparazitare Modificri ale interaciunilor intercelulare etc.

Agar-agar este un polimer natural obinut dintr-o alg roie, familia Rodophyceae. Sorturile comerciale se obin din speciile Gelidium i Gracilariae. Agarul este constituit dintr-un amestec de agaroz i agaropectin. Agaroza este un polimer liniar, cu greutate molecular de circa 120.000 i este constituit din uniti reprezentate de -(l-3)--D-galacto-piranoz-(l-

11

4)-3,6-anhidro--L-galactopiranoz. Se mbib puternic n prezena apei i poate forma geluri tixotrope. Se utilizeaz mucilagiile 1-2%.

Agar-agar

Gelatina Gelatina este o protein obinut prin hidroliz acid parial sau hidroliza alcalin

parial a esuturilor (piele i oase) animale. Se poate obine de asemenea prin extracie din piele de pete.

Gelatina conine un numr mare de resturi de glicin, prolin i 4-hidroxiprolin. Structura chimic a gelatinei este de forma:

- Alanin - Glicin - Prolin - Arginin - Glicin - Glutamin - 4-Hidroxiproiin - Glicin - Prolin -:

Gelatina Gelatina formeaz soluii coloidale n concentraie de 1%, peste care se obin geluri cu

vscozitate dependent de tipul gelatinei, pH, asocieri cu electrolii etc.

CHITINA Chitina este o polizaharid de origine natural ce se gsete n cochiliile crustaceelor

i n fungi; are ca unitate structural un derivat acilat al -glucozaminei.

CHITINA

12

CHITOZAN Chitozanul este o polizaharid ce se obine prin dezacetilarea parial a chitinei; este

un amestec de polimeri ai glucozaminei i N-acetilglucozaminei.

Chitozanul formeaz sruri solubile n ap cu acizii minerali (HCl) i acizii organici: acid glutamic, acid lactic i acid acetic. Chitozanul poate fi:

cu grad de acetilare sczut (40%) solubil pn la pH=9 cu grad de acetilare >85% (solubil numai la pH=6,5)

Tegasorb = produs farmaceutic cu chitozan utilizat pentru vindecarea rnilor. Chitozan = substan auxiliar farmaceutic, biocompatibil, biodegradabil, netoxic,

care se poate folosi: agent de umectare promotor de dizolvare emulgator geluri filme n procesul de granulare umed la obinerea comprimatelor cu eliberare prelungit la obinerea comprimatelor cu eliberare controlat obinerea microcapsulelor i a microsferelor la prepararea de hidrogelurilor

Chitozanul are proprietatea de a se mbiba n funcie de pH, viteza de umflare scznd puternic cu creterea pH-ului (pe aceast proprietate se bazeaz utilizarea chitozanului pentru eliberarea controlat n administrarea pe cale oral).

GUMA ARABICA Guma arabica este un produs de origine natural obinut prin exudaia natural sau

provocat prin incizia trunchiului i ramurilor arborelui Acacia senegal (Mimosaceae), ntrit i uscat la aer.

13

Compoziia chimic: amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu ale acidului poliarabinic (acid glucuronic esterificat cu galactoz, arabinoz, ramnoz).

Datorit restului de acid glucuronic se comport ca un polielectrolit anionic. M = 240.000 3.000.000 Mucilagul 30% (FR X) se utilizeaz la obinerea unor preparate destinate uzului

intern.

GUMA TRAGACANTA Guma tragacanta este un produs de origine vegetal, obinut prin exudaia natural

sau prin incizii provocate n ramurile i tulpinile unor specii de Astragalus (Fabaceae).

Compoziia chimic: basorina n proporie de ~ 60% (polimer al acidului tragacantic cu M = 100.000, ce

are ca unitate structural acidul galacturonic liber sau esterificat) tragacantina n proporie de ~ 40% (arabinogalactan cu M = 20.000).

FR X prevede mucilagul de guma tragacanta 2,5%.