CURS IMUNO 1 SEM IIREACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE

Criteriile de normalitate ale raspunsurilor imune:Raspunsurile imune, fie umorale, fie celulare, la normal au valoarea unui mecanism de protectie ce este implicat in 2 tipuri importante de aparari naturale:1. Apararea antibacteriana, antivirala, antiparazitara, antifungica s.a.m.d2. Supravegherea si apararea anti tumoralaTrasatura fundamentala a raspunsului imun o reprezinta faptul ca indiferent de intensitatatea sa, la normal, nu conduce niciodata la aparitia unor leziuni tisulare intrucat raspunsul la normal este foarte bine adaptat atat la tipul de Ag cat si cantitatea acestuia, astfel incat raspunsul estedeclansat si el are o anumita intensitate la o anumita valoare adaptata stimularii antigenice. Rezulta astfel ca R.I la normal are 2 char foarte importante:1. Apara2. Nu lezeazaConditii la normalitate pentru RIU:1. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr o clasa adecvata de Ac/Ig. Acestea sunt: IgM (RIU primar) IgG (RIU secundare). Acest criteriu nu este indeplinit in conditii de patologie, in special in cazul hipersensibilitatii de tip I sau in cazul bolilor alergice, caz in care se produc cantitati excesive de Ac de tip IgE. Ac de tip IgE fiind considerati Ac neadecvati.2. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr o cantitate adecvata de Ac. Acest criteriu nu este indeplinit in :a) imunodeficiente umorale, unde productia de Ac este f scazutab) in cazul bolilor autoimune (caz in care se elaboreaza cantitati foarte mari de Ac)3. RIU este considerat normal daca el nu genereaza cantitati excesive de complexe imune. Acest criteriu nu este indeplinit in conditii de patologie in cazul hipersensibilitatii de tip III, caz in care se elaboreaza cantitati mari de complexe imune, care nemaiputand fi indepartate devin libere (chiar circulante) si prin prezenta lor, ele declanseaza local procese imflamatorii de intensitate foarte mare si apar diverse leziuni.Criterii de normalitate pentru RIC:1. RIC are o evolutie normala daca Ag declansatoare ale acestuia au structuri usor prelucrabile sau procesabile in APC.2. RIC are o evolutien ormala daca APC nu sunt colonizate bacterian (lucru care se intampla in hipersensibilitate de tip A)Aceste criterii nu sunt indeplinite in cursul RI patologice respectiv hipersensibilitatii de tip IVCriterii de normalitate ale ambelor raspunsuri:1. Ambele raspunsuri sunt considerate normale daca ele se desfasoara strict la poarta de intrare a Ag a organismului2. Ambele raspunsuri sunt normale daca sunt echilibrate. Echilibrul acestor raspunsuri provine din echilibrul functional ce trebuie sa existe intre LTh care amplifica RI (U+C) si LTs care diminua intensitatea acestora.3. Ambele tipuri de raspunsuri sunt considerate normale daca ele nu evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare sau daca eventual acestea apar, sunt de intensitate mica, practic neimportante, si nepersistente in timp. Definitia Reactiilor de HipersensibilitateR. de Hipersensibilitate sunt raspunsuri imune anormale sau patologice ce sunt lipsite total de efect de protectie ce evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare severe induse de generarea unor procese inflamatorii acute/cronice. 1. Nu ofera niciun fel de protectie2. Conduc la aparitia unor leziuni (efect patogen)Clasificarea reactiilor de hipersensibilitate: Se clasifica dupa mai bine de 50 de ani dupa vechea clasificare a celor 2 imunologi GELL si COOMBS. Acestia le au impartit in aprox 4 tipuri de hipersensibilitate: Hipersensibilitatea de tip I:Se datoreaza in principiu unei hiperproductii de IgE ce este conditionata genetic. Hipersensibilitatea de tip II: Se datoreaza expunerii Ag declansatoare pe membranele celulelor somatice sau sanghine fata de care se elaboreaza Ac citotoxici sau distructivi din clasa IgG sau IgM. Pentru ca la finele acestei reactii rezulta distructia celulelor care expun Ag, hipersensibilitatea de tip II se mai numeste si cu titlul de reactie citotoxica.Hipersensibilitatea de tip III: Se datoreaza elaborarii unor cantitati foarte mari, excesive, de complexe imune libere sau circulante care in functie de locul depozitarii lor ele genereaza in diversele zone reactii imflamatorii acute severe ce conduc la aparitia unor leziuni.Cele 3 tipuri de sensibilitati mentionate pana aici mai sunt cunoscute si cu titlul colectiv de hipersensibilitati de tip imediata pentru ca manifestarile clinice tipice lor se instaleaza in general la un scurt interval de timp dupa contactul Ag declansator. Aceste manifestari apar foarte rapid dupa contactul Ag declansator pentru ca toate aceste 3 tipuri de sensibilitati au o mediatie umorala (prin Ac).Hipersensibilitatea de tip IV: Se mai numeste si cu titlul de hipersensiblitate intarziata, pentru ca manifestarile clinice, tipice lor, se instaleaza cu latenta mare sau foarte mare si pe de alta parte dureaza mult in timp. Aceste hipersensibilitati de tip intarziat are la origine o mediatie celulara patologica.Cele 4 tipuri de hipersensibilitati au o trasatura comuna, ele evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare ce sunt determinate de declansarea unor raspunsuri imflamatorii ce pot fi de 2 tipuri: a) inflamatii de tip acut, asa cum se intampla in cazul hipersensibilitatilor imediate (1+2+3)b) inflamatia poate fi cronica, hipersensibilitatea de tip IV

Hipersensibilitatea de tip IDef: Hipersensibilitatea de tip I (HsI) este un RIU secundar declansat ca urmare a contactului organismului cu Ag comune sau obisnuite (extrem de larg raspandite in mediu) prezente in structura alimentelor si respectiv a unor medicamente. Ag fata de care populatia generala nu reactioneaza, subiectii afectati caracterizandu se printr o hiperproductie de IgE ce este conditionata genetic. Subiectii cu HsI au 2 char foarte importante:1. Prezinta manifestari de tip alergic: alergie = allos ergos = un raspuns deviat fata de un anumit antigen. Alergenele sunt defapt antigene care au de principiu 3 char mai importante : a) ele sunt slab imunogene. Asta si explica de ce subiecti ide in populatia generala nu reactioneaza fata de aceste Ag, singurii care raspund sunt cei care sunt predispusi la asta.b) sutn Ag timodependente. Asta inseamna ca ele declanseaza RIU ce au la baza o cooperare celulara foarte complexa.c) sunt extrem de larg raspandite in mediu. Inseamna ca alergenele sunt prin definitie Ag exogene si contactul cu aceste Ag este obligatoriu pentru intreaga populatie. 2. In al doilea rand, subiectii cu HsI au un asa zis teren atopic. teren atopic = predispozitie genetica tradusa in final printr o hiperproductie de IgE cu specificitate fata de alergenele din mediul inconjurator. Etapele de principiu ale HsI:1. Etapa contactelor Agenice sau alergenice sensibilizante. Aceasta prima etapa are 3 char mai importante:a) ea este asimptomatica dpdv clinic. b) aceasta etapa este de lunga sau foarte lunga durata. (ani, timp in care se realizeaza contacte repetitive cu acelasi alergen)c) este nedatabila in sensul ca stim intotdeauna care este finalul acestei etape (final fiind tradus printr o hiperproductie de IgE finalizata cu concentratii serice foarte mari de asemenea Ac si deasemenea materializata prin aparitia semnelor de sensibilizare cutanata) dar in schimb, inceputul acestei etape nu poate fi precizate niciodata.2. Etapa contactelor Agenice sau alergenice declansatoare. Aceasta este clinic manifesta: rinita alergica, astmul bronsic extrinsec (alergic), enteritele alergice (intalnite mai ales la copiii mici), dermatita atopica, urticaria si altele.Ambele etape sunt rezultatul patrunderii in organism a diverselor alergene/Ag exogene. Acestea patrund in organism ca urmare a penetrarii de catre acestea a barierelor dintre mediu si organism (tesutul cutanat, principalele epitelii - epit. bronsic, epit. digestiv).Diversele Ag patrund relativ usor aceste bariere pentru ca au GM mica si structuri mai simple, iar unele dintre ele au si caracter lipofil. In conditii de patologie, la subiectii cu HsI declanseaza in ggl. locoregionali RIU care sunt patologice. Aceste raspunsuri sunt considerate patologice din 2 pcte de vedere: pentru ca raspunsul fata de Ag in HsI se realizeaza exclusiv prin IgE si pt ca Raspunsurile sunt intotdeauna exagerate pentru ca sunt generate cantitati enorme de IgE.Acesti Ac de tip IgE, o data produsi sunt lansati mai departe in circulatie, ei avand o particularitate deosebita: spre deosebire de Ac de tip IgG si IgM, acesti Ac IgE nu raman niciodata in faza fluida ci acestia sunt fixati foarte rapid pe suprafata unor celule, motiv pentru care spunem ca Ac de tip IgE sunt Ac citofili (propr de a se fixa rapid de membr anumitor celule). Se fixeaza pe suprafata mastocitelor si bazofilelor care exprima pe suprafata lor, din abundenta, receptori ce fixeaza cu afinitate crescuta acesti Ac pe suprafata lor. Acesti receptori care fixeaza cu afinitate crescuta, poarta denumirea de FcepsilorR. Se numesc asa pentru ca defapt acesti receptori fixeaza acesti Ac prin fragmentul Fc. Fragmentul Fab ramanand liber. Astfel se realizeaza tapetarea mastocitelor/ bazofilelor din intreg organismul. Acest lucru se intampla pentru ca Ac de tip IgE sunt lansati de catre LB aflate in ggl. locoregionali in limfaticele eferente si de aici mai departe acestia sunt lansati in circulatia sistemica. Atunci, acesti Ac lansati in circulatie, tapeteaza foarte usor bazofilele aflate in circulatie care fixeaza din abundenta acesti Ac pe suprafata lor, dar pe de alta parte acesti Ac fiind forme monomere (formati dintr o singura pereche de lanturi grele si usoare) trec usor printre celulele endoteliale si ca urmare acestea ajung sa fie fixate de catre masotcitele perivasculare. Cand se intampla asa ceva, se incheie defapt prima etapa a hipersensibilitatii de tip I, adica etapa contactelor antigenice sensibilizante. In aceasta etapa nu apare niciun fel de manifestare clinica, dar la finele ei se realizeaza tapetarea mastocitelor/bazofilelor din intregul organism. Aceasta tapetare care este char pentru HsI, nu poate avea loc insa niciodata la normal din mai multe motive: La normal insa, productie de IgE fata de Ag este extrem de mica, doar de ordinul ng/ml. Pe dealta parte, raspunsul fata de unele alergene se face nu numai prin IgE ci si prin IgG, iar atunci cand se realizeaza, productia este foarte redusa. Cantitatile de Ac IgE produse la normal sufera un prim efect de dilutie in intreg volumul sanghin, si trecand extravascular, acestia se dilueaza a doua oara in lichidul interstitial (LI). In final, acesti Ac produsi in cantitati foarte mici prezinta un dublu efect de dilutie. La normal, Ac de tip IgE fixati la suprafata M/B, nu numai ca se afla in cantittati foarte mici, ci acestia sunt si rapid endocitaticu receptori cu tot, disparand pur si simplu de pe suprafata M/B. In conditii de patologie, tapetarea este posibila, pentru ca la fiecare contact cu Ag, se prod cantitati mari de IgE iar pe de alta parte RI fiind si repetitive, capata foarte frecvent un caracter sumativ (La primul contact cu Ag se ating titruri mai crescute de IgE, dupa care Conc incepe sa scada, dar intre timp apare al doilea contact cu acelasi alergen => al doilea raspuns care este si el exagerat producandu se o cantitate de IgE ce se supraadauga peste precedenta, urmand al 3lea contact cu acelasi alergen, adaugandu se si acesta peste precedentul, raspunsurile fiind frecvente, cantitaeta de IgE creste prin sumatie). In aceste conditii, desi acesti Ac se dilueaza ca si la normal, desi are loc endocitarea complexelor , M/B ajung sa fie tapetate complet cu IgE. Aceasta etapa este de lunga durata si pe de alta parte este o etapa nedatabila.A doua etapa este etapa contactelor Agenice declansatoare. Aceasta este clinic manifesta, si manifestarile tin defapt de declansarea unor reactii inflamatorii la locul patrunderii Agenelor in organism.Urmatoarele contacte Agenice cu acelasi Ag, lucrurile se repeta oarecum. Acelasi Ag patrunde in organism, ajungand sa fei recunoscut de catre Ac de tip IgE Ag specifici formati in etapele anterioare si prezenti pe suprafata M/B locale. Ca urmare a recunoasterii Ag de IgE => declansarea unor semnale activatoare prin FcepsilonR, care in final conduc la activarea M/B pe suprafata carora se realizeaza recunoasterea Ag. Rezulta astfel in urma activarii M/B degranularea acestor celule, si prin degranulare acestea ajung sa puna in libertate local diversi mediatori:LOCAL: histamina, PAF, PG, TxA2, leukotriene, SRSA(substnata lent reactiva a anafilaxiei - amestec de leukotriene) etc. Toate acestea sunt mediatori proinflamatori. Fiind eliberati local, ei genereaza la locul eliberarii un proces inflamator acut intens semnificativ. Atunci apar manifestari clinice dependente de locul generarii procesului inflamator care la randul sa udepinde de locul patrunderii Ag in organism dupa cum urmeaza:a) daca Ag patrunde la nivelul mucoasei nazale, atunci sunt activate M/B locale (cele tapetate) rezultand eliberarea mediatorilor proinflamatori local la nivelul submucoasei nazale, rezultand manifestari clinice de rinita alergica. b) daca Ag patrunde la nivelul mucoase bronsice, rezulta degranularea M/B locale ce pun in libertate mediatori proinflamatori in submucoasa bronsica, rezultand manifestari de tip astm bronsic.1. contactul cu Ag - element normal2. M/B - surse de mediatori infnflamatori - element normal3. Ac IgE - Ac inadecvati. Pentru ca spre deosebire de IgG/IgM, IgE recunosc Ag numai pe suprafata unor celule. IgG/IgM nu genereaza un proce inflamator acut. De asta spunem ca acestia sunt neadecvati.

CURS IMUNO 2

Anticorpii de tip IgEStructura. Durata de viata. Concentratie. Functie:Ac IgE sunt anticopri forme monomere si de aceea seaman intr o anumita masura cuac de tip IgG (ac prototip, luati ca model) cu care se si compara de foarte multe ori. 1. Cele 2 clase seamana intre ele pana la identitate la partea constanta a lanturilor usoare. 2. Se deosebesc prin partea constanta al naturilor lor grele. Structura primara este total diferita in cazul IgG si IgE.3. Ac de tip IgE contin catre capatul carboxi terminal contin un domeniu suplimentar fata de IgG. 4. Dealtfel ac de tip IgG au 5 domenii si nu 4 asa cum au IgE.IgE prezinta 2 domenii aminoterminale (variabile Vh), restul fiind constante (CH1, CH2, CH3, CH4). La aceste lanturi grele se asociaza lanturile usoare (VL si CL).Portiunea constanta a lanturilor usoare este practic identica cu cea de IgG pe can portiunea constanta a lanturilor grele (CH2-CH4) prezinta diferente foarte mari fata de IgG. Acestia au ca nota particulara faptul ca prezinta un domeniu suplimentar fata de IgG.Concentratia ac. IgE: Concentratia la normal este mica sau extrem de mica datorata unei productii la normal foarte scazuta de asemena ac. Toti producem cantitati minuscule de IgE. Datorita productiei scazute, concentratia plasmatica este de ordinul ng/ml. Se mai reprezinta si in unitati internationale: 1 u = 2.5 ng/ml.Concentratia de IgE exprimata in unitati internationale variaza foarte mult in functie de varsta. La nastere, concentratia este extrem de mica (0-2u). La pubertate concentratia este maxima in existenta noastra (200-250u). La varsta adulta (30-50u). La copil concentratia este mult mai mare decat la adult pentru ca mecanismele de control pentru secretia de IgE sunt mai putin maturate decat la adulti, in plu copilul avand si mai multe motive de a produce mai multi IgE datorita frecventei destul de mari a parazitozelor, si pe de alta parte acesti Ac la copil se dilueaza intr un LEC mult mai mic decat la adult (de ce?).Durata de viata a ac de tip IgE : 2.5-3 zile. Este foarte scurta pentru ca aesti ac o data produsi intraganglionar, sunt lansati in circulatie dar sunt foarte rapid fixati de suprafata unor celule pentru ca sunt ac citofili si deci ei sunt fixati cu afinitate destul de mare pe suprafata M/B si dispar din circulatie. In plus, complexul IgE-Ag este rapid endocitat.Particularitati functionale:1. Ac de tip IgE nu traverseaza niciodata placenta pentru ca la nivelul sincitiotrofoblastului nu exista receptori de tip FcepsilonR (capabili sa fixeze aceste Ig)2. Nu activeaza complementul3. Sunt ac citofili. Spre deosebire de IgG, IgM acesti ac nu raman in stare solubila decat un interval foarte scurt de timp.Fixarea pe celule se realizeaza prin receptori de membrana FcepsilonR.1. FcepsilonR I:a) R de inalta afinitate pt IgE , inalt selectivi, cu afinitate mareb) Distibuiti restrans (prezenti doar pe suprafata a 2 tipuri de celule: M/B), in rest acestia nu sunt exprimati pe alte tipuri de celule.c) Ca structura, sunt constituiti din 4 lanturi diferite intre ele: 1. Lantul alfa (a) este un lant lung sau foarte lung, constituit dintr un numar mare de aminoacizi; b) acest lant este dispus cu ambele capete intracelular;)Functie: Receptor p-zis pt IgE. Lantul alfa angajand legaturi cu acesti ac la nivelul domeniilor CH1 si CH2. Dintre cele 2, cele mai importante legaturi are dealtfel sunt si responsabile de afinitatea/aviditatea crescuta a acestor ac, sunt legaturile cu domeniul CH2. Legaturile cu domeniul CH1 sunt importante da nu prea :)) (sunt mai slabe, pentru ca CH1 este interiorizat, la distanta mai mare si nu este accesibil foarte usor lantului alfa)2. Lantul beta : seamana f mult cu lantul alfa, este lung sau foarte lung si el fiind ocnstituit dintr un nr mare de amino acizi si pe de alta parte lantul beta este si el orientat cu ambele capete intracitoplasmatic sau intracelular. Putem spune si despre lantul beta ca si el se infige ca un fel de clema in membrana M/B. Functie: reprezinta un element structural necesar organizarii in spatiu a R. 3. 2 lanturi identice intre ele (gama-gama): sunt lungi care au segmente intracitoplasmatice constituite dintr un nr mare de aa. Si au o dispozitie obisnuita, cu aminoterminale afara, si carboxiterminale in interior. Functia: transmiterea unor semnale activatoare catre interiorul citoplasmei M/B (fctie de transductie) semanand din acest pct de vedere cu lanturile zeta-zeta din CD3. Intrebare: cand transmit semnale activatoare aceste lanturi? Doar cand ac de tip IgE deja legati de catre acesti R recunosc Ag specifice., deci cand SCAg sunt incarcate cu Ag specific, nu si in situatia in care acestia sunt prezent idar nu au recuoscut nimic. Cand se intampla asa ceva, apar modificari conformationale in lanturile H de IgE care se transmit la lantul alfa, acestea transmitandu se sub forma unor semnale activatoare catre lanturile gama-gama si de aici mai departe sunt transmise in final catre niste sisteme mesager secundare care, stimulate, activeaza M/B adenil ciclaza, PLC, PLA2 etc. Ca urmare a activarii acestor sisteme mesager secundare, rezultatul consta in stimularea degranularii M/B, iar ca urmare a acestui lucru => punerea in libertate local a unei serii intregi de mediatori, rezultatul constand in declansarea unui proces inflamator acut foarte intens. Acesta este intens pentru ca prin degranulare => defapt eliberarea brusc a unei cantitati mari si diversificate de mediatori. In functie de locul unde are loc aceasta explozie, apar manifestari clinice tipice. Rezulta astfel de FcepsilonR I au o pozitie centrala de la recunoasterea alergenului pana la aparitia manifestarilor clinice. 2. FcepsilonR II aka CD23: a) Sunt receptori de joasa afinitate pentru IgE, mai ales cand acesti ac se afla in concentratie mai mareb) Acesti R au o distributie larga in organism, prezenti pe suprafata mai multor tipur ide celule: o fractiune din LB (poarta denumirea de LBepsilon. LB CD23+), monocitelor, macrofagelor, eozinofilelor (prezinta din abundenta asemenea receptori fiind foarte legate funcitonale de IgE), trombocitelor.c) Structura: constituit dintr un lant polipeptidic lung insa care prezinta o dispozitie inversata: sunt dispusi pe dos decat fac obisnuit glicoproteinele: Carboxi terminal in afara, si amino terminal in interior, pentru ca mergand din afara spre interior se disting 3 segmente cu fctii total diferite:1. Segmentul lectinic: acesta are fctie de R p-zis pentru IgE. Prin acest segment lectinic, R fixand acesti ac. De tip IgE angajand legaturi cu acestia la nivelul CH3 si CH4.2. Segmentul de clivaj proteolitic3. Segmentul transmembranar care patrunde adanc in citoplasma acestor celule. Functie: transmitere a unor semnale activatoare catre profunzimea citoplasmei acestor celule. Semnalele activatoare sunt transmise doar cu ocazia recunoasterii Ag de catre IgE fixati prin intermediul acestui receptor pe suprafata ceulelor. CD23 poate sa existe in 2 forme distincte care ineplinesc fctii total diferite:1. R transmembranar: in forma descrisa de pana acum, in aceasta forma functia luii fiind aceea de legare pt IgE.2. R solubilizat. Solubilizarea receptorului apare in cazul in care sunt transmise semnale activatoare ocazionate de recunoasterea Ag, ceea ce face ca celulele pe suprafata carora se reaizeaza aceasta recunoastere sa si exteriorizeze o enzima care poarta denumirea de enzima ADAM(adesamynase attached to membrane) care cliveaza receptorul in segmentul extramembranar => ca portiunea lectinica devine libera si deci apare ceea ce numim cu titlul de CD23s (solubilizat). CD23s isi comuta total functia, pierzand capacitatea de a fixa IgE in schimb capata proprietati zise de Illike, incepand sa functioneze ca o IL. In aceasta calitate, impreuna cu IL4, activeaza la nivelul genomului LBepsilon mecanismul de SWITCH. Prin activarea acestui mecanism => inhibitia productiei Ac de tip IgM/IgG si stimularea productiei Ac de tip IgE. Rezulta astfel ca CD23s joaca un rol activ foarte important in controlul sintezei de IgE. ADAM se refera la R care nu fixeaza IgE.

Mecanismele de control ale sintezei de IgEAlergenele sunt Ag timodependente, adica ele declanseaza RIU care au la baza o cooperare celulara in cadrul careia este necesara si prezenta si mai ales activitatea LTh.Cooperarea celulara presupune participarea de 3 clase de celule:1. APC: Celule dendritice, Macrofagele, LB: prezinta diversi epitopi catre limfocitele cu rol imunoregulator. Orice RI (U/C) presupune participarea Limfocitelor cu rol imunomodulator.2. A) Th2epsilon (joaca un rol f important in controlul sintezei de IGE). Titulatura este data pe la inceputul anilor 90. Actualmente acestea se numesc cu titlul de TH2-GATA3 acestea au ca particularitate faptul ca ele prezinta in citoplasma lor 3 categorii importante de factori transcriptionali: NF-AT (comun tuturor limfocitelor T), NF-KB, GATA (stimuleaza defapt 4 categorii importante de gene) => Gena pt IL4 (atunci Th2-GATA produc cantitati mari de IL4), Gena pt IL5 (sunt produse cantitati mari de IL5 comparativ cu alte LTh), Gena pt IL9, Gena pt IL13; IL4 stimuleaza intens productia de IgE; IL5 stimuleaza productia de eozinofile si le si activeaza, activitatea eozinofilelor in bolile alergice fiind foarte importanta; IL9 sensibilizeaza diversele celule la actiunea IL4 pentru ca IL9 creste expresia pe diverse tipuri de celule a R pentru IL4 si atunci apare o sensibilizare fata de IL4; IL13 actiuni comune cu cele a IL4. => totul se indreapta catre IL4.B) LBepsilon: sunt limfocitele care expun pe suprafata lor R CD23 care joaca un rol important alaturi de IL4 in controlul sintezei de IgE prin activarea SWITCHC) LTs antigen specifice CD8+D) LTh1 care port participa intr o cota redusa la controlul sintezei de IgE, lucru care este surprinzator pentru ca LTh1 sunt implicate in RIC pe cand LTh2 in RIU3. Limfocitele cu rol efector: LB majoritare Lbmiu exprima pe suprafata BCR de tip IgM forma monomera. Fragmentele Antigenice sunt prezente in complex cu MHCII cu LTh1 si LTh2. Deasemenea sunt prezentati alti epitopi catre LTs prin intermediul moleculelor MHCI. Sunt stimulate simultan aproape in aceeasi etapa cele 3 categorii de LT. APC prezinta numai Lturilor epitopi. Prima celula care este activata este LTh2epsilon. Nu este clar de ce se activeaza primul, se zice ca ar avea un prag de excitabilitate mai scazut. Aceasta incepe sa coopereze atat cognitiv (prin contact) cat si non cognitiv(prin IL) cu ambele categorii de LB (epsilon si miu).LTh2epsilon comunica prin IL (4,5,9,13) cu acestea. Prima care raspunde la aceasta stimulare este LBepsilon. Acesta pune in libertate R de suprafata CD23 care din atasat, devine solubilizat. CD23 impreuna cu IL4 ar urma sa activeze mecanismul de SWITCH al LBmiu fortandu l sa produca IgE, insa efectul stimulativ al CD23s depinde in mod limitat de starea biochimica in care acest receptor se afla: daca este glicozilat, el este activ dar daca nu, este inactiv. Glicozilarea CD23s se realizeaza in cursul cooperarii celulare, ea fiind stimulata si inhibata de 2 factori cu actiuni opuse: glicozilarea CD23s este stimulata de factorul GEF (glicozilation enhancing factor) acesta fiind produs si eliberat local de LTh2epsilon, restul LTh nu produc asa ceva. Glicozilarea este inhibata de un factor cu actiuni contrarii GIF (glicozilation inhibiting factor) fiind produs de catre LTs alergen specifice. La normal exista un echilibrun fin predominand putin actiunea GEF, rezultand ca o parte destul de importanta din CD23 este glicozilata constituindu se astfel CD23s glg, care are o actiunea stimulativa intensa si deci impreuna cu IL4 produsa in cantitati mari, stimuleaza intens mecanismul de SWITCH al LBmiu ceea ce conduce la inhibitia Ac de tip IgM/IgG si rezulta stimularea productiei Ac de tip IgE. La controlul sintezei de IgE mai participa si un alt factor cu functie imunoreglatorie reprezentat de IFNgama produs de putinele LTh1 care participa in cadrul acestei cooperari. Are o actiunea anti IL4, opunandu se in realitate activarii mecanismului de SWITCH de catre IL4. Atunci la normal, se produc cantitati mici reduse de Ac de tip IgE ca urmare a echilibrului functional care se stabileste intre 2 categorii de factori: factori stimulatori ai sintezei de IgE reprezentati de IL4 (5,9,13) si GEF si factori inhibitori ai sintezei de IgE reprezentati de IFNgama si GIF. La normal se produc cantitati foarte mici de IgE. Micile cantitati de IgE se dilueaza in LEC.

Exista 5 cauze de hiperproductie de IgE:1. Cresterea numarului de LTh2-GATA3. La normal, LTh2epsilon prezinta valori intre 0.2-2% din totalul LT. In conditii de patologie, cresterile sunt pana la 50% si peste din totalul LT. Prin cresterea foarte mare apare o hiperproductie de IL4 si cantitatile mari de GEF care favorizeaza o hiperproductie de IgE2. Cresterea nr de LBepsilon: favorizeaza hiperproductie de IgE prin excesul de CD23s care chiar daca este normal glg, conduce inevitabil la generarea unor cantitati mai mari decat normal de CD23s glg3. Scaderea nr de LTs (frecvent intalnita), favorizand hiperproductia de IgE prin carenta in cadrul cooperarii de GIF care s ar fi putut opune glg excesive de CD23s.4. Scaderea nr de LTh1, fiind favorizata hiperproductia de IgE prin carenta in cadrull cooperarii de IFNgama care s ar fi puttu opune actiunii excesive a IL4.5. Expresia pe membranele APC a unor varietati (haplotipuri) de molec MHC capabile sa induca un dezechilibru functional in LT2epsilon (suprastimulate) si LTs (substimulate). Cauze: pe membranele APC exista varietati de molecule MHCII suprastimulatoare pentru LTh2epsilon, varietatile HLA DR2, HLA DR3, HLA DR5 varietati de molecule MHC2 care prezinta excesiv ag catre LTh2epsilon si le supraactiveaza. Idem si pentru substimulatoare : HLA B8 se incarca slab.Se realizeaza in felul acesta un dezechilibru functional si numeric foarte evident intre helper(suprastimulate si foarte multe) si supresoare (substimulate, foarte putine). Mecanismul de SWITCH este stimulat absolut excesiv.Prin aceste modificari datorate dezechilibrelor, se incheie in realitate prima etapa a hipersensibilitatii de tip I etapa contactelor antigenice sensibilizante. Aceasta este asimptomatica dpdv clinic, dar in interior e rupere. Ac de tip IgE produsi in cantitati excesive sunt fixati cu afinitate foarte mare pe suprafata M/B, datorta R FcepsilonR1 care sunt R de inalta afinitate => tapetarea M/B din intreg organismul. Pana acum a fost liniste clinica, de aici IgE fixate ajung sa recunoasca Ag, si rezulta declansarea unor procese inflamatorii acute si deci manifestarile clinice.

CURS IMUNO 3

Etapa anterioaraIn etapa contactelor antigenice sensibilizante se realizeaza o hiperproductie de IgE ce este net favorizata de imbalanta numerica si functionala dintre LTh2epsilon (numeroase si supraactivate de APC) si LTs(putine si subactivate de APC). Urmarea imbalantei o reprezinta o productie crescuta de IL4 cat si de CD23sglicozilat, rezultatul final constand in stimularea excesiva a mecanismului de SWITCH si productia masiva de IgE. Acestia se depoziteaza in final pe suprafata M/B si realizeaza recunoasterea Ag pe suprafata lor. Rezulta astfel eliberarea local de mediatori inflamatori si aparitia de manifestari clinice. Evenimentul imediat anterior aparitiei manifestarilor clinice il reprezinta activarea M/B.Etapa contactelor antigenice declansatoare etapa clinic manifesta.Mecanismele de principiu ale activarii M/BM/B exprima pe suprafata lor din abundenta receptori FcepsilonRI, receptori de inalta aviditate si exprimati in exclusivitate doar pe suprafata M/B. La fiecare contact cu Ag declansator, recunoasterea Ag, se realizeaza pe suprafata acestor celule, de catre IgE deja depozitate pe receptorii FcepsilonRI. Ca urmare a recunoasterii Ag de aceste celule => activarea lor. Activarea consta in transmiterea unor semnale activatoare prin lanturile gama-gama, semnale care au ca rezultat activarea ca 3 sisteme mesage secundare principale: 1. Adenin ciclazia are o sensibilitate foarte mare la actiunea stimulilor primiti de la lanturile gama-gama ale R. Prin activarea adenil ciclazei, cel mai important lucru este generarea de AMPc, crescand concentratia acestuia intracitosolic. Cel mai important efect al acestui lucru este stimularea PKA, efectul stimulativ fiind foartea mult favorizat de concentratiile crescute de ioni de Ca. Acest lucru apare intr o a 3a etapa de succesiune. Rezultatul care apare pana in acest moment este stimularea sistemelor de microtubuli si microfilamente ale M/B si rezultatul in final consta in aparitia degranularii. Prin degranulare => punerea in libertate a mediatorilor zisi preformati (sunt mediatori care sunt sintetizati intr o etapa anterioara si depozitati in granule)2. PLC primul care se activeaza. Hidroliza PiP2, rezultand astfel IP3 si DAG. Ip3 este o substanta hidrosolubila, deci difuzeaza in toata citoplasma pe cand DAG este liposolubila, si astfel ramane atasata la nivelul membranei in contact cu diverse lipide de membrana. Primele efecte apar pe calea IP3, el o data fiind generat stimuleaza REN, acesta prezentand bineinteles R pentru IP3 si => eliberarea ionilor de Ca crescand astfel concentratia ionilor de Ca intracitosolic rezultand o hipercalcitie, apar de aici alte consecinte. Efectul stimulativ al DAG asupra PKC depinde de concentratia acestor ioni de Ca , acesta fiind foarte mult amplificat. Efectele DAG apar intr o a doua etapa fiind favorizate ce concentratia mai mare a ionilor de Ca. Concentratiile crescute ale ionilor de Ca favorizeaza si calea adenil ciclazei.3. PLA2 in a 4a etapa se activeaza si al 3lea sistem mesager secundar. PLA2 mobilizeaza si hidrolizeaza FC (fosfatidil colina) din membrane, rezultand generarea de PAF (factor activator al plachetelor factor metabolic final, exercitandu si functiile ca atare) si AAH (acid arahidonic metabolit intermediar) acesta suferind modificari succesive pe 2 cai metabolice mari : COX (rezultand diverse tipuri de PG, cat si TxA2) si LOX (Leukotriene). Toti acesti mediatori mentionati pana aici sunt mediatori neoformati (nu sunt elaborati intr o etapa anterioara si extemporaneu in cursul activarii M/B).Cele 2 categorii de mediatori nu sunt eliberate in acelasi timp ci doar in succesiune. Primii eliberati sunt cei preformati iar mai tarziu sunt eliberati cei neoformati. Acestia au functi itotal diferite in sensul ca cei preformati sunt responsabili de initierea manifestarilor clinice. Cei neoformati sunt responsabili de intretinerea in timp pe de o parte, iar pe de alta parte amplificarea manifestarilor clinice. Mediatorii preformati3 categorii:1. Histamina cel mai important mediator preformat. Are 4 actiuni mai importante:a) Efecte vasomotorii: provoaca o vasodilatatie pronuntata si determina o crestere permeabilitatii capilare. Aceste efecte apar in orice tip de tesut unde histamina este eliberata.b) Efecte bronhomotorii: bronhospasm, edem al mucoasei bronsice, hipersecretie de mucus. Aceste efecte apardoar daca histamina este eliberata la nivelul submucoasei bronsice, strict local gen.c) Efecte spasmogene intestinale: apar contractii intestinale dureroase si poate aparea si edem pe mucoasa intestinala.d) Efecte cardio-hemodinamice: apar doar atunci cand histamina este livrata direct in circulatie soc anafilactic. Vasoplegie generalizata hipotensiune. Cand se afla in concentratii mai mari poate determina si aritmii fibrilatie atriala cu ritm rapid.2. Factorii chemoatractantia) Chemoatractanti pentru eozinofile: histamina (desi efectul ei este foarte scurt), IL5 (produsa de M/B si depozitata in granule), CtM-CSF, Eotaxina (efecte chemoatractante f intense)b) Chemoatractanti pentru neutrofile: IL8 (preformat, depozitat in granule).M/B produc diverse cantitati de IL in cantitati mici care conteaza pentu actiunile de ansamblu ale Mastocitelor. Cantitati mici de IL1-IL4. Cantitati mici de TNFalfa si IFNgama. Accentul cade insa pe factorii chemoatractanti3. Enzime produse de catre M/B:2 tipuri de proteaze: chimaze, triptazeHidrolaze acide in cantitati mici.Mediatorii neoformati:1. PAF: ca si histamina are efecte:a) Vasomotoriib) Bronhomotoriic) Spasmogene intestinaleSi altele proprii:a) Stimuleaza marea majoritate a leucocitelor (activator pentru neutrofile, monocite, eozinofile)b) Activator pentru trombocitec) Actiuni deprimante cardiace pe care si le exercita doar atunci cand substanta este eliberata direct in circulatie asa cum se intampla in cazul socului anafilactic. PAF in concentratii mari poate avea 2 efecte defavorabile: Spasme coronariene si bradicardie2. Derivatii cicloxigenati ai arahidonatului:PGF2alfa si TxA2 efect bronhoconstrictor3. Derivatii Lipooxigenazei: SRSA (LTC3, LTD4, LTE4) efecte vasomotorii, bronhomotorii, deprimante cardiace pentru ca acestea au efect inotrop negativ.LTB4: bronhoconstrictor foarte activ si activator al neutrofilelor foarte important.Toti acesti mediatori mentionati sunt defapt mediatori proinflamatori. Acolo unde ei sunt eliberati, genereaza un proces inflamator acut, care daca se tot repeta devine si cronic. Inflamatia se manifesta foarte diferit in functie de tesutul unde este declansat.Manifestarile cliniceAstmul bronsic alergic patologia centrala a hipersensibilitatii de tip I. Astmul bronsic este un sindrom clinico-biologic caracterizat prin aparitia unor crize paroxistice (care apar aproape din senin) recurente sau repetate de dispnee cu caracter predominant expirator ce sunt declansate de contactul organismului cu Ag declansator la nivelul submucoasei bronsice. Crizele de astm bronsic au la baza 3 mecanisme fiziopatologice foarte bine definite: 1. bronhoconstrictia difuza2. edemul difuz de mucoasa bronsica3. hipersecretia de mucusContribuie la reducerea marcata a lumenului bronsic, crescand foarte mult rezistenta cailor aeriene mai ales la respiratie.Se disting 3 faze in evolutia naturala a astmului bronsic:a) Faza I: crize de astm bronsic rare si de intensitate mica. In intervalul dintre 2 crize succesive, subiectul este absolut normal. b) Faza II: crize de astm bronsic mai frecvente si de intensitate mai mare, si durata mai mare. Intercritic se evidentiaza la probele de provocare farmacologica cu metacolina deverse grade de hiperreactivitate bronsica (raspunsul bronhoconstrictor este mai exagerat)c) Faza III: rize de astm bronisc foarte numeroase cu durata si intensitate foarte pronuntata. Intercritic se evidentiaza semne patente, foarte clara de disfunctia ventilatorie obstructiva (la inceput), iar intre timp se suprapune si functia restrictiva, disfunctia devenind astfel mixta, ducand in final la insuficienta repsiratorie.Crizele de astme bronsic sunt determinate de eliberara a M/B din submucoasa bronsica a 2 categorii de mediatori: Bronhospastici si Proinflamatori. Eliberarea acestor 2 categorii de mediatori are log rdoar cu ocazia recunoasteri ide catre IgE depozitate pe suprafata M/B a Ag declansatoare. Mediatorii bronhospastici: Histamina, PAF, PGF2alfa, TxA2, SRSA, LTB4. Toate aceste substante, in momentul eliberarii lor, altereaza tonusul bronhomotor. La normal, tonusul bronhomotor este mentinut adecvat ca urmare a existentei unui echilibru cantitativ dar si calitativ intre 2 nucleotide ciclice prezente in miocitele bronsice: AMPc efect bronhodilatator si GMPc efect bronhoconstrictor. La normal exista un echilibru foarte fin intre cele 2 sisteme adenil ciclaza si guanidil ciclaza. La bolnavii cu astm bronsic, acesti mediatori bronhospastici stimuleaza strict doar sistemul guanil ciclazei rezultand astfel o bronhoconstrictie foarte intensa, un spasm bronsic. Acest spasm bronsic are ca paritcularitate faptul ca nu este unic precum ne am fi asteptat ci este vorba de o succesiune de 2 bronhospasme cu char total diferite si cauze total diferite. Bronhospasmul se evidentiaza prin evaluare VEMS. Inregistrarea spirografica a unei crize de astm bronsic este interzise prin lege, pentru ca este foarte periculoasa. In cursul crizei de astm bronsic exista 2 bronhospasme evidentiate prin modificarea valorilor VEMS. In timp apare un prim bronhospasm, brusc, pronuntat si de durata scurta. Acesta are un maximum pe la aproximativ 2h de la contactul Ag declansator, dupa care tonusul bronhomotor tinde sa revina la normal la aproximativ 4h dupacontactul Ag declansator dupa care urmeaza un al doilea bronhospasm care se instaleaza lent, acesta atingand un maxim la aproximativ 10h dupa contactul Ag declansator, dupa care tonusul bronhomotor tinde sa revina la normal la aprox. 16h dupa contactul Ag declansator. Bronhospasmul initial este provocat practic in exclusivitate de histamina care:a) Este bronhospastic foarte activb) Este eliberata brusc, masiv prin degranularec) Este eliminata foarte rapid de catre histaminaza produsa si eliberata de catre eozinofile Al doilea bronhospasm este generat de mediatorii bronhospastici neoformati. Contribuie foarte mult : PAF, PGF2alfa, TxA2, SRSA, LTB4.In etapa initiala a astmului bronsic predomina foarte mult bronhospasmul initial. Cel terminal este foarte putin pronuntat, fiind sters. In faza a 2a de evolutie a astmului bronsic, bronhospasmul terminal incepe sa devina din ce in ce mai evident, ceea e face ca bolnavii sa perceapa aceste crize ca avand durata si intensitate mult mai mare decat anterior. In faza a 3a, criza este de durata foarte mare si severa, pentur ca alaturi de bronhospasmul initial, bronhospasmul terminal devine din ce in ce mai pronuntat si atunci criza se resimte de a fi severa si de durata foarte crescuta. Pe de alta parte, tot in aceeasi faza, postcritic, tonusul bronhomotor nu mai revine la valorile normale si in aceasta etapa apar semne de disfunctie ventilatorii obstructiva (DVO). Acest lucru se realizeaza in decade de ani. Cauza agravarii bolii este ca se elibereaza si mediatori proinflamatori cu ocazia fiecarei crize. Pe masura ce crizele se repeta componenta inflamatorie se accentueaza si agraveaza de la criza la criza si deci inflamatia locala devine severa.Mecanismele inflamatiei din astmul bronsic3 categorii de mediatori proinflamatori:1. Mediatorii vasomotorii: histamina, PGI2, PAF, SRSA => aparitia unei vasodilatatii pronuntata si de lunga durata, absolut semnificativa. Aceasta vasodilatatie are 3 efecte:a) creeaza un aflux masiv de sangeb) fluxul sangvin diminua foarte multc) are loc o exagerare marcata a marginatiei leucocitare, deci o mare parte din leucocitele aflate in aceste vase se pun in contact cu peretii acestor vase. Aceste leucocite, in contact lax cu endoteliile locale, ruleaza pe acestea. Aceasta marginatie este foarte importanta pentru ca favorizeaza ceea ce se intampla in a 2a etapa.2. Mediatorii inductori ai aderarii leucocitare. Ca mediatori mai importanti ce induc aderare: IL1, TNF, IFNgama produsi in cantitati foarte mici. Aesti mediatori devin si foarte eficienti si ei cresc expresia pe membranele celulelor ndoteliale locale, a receptorilor de adeziune intercelulara: ICAM si VCAM a caror expresia creste pe suprafata celulelor endoteliale. Acesti receptori favorizeaza aderarea ferma la endoteliile vasculare, daca leucocitele au liganzi pentru receptorii endoteliali. Eozinofilele adera intotdeauna la aceste endotelii pentru ca ele au constitutiv (nativ) contrareceptori pentru ICAM si VCAM. Adica exprima LFA1 si VLA4 nativ. Atunci eozinofilele sunt primele care trecand pe aici, adera la aceste vase. Deasemenea mai adera la aceste endoteli isi LT (mai ales LTh2, care au obligatoriu memorie imunologica, si deci expirima LFA1 si VLA4). Pot insa sa adere la aceste endotelii, doar intr o etapa ulterioara si neutrofile si monocite. Ele adera mai tarziu doar atunci cand IL1, TNF, IFNgama difuzeaza intravascular si ajung sa stimuleze neutrofilele si monocitele aflate in aceste vase. Daca le stimuleaza, le creste expresia de LFA1 si VLA4. 3. Mediatorii chemoatractanti: Fiind reprezentati de IL5, GMcSF, EoTx. Eozinofilele trec prin diapedeze ind vas in afara. Chemokine sunt o clasa de chemoatractanti pentru Limfocite. Incepe sa se constituie un infiltrat inflamator perivascular. Atractia acestor celule care sta la baza formarii infiltratului este foarte intensa pentru ca, factori chemoatractanti sunt eliberati nu doar de M/B locale ci si de celulele epiteliului bronsic, avand evident functie de bariera dar este si o sursa de diversi factori. Sub actiunea enzimelor produse de M/B reprezentate de chimaze, triptaze, sunt stimulate ceulele epiteliului bronsic actionand la nivelul unui receptor cunosut sub numele de PAR (receptor activat de proteaze). Efectul acesta stimulator are loc doar atunci cand eliberarea de chimaze si triptaze este mica. Daca sunt eliberate in cantitati mari, aceste enzime pot distruge membrana. Efectul chemoatractant este foarte intens. In final, se constituie un bogat infiltrat celular. Sunt prezente local, din abundenta, eozinofile. Acestea, prin prezenta lor au si efecte favorabile si defavorabile.Efecte favorabile:2. Sunt celule CD23+ ca atare pot fixa Ac de tip IgE si deci pot avea o anumita contribuite la indepartarea Ag de la niveulu submucoasei bronsice. 3. Eozinofilele aflate in contact cu M (acest lucru fiind posibil datorita submucoasei care este infiltrata de eozinofile), pot endocita granulatiile eliberate de catre M/B. Ca si cum n ar fi eliberate.4. Eozinofilele pot deprima si chiar inhiba sinteza si eliberarea de histamina. Acest efect este exercitat prin PG E1&E2.5. Eozinofilele produc 2 enzime cu efect protector: histaminaza (indeparteaza histamina eliberata local) si arilsulfataze care neutralizeaza SRSA. Eozinofilele au si efecte defavorabile, din nefericire: elibereaza o serie de mediatori citotoxici pentru epiteliile locale: MBP (proteina bazica majora a eozinofilelor), ECP (proteina cationica eozinofilica), EPO (peroxidaza). Rezultatul este denudarea epiteliului pe arii intinse ceea ce creeaza posibilitatea unei suprainfectii bacteriene grave, cauze directe de inflamatie. Avem deci o inflamatie cu o dubla cauzalitate, produsa imunologic dar declansata bacterian.Limfocitele intretin si agraveaza procesul inflamator prin IL4 care este un activator intens al M/B, intretinerea facandu se prin IL5 care este un atractant foarte activ pentru eozinofile.Neutrofilelesi Monocitele se acumuleaza incetul cu incetul. Au efecte defavorabile pentru ca produc cantitati mari de radicali liberi de O2, si produc si elibereaza mai ales prin degranulare o gama intreaga de proteaze si hidrolaze care conduc la aparitia unor leziuni locale ale peretilor bronsici.Trombocitele prezente in acest infiltrat. Sunt celule CD23+ deci fixeaza IgE deci pot avea o contributie la epurarea Ag dar au si multe efecte nefavorabile: produc radicali liberi de O2, produc HRF (histamin releasing factor), TGF (factorul de crestesi transformare), PDGF (factorul de crestere derivat din plachete) acesti factori de crestere avand o serie intreaga de efecte, care se supraadauga si la epiteliile locale: EGF, FGF, TGF, PDGF. Toti acesti factori au 2 efecte total defavorabile in acest context: a) Activatori si atractanti pentru fibroblasti, si deci submucoasa bronsica si asa e incarcata cu inflitratul inflamator este acum invadata de cantitati mari de fibroblasti. Acestia depunde cantitati mari de colagen si astfel se creeaza o scleroza a tesutului.b) Stimuleaza celulele musculare din peretele bronsic rezultand 2 efecte foarte importante: e stimulata proliferarea acestor celule si este indusa si hiperplazia acestor fibre. Acest lucru conduce pe de o parte la scaderea in continuare a elasticitatii peretelui, dar si la aparitia hiperreactivitatii bronsice. Raspunsul bronhoconstrictor va fi foarte accentuat. Disfunctia ventilatorie mixta este atat de grava incat sunt alterate schimburile de gaze la nivel alveolar. Apar semne de insuficienta respiratorie.

CURS IMUNO 4

Hipersensibilitatea de tip IIDef: Hipersensibilitatea de tip II este un RIU anormal sau patologic ce este activat ca urmare a prezentei Ag declansatoare direct pe membranele celulelor somatice/sanghine, self/nonself fata de care se elaboreaza Ac citotoxici ce conduc la liza celulei antigenice. La finele acestei hipersensibilitati de tip II rezulta distructia celulara. Hipersensibilitatea de tip II se mai numeste cu titlul de reactie citotoxica pentru ca in final ea se soldeaza cu aparitia unor leziuni (celulare, tisulare)

Etapele de principiu ale hipersensibilitatii de tip II:1. Activarea cascadei complementului pe calea clasicaTotul porneste de la prezenta pe membranele diverselor celule a diverse categorii de Ag. Acestea sunt oricum doar expuse, si nu prezentate prin intermediul moleculelor MHC. Aceste Ag. Care conduc la declansarea reactiei citotoxice pot fi de 2 tipuri:a) Ag constitutive fac parte integranta din structura membranei celulare. In aceasta categorie includem cateva subvarietati mai importante:i) Autoantigeneleii) Antigenele tumoraleiii) Moleculele MHC I - aceste celule pot fi nu numai self (boli autoimune, cancer) ci si non self (transplant de tesut/organ)b) Ag atasate substante cu structura relativ simpla pe care le numim cu titlul de haptene si care se pot fixa de suprafata externa a membranei. In aceasta categorie includem in primul rand medicamentele. Aceste antigene reclanseaza RIU care in final se traduc prin generarea de Ac specifici. De principiu, acesti Ac care rezulta in urma RIU sunt de2 categorii:a) Ac de tip IgG (cel mai frecvent)b) Ac de tip IgM (rar)De ce? Pentru ca, in cazul in care celula este una canceroasa, aceasta traieste destul de mult in organism, poate si ani de zile. Aceste celule persista in organism si isi expun structurile Ag pe suprafata. In acest interval de timp rezulta activarea repetitiva a RIU. Atunci raspunsurile fiind repetitive, sunt RIU secundare si atunci ele se traduc prin Ac de tip IgG. Acest lucru este valabil mai ales fata de Ag constitutive. La fel se pune probelam si fata de bolile autoimune. La fel si pentru un transplant. In cazul Ag atasate, regula este ca Ac produsi sunt IgM, pentru ca in acest caz RIU este primar.

Ac de tip IgGSunt Ac specifici si recunosc in final Ag membranare si atunci se constituie pe suprafata acestor celule, complexe imune membranare. Daca densitatea acestor complexe, este crescuta, rezulta activarea cascadei complementului pe calea clasica conform urmatoarei cascade de evenimente:Prin intermediul Fab unde se afla ScAg, rezultand aparitia unor modificar i conformationale ce apar in lanturile grele de IgG care se transimit in directie ortodromica (dinspre capatul N terminal catre C terminal), urmarea fiind exteriorizarea a secventelor de aa. Activatoare de complement. Aceste secvente de aa. Sunt pozitionate in cazul IgG la nivelul domeniului CH2. Aceste secvente sunt recunoscute de catre unnitatea C1q a commplementului care poarta denumirea de unitatea de recunoastere a complementului (recunoaste aceste secvente de aa.). Ca urmare a contactului dintre C1q si complexele imune apar modificari conformationale in fiecare subunitate de C1q si rezulta fixarea si a celorlalte 2 componente ale complexului C1 (C1r care fixeaza C1s). Atunci se constituie, prin acete atasari succesive, un complex trimolecular activ (linie orizontala deasupra). Din cele 3 componente qrs, cea care este f importanta este C1s care se numeste serin esteraza. De aici mai departae rezulta declansarea cascadei complementului pe calea clasica. La un anumit moment rezulta generarea pe suprafata membranei celulei Ag a C3 convertazei (complex enzimatic f important). C3 convertaza scindeaza prin proteoliza limitata factorul substrat reprezentat de C3. Aflat in faza fluida (LI sub forma de factor inactiv). Rezulta C3a (ramane in faza fluida) si C3b (se depoziteaza pe membrana celulei tinta, de jur imprejurul complexelor imune membranare). Prin depozitarea de C3b (prin angajarea de legaturi prin gruparea tiol esterica) rezulta opsonizarea acestor membrane celulare. Prin opsonizare rezulta defapt o recunoastere a acestor membrane, deci pana in acest moment, membranele acestor membrane antigenice sunt dublu recunoscute: specific prin Ac care recunosc structurile Ag de suprafata si nespecific prin depozitarea de C3b pe suprafata lor. Aceasta opsonizare, la randul sau este importanta pentru ca permite si contactarea celulelor Ag de catre macrofacele locale/rezidente care in final au o contributie importanta atat la distrugerea celulei tinta cat si la indepartarea fragmentelor care rezulta. Macrofagele contacteaza celula tinta prin C3b pentru ca au receptori pentru complement (CR) prin care se stabilesc legaturi cu opsonina C3b depozitata pe membrana. Ca urmare a contactului dintre macrofag si aceste celule tinta rezulta declansarea activarii Mf. Numai ca procesul este foarte complex si de durata. Cascada complementului se desfasoara in continuare, si la un anumit moment se constituie pe membrana celulei tinta al doilea complex foarte important reprezentat de C5 convertaza care actioneaza asupra substratului reprezentat de C5 aflat ca si C3, in faza fluida ca factor nativ (zimogen, molecula nemodificata) si deci rezulta in urma proteolizei limitate, eliberarea unui fragment mic C5a (ramane in faza fluida) si C5b (de la C5b sunt activati tot ifactorii din secvente terminala C6, C7, C8, C9 si rezulta generarea MAC ce se insera sub forma de structuri tubuliforme foarte numeroase care perforeaza pe arii intinse membrana celulei tinta, de jur imprejurul complexelor imune). Rezultatul este moartea celulei dar nu in toate cazurile. De ce? Pentru ca nu toate celulele pe suprafata carora se activeaza complementul sunt la fel de sensibile la actiunea distructiva a complementului. De principiu, celulele manifesta o anumita rezistenta fata de actiunea complementului, pentru ca toate celulele sunt prevazute cu R anticomplement care se opun actiunii litice a complementului, in masuri diferite.3 categorii diferite de R:1) MCP cofactorul proteic membranar se opune atasarii de suprafata membranelor (self) a componentelor atasabile. Componentele atasabile membranei sunt 2 :C3b si C4b. Ele sunt compoennte atasabile pentru ca si una si alta au grupari tiol eterice prin care se pot lega nespecific de membranele celulare.2) DAF factorul de accelerare a disocierii - scindeaza C3 convertazele si C5 convertazele depozitate accidental pe membranele self3) MiRL (CD 59) se opune factorului C7 si C8bp (binding protein) se opune actiunii factorului C9; nemaipuntandu se forma MAC 2 categorii de celule unde acestia sunt dispusi:A) Celule anucleate (eritrocite si trombocite) celule incapabile sa realizeze o sinteza proteica; lansate in circulatie de maduva hematogena cu toti receptorii de protectie anticomplement, insa in cazul lor, pentur ca oricum sunt anucleate, expresia acestor receptori este pe de o parte relativ scazuta iar pe de alta parte sunt incapabile sa si resintetizeze acesti receptori (pt ca toti R au un turnover limitat in timp, deci dispar de pe membrana celulara, fiind internalizati), iar pe de alta parte mai sunt si consumati de diverse componente a caii alterne a complementului, ce functioneaza permanent cu intensitate mica. Atunci eritrocitele oricum vin in contact cu diverse componente ale complementului. Aceste celule, pentru ca dispun de o protectie mai modesta decat ne am asteptat sunt distruse per primam sub actiunea complementului.B) Celulele somatice (parenchimatoase) celule nucleate au 2 particularitati:i) Expun din abundenta aceste 3 categorii de receptoriii) Isi pot resintetiza absolut adecvat receptorii de suprafata, asta insemnand defapt ca spre deosebire de celulele anucelate, expresia acestor receptori pe suprafata celulelor nucleate este mare. Astfel, in cazul lor, complementul are actiune litica, dar nu per primam ci per secundam. Rezista un interval mai mare de timp. Distrugerea lor necesita parcurgerea unor alte etape decat cascada clasica a complementului. 2. Generarea unui proces inflamator acutInflamatia acuta este declansata local ca urmare a eliberarii la locul prezentei acestor celule a celpr 2 anafilatoxine (C3a si C5a) aflate local in concentratii mari. Acestea initiaza inflamatia nu direct ci stimuleaza mastocitele perivasculare care sunt foarte numeroase. Prin activarea mastocitelor rezutla initierea unui proces inflamator acut pentru ca M elibereaza la randul lor o serie intreaga de mediatori inflamatori. Elibereaza mediatorii preformati (Histamina). Aceasta la randul ei determina modificari vasomotirii proinflamatorii vasodilatatie si cresterea permeabilitatii vasculare. Aceste modificari vasomotorii ale histaminei sunt insa de scruta durata pentru ca histamina este rapid indepartata de la locul eliberarii. Modificarile vasomotorii sunt intretinute si de mediatorii neoformati proinflamatori (PAF, PGI2, SRSA etc) care intretin vasodilatatia si cresterea permeabilitatii vasculare. Aceste modificari proinflamatorii sunt intretinute mult in timp de niste IL produse si eliberate de nistre MF, care itnre timp s au activat complet. MF activate produc cantitati mari de IL1 si TNFalfa, acestea avand mai multe actiuni:1) Stimuleaza si intretin in timp acest lucru ciclooxigenaza endoteliala. Atunci celulele endoteliale (care oricum sunt stimulate de ce elibereaza mastocitele) produc si elibereaza local PGI2 care are efecte vasomotorii si deci vasodilatatia este mentinuta mult in timp si deasemenea si permeabilitatea crescuta a acestor endotelii. Rezultatul este un aflux masiv de celule, local (cantitati mari de leucocite), flux sanghin scazut favorizand marginatia leucocitara (importanta pentru ca este un pas catre inflamatia acuta) si ca o consecinta a marginatiei reprezinta aderarea leucocitara la endoteliile locale. Aderarea leucocitara este favorizata de actiunea IL1 si TNFalfa, care cresc expresia pe suprafata celulelor endoteliale de ICAM iar pe suprafata leucocitelor cresc expresia de LFA1 si se creeaza un cuplu LFA1 ICAM prin care aceste celule adera. Rezulta aderarea intensa a leucocitelor la peretii vaselor locale. Cele mai importante leucocite care adera sunt 3 categorii : Neutrofile, monocite, limfocite (celulele K). Aceste 3 tipuri de celule care adera la endoteliile vasculare ulterior trec din vase in interstitiu sub actiunea a 2 categorii importante de factori chemotactici:a) Neutrofilele si monocitele sunt atrase local si activate de cantitatile mari de anafilatoxine b) Celulele K sunt atrase local de chemokinele care atrag limfocitele in general, si in mod particular celulele KSub actiunea acestor factori atractanti, se constituie in tesutul unde sunt prezente aceste celule antigenice, un bogat infiltrat celular inflamator are este reprezentat in special de cele 3 categorii de celule care se acumuleaza pe parcurs (neutrofile, celulele K, monocite). 3. ADCC citotoxicitate celulara anticorp dependenta prin care celulele tinta sunt lizate.Prin aceasta etapa, cele 3 tipuri de leucocite efectorii distrug tintele celulare. Procesul de ADCC este foarte complex, necesitand parcurgerea a 3 etape:a) Recunoasterea de catre leucocitele efectorii a tintelor celulare. Aceasta este de regula o recunoastere imuologic nespecifica (toate cele 3 tipuri de celule stabilesc contacte cu celula tinta dar fara ca sa recunoasca Ag p-zise, fara sa aiba contact direct cu acestea). Cum sunt realizate aceste contacte? Diferit de la celula la celula:i) Neutrofilele cu monocitele: Recunosc tintele celulare dupa przenta complexelor imune membranare. Daca aceste sunt formate din Ag si IgG. Ele recunosc complexele imune membranare printr u nreceptor mai bine reprezentat pe suprafata lor CD 64. ii) Macrofagele recunosc celulele tinta tot dupa prezenta complexelor imune membranareformate tot din IgG si Ag, prin 2 categorii de receptori: CD64 (FcgamaR)1 si CD32 (FcgamaR2). Deasemenea acestea mai pot recunoaste tot imunologic nespecific si C3b prin intermediul receptorilor pentru complement CR.iii) Celulele K recunosc tintele celulare tot dupa prezenta de complexe imune pe suprafata lor, pentru ca ele dispun de receptori pt IgG: CD16 (FcgamaR3)In felul acesta se realizeaza recunoasterea imunologic nespecifica a tintelor celulare.b) Activarea metebolica a leucocitelorc) Distructia de catre cele 3 leucocite efectorii a tintelor celulare prin mecanisme relativ diferite:i) Neutrofilele si macrofagele: produc cantitati mari de radicali liberi de O2 si elibereaza prin degranulare o gama foarte larga de enzim: proteaze, hidrolaze etc. Radicalii liberi de O2 si enzimele produc leziuni ireversibile ale membraneiii) Celulele K care produc si elibereaza cantitati mari de perforina. Aceasta seamana si functional si structural cu componenta C9. Perforeaza membrana pantru ca se organizeaza sub foram de mici structuri tubuliforme. Prin alterarea severa a membranei (liza osmotica) rezulta distrugerea celulei. Se dezintegreaza in fragmente ce sunt indepartate rapid de catre aceste leucocite. Cele 3 etape ale reactiei citotoxice sunt parcurse integral sau nu in functie de locul desfasurarii sau locul derularii procesului:a) Daca reactia citotoxica se desfasoara intratisular, atunci sunt parcurse in succesiune, integral, toate cele 3 etape :complementul, inflamatia, ADCCb) Daca procesul se desfasoara in circulatie, in snagele periferic, idn cele 3 etape au loc doar prima si ultima: activarea complementului pe calea clasica si ADCC. Lipsind a 2a etapa, inflamatia, care este un proces tisular. Care este cauza efectului citotoxic? Cauza directa este reprezentata de structurile antigenice de suprafata. Apar RIU si apoi toata succesiunea de evenimente. La baza procesului sta expunerea de Ag pe membrana. Practic nu aceasta este cauza. Cauza sunt anticorpii pentru aceste structuri antigenice. Pentru ca acesti Ac, in final, dupa ce au fost generati, duc la distructia celulelor, se numesc cu titlul de Ac citotoxici. Ac citotoxici = Ac din clasa IgG/IgM care nu au un potential distructoiv p-zis, ci se numesc de fapt citotoxic pentru ca pot declansa 2 mecanisme potential citotoxice: cascada complementului pe calea clasica si ADCC. Mecanismele generarii Ac citotoxiciAc citotoxici, ca in cazul tuturor Ac, sunt produsi de catre RIU care se numesc cu titlul inca foarte bine conservat de imunizari. Acestea pot fi de 2 tipuri, in functie de originea celulelor antigenice:1. Aloimunizari Ac citotoxici sunt generati de RIU fata de celule straine de organismul gazda. Aceste celule, care pot genera Ac citotoxici prin aloimunizari, la randul lor, pot fi de 2 tipuri:a) Celule alogenice acestea sunt celule ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte din cadrul aceleiasi specii. Exemple: anemia posttranfuzionala; aloimunizarea feto-materna; aloimunizarea post-transplant de tesut/organ;b) Celule xenogene celule straine de organism ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte insa din specii diferite. Ex: transplant de ficat de la porc la om.2. Autoimunizarea Ac citotoxici sunt generati de RIU autoreactive, deci sunt Ac fata de propriile noastre structuri antigenice. Cand structurile noastre antigenice devin din self in non self?a) In cazul bolilor imune celulele din self ajung non self pentru ca expun pe suprafata lor diverse clase de autoantigene. Ex: AHAI (anemia hemolitica autoimuna); PTI (purpura trombocitopenica idiopatica); LES (lupus eritematos sistemic); artrita reumatoida; miastenia gravis (apar ac fata de sinapse); scleroza in placi;b) Cancerul caz in care diversele celule se transforma si devin celule canceroase si expun asemenea antigeneDe aici rezulta de hipersensibilitatea de tip II este in realitate un mecanism imunologic patogen (inductor de leziuni celulare/tisulare) ce este implicat intr varietate foarte marede patologii (bolile autoimune), in cancer (raspunsul este predominant celular, insa exista intotdeauna si umorala care desfasoara cele 3 etape discutate anterior), in transplantul de tesut/organ (in cazul rejectului acut al transplantului, cand exista o incompatibilitate evidenta MHC). Deasemenea, hipersensibilitatea este implicata in accidentele post-tranfuzionale. In esenta reactia citotoxica este un mecanism patogenic.

CURS IMUNO 5

Hipersensibilitatea de tip IIIDef: Hipersenisbilitatea de tip III este un RIU secundar (prin IgG) anormal sau aptologic caracterizat prin generarea unor canititati excesive de complexe imune libere sau solubile care activand intens cascada complementului pe calea clasica conduc la aparitia unor leziuni tisulare ce pot fi de 2 tipuri:1. Localizate, daca Ag patrunde direct intratisular si complexele imune libere se formeaza local 2. Diseminate, daca Ag patrunde direct intracirculator, complexele imune libere se constituie intravascular si doar ulterior acestea sunt depozitate in diverse tesuturi si organeEtapele de principiu ale Hipersensibilitatii de tip III:1. Etapa generarii complexelor imune2. Etapa constituirii leziunilor tisulareEtapa generarii complexelor imuneFormarea complexelor imune solubile este tipica pentru hipersensibilitatea de tip III (nu se intalnesc in alte hipersensibilitati). Hipersensibilitatea de tip III e o boala prin complexe imune. HS III=complexe imune insa complexele imune nu inseamna in toate cazurile o HS III, si nici o conditie patologica. Complexele imune sunt formate din Ag si Ac specifici. Din aceasta combinatie se formeaza complexe imune. Acestea se formeaza ca rezultat al unor recunoasteri imunologice specifice realizata de catre Ac respectivi care recunosc cu mare afinitate si aviditate exact Ag pentru care acestia au fost formati. Acest lucru este o functie a oricarui RIU. Se poate scrie ca Complexele Imune = RIU, indiferent daca acesta este normal sau patologic. Daca acestea se formeaza si la normal si la patologic, asta nu inseamna ca nu sunt diferite. Acestea sunt diferite prin anumite caracteristici cantitative si calitative.Complexele imune la Normal au cateva caracteristici:a) Se constituie cantitati mici, foarte reduse, infinitezimale de complexe imuneb) Au dimensiuni foarte crescute, organizandu se in forma unor plasec) Sunt esentiale pentru indepartarea Ag declansatord) Au un efect de protectie, contribuind rapid la indepartarea totala, per primam a AgComplexele imune la Patologic au cateva caracteristici:a) Se consitutie cantitati exagerate de complexe imune.b) Au dimensiuni scazutec) N au niciun fel de contributie in indepartarea Ag, si persista mult in organism. De aceea rezulta 2 consecinte:i) Complexele isi pierd efectul de protectieii) Datorita persistentei indelungate a Ag in organism, in final se ajunge la aparitia unor leziuni tisulareDesi se spune ca HS III este o boala prin complexe imune, totusi afirmatia este exagerata pentru ca aceste complexe imune sunt normale la Normal pentru ca altfel nu ar mai fi indepartat Ag, diferenta constand in faptul ca apar diverse consecinte datorita diferentelor dintre complexele imune.Complexele imune (CI) la NormalGenerarea complexelor imune la NormalLa Normal, formarea de CI apare intr o etapa intermediara si obligatorie al oricarui RIU in cursul careia CI nou formate :1. Pe de o parte marcheaza apritia primelor cantitati de Ac2. CI contribuie fundamental la indepartarea completa a Ag din organismCI se formeaza in momentul central al dinamicii Ag anticorpilor (notiune prin care intelegem totallitatea modificarilor cantitative si calitative suferite in timp de Ag care este elementul declansator al RIU si Ac care reprezinta elementul rezultant al RIU).Dinamica se refera a ceea ce se intampla in timp cu Ag si cu Ac. Sa ne imaginam ca Ag patrunde in tesut. In momentul patrunderii se acumuleaza intratisular, si in timp intr o concentratie maxima pentru ca in timp este declansat RIU si ca urmare a declansarii acestuia, concentratia de Ag o sa scada pana cand este indepartat => Curba disparitie Ag. I n paralel creste concentratia Ac => curba aparitie Ac. Cele 2 curbe se intretaie si pe intervalul de timp in care se intretaie se formeaza CI. La momentul 0 administram intratisular un Ag solubil. Patruns intratisular concentratia lui scade progresiv pana cand acesta este complet indepartat. Concentratia de AG scade din 3 motive:a) O anumita partedin Ag este preluata de catre APC locale (macrofage) care preiau mici cantitai din aceste Ag si le transporta in ggl. Locoregionali si atunci concentratia de Ag scade f putin, aproape nesemnificativb) Ag poate fi usor antrenat de fluxul limfatic local. In felul acesta, Ag ajunge pe cale limfatica la ggl. Locoregionali unde urmeaza a fi recunoscute de catre LB. Si drenajul limfatic influenteaza nesemnificativ concentratia de Agc) In ggl. Locoregionali (ca urmare a celor 2 lucruri prezentate anterior) este initiat un RIU ca urmare a unei cooperari realizate intre APC, LTh si LB. LB in final, se transforma in plasmocite intraggl, care sunt celule producatoare de Ac, acestia fiind lansati in circulatie. In final Ac difuzeaza in diverse tesuturi, inclusiv in tesutul Agenic. Din acest moment incepe sa creasca foarte vizibil, concentratia de Ac. Tot crescand progresiv apare Curba Aparitiei Ac. Pe intervalul de timp pe care cele 2 elemente coexista se constituie ca urmare a RI specifice realizate de catre Ac, se formeaza complexe imune. Aceste complexe imune, la normal, au ca particularitate ca au talie foarte mare. Se organizeaza sub forma unor retele tridimensionale care pot fixa in ochiurile lor diverse elemente solubile care sa favorizeze indepartarea lor. Elementul solubil care favorizeaza indepartarea lor este C3b care provine din functia permanenta a caii alterne a complementului. MF rezidente prezinta din abundenta pe membranele lor R pentru complement (CR) care pot angaja legaturi cu C3b fixat in ochiurile acestei retele. In felul acesta are loc captarea de catre MF a complexelor imune. Are loc endocitarea acestor CI de catre MF si distrugerea lor intralizozomala. Insa, prin distrugerea lor in lizozom => defapt si distrugerea Ag din componenta acestor complexe imune. Astfel Ag este indepartat complet.Dupa ce Ag este indepartat, concentratia de Ac continua sa crasca mai mult si se ajunge la titruri foarte mari de Ac.Concluzii:1. Formarea de CI apare intr o etapa intermediara intre stimularea Agenica si formarea de Ac.2. Aceasta etapa este obligatorie3. CI reprezinta forma imunologica prin care Ag poate fi indepartat din organism4. Epurarea Ag din organism se realizeaza intotdeauna intr o singura etapa, per primam in cadrul RIU. Asta inseamna ca intreaga cantitate de Ag este intreg fixata de Ac produsi. In cadrul RIU se formeaza intotdeauna cantitati excesive de Ac, atunci acestea pot fixa foarte rapid cantitatile minuscule de Ag ce au declansat raspunsul.5. Ca urmare a dinamicii Ag-Ac in organism, cele 2 elemente ale rapsunsului sunt prezente in cadrul raspunsului sub 2 forme:i) Ag initial se afla ca substanta ca atare (asa cum e provenit de la natura) iar ulterior exista sub forma de CIii) Ac initial exista in organism sub forma de complexe imune si doar ulterior (dupa indepartarea Ag), Ac exista ca atare sub forma de IgIntervalul de timp in care si Ac si Ag se afla sub forma de CI poarte dnumirea de hiatus imunologic. Se numeste asa pentru ca daca dozam Ag si Ac de a lungul desfasurarii RI, la un naumit moment practic nu mai avem ce doza, pentru ca Ag si Ac dispar. Acest hiatus imunologic reprezinta intervalul de timp pe durata careia se constituie complexele imune. Acesta este caracteristic pentur orice RIU, insa acesta are particularitati total diferite la Normal si in conditii de Patologic.La normal, hiatusul imunologic are 3 caracteristici importante:1. Este scurt sau foarte scurt2. Generarea unor cantitati extrem de mici de CI3. Nu se insoteste niciodata de scaderea concentratiei complementului (CI activeaza prin C1q cascada complementului, insa aceasta nu apare la normal pentru ca sunt formare cantitati mici de CI)In conditii de patologie, sunt 3 caracteristici mai importante: 1. Durata foarte lunga (luni intregi)2. Se formeaza cantitati masive de CI3. Hiatusul imunologic se insoteste de scaderea concentratiei componentelor complementului, avand loc un consum al complementului (pentru ca in conditii de patologie se formeaza cantitati mari de CI pe care MF rezidente nu reusesc sa le indeparteze. CI raman pe loc, devenind CI libere si ramanand astfel intratisular, declanseaza cascada complementului foarte intens, rezultand un consum al diverselor elemente ale complementului) Dozand complementul, RIU la N se caracterizeaza prin concentratie de complement normala, iar RIU la P prin concentratie de complement scazuta.Formarea de CI depidne de 2 factori foarte importanti:a) Aparitia primelor cantitati de Ac. Primele cantitati de Ac isi fac aparitia dupa ce a fost parcurs intervalul Agi Aci. Agi = initierea stimularii Agenice. Aci = initierea RIU prin Ac. Acest interval de timp dureaza mult, totul depinzand detipul de RIU. In cazul RIU primar, acest interval dureaza cam 2 sapt. In cazul RIU secundar (la contacte Agenice repetitive cu acelasi Ag), dureaza in jur de vreo sapt. In tot acest interval de timp se intampla ca Ag patrunde, este preluat captat de APC, antrenat de limfaticele aferente, are loc cooperarea intraggl. Dintre APC, LTh, LB, are loc activarea lor, are loc proliferarea acestor celule (expansiunea clonala, transformarea LB in plasmocite, acestea produc Ac).b) Timpul de contact Ag Ac este echivalent cu itervalul Aci Ag0. Corespunde cu hiatusul imunologic dupa care concentratia de Ac creste mai departe.Aparitia primelor cantitati de Ac este un interval constant. Timpul de contact este cel variabil.Etapele dinamicii Ag si Ac din organismAdministram IV un Ag solubil. Acesta trebuie sa fie intens imunogen pentru ca sa realizeze raspunsuri evidente. La mometul 0, concentratia IV a Ag este maxima, indiferent de valoarea absoluta. In timp, concentratia va scadea, dar liniar ci in 3 faze diferite:1. Etapa de dilutie (difuziune) a Ag. Se numeste asa pentur ca in cursul acestei prime etape, ag se dilueaza initial in intreg volumul sanghin, iar ulterior in intreg LEC, suferind astfel o dubla dilutie. Aceasta etapa consta intr o scadere foarte abrupta a concentratiei de Ag, realizata intr un interval foarte scurt de timp de ordinul minutelor. La om, aceasta dureaza cam 8-10 min, exact cat timpul de recirculare a sangelui. Aceasta nu are niciun fel de functie imunologica.2. Etapa de clearence macrofagic a Ag. Ea se numeste asa pentru ca in cursul ei Ag este preluat in cantitati mici, foarte reduse de catre MF din SRE (sistemul reticulo-endotelial:splina + ggl). Capacitatea de preluare a Ag de catre MF/APC are 2 particularitati:a) Este extrem de micab) Constanta in timpAceasta poate fi cuantificata prin valoarea unghiului alfa care este format din panta fazei a doua si orizontala. La normal, unghiul alfa are o valoare extrem de mica, in jur de 1-2 grade. Ca semnificatie fiziologica, functionala, echivalam valoarea unchiului alfa cu gradul stimularii Agenice (STAg). Pe la mijlocul fazei a 2a, debuteaza RIU. Din acest moment, incepe sa creasca concentratia Ac. Si deci avem de a face cu panta cresterii Ac in organism. Productia de Ac are 2 caracteristici importante:a) Este mare intotdeaunab) Este constanta in timpProductia de Ac poate fi cuantificata cantitativ prin valoarea unghiului beta, care este format din panta cresterii concentratiei Ac si orizontala. La normal, deschiderea unghiului beta este foarte mare in timp (45-60 grade). Dpdv functional, valoarea unghiului beta = magnitutinea Raspunsului prin Ac. Beta>>>alfa => RAc>>>>STAg => Ac>>>Ag. De ce exista un raspuns excesiv? Pentru ca in cadrul cooperarii celulare la care participa LB si LTh, se activeaza si prolifereaza intens local. Creste numarul LB per clona, ceea ce se numeste cu titlu lde expansiune clonala. Se ajunge la o productie de Ac foarte mare astfel. Este foarte important acest lucru, pentru ca printr un exces de Ac este fixata per primam toata cantitatea de Ag, si asta face ca Ag sa fie indepartat foarte rapid, chiar de la debutul RIU.Ca urmare a aparitiei Ac, se formeaza pe loc CI ca urmare a recunoasterii imunologic specifice care are loc. La formarea de CI participa intotdeauna un exces de Ac. Complexele imune au o anumita particularitate structurala, sunt de talie mare, si deci se organizeaza ca un fel de retele. Acestea fixeaza precum am mentionat anterior componenta C3b a complementului, aceasta favorizand foarte mult fixarea acestor complexe imune de suprafata unor celule, totul depinzand de locul formarii complexelor imune. CI in circulatie sunt fixate pe suprafata eritrocitelor care prezinta pe membranele lor CR si fixeaza CI. CI sunt transportate de catre eritrocite la nivelul SRE unde MF prezente capteaza aceste CI si le distrug intralizozomal. In acest fel, rezulta defapt si indepartarea Ag si se creeaza cea de a 3a etapa.3. Etapa de clearence imun a Ag. Se numeste asa pentru ca in cursul acestei etape, Ag este indepartat nu ca atare, ci sub forma de CI. La finele acestei etape => disparitia Ag din organism, constituit de momentul Ag0.4. Cresterea concentratiei de Ac, excesiv. Acest lucru este foarte important pentru orice noi alte contacte cu Ag ulterior.Exista 4 etape cand Ag patrunde IV. Intratisular importante sunt doar 3, etapa a 2a, a 3a, si a 4a. Concluzie: Se poate spune ca la Normal se constituie CI in cantitati foarte mici1. Orice RI la Normal este declansat de cantitati extrem de mici de Ag, astfel formandu se cantitati extrem de mici de CI2. Se formeaza CI in cantitati foarte mici pentru ca timpu l de contact Ag Ac este foarte scurt, si un motiv pentru acest lucru este acela ca raspunsul pentru Ac este excesiv, si dintr o dataeste fixat in totalitate.3. Se constituie CI de talie mare, acestea putand fi foarte rapid indepartate de la locul formarii lor de catre celulele care exprima pe membranele lor CR (MF, eritrocite). Indepartarea rapid a CI impiedica activarea complementului.4. La normal nu exista CI libere, acestea fiind rapid adsorbite (pe supraf eritrocitelor), fixate pe MF5. CI joaca un rol fundamental in indepartarea Ag din organism6. Formarea de CI la Normal nu conduce niciodata la aparitia de leziuni tisulare, pentru ca ele nu sunt libere si complementul nu poate fi activat.

CURS IMUNO 6

Complexele imune in patologieIn patologie, complexele imune care apar au particularitati diferite si morfologice dar si unfctionale:1. Se formeaza cantitati excesive de complexe imune2. Se formeaza complexe imune libere/solubile3. Isi pierd efectul protector complexele imune pierd capacitatea de a indeparta Ag => acesta persista mult in organism; CI induc aparitia unor leziuni tisulare (inflamatorii acute severe)CI patologice sunt rezultate unor RIU patologice, care sunt declansate de stimulari Agenice particulare, neobisnuite. Aceste RIU patologice sunt declansate in principiu de Ag solubile. Nu este un lucru esential, intrucat acestea determina tot felul de raspunsuri, insa complexele libere sunt solubile, si ca sa fie libere sau solubile se formeaza din cele 2 elemente care sunt ambele solubile. Aceste CI libere nu sunt produse niciodata de catre Ag corpusculate: virusuri, bacterii etc. Infectiile bacteriene, virale nu conduc niciodata la aparitia unor CI si cu asemenea consecinte. Ag sunt intens imunogeneContactul cu Ag sa fie repetitiv (conditie esentiala pentru a se ajunge la un CI liber)Leziunile tisulare pot fi de 2 tipuri:1. Localizate daca Ag solubile patrund direct intratisular iar CI libere se formeaza local2. Multiple/Diseminate Ag solubil patrunde intravascular iar CI libere se formeaza intravascular. O data formate aici, ele se depoziteaza in anumite tesuturi si organe.Faptul ca aceste Ag genereaza RI intense, aceasta realizeaza in realitate o suprastimulare Agenica. Aceasta suprastimulare Agenica induce nu numai modificari cantitative, calitative ci si modificare functionale. La contacte repetitive cu acelasi Ag intens imunogen, local in tesutul respectiv se acumuleaza o cantitate neobisnuit de mare de Ag. Acestea declanseaza RI in ggl. Locoregionali. Agenele sunt preluate de APC (MF) si are loc prezentarea Agenica. Cea mai mare parte din aceste Ag ajunge in ggl. Locoregionali ca urmare a drenajului limfatic. MF prezinta Ag catre LTh, care comunica cu LB, iar acestea sunt stimulate deasemenea si direct de aceste Ag ajunse in stare libera in cantitati mari in ggl. LB sunt deci dublu stimulate si rezulta activarea intensa a acestor LB care se transforma in situ in Plasmocite. Aceste Plasmocite produc si elibereaza Ac, exocitandu i. Eliberarea Awc specifici se face treptat. Initial acesti Ac sunt inclavati in membrana Plasmocitului si treptat acestia sunt exocitati. Intraggl exista concentratii mari de Ag. Agenul aflat in cantitati mari intraggl are niste efecte: In cantitati foarte mari nu numai ca stimuleaza LB, si deci un RIU, dar ele pot fi si recunoscute de catre Ac pe cale de exocitare de catre Plasmocite si deci are loc recunoasterea Agenelor pe suprafata Plasmocitelor. Recunoasterea Agenului chiar pe suprafata Ac de pe suprafata plasmocitelor declanseaza activarea unor stimuli inhibitori care deprima productia de Ac a acestor plasmocite, ele continuand sa produca Ac dar in cantitati mult mari. Acorpii sunt lansati in circulatia sistemica si de aici ajung sa difuzeze extravascular. Printre altele ei pot difuza si ajung in final si in tesutul tinta (antigenic). Are loc, ca urmare a contactului dintre Ac si Ag, recunoasterea Ag de catre Ac si formarea de complexe imune. La constituirea acestor CI participa un exces de Ag. Se formeaza CI de talie mica, formate in principiu din mai multe Ag decat Ac. Cel mai mic CI este alcatuit din 2 Ag la un Ac. Aceste CI mici au anumite particularitati functionale, defavorabile:1. Isi pierd capacitatea de indepartare a Ag. (acest lucru se face sub forma de CI, pentru ca acestea formate in tesut, urmeaza a fi indepartate de catre MF rezidente, prin receptorii FcgamaR ce capteaza CI individual, endocitandu le si lizandu le in compartimentul lizozomal. Rezulta astfel indepartarea Ag. Aceasta indepartare nu este deloc eficienta. De ce? La normal se formeaza CI, insa acestea au in constitutia lor au mai multi Ac decat Ag. Acestea se organizeaza sub forma de retele si fixeaza in ochiurile lor componenta C3b care favorizeaza mult indepartarea de catre MF a acestor CI care per primam, indeparteaza intreaga cantitate de CI si deci intreaga cantitate de Ag) Parabola: Agenul = peste; Ac = mijloc de pescuit; Navod vs undita LOL. Pentru ca indepartarea CI in conditii de patologie cand complexele sunt mici, este foarte lenta, inevitabil raman cantitati mari de CI nemobilizate. CI cu Ag respectiv raman pe loc pt ca MF nu fac fata. 2. Atunci aceste CI devin ceea ce numim cu titlul Complexe Imune Libere ele nu mai pot fi indepartae de catre MF si atunci ele activeaza complementul pe calea clasica si activarea complementului facandu se si foarte intens declanseaza local un proces inflamator acut sever.Leziunile localizate generate de CI libere Ele sunt reprezentate in mod prototipic de Reactia ARTHUS.Def. R. ARTHUS este un RIU secundar (prin IgG) caracterizat prin generarea unei reactii inflamatorii locale, acuta, severa (cu caracter hemoragic si necrotic) ce este determinata de generarea intratisular a unor cantitati excesive de CI libere sau solubile. Conditii necesare pentru ca R. ARTHUS sa aiba loc:1. Este declansate de Ag solubile si intens imunogene R. ARTHUS nu este declansata niciodata de o infectie virala sau bacteriana2. Este declansata numai si numai de Ag exogene, exceptie facand Ag virale si bacteriene. Agenele endogene nu declanseaza niciodata o reactie ARTHUS. (gen autoantigene, ag tumorale)3. Este rezultatul unui contact antigenic repetitiv si realizat in acelasi locExplicatia acestor conditii: daca lipseste una idn ele, nu mai apare nicio reactie ARTHUS.Ne referim la un parenchim plin de celule (hepatic, tesut cutanat etc). Acesta are o duble circulatie locala: sanghina si limfatica (reprezentata printr un ggl locoregional care la rnadul lui are si el o circulatie sanghina si una limfatica). Pe schema sunt reprezentate si barierele dintre mediu si organism (cutanata, digestiva, bronsica). Apare o R. ARTHUS daca se indeplinesc 2 conditii:1. In acest tesut trebuie sa existe cantitati excesive de Ag2. In aceste tesut exista cantitat excesive de AcDin Ag si Ac in exces se formeaza CI in exces, atat de multe incat aceste CI nu mai ajung sa fie indepartate de MF si devin libere.Cantitati foarte mari de Ag se pot acumula intr un tesut in 3 situatii, 3 surse mai importante de Ag acumulate:1. Sursa hematogena Ag provin din circulatie care cu timpul difuzeaza extravascular si se acumuleaza in tesut. Cauza cea mai frecventa a provenientei acestor Ag sunt bolile autoimun,e astfel incat intervine un proces de DESECHESTRARE Agenica, fapt ce conduce de fapt la eliberarea de catre diverse elule care sunt implicate in procesul autoimun, de autoAgene care difuzeaza si pse pot acumula in anumite tesuturi si organe.. Aceasta sursa nu duce niciodata la generarea unei R.ARTHUS pentru ca aceste Ag, in circulatie sufera efectul de dilutie, si deci se afla in concentratii f mici.2. Sursa locala Ag descarcate chiar din tesutul respectiv ca urmare a desfasurarii locale a unor procese patologice grave de tipul: necrozelor, inschemiilor severe, citolize. Nici aceasta sursa nu reprezinta o cauza de generarea a R. ARTHUS pentru ca aceasta este o R inflamatorie, ori o R inflamatorie ca sa se desfasoare normal necesita un tesut reactiv nu unul compromis. 3. Sursa exogena singurele care pot declansa o R. ARTHUS. Acestea trebuie sa fie solubile, sa patrunda repetitiv si in acelasi loc. Asta face posibila acumularea locala a unor cantitati excesive de Ag. Acorpii pot fi prezenti in cantitati excesive in tr un tesut doar ca urmare a unei stari de hiperimunizare. Stare ce este indusa de contactul repetitiv cu acelasi Ag. Hiperimunizarea are 2 efecte care sunt congruente:a) Contactul repetitiv conduce la acumularea locala de Ag in excesb) In final se soldeaza cu generarea in ggl locoregionali a unor RIU secundare extrem de intenseLa primul contact cu Ag, Ag nu ramane in tesut ci este preluat de APC si dus catre ggl locoregionali. Aici MF declanseaza RIU cu rezultatul declansarii unui RIU primar pt ca ne aflam la primul contact cu Ag. Rezulta astfel generarea de Ac IgM care vor fi lansati in circulatie, unde se afla in concentratii mici pentur ca productia de IgM este mica, iar pe de alta parte acesti Ac se si dilueaza in volumul sanghin. Au tendinta sa difuzeze extravascular insa aici vor ajunge cantitati extrem de mici de Ac, in mare pentru ca acestia sunt forme pentamerice si atunci au o structura complexa si care traverseaza mai greu endoteliile vasculare. Atunci, nu apare nicio R. ARTHUS pentru ca local va exista o cantitate mica de Ac. Daca dupa vreo 5-6 zile (determinata in conditii empirice) apare un al doilea contact cu acelasi Ag, va fi generat un alt raspuns. Contactul Agenic poate fi continuu, dar raspunsul fata de acest contact permanent nu poate aparea decat la 5-7 zile. A doua oara lucrurile se produc la fel: Ag patrunde in tesut, ete preluat de MF, transportat in ggl locoregionali unde este declansat un RIU secundar de aceasta data, cu rezultatul generarii Ac de tip IgG, produsi in cantitate mai mare decat IgM, dar initial acestia se afla in circulatie in concentratii relativ mici datorita efectului de dilutie. Desi difuzeaza extravascular foarte eficient (forme monomere), daca ajung in acest tesut nu declanseaza nici de aceasta data o R. ARTHUS. Daca dupa 5-7 zile apare un alta contact, sau acesta dureaza 2 saptamani, apare un al treilea raspuns. Agenul este pt a 3a oara captat de catre aceleasi APC, transportat catre ggl. Locoregionali si aici este declansat un RIU tot secundar. Acesta este mai amplu decat precedentul ,rezultand generarea unei cantitati mai mari de Ac IgG care se supra adauga peste cantitatea de Ac IgG deja existenta, astfel incat concentratia de IgG creste, insa pentru moment, nu este spentru a genera o R. ARTHUS. Pe masura ce raspunsurile vor fi repetate, ele devin mai ample. S a observat ca de principiu, la al 7lea, al 8lea contact, Ag patrunde intratisular, este preluat de catre APC si in ggl locoregionali rezulta declansarea unui RIU secundar foarte amplu care genereaza de aceasta data cantitati mari de IgG care se supraadauga peste cantitatile de IgG deja prezente in circulatie. Acesti Ac de tip IgG sumati, desi sufera efectul dedilutie, in final ajung sa aiba concentratii crescute si vor difuza extravascular, si se acumuleaza si in tesut in cantitati mari. Atunci, datorita stimularilor repetitive in acelasi loc, Ag se acumuleaza local in cantitati f mari, dar si cantitati f mari de Ac. Se formeaza cantitati f mari de CI, astfel incat este dpasita mult capacitatea de preluare a lor de catre MF rezidente. Aceste CI formate in exces declanseaza cascada complementului si local apare o R. Inflamatorie foarte severa.Etapele R. ARTHUS stabilite in conditii de experimentSe obtine la iepure. In acelasi loc ii administrezi un Ag imunogen, solubil in cantitati mari, repetitiv, subcutanat, in acelasi loc. Dupa 10 asemenea contacte apare o Reactie Inflamatorie, locul devine edematiat, rosu si se va obtine o R. ARTHUS.1. Etapa de hiperimunizare2. Etapa inflamatorie acuta3. Etapa constituirii leziunilor tisulare la nivelul tesutului cutanatEtapa de hiperimunizare Ag declanseaza RI in ggl locoregionali si in final rezulta generarea unui RIU secundar (n), tradusa de productia Ac de tip IgG care in final difuzeaza si extravascular chiar si in tesutul tinta. Rezulta constituirea de cantitati excesive CI care nu mai pot fi idnepartate eficient de MF rezidente si atunci raman pe loc. Etapa inflamatorie acutaCI libere aflata in cantitati mari crescute activeaza intens complementul pe calea clasica si rezutla generarea unor cantitati excesive de anafilatoxine (C3a, C5a) rezultand stimularea intensa a Mastocitelor perivasculare. Atunci rezulta, eliberarea locala a unor cantitati crescute de mediatori vasomotori. Rezulta: vasodilatatia + cresterea permeabilitatii vasculare eritem si edem. C3a si C5a au efect chemoatractant pentur neutrofile si monocitelor aflate in aceste vase. Rezulta atractia extravasculara a neutrofilelor si monocitelor, si aici activarea lor sub actiunea C3a si C5a. Rezulta activarea intensa, extravasculara a monocitelor si neutrofilelor care fiind foarte stimulate produc radicali liberi de O2 in cantitati mari si 2 clase mair de enzime: hidrolaze, proteaze. Sub actiunea acestor substante, rezulta leziuni ale celulelor parenchimatoase locale si foarte importnat este ca aceiasi 3 factori realizeaza si lezarea vaselor locale, fiind distruse membrana bazala a capilarelor locale si mai departe se ajunge la distructia parcelara a celulelor endoteliale (pe segmente restranse). Rezulta astfel extravazarea sangelui (eritrocitele trec din vas in afara) si duc la microhemoragii. Etapa ...Apar leziuni endoteliale extinse, si in circumferinta dar si lungimea vasului. Sunt importante pentru ca:a) Favorizeaza contactul dintre plachete si colagenul subendotelial si asta favorizeaza aderarea si agregarea plachetelor la nivelul breselor vasculare. Acest lucru este stimulat de cantitatile mari de PAF eliberat de catre M care stimuleaza clar trombocitele.b) Este stimulata coagularea pe ambele cai - extrinseca prin factorul 7, si intens cea intrinseca pt ca factorul Hagemann este suprastimulat de cantitatile mari exprimate local de C1q, ce provine din activarea complementului.Se formeaza topuri fibrino plachetare care sunt insa extensive (la normal, dopul fibrinoplachetar nu se formeaza in lumen ci extravascular si cel mult la limita endoteliului. Aici se formeaza chiar in lumenul acestor vase). Astfel aceste dopuri au un caracter obstruant. Aceste obstructii care apar au 2 consecinte:a) In aval, realizeaza necroza tesutului pentru ca este sistata circulatiab) In amonte creste mult presiunea hidrostatica care exagereaza leziunile endotelialeDin acest motiv, obstrucita locala devine chiar locala. Apare datorita aestor lucruri necroza. Exista si core