Embed Size (px)
Citation preview
Cyklosporyna A w dermatologii jak
leczyć skutecznie i bezpiecznie
Magdalena Krajewska
Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej
Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
CsA (CNI)
Mały cykliczny polipeptyd oryginalnie izolowany z grzyba
Tolypocladium inflatum Gams - 11 aminokwasoacutew ułożone w
cykliczną strukturę o masie 1200 kd
bull odkryta w 1972r
bull rejestracja FDA 1983r - w transplantologii
bull w dermatologii
pierwsze publikacje w łuszczycy w 1979r
rejestracja w 1997r (RZS łuszczyca)
Mechanizm działania CsA bull wiąże się z cyklofiliną A
bull kompleks łączy się z kalcineuryną ndash fosfatazą
defosforyzującą jądrowe białka regulatorowe ułatwiając
przechodzenie przez błonę jądra komoacuterkowego
bull zapobiega defosforylacji czynnika jądrowego pobudzonych
limfocytoacutew NF-AT i w konsekwencji zmniejsza ekspresję
genoacutew cytokin niezbędnych do aktywacji limfocytoacutew T (IL-2
4 IFN-γ TNF-α)
bull wytwarzania cytokin - proliferacji limfocytoacutew ndash
odpowiedzi immunologicznej odpowiedzialnej za
stymulację przewlekłego procesu zapalnego w skoacuterze
Mechanizm działania CsA
bull selektywnie hamuje odpowiedź immunologiczną ndash limfocyty
T (Tc Th Ts prawdopodobnie Treg) bez wpływu na
limfocyty B
w dermatologii dodatkowo
bull ekspresji ICAM-1 na keratynocytach i komoacuterkach
śroacutedbłonka - napływu komoacuterek zapalnych w skoacuterze
bull hamowanie DC i Th17 - stężenia cytokin zapalnych i
obniżenie VEGF - angiogenezy
Clin Exp Dermatol 2013 38 545-8
Ciclosporin A inhibits production of interleukin-1223p40 and interleukin-23
by the human monocyte cell line THP-1
Kamata M et al
CsA is an effective treatment for psoriasis However to date the effect of CsA on
the production of interleukins (ILs) is unknown We investigated how CsA affects
production of IL-1223p40 and IL-23 production by the human monocyte cell line
THP-1 which is able to differentiate into macrophage-like cells or normal human
keratinocytes (NHKs) THP-1 cells were preincubated with CsA then stimulated
with lipopolysaccharide (LPS) polyinosinicpolycytidylic acid or adenosine
triphosphate The levels of IL-1223p40 and IL-23 released into the supernatant
were assayed by ELISA CsA significantly reduced both IL-1223p40 and IL-23
production by LPS-stimulated THP-1 cells but not in LPS-stimulated macrophage-
like differentiated THP-1 cells None of the stimuli used significantly induced
either IL-1223p40 or IL-23 production in NHKs
CsA inhibits not only IL-1223p40 and IL-12p70 but also heterodimeric IL-23
production by human monocytes which may be one possible mechanism for
the therapeutic efficacy of CsA in psoriasis
Biodostępność po podaniu doustnym 30-60
T12 6-24h
Cmax 2-4 h po podaniu (C0 i C2)
bull we krwi CsA wiąże się z erytrocytami
leukocytami i lipoproteinami
bull w osoczu 90 z białkami osocza
(uwaga hipoalbuminemia zmiany składu)
(33-46 z HDL 28 z LDL 6-19 z VLDL
pozostałe 11-23 z frakcją nie-lipoproteinową)
bull nie przechodzi przez barierę krew moacutezg
Pediatria
bull wykazano bezpieczeństwo stosowania w dermatozach choć nie
ma badań z randomizacją (roczne dzieci po Tx)
bull biodostępność - jest to związane z długością jelita a nie
roacuteżnicami w metabolizmie - wyższe dawki i kroacutetsze odstępy
bull nefrotoksyczność
Ciąża W ciąży część dermatoz przebiega łagodniej ndash rzadko stosowane
bull lek kategorii C (przechodzi przez łożysko ndash 10-50 stężenia u matki)
- potencjalny zysk uzasadnia użycie
bull dawek ndash większa objętość dystrybucji
bull nie ma dowodoacutew (rejestry) na teratogenność ale mniejsza masa
urodzeniowa porody przedwczesne
bull wysokie stężenia w mleku ndash przeciwwskazanie do karmienia piersią
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
CsA (CNI)
Mały cykliczny polipeptyd oryginalnie izolowany z grzyba
Tolypocladium inflatum Gams - 11 aminokwasoacutew ułożone w
cykliczną strukturę o masie 1200 kd
bull odkryta w 1972r
bull rejestracja FDA 1983r - w transplantologii
bull w dermatologii
pierwsze publikacje w łuszczycy w 1979r
rejestracja w 1997r (RZS łuszczyca)
Mechanizm działania CsA bull wiąże się z cyklofiliną A
bull kompleks łączy się z kalcineuryną ndash fosfatazą
defosforyzującą jądrowe białka regulatorowe ułatwiając
przechodzenie przez błonę jądra komoacuterkowego
bull zapobiega defosforylacji czynnika jądrowego pobudzonych
limfocytoacutew NF-AT i w konsekwencji zmniejsza ekspresję
genoacutew cytokin niezbędnych do aktywacji limfocytoacutew T (IL-2
4 IFN-γ TNF-α)
bull wytwarzania cytokin - proliferacji limfocytoacutew ndash
odpowiedzi immunologicznej odpowiedzialnej za
stymulację przewlekłego procesu zapalnego w skoacuterze
Mechanizm działania CsA
bull selektywnie hamuje odpowiedź immunologiczną ndash limfocyty
T (Tc Th Ts prawdopodobnie Treg) bez wpływu na
limfocyty B
w dermatologii dodatkowo
bull ekspresji ICAM-1 na keratynocytach i komoacuterkach
śroacutedbłonka - napływu komoacuterek zapalnych w skoacuterze
bull hamowanie DC i Th17 - stężenia cytokin zapalnych i
obniżenie VEGF - angiogenezy
Clin Exp Dermatol 2013 38 545-8
Ciclosporin A inhibits production of interleukin-1223p40 and interleukin-23
by the human monocyte cell line THP-1
Kamata M et al
CsA is an effective treatment for psoriasis However to date the effect of CsA on
the production of interleukins (ILs) is unknown We investigated how CsA affects
production of IL-1223p40 and IL-23 production by the human monocyte cell line
THP-1 which is able to differentiate into macrophage-like cells or normal human
keratinocytes (NHKs) THP-1 cells were preincubated with CsA then stimulated
with lipopolysaccharide (LPS) polyinosinicpolycytidylic acid or adenosine
triphosphate The levels of IL-1223p40 and IL-23 released into the supernatant
were assayed by ELISA CsA significantly reduced both IL-1223p40 and IL-23
production by LPS-stimulated THP-1 cells but not in LPS-stimulated macrophage-
like differentiated THP-1 cells None of the stimuli used significantly induced
either IL-1223p40 or IL-23 production in NHKs
CsA inhibits not only IL-1223p40 and IL-12p70 but also heterodimeric IL-23
production by human monocytes which may be one possible mechanism for
the therapeutic efficacy of CsA in psoriasis
Biodostępność po podaniu doustnym 30-60
T12 6-24h
Cmax 2-4 h po podaniu (C0 i C2)
bull we krwi CsA wiąże się z erytrocytami
leukocytami i lipoproteinami
bull w osoczu 90 z białkami osocza
(uwaga hipoalbuminemia zmiany składu)
(33-46 z HDL 28 z LDL 6-19 z VLDL
pozostałe 11-23 z frakcją nie-lipoproteinową)
bull nie przechodzi przez barierę krew moacutezg
Pediatria
bull wykazano bezpieczeństwo stosowania w dermatozach choć nie
ma badań z randomizacją (roczne dzieci po Tx)
bull biodostępność - jest to związane z długością jelita a nie
roacuteżnicami w metabolizmie - wyższe dawki i kroacutetsze odstępy
bull nefrotoksyczność
Ciąża W ciąży część dermatoz przebiega łagodniej ndash rzadko stosowane
bull lek kategorii C (przechodzi przez łożysko ndash 10-50 stężenia u matki)
- potencjalny zysk uzasadnia użycie
bull dawek ndash większa objętość dystrybucji
bull nie ma dowodoacutew (rejestry) na teratogenność ale mniejsza masa
urodzeniowa porody przedwczesne
bull wysokie stężenia w mleku ndash przeciwwskazanie do karmienia piersią
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Mechanizm działania CsA bull wiąże się z cyklofiliną A
bull kompleks łączy się z kalcineuryną ndash fosfatazą
defosforyzującą jądrowe białka regulatorowe ułatwiając
przechodzenie przez błonę jądra komoacuterkowego
bull zapobiega defosforylacji czynnika jądrowego pobudzonych
limfocytoacutew NF-AT i w konsekwencji zmniejsza ekspresję
genoacutew cytokin niezbędnych do aktywacji limfocytoacutew T (IL-2
4 IFN-γ TNF-α)
bull wytwarzania cytokin - proliferacji limfocytoacutew ndash
odpowiedzi immunologicznej odpowiedzialnej za
stymulację przewlekłego procesu zapalnego w skoacuterze
Mechanizm działania CsA
bull selektywnie hamuje odpowiedź immunologiczną ndash limfocyty
T (Tc Th Ts prawdopodobnie Treg) bez wpływu na
limfocyty B
w dermatologii dodatkowo
bull ekspresji ICAM-1 na keratynocytach i komoacuterkach
śroacutedbłonka - napływu komoacuterek zapalnych w skoacuterze
bull hamowanie DC i Th17 - stężenia cytokin zapalnych i
obniżenie VEGF - angiogenezy
Clin Exp Dermatol 2013 38 545-8
Ciclosporin A inhibits production of interleukin-1223p40 and interleukin-23
by the human monocyte cell line THP-1
Kamata M et al
CsA is an effective treatment for psoriasis However to date the effect of CsA on
the production of interleukins (ILs) is unknown We investigated how CsA affects
production of IL-1223p40 and IL-23 production by the human monocyte cell line
THP-1 which is able to differentiate into macrophage-like cells or normal human
keratinocytes (NHKs) THP-1 cells were preincubated with CsA then stimulated
with lipopolysaccharide (LPS) polyinosinicpolycytidylic acid or adenosine
triphosphate The levels of IL-1223p40 and IL-23 released into the supernatant
were assayed by ELISA CsA significantly reduced both IL-1223p40 and IL-23
production by LPS-stimulated THP-1 cells but not in LPS-stimulated macrophage-
like differentiated THP-1 cells None of the stimuli used significantly induced
either IL-1223p40 or IL-23 production in NHKs
CsA inhibits not only IL-1223p40 and IL-12p70 but also heterodimeric IL-23
production by human monocytes which may be one possible mechanism for
the therapeutic efficacy of CsA in psoriasis
Biodostępność po podaniu doustnym 30-60
T12 6-24h
Cmax 2-4 h po podaniu (C0 i C2)
bull we krwi CsA wiąże się z erytrocytami
leukocytami i lipoproteinami
bull w osoczu 90 z białkami osocza
(uwaga hipoalbuminemia zmiany składu)
(33-46 z HDL 28 z LDL 6-19 z VLDL
pozostałe 11-23 z frakcją nie-lipoproteinową)
bull nie przechodzi przez barierę krew moacutezg
Pediatria
bull wykazano bezpieczeństwo stosowania w dermatozach choć nie
ma badań z randomizacją (roczne dzieci po Tx)
bull biodostępność - jest to związane z długością jelita a nie
roacuteżnicami w metabolizmie - wyższe dawki i kroacutetsze odstępy
bull nefrotoksyczność
Ciąża W ciąży część dermatoz przebiega łagodniej ndash rzadko stosowane
bull lek kategorii C (przechodzi przez łożysko ndash 10-50 stężenia u matki)
- potencjalny zysk uzasadnia użycie
bull dawek ndash większa objętość dystrybucji
bull nie ma dowodoacutew (rejestry) na teratogenność ale mniejsza masa
urodzeniowa porody przedwczesne
bull wysokie stężenia w mleku ndash przeciwwskazanie do karmienia piersią
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Mechanizm działania CsA
bull selektywnie hamuje odpowiedź immunologiczną ndash limfocyty
T (Tc Th Ts prawdopodobnie Treg) bez wpływu na
limfocyty B
w dermatologii dodatkowo
bull ekspresji ICAM-1 na keratynocytach i komoacuterkach
śroacutedbłonka - napływu komoacuterek zapalnych w skoacuterze
bull hamowanie DC i Th17 - stężenia cytokin zapalnych i
obniżenie VEGF - angiogenezy
Clin Exp Dermatol 2013 38 545-8
Ciclosporin A inhibits production of interleukin-1223p40 and interleukin-23
by the human monocyte cell line THP-1
Kamata M et al
CsA is an effective treatment for psoriasis However to date the effect of CsA on
the production of interleukins (ILs) is unknown We investigated how CsA affects
production of IL-1223p40 and IL-23 production by the human monocyte cell line
THP-1 which is able to differentiate into macrophage-like cells or normal human
keratinocytes (NHKs) THP-1 cells were preincubated with CsA then stimulated
with lipopolysaccharide (LPS) polyinosinicpolycytidylic acid or adenosine
triphosphate The levels of IL-1223p40 and IL-23 released into the supernatant
were assayed by ELISA CsA significantly reduced both IL-1223p40 and IL-23
production by LPS-stimulated THP-1 cells but not in LPS-stimulated macrophage-
like differentiated THP-1 cells None of the stimuli used significantly induced
either IL-1223p40 or IL-23 production in NHKs
CsA inhibits not only IL-1223p40 and IL-12p70 but also heterodimeric IL-23
production by human monocytes which may be one possible mechanism for
the therapeutic efficacy of CsA in psoriasis
Biodostępność po podaniu doustnym 30-60
T12 6-24h
Cmax 2-4 h po podaniu (C0 i C2)
bull we krwi CsA wiąże się z erytrocytami
leukocytami i lipoproteinami
bull w osoczu 90 z białkami osocza
(uwaga hipoalbuminemia zmiany składu)
(33-46 z HDL 28 z LDL 6-19 z VLDL
pozostałe 11-23 z frakcją nie-lipoproteinową)
bull nie przechodzi przez barierę krew moacutezg
Pediatria
bull wykazano bezpieczeństwo stosowania w dermatozach choć nie
ma badań z randomizacją (roczne dzieci po Tx)
bull biodostępność - jest to związane z długością jelita a nie
roacuteżnicami w metabolizmie - wyższe dawki i kroacutetsze odstępy
bull nefrotoksyczność
Ciąża W ciąży część dermatoz przebiega łagodniej ndash rzadko stosowane
bull lek kategorii C (przechodzi przez łożysko ndash 10-50 stężenia u matki)
- potencjalny zysk uzasadnia użycie
bull dawek ndash większa objętość dystrybucji
bull nie ma dowodoacutew (rejestry) na teratogenność ale mniejsza masa
urodzeniowa porody przedwczesne
bull wysokie stężenia w mleku ndash przeciwwskazanie do karmienia piersią
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Clin Exp Dermatol 2013 38 545-8
Ciclosporin A inhibits production of interleukin-1223p40 and interleukin-23
by the human monocyte cell line THP-1
Kamata M et al
CsA is an effective treatment for psoriasis However to date the effect of CsA on
the production of interleukins (ILs) is unknown We investigated how CsA affects
production of IL-1223p40 and IL-23 production by the human monocyte cell line
THP-1 which is able to differentiate into macrophage-like cells or normal human
keratinocytes (NHKs) THP-1 cells were preincubated with CsA then stimulated
with lipopolysaccharide (LPS) polyinosinicpolycytidylic acid or adenosine
triphosphate The levels of IL-1223p40 and IL-23 released into the supernatant
were assayed by ELISA CsA significantly reduced both IL-1223p40 and IL-23
production by LPS-stimulated THP-1 cells but not in LPS-stimulated macrophage-
like differentiated THP-1 cells None of the stimuli used significantly induced
either IL-1223p40 or IL-23 production in NHKs
CsA inhibits not only IL-1223p40 and IL-12p70 but also heterodimeric IL-23
production by human monocytes which may be one possible mechanism for
the therapeutic efficacy of CsA in psoriasis
Biodostępność po podaniu doustnym 30-60
T12 6-24h
Cmax 2-4 h po podaniu (C0 i C2)
bull we krwi CsA wiąże się z erytrocytami
leukocytami i lipoproteinami
bull w osoczu 90 z białkami osocza
(uwaga hipoalbuminemia zmiany składu)
(33-46 z HDL 28 z LDL 6-19 z VLDL
pozostałe 11-23 z frakcją nie-lipoproteinową)
bull nie przechodzi przez barierę krew moacutezg
Pediatria
bull wykazano bezpieczeństwo stosowania w dermatozach choć nie
ma badań z randomizacją (roczne dzieci po Tx)
bull biodostępność - jest to związane z długością jelita a nie
roacuteżnicami w metabolizmie - wyższe dawki i kroacutetsze odstępy
bull nefrotoksyczność
Ciąża W ciąży część dermatoz przebiega łagodniej ndash rzadko stosowane
bull lek kategorii C (przechodzi przez łożysko ndash 10-50 stężenia u matki)
- potencjalny zysk uzasadnia użycie
bull dawek ndash większa objętość dystrybucji
bull nie ma dowodoacutew (rejestry) na teratogenność ale mniejsza masa
urodzeniowa porody przedwczesne
bull wysokie stężenia w mleku ndash przeciwwskazanie do karmienia piersią
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Biodostępność po podaniu doustnym 30-60
T12 6-24h
Cmax 2-4 h po podaniu (C0 i C2)
bull we krwi CsA wiąże się z erytrocytami
leukocytami i lipoproteinami
bull w osoczu 90 z białkami osocza
(uwaga hipoalbuminemia zmiany składu)
(33-46 z HDL 28 z LDL 6-19 z VLDL
pozostałe 11-23 z frakcją nie-lipoproteinową)
bull nie przechodzi przez barierę krew moacutezg
Pediatria
bull wykazano bezpieczeństwo stosowania w dermatozach choć nie
ma badań z randomizacją (roczne dzieci po Tx)
bull biodostępność - jest to związane z długością jelita a nie
roacuteżnicami w metabolizmie - wyższe dawki i kroacutetsze odstępy
bull nefrotoksyczność
Ciąża W ciąży część dermatoz przebiega łagodniej ndash rzadko stosowane
bull lek kategorii C (przechodzi przez łożysko ndash 10-50 stężenia u matki)
- potencjalny zysk uzasadnia użycie
bull dawek ndash większa objętość dystrybucji
bull nie ma dowodoacutew (rejestry) na teratogenność ale mniejsza masa
urodzeniowa porody przedwczesne
bull wysokie stężenia w mleku ndash przeciwwskazanie do karmienia piersią
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Pediatria
bull wykazano bezpieczeństwo stosowania w dermatozach choć nie
ma badań z randomizacją (roczne dzieci po Tx)
bull biodostępność - jest to związane z długością jelita a nie
roacuteżnicami w metabolizmie - wyższe dawki i kroacutetsze odstępy
bull nefrotoksyczność
Ciąża W ciąży część dermatoz przebiega łagodniej ndash rzadko stosowane
bull lek kategorii C (przechodzi przez łożysko ndash 10-50 stężenia u matki)
- potencjalny zysk uzasadnia użycie
bull dawek ndash większa objętość dystrybucji
bull nie ma dowodoacutew (rejestry) na teratogenność ale mniejsza masa
urodzeniowa porody przedwczesne
bull wysokie stężenia w mleku ndash przeciwwskazanie do karmienia piersią
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
J Eur Acad Dermatol Venereol 2016
Cyclosporine a for severe atopic dermatitis in children efficacy and safety in a retrospective
study of 63 patients
Hernaacutendez-Martiacuten A et al
Cyclosporin A (CSA) is an immunosuppressant agent widely used in severe atopic dermatitis (AD)
However experience in children is limited
OBJECTIVES
To assess the efficacy and adverse events of CSA therapy in children
METHODS
Retrospective study of children with severe AD treated with CSA between January 2009 and December
2015
RESULTS
Data from 63 patients were collected Mean age at the beginning of treatment was 84 years (plusmn36)
The median starting dose was 427 (plusmn061) mgkgday After four weeks of treatment the outcome was
excellent in 35 of cases good in 29 and poor in 36 of the patients The response was better in
patients without eosinophilia (plt005) The median duration of treatment was 46 months (range 15-
216) Side effects were frequent but mild being more common in patients after longer treatment
periods (plt005) Mean time of follow-up was 194 months (plusmn127) Prolonged remission (gt 6 months)
was observed in 13 patients (20)
LIMITS
This is a retrospective review The follow-up period is limited
CONCLUSIONS
Our data confirm that CSA is efficacious and acts rapidly in the majority of children with severe
AD CSA therapy can provide sustained remission in some patients CSA seems to be well tolerated in
children but strict monitoring is mandatory
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Zmienność farmakokinetyczna
CsA podlega metabolizmowi w wątrobie kontrolowanemu przez
cytochrom P-450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5)
N-demetylacja hydroksylacja i sulfatacja
- roacuteżnice w wewnątrzwątrobowym stężeniu P-450 - polimorfizmy
SNP - wywołują międzyosobniczą 66 zmienność klirensu CsA
- zmienna ekspresja w komoacuterkach jelita cienkiego (metabolizm
pierwszego przejścia) ndash nawet do połowy przemian
metabolicznych
- jelitowa glikoproteina P (produkt genu wielkolekowej oporności
MDR1) ndash do 35 zmian w max stężeniu
Metabolity są wydzielane głoacutewnie z żoacutełcią 6 dawki leku wydalana
jest z moczem ndash nie ma potrzeby zmiana dawkowania w PChN i w
dializoterapii
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Oznaczanie we krwi pełnej pobranej na antykoagulant (EDTA)
bull wysokosprawna chromatografia cieczową (HPLC) - metoda wysoko
specyficzna w wykrywaniu niemetabolizowanej CsA i uważana za
metodę referencyjną ale droga i pracochłonna
bull metody immunologiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne
przeciw CsA w automatyzowanych analizatorach chemicznych
bull Wąskie okno terapeutyczne - w transplantologii C0 i C2
Metody
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Miesiące po
przeszczepieniu
HPLC i EMIT
(ngml)
FPIA
(ngml)
Stężenie C2
(ugml)
0-2 150 - 350 250 - 450 15 -20
2-6 100 - 250 175 - 350 11 -15
gt6 Około 100 Około 150 08 -10
Przybliżone zakresy terapeutyczne dla CsA
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
w dermatologii hellip
bull nie rutynowo (nawet przy zmianach preparatu) ale (szczegoacutelnie C2)
może być użyteczne w optymalizacji dawkowania i wynikającej z tego
terapeutycznej efektywności przy jednoczesnej minimalizacji
toksyczności
Chew A et al The value of monitoring cyclosporin concentration 2 hours post-
dose (C2) in dermatology a prospective cohort study Journal of
Dermatological Treatment 2011 22 79
CONCLUSION
We suggest that C2 levels may be beneficial in patients who are not
responding well to CsA treatment in the loading phase
bull brak zależności dawki i C2 ale zależność C2 i poprawy PASI
(Psoriasis Area and Severity Index) i DLQI (Dermtology Life Quality
Index)
bull u pacjentoacutew z łuszczycą (non-responding) - C2 ndash ocena czy
osiągnięto poziom terapeutyczny
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Działania uboczne (ograniczenie szerokiego stosowania)
Nefrotoksyczność
1 czynnościowe zmniejszenie przepływu przez nerki i przesączania kłębuszkowego
bull zależne od dawki odwracalne zwężenie głoacutewnie tętniczki
doprowadzającej
bull nasilenie skurczu komoacuterek mezangialnych wspoacutełczynnik
ultrafiltracji kłębuszkowej
bull obraz dysfunkcji przednerkowej początkowo czynność cewek
jest niezmieniona
bull zwężenie naczyń zależne od CsA jest przynajmniej częściowo
spowodowane przesunięciem przemian kwasu arachidonowego
w kierunku naczynio-zwężającego tromboksanu
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
bull CsA jest także silnym induktorem endoteliny-1 ndash podwyższone
stężenia endoteliny podczas stosowania CsA zmiany
hemodynamiki kłębuszka powodowane przez CsA odwracają
inhibitory endoteliny i pciała przeciw endotelinie ( uwaga - w
łuszczycy wysokie stężenia endoteliny)
bull aktywacja układu wspoacutełczulnego
bull hamowanie eNOS w komoacuterkach śroacutedbłonka dowodzi tego
nasilenie nefrotoksyczności podczas hamowania NOS estrem N-
nitrometylo-L-argininowym i zmniejszenie nafrotoksyczności
podczas suplementacji L-argininy
bull zwiększenie ekspresji receptoroacutew dla angiotensyny II
bull zwiększenie stężenia wapnia w komoacuterkach mięśnioacutewki naczyń
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
2 Przewlekłe włoacuteknienie śroacutedmiąższowe (zanik cewek - zaburzenia cewkowe)
rozproszone lub prążkowane ewentualnie połączone ze zmianami w tętniczkach bull patomechanizm (bad doświadczalne - TGF-β i osteopontyna) bull upośledzanie zdolności regeneracyjnych śroacutedbłonka i wywołuje
apoptozę obraz kliniczny to powolne upośledzenie funkcji wynikające z postępującego włoacuteknienia Hipomagnezemia może nasilać zapalenie śroacutedmiąższu zwiększać produkcję TGF i utrwalać włoacuteknienie Hyperurikemia Hyperkaliemia
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Interstitial fibrosis and tubular atrophy in a band-like pattern
indicative of chronic calcineurin-inhibitor-induced
nephrotoxicity (area between the arrows)
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
3 ostre uszkodzenie mikrokrążenia
bull działanie prokoagulacyjne - mikroangiopatia i zespoacuteł podobny do
zespołu hemolityczno-mocznicowego
bull mikroangiopatia zakrzepowa może dotyczyć tylko nerki lub
przebiegać jako choroba ogoacutelnonoustrojowa z objawami
przypominającymi zakrzepową plamicę małopłytkową
bull leczenie ndash odstawienie leku heparyna
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Ciclosporin-induced thrombotic microangiopathy
Hyaline thrombi in the lumen of glomerular capillary loops (arrows)
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
4 zaburzenia elektrolitowe i nadciśnienie tętnicze (70-90)
bull działanie naczynio-zwężające
bull upośledzenie wydalania sodu ndash hiperwolemia
bull aktywacja układu RAA i wspoacutełczulnego
bull zmniejszenie ANP
Nadciśnienie tętnicze po CsA (badania dermatologiczne 0-
57)
bull kroacutetkotreminowe leczenie - 0-24 częściej w badaniach z
łuszczycą niż AZS
bull zwykle odwracalne przy zmniejszeniu dawki i dołączeniu lekoacutew
hipotensyjnych - antagoniści kanału wapniowego (pochodne
dihydropirydynowe) ndash amlodypina ndash działanie wazodilatacyjne na
tętniczki nerkowe
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
bull hiperkaliemia (stężenie K gt 55 mmoll) nie jest rzadkością
bull hiperkaliemia często wiąże się z kwasicą hipochloremiczną -
obraz jak w kwasicy cewkowej typu IV (zdolność do wydalania
K+ bo nerkowej odpowiedzi na aldosteron oraz uszkodzenia
kanałoacutew wydzielających potas w cewkach zbiorczych)
Hiperkaliemię nasilają stosowane jednocześnie β-adrenolityki
IEK ARB
CsA zwiększa wydalanie magnezu oraz wapnia z moczem ndash
napadowe migotanie przedsionkoacutew drgawki
Suplementacja bywa nieskuteczna ze względu na obniżony proacuteg
nerkowy dla tych jonoacutew
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Acta Derm Venereol 2015 95 963-7
Serum creatinine levels during and after long-term treatment with
cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis
van der Schaft J et al
Safety data with respect to kidney function during long-term treatment with CsA in
patients with atopic dermatitis is limited Data on serum creatinine levels before
during and after CsA treatment were collected in a retrospective cohort of adult
patients with atopic dermatitis The median duration of treatment of 150 patients
was 280 days (interquartile range 203-528 days) There was a significant but not
clinically relevant increase in serum creatinine compared with the baseline level
after 3 weeks of treatment with CsA and stabilization during the maintenance phase
at the group level Twenty-two (147) patients had a greater than 30 increase in
serum creatinine (cut-off point for clinically relevant change) compared with
baseline These patients were significantly older than the patients without a 30
increase (meanthinspplusmnthinspstandard deviation age 414thinspplusmnthinsp156 vs 338thinspplusmnthinsp117 years
(pthinsp=thinsp001)) During follow-up all patients had a less than 30 increase in serum
creatinine levels compared with baseline levels At the group level serum creatinine
levels during follow-up were not significantly different from baseline
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
bull hepatotoksyczność zależna od poziomu we krwi
bull klinicznie łagodne samoograniczające się zależne od dawki
zwiększenie stężenia aminotransferaz z niewielkim wzrostem
bilirubinemii
bull większa częstość kamicy żoacutełciowej prawdopodobnie w wyniku
zwiększania litogenności żoacutełci
bull jadłowstręt nudności wymioty biegunka zaburzenia jelitowe
Przewoacuted pokarmowy
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
nie duże ale w non-melanoma skin cancer zauważalne
mechanizmy ndash ogoacutelna IS (spadek nadzoru) ale też działania promujące
karcinogenezą potwierdzone w badaniach eksperymentalnych
bull Han W et al Immunosuppressive CsA activates AKT in keratinocytes through PTEN
supression J Biol Chem 2010 285 11369
bull Xu J et al Procarcinogenic effects of CsA are mediated through the activation of
TAK1TAB1 signaling pathway Biochem Biophys Res Commun 2011 408 363
bull Han W et al Deregulation of XPC and CypA by CsA an immunosupression independent
mechanism of skin carcinogenesis Cancer Prev Res 2012 5 1155
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Cancer Prev Res (Phila) 2012 51155-62
Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A an immunosuppression-independent
mechanism of skin carcinogenesis
Han W1 Soltani K Ming M He YY
Skin cancer is the most common malignancy in organ transplant recipients causing serious morbidity
and mortality Preventing and treating skin cancer in these individuals has been extraordinarily
challenging Following organ transplantation CsA has been used as an effective immunosuppressive to
prevent rejection Therefore immunosuppression has been widely assumed to be the major cause for
increased skin carcinogenesis However the mechanism of skin carcinogenesis in organ transplant
recipients has not been understood to date specifically it remains unknown whether these cancers are
immunosuppression dependent or independent Here using both immunocompromised nude mice
which are defective in mature T lymphocytes as an in vivo model and human keratinocytes as an in
vitro model we showed that CsA impairs genomic integrity in the response of keratinocytes to
ultra violet B (UVB) Following UVB radiation CsAinhibited UVB-induced DNA damage repair by
suppressing the transcription of the DNA repair factor xeroderma pigmentosum C (XPC) In
addition CsA compromised the UVB-induced checkpoint function by upregulating the molecular
chaperone protein cyclophilin A (CypA) XPC mRNA levels were lower whereas CypA mRNA and
protein levels were higher in human skin cancers than in normal skin CsA-induced phosphoinositide 3-
kinase(PI3K)AKT activation was required for both XPC suppression and CypA upregulation Blocking
UVB damage or inhibiting the PI3KAKT pathway prevented CsA-sensitized skin tumorigenesis
Our findings identified deregulation of XPC and CypA as key targets of CsA and UVB damage
and PI3KAKT activation as two principal drivers for CsA-sensitized skin tumorigenesis further
supporting an immunosuppression-independent mechanism of CsA action on skin tumorigenesis
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej
zmiana fenotypu CSCC do inwazyjnego i agresywnego
bull Walsh S et al CsA mediated pathogenesis of aggressive cutaneus squamous cell
carcinoma by augmenting epithelial-mesenchymal transition role of TGF-b signaling
Pathway Mol Carcinog 2011 50 516
bull Abikhair M et al Cyclosporine A immunosuppression drives catastrophic squamous cell
carcinoma through IL-22 JCI Insight 2016 1 86434
Zależność osi IL-22 proliferacji I inwazyjności blokada IL-22 osłabienie działań (model
zwierzęcy UBV-indukowanego SCC u ludzi)
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Muellenhoff M et al Cyclosporine and skin cancer an international dermatologic
perspective over 25 years of experience A comprehensive review and pursuit to
define safe use of cyclosporine in dermatology Journal of Dermatological
Treatment 2012 23 290
60 badań - 1700 pts lt1 skin cancer nie występowały jeśli
leczenie trwało lt 6miesięcy ciągłej i 2 lata przerywanej terapii
CONCLUSION ldquoWhen reviewing over 25 years of dermatologic
experience worldwide it is not clearly substantiated that skin
cancer risk is necessarily increased in patients using CsArdquo
Ważne roacutewnoczesne ne stosowanie innych lekoacutew IS (MTX) I PUVA
u TX ndash chłoniaki (promocja transformacji EBV) ndash brak takich
obserwacji u pacjentoacutew leczonych ze wskazań dermatologicznych
guzy lite ndash nie
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Transplant Proc 2016 481843-8
Kaposi Sarcoma in the Genital Area in a Kidney Transplant Patient A Case Report and
Literature Review
Imko-Walczuk B et al
Kaposi sarcoma (KS) is a cancer with an incidence in patients after transplantation (Tx) that is 500
times greater than that in the healthy population The risk of KS increases significantly during
therapy especially when immunosuppressive therapy with CsA is used Most cases of KS develop
during the first 2 years after transplantation After a KS diagnosis it is recommended to reduce the
doses of immunosuppressive medications Conversion of immunosuppressive treatment into
mammalian target of rapamycin (m-TOR) inhibitors is strongly suggested
PATIENTS AND METHODS
We present the case of a 65-year-old man with end-stage renal disease (ESRD) of unknown etiology
who had kidney transplantation in 2008 Immunosuppressive protocol was based on CsA
mycophenolate mofetil (MMF) and prednisolone (PRE) In 2011 during the dermatological
consultation on the penis glans a purple stain of uneven surface was noted Histology study revealed
the presence of KS The treatment was modified The patient was converted from CsA to everolimus
Before converting the creatinine concentration was 179 mgdl and proteinuria less than 03 gday
RESULTS
The change in the scheme of immunosuppresion from CsA to everolimus was performed to treat
the Kaposi sarcoma Gradually within a year the KS was cured However the graft function
deteriorated and the graft was lost in one-years time
CONCLUSION
We present the first documented case of KS in the genital area of a kidney patient The reduction in the
strength of immunosuppression and the introduction of an m-TOR inhibitor may have contributed to
the deterioration of kidney function however it was substantial in the treatment of KS
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
BMJ Case Rep 2013
Kaposi sarcoma in an patient with atopic dermatitis treated with ciclosporin
Wall D et al
There are four clinical subtypes of Kaposi sarcoma (KS) classic endemic
epidemic and iatrogenic The geographical prevalence of the endemic variant
matches areas of human herpes virus type 8 (HHV8) seroprevalence The
iatrogenic variant seen in immunosuppressed patients can be associated with
significant morbidity and mortality This is the first report of KS described in
the context of atopic dermatitis (AD) treated with ciclosporin (CSA) We report
a case of KS in an HHV8 seropositive Congolese patient following
immunosuppression with CSA for AD Treatment has been challenging protracted
and associated with significant morbidity Immunosuppressive therapies are
increasingly used for inflammatory dermatological conditions including AD This
case highlights the importance of HHV8 screening of patients from endemic
regions or those with other risk factors It also highlights the importance of early
recognition of a condition associated with significant morbidity and even
mortality to facilitate appropriate treatment
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Intern Med J 2015 45 230-1
Effective treatment of Kaposi sarcoma with everolimus in a patient with
membranous glomerulonephritis
Rukasz D Krajewska M et al
Kaposi sarcoma and membranous glomerulonephritis - causative relation or
coincidence
Comorbidity of Kaposi sarcoma a rare neoplasm connected with Human
Herpesvirus type 8 infection and membranous glomerulopathy - the most common
cause of nephrotic syndrome in adults is rarely observed We present the case
report of elderly women with nephrotic syndrome in the course of membranous
glomerulonephritis with expanded Kaposi sarcoma nodules on lower extremities
and the right eyelid As a result of everolimus and tacrolimus therapy skin lesions
were reduced and nephrotic syndrome remission was sustained
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
FIGURE LEGENDS
Figure 1 A Microscopic image of the kidney biopsy ndash membranous glomerulonephritis (HE times50) B
Eyelid Kaposi sarcoma C Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (HE times50) D
Microscopic image of the Kaposi sarcoma lesion (CD31 staining times100) E Skin Kaposi sarcoma
lesions before treatment F Skin Kaposi sarcoma lesions after 5 months of everolimus treatment
A B C
D E F
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Conclusions
The described above severe nephrotic syndrome in negative anti-PLA2R
membranous glomerulenephritis poorly responding to immunosuppression may
accompany or precede the occurrence of Kaposi sarcoma It is also possible that
the type of immunosuppression and its strength determine the occurrence of Kaposi
sarcoma The later is supported by data from organ recipients population and
previously reported cases of KS and glomerulonephritis in which the neoplasm
appeared after various IS protocols The most important finding is in our opinion
the fact that KS everolimus therapy has proven to be effective despite the fact that
tacrolimus treatment was continued
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Pozanerkowa toksyczność inhibitoroacutew kalcineuryny
Zwiększona skłonność do zakażeń ()
bull rzadko i nie istotnie klinicznie
bull Tbc i infekcje oportunistyczne też nie ndash (więcej zakażeń
CMV przy CsA w poroacutewnaniu do Tac u HTX)
bull można rozważyć wstrzymanie leku przy opryszczce ndash unika
się uogoacutelnienia
bull żywe szczepionki ndash nie w czasie leczenia CsA generalnie
zmniejszona odpowiedź na szczepienia
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Non compliance (dodatkowo przy stosowaniu steroidoacutew)
bull Nadmierne owłosienie szczegoacutelnie u brunetek
bull Przerost dziąseł (nasilany przez blokery kanału wapniowego i
zaniedbania higieniczne) - czasem potrzeba gingiwektomii
bull prosaki torbiele łojowe nasilenie trądziku zapalenie mieszkoacutew
włosowych
Zwiększenie stężenia prolaktyny ndash ginekomastia
Objawy kosmetyczne
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Przerost włoacuteknisty nawet u 30 pacjentoacutew częściej u dzieci Pojawia się po 3 -6 miesiacach leczenia ndash nadzoacuter stomatologiczny
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Głoacutewnie TG Występuje u 23 pacjentoacutew jako wynik zaburzeń
sprzężenia zwrotnego w przemianach LDL w wątrobie zmiana
syntezy kwasoacutew żoacutełciowych i blokowanie przez CsA receptoroacutew dla
LDL
łuszczyca ciężka - zespoacuteł metaboliczny i śmiertelność CV
w leczeniu ndash statyny (ostrożnie) zmniejszenie dawki CsA
Hiperlipidemia
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
bull toksyczność dla wysp trzustkowych wpływ zależny od dawki i
nasilany przez podawanie glikokortykoidoacutew
bull histologicznie ndash obrzęk komoacuterek wysp trzustkowych
wakuolizacja apoptoza nieprawidłowe wybarwianie insuliny
bull predysponują infekcje HCV otyłość wywiad rodzinny -zwykle nie
odwracalna
Nietolerancja glukozy - cukrzyca
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
bull grubofaliste drżenie boacutele głowy drgawki bezsenność
parestezje kończyn mania depresja leukoencefalopatia
padaczka niedowłady kończyn
Patogeneza - hipomagnezemia zwłaszcza w drgawkach
nadciśnienie hipercholesterolemia wcześniejsze epizody
niewydolności naczyń moacutezgowych
bull objawy upośledzenia obwodowego układu nerwowego ndash
neuropatia obwodowa ndash parestezje drżenia
bull objawy pseudoguza moacutezgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe) (shunt) ndash szczegoacutelnie w polaczeniu z
tertracyklinami u młodych osoacuteb leczonych z powodu trądziku
wywołanego CsA
Neurotoksyczność
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Photograph of gouty inflammation of joints (tophus) Gout is the clinical manifestation of hyperuricemia After transplantation CsA can exacerbate hyperuricemia and severe gout can be problematic even in the presence of chronic immunosuppression Management of gouty arthritis usually involves some combination of colchicine and use of short courses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Concomitant administration of allopurinol and azathioprine can cause profound bone marrow suppression and is avoided by most physicians who treat transplant recipients Because the metabolism of MMF is not dependent on xanthine oxidase use of allopurinol in patients treated with MMF is relatively safe
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Br J Dermatol 2015 Jun172(6)1621-7
Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic
dermatitis
van der Schaft J et al
Long-term data of ciclosporin A (CsA) treatment in daily practice in patients with severe atopic
dermatitis (AD) are lacking
OBJECTIVES
To perform a detailed analysis of drug survival which is the length of time a patient continues to take a
drug for CsA in a long-term daily practice cohort of patients with AD The secondary objective was to
identify determinants of drug survival
METHODS
Data were extracted from a retrospective cohort of patients treated with CsA for AD Drug survival was
analysed using Kaplan-Meier survival curves Determinants of drug survival were analysed using uni-
and multivariate Cox regression analyses with backward selection
RESULTS
In total 356 adult patients were analysed (386 patient-years) The overall drug survival rates were 34
18 12 and 4 after 1 2 3 and 6 years respectively Reasons for discontinuation were controlled
AD (26middot4) side-effects (22middot2) ineffectiveness (16middot3) side-effects plus ineffectiveness (6middot2)
or other reasons (11middot0) Older age was associated with a decreased drug survival related to controlled
AD [hazard ratio (HR) 0middot91] Older age was also associated with a decreased drug survival related to
side-effects (HR 1middot14) An intermediate-to-high starting dose (gt 3middot5-5middot0 mg kg(-1) daily) was
associated with an increased drug survival related to ineffectiveness (HR 0middot63)
CONCLUSIONS
This is the first study on drug survival for CsA treatment in AD Older age was associated with
decreased drug survival related to controlled AD and side-effects An intermediate-to-high starting dose
was associated with an increased drug survival related to ineffectiveness
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Interakcje CsA z lekami
bull Potrzeba kontroli i przewidywania potencjalnych wzajemnych
wpływoacutew
bull Ostrożne wprowadzanie nowych lekoacutew - konieczność
konsultowania z lekarzem doświadczonym w leczeniu CsA
Każdy lek ktoacutery wpływa na aktywność cytochromu P-450 w
wątrobie lub przewodzie pokarmowym czy tez interferuje z
lekiem ktoacutery na niego wpływa powinien być rozważony pod
kątem ewentualnych interakcji
Niektoacutere leki wpływają na stężenie po podaniu doustnym natomiast
nie wpływają po podaniu dożylnym ponieważ interakcja między
tymi lekami ma miejsce w przewodzie pokarmowym
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Leki obniżające stężenie CsA przez indukcję aktywności cytochromu P-450
Leki przeciwgruźlicze
Rifampicyna i Rifabutyna znacząco zmniejszają stężenie CsA
Trudności w osiągnięciu stężenia terapeutycznego są przyczyną
dla ktoacuterej o ile to możliwe powinno się unikać stosowania tych
lekoacutew Ostrożnie (z monitorowaniem) w profilaktyce gruźlicy
powinien być stosowany Izoniazyd INH (choć też obniża stężenie
CsA)
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Leki przeciwdrgawkowe
Barbiturany ndash znacząco obniżają stężenie Dawka może wymagać
podwojenia a nawet potrojenia Nieraz konieczne jest podawanie
CsA w 3 dawkach pod uważnym nadzorem
Fenytoina i prymidon dawka wymaga zwiększenia średnio 2 razy
Karbamazepina obniża stężenie ale działanie nie jest tak nasilone
Benzodiazepiny i kwas walproinowy nie wpływają na stężenia ale
ten drugi jest hepatotoksyczny Modafinil może powodować
redukcję stężenia o 50
Pacjenci leczeni przeciwdrgawkowo wymagają konsultacji
neurologicznej i ewentualnie zmiany lekoacutew przeciwdrgawkowych na
leki nowej generacji nie wchodzące w interakcje z CsA
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Inne leki
Antybiotyki
Nieliczne doniesienia pokazują że nafcylina dożylny trimetoprim
imipenen i cefalosporyny obniżają stężenie CsA
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może obniżać
stężenie przez indukowanie enzymu
Tiklopidyna
Cholestyramina i środki przeczyszczające ndash zmniejszają
stężenie przez upośledzenie wchłaniania w przewodzie
pokarmowym
Kortykosteroidy indukują cytochrom P450 ndash stężenie po
odstawieniu kortykosteroidoacutew może wzrosnąć nawet o 25
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Leki podwyższające stężenie CsA przez
hamowanie aktywności cytochromu P-450
Blokery kanału wapniowego
Werapamil diltiazem nikardypina amlodypina mogą znacznie
zwiększać stężenie inhibitoroacutew kalcineuryny Diltiazem i werapamil
są czasami rutynowo dodawane celem wspomagania leczenia
immunosupresyjnego ndash ich zastosowanie pozwala na bezpieczne
zmniejszenie dawek cyklosporyny o 40 Pacjenci muszą być
informowani o konieczności modyfikowania dawek CsA w
przypadku zmian dawek tych lekoacutew hipotensyjnych
Nifedypina isradypina i felodypina w zasadzie nie wpływają na
stężenie CsA
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Leki przeciwgrzybiczne
Ketokenazol flukonazol itrakonazol vorikonazol istotnie
zwiększają stężenie CsA Szczegoacutelnie silna interakcja występuje z
ketokenazolem (konieczność redukcji dawki CsA o 80)
Interakcja pomiędzy ketokenazolem a blokerami receptora
histaminowego ndash skuteczne wchłanianie ketokenazolu wymaga
kwasu żołądkowego dodanie antagonisty receptora histaminowego
H2 wpłynie na stężenie CsA
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Antybiotyki
Erytromycyna znacznie zwiększa stężenie Podobnie chociaż z
mniejszym nasileniem działają inne makrolidy ndash klarytromycyna
josamycyna Wyjątkiem jest azytromycyna
Doxycyklina Gentamycyna tobramycyna ticarcylina
ciprofloksacyna
Leki antyretrowirusowe
Część lekoacutew zwłaszcza inhibitory proteaz potencjalnie hamuje cytochrom
P-450 Najsilniej działającym w tym zakresie lekiem jest Ritonawir
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Inne leki
bull Amiodaron karwedilol allopurinol bromokryptyna chlorochina
sok grejpfrutowy diuretyki warfaryna statyny allopurinol
bromokryptyna amiodaron doustne leki antykoncepcyjne
androgeny
bull Metoklopramid i sok grejpfrutowy zwiększają wchłanianie CsA
bull Sok grejpfrutowy hamuje P-glikoproteinę (transporter leku z
enterocyta do światła jelita) frakcję leku absorbowanego
bull pożywienie wysokotłuszczowe zwiększa klirens
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi może zwiększać
toksyczność natomiast zwiększenie obniżać
bull Wysokie dawki alkoholu podnoszą stężenie CsA
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Leki zwiększające nefrotoksyczność CsA
Każdy potencjalnie nefrotoksyczny lek - ostrożnie bo
naczynioskurczowe działanie CsA wzmacnia inne mechanizmy
nefrotoksyczne
amfoterycyna aminoglikozydy NLPZ IEK i ARB
Zwiększenie karcinogenności Csa
wysokie dawki kumulacyjne PUVA
Radioterapia
dodatkowe leki IS (MTX)
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Rejestracja
bull CsA w łuszczycy ndash umiarkowana i ciężka
uwaga na nadciśnienie i hiperlipidemię ndash ryzyko CV
(częściej zespoacuteł metaboliczny)
dawka zalecana w piśmiennictwie ndash 25mgkgd w 2 dawkach
podzielonych jeśli po miesiącu nie ma poprawy - 5mg jeśli po 6
tygodniach nie ma poprawy ndash przerwać leczenie
terapia przerywana interwencyjna naprzemienna ciągła rescue
bull CsA w atopowym zapaleniu skoacutery ndash tylko najcięższe postacie
nie reagujące na leczenie konwencjonalne dawki jw
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Łuszczyca Kamata M Et al CsA inhibits production of IL-12 and IL23 by the human
monocyte cell line Clinical and Experimental Dermatology 2014
bull możliwy mechanizm terapeutycznej skuteczności CsA w
łuszczycy
Schmitt J et al Efficacy and safety of systematic treatments for moderate-to-
severe psoriasis meta-analysis of randomized trials British Journal of
Dermatology 2014
bull 10 (z 48) badań
bull w 2 CsA skuteczniejsza niż placebo
bull wyższe dawki (5mgkgd) skuteczniejsze niż niskie
bull head-to-head trials ndash CsA skuteczniejsza niż etretynat MTX 7-
5mg podobna jak MTX 15mg
bull CsA+ dieta skuteczniejsza u otyłych niż sama CsA
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Łuszczyca Nast A et al Which antipsoriatic drug has the fastest onset of action
systematic review on the rapidity of the onset of action Journal of Investigative
Dermatology 2013
TOA (Time until the Onset of Action) mierzony średnim czasem
gdy 25 pacjentoacutew osiąga 75 poprawę PASI (psoriasis area
and severity index)
dla CsA 6 tygodni (niskie dawki MTX 99 leki biologiczne -
infliximab 35 ustekinumab 5 tygodni adalimumab 46
enteracept 66-99 tygodni)
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
J Dermatol 2016 43 643-9
Algorithm to select optimal systemic anti-psoriatic drugs in relation with patients
Psoriasis Area and Severity Index score for plaque psoriasis
Bae SH1 Yun SJ1 Lee JB1 Kim SJ1 Won YH1 Lee SC1
This study sought to develop a therapeutic algorithm for selecting the optimal systemic
drugs to treat moderate to severe psoriasis based on the patients Psoriasis Area Severity
Index (PASI) score Data from 191 patients undergoing treatment for plaque psoriasis were
retrospectively analyzed Pre- and post-treatment PASI scores were compared across
patients treated with acitretin of retinoic acid (RA n = 95) methotrexate (MTX n = 41) or
cyclosporin A (CsA n = 55) The PASI score improvement was examined at weeks 4
(primary end-point) and 12 (secondary end-point) MTX and CsA had a higher global
therapeutic efficacy with more patients exhibiting a marked improvement (ge75
improvement in PASI [PASI 75]) at week 12 with MTX (561 P = 0028)
and CsA (545 P = 0025) than RA (358) Multivariate analysis adjusting for
confounders produced consistent results (P = 0026) For patients with severe psoriasis
(PASI gt12) the PASI 75 response was higher with CsA (556) than RA (315) (P =
0023) at week 4 and higher with MTX (571 P = 0029) and CsA (615 P = 0017) than
RA (217) at week 12 Because RA is a standard systemic drug the RA group was divided
into two subgroups based on the PASI 50 response at week 12 Marked or moderate
improvement (PASI ge50) with RA was observed in patients with a pretreatment PASI score
less than 14
Thus oral RA is recommended as a first-line drug for patients with PASI of less than 14
and MTX or CsA are recommended for patients with PASI of 14 or more
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Br J Dermatol 2015173 910-21
Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy
Jacobs A1 Rosumeck S1 Nast A1
As a chronic disease psoriasis often requires long-term treatment Successful continuation of therapy
during a maintenance phase is therefore important A systematic review was performed on the efficacy
of psoriasis drugs during maintenance treatment in patients who had achieved sufficient treatment
success during the induction period Maintenance therapy is defined as treatment during the period after
successful induction therapy Inclusion criteria were prospective studies with systemic therapies
recommended by the 2009 European psoriasis guidelines (plus ustekinumab) and a study population
that had achieved a defined treatment response criterion after induction therapy within a period of
ge 6 months Maintenance studies on conventional treatments were identified for ciclosporin (CSA) only
(no studies investigating acitretin methotrexate or ustekinumab were found) Compared with
placebo CSA was shown to be effective in maintenance therapy yet CSA 1middot5 mg kg(-1) seems to be
insufficient to maintain disease control Based on the evidence it is uncertain whether there is any
difference between daily or intermittent treatment For biologics maintenance data were available for
adalimumab etanercept and infliximab No differences in 75 improvement in Psoriasis Area and
Severity Index (PASI 75) response were identified between adalimumab 40 mg once and twice a
month Continuous infliximab treatment was shown to be superior to as-needed treatment For
etanercept only observational postrandomized controlled trial data were available indicating a
maintained PASI 75 response in approximately three-quarters of patients during long-term treatment
Only limited evidence is available for a conclusion on how patients with an adequate response
should be optimally treated during the maintenance period A clear ranking of the available
treatments is not yet possible
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Int J Immunopathol Pharmacol 2010 23 1143-52
Psoriasis relapse evaluation with week-end cyclosporine A treatment results of a randomized double-
blind multicenter study
Colombo D1 Cassano N Altomare G Giannetti A Vena GA
CsA effectively controls psoriasis however its long-term continuous use is not recommended This study aims
to evaluate the efficacy and tolerability of week-end CsA microemulsion for the reduction of relapse rate in
patients with chronic plaque psoriasis who had achieved clinical remission following continuous CsA therapy
The PREWENT (Psoriasis Relapse Evaluation with Week-End Neoral Treatment) study was a 24 week
randomized double-blind multicenter study carried out in 22 Italian hospital or University Dermatology
units CsA was discontinued for 8 days previous to the patients being randomized to oral CsA 5 mgkgday or
placebo for two consecutive daysweek for a total period of 24 weeks The primary endpoint was clinical
success rate at week 24 defined as the proportion of patients with no clinical worsening (no relapse or a
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) lt 75 percent of pre-treatment PASI) A total of 162 patients were
randomized to CsA and 81 to placebo Clinical success rates at 24 weeks were 669 and 532 percent
with CsA and placebo respectively (p = 0072) Time to first relapse was significantly prolonged
with CsA versus placebo (p = 0023) and PASI was significantly lower from weeks 4 to 16 in CsA recipients
In patients with moderate-severe psoriasis the clinical success rate was significantly increased
with CsA compared to placebo (699 vs 463 p = 0011) and significantly lower increases in PASI were
observed from week 4 to week 24 (p lt 005 vs placebo) CsA was well tolerated with no differences in mean
blood creatinine or blood pressure between CsA and placebo recipients However the high withdrawal rate
(222 of randomized patients) which was not related to side effects may have led to an overestimation of
efficacy but the study had a good statistical power (88 greater than that observed in similar studies ie
80) Week-end CsA administration was shown to prolong safely and effectively the time to first relapse
in psoriasis patients
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Atopowe zapalenie skoacutery
Khattri S et al CsA in patients with atopic dermatitis modulates activated
inflammatory pathways and reverses epidermal pathology
J Allergy Clin Immunol 2014
zmiana ekspersji genoacutew cytokin Th2-Th22 i Th17 (IL-13 IL-22 CCL-17
S100As) modulacja hyperplazji naskoacuterka ndash CsA odwraca molekularny
fenotyp
Sibbald C et al Retrospective review of relapse after systemic CsA in children
with atopic dermatitis Pediatric Dermatology 2014
15 dzieci
dłuższe utrzymywanie (7-15 miesięcy) niskich dawek (28mgkgd)
zmniejsza ryzyko nawrotu u pacjentoacutew opornych na terapię miejscową
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Atopowe zapalenie skoacutery
Sang-Yoon J et al Combination of glucosamine and low-dose CsA for atopic
dermatitis treatment a randomized placebo-controlled double-blind paralle
clinical trial Dermatologic Therapy 2014
Redukcja dawek CsA (2mgkgd) ndash idealny sposoacuteb na
długoterminowe leczenie bez działań ubocznych
Glukozamina (25mgkgd) ndash składnik glikozaminoglikanoacutew
chrzastki
bull hamuje transglutaminazę (TGase) ndash efekt przeciwzapalny
bull hamuje NFκB
bull Zwiększa apoptozę aktywowanych limfocytoacutew T
Znaczna poprawa efektywności niskich dawek CsA (SCORAD)
serum CCL17 ndash potencjalny biomarker korelował z poprawa
kliniczną ndash użyteczna strategia
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
J Allergy Clin Immunol 2014 Feb133(2)429-38
Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis a systematic
review
Roekevisch E1 Spuls PI1 Kuester D2 Limpens J1 Schmitt J3
Many patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) require systemic immunomodulating
treatment to achieve adequate disease control
OBJECTIVE
We sought to systematically evaluate the efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-
severe AD
METHODS
A systematic literature search was performed in MEDLINE EMBASE and CENTRAL (until June
2012) RCTs evaluating systemic immunomodulating treatments for moderate-to-severe AD were
included
RESULTS
34 RCTs with 12 different systemic treatments (1653 pts) 14 trials consistently indicate that
cyclosporin A efficaciously improves clinical signs of AD Cyclosporin A is recommended as first-line
treatment for short-term use A second-line treatment option is azathioprine but efficacy is lower and
evidence is weaker Methotrexate can be considered a third-line treatment option Recommendations
are impossible for mycophenolate montelukast intravenous immunoglobulins and systemic
glucocorticosteroids because of limited evidence A meta-analysis was not performed because of a lack
of standardization in outcome measures
CONCLUSION
Although 12 different interventions for moderate-to-severe AD have been studied in 34 RCTs
strong recommendations are only possible for the short-term use of cyclosporin A Methodological
limitations in the majority of trials prevent evidence-based conclusions Large head-to-head trials
evaluating long-term treatments are required
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Ann Dermatol 2010 22 9-15
Haw S et al The Efficacy and Safety of Long-term Oral Cyclosporine Treatment for Patients with
Atopic Dermatitis
Steroids are used in conventional treatment of AD and they are very effective for improving the
symptoms but they also have several complications Many studies have reported that short-term use of
CsA is effective for severe AD as a substitute for steroid
OBJECTIVE
The purpose of this study was to investigate whether long-term CsA therapy is effective and safe for
treating AD
METHODS
We performed a retrospective study of the patients with AD and who were treated with CsA at Kyung
Hee Medical Center between January 2001 and February 2008 Among 147 patients 61
received CsA treatment for more than 6 months To evaluate the efficacy of CsA treatment the
objective SCORAD was checked for all 61 patients at every visit Extensive laboratory tests were
performed every two months to assess the safety of treatment
RESULTS
The mean duration of CsA treatment was 135+-84 months and the mean initial dose of CsA was
27+-09 mgkgday The mean objective SCORAD values significantly decreased from 341+-112 at
baseline to 114+-107 after 6-month of CsA treatment (plt005) A significant decline of the SCORAD
score was observed starting from 1-month of CsA treatment The mean duration of remission was
45+-29 months A total of 13 adverse events in 10 patients were recorded during the study period
One patient dropped out due to renal dysfunction Elevation of peripheral blood pressure was noted in 8
patients Three patients complained of gastrointestinal troubles and one patient had hypertrichosis but
the problems of these 4 patients were mild and easily treated
CONCLUSION
We suggest that long-term low-dose CsA treatment is safe and effective for patients who suffer
from AD
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
OFF LABEL
choroby niepoddające się konwencjonalnemu leczeniu
(ograniczanie steroidoacutew) brak badań z randomizacją ale szereg
case reports
bull piodermia zgorzelinowa (zasadnicze jest leczenie choroby
podstawowej) przy nieskuteczności tego leczenia ndash5mgkgd
bull pokrzywka przewlekła 12-16 tygodniowe kuracje 3-5mgkgd
bull wyprysk potnicowy ciężkie postaci
bull świerzbiączka guzkowa ndash lek drugiego rzutu
bull łysienie plackowate ndash hamowanie Th zmniejsza okołomieszkowy
naciek zapalny a także wydłuża fazę anagenu przyczyniając się
do odrostu włosoacutew
bull liszaj płaski
bull toksyczna nekroliza naskoacuterka
bull nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskoacuterka
bull fotodermatozy
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Ann Dermatol 2008 Dec20(4)172-8 doi 105021ad2008204172 Epub 2008 Dec 31
Treatment of Severe Alopecia Areata Combination Therapy Using Systemic Cyclosporine A with
Low Dose Corticosteroids
Lee D1 Oh DJ1 Kim JW2 Park SW2 Oh MK3 Sung HS1 Hwang SW1
Author information
Abstract
BACKGROUND
Combination therapy using cyclosporine A (CsA) together with low-dose corticosteroids has adequate
efficacy with little toxicity for the treatment of severe alopecia areata (AA)
OBJECTIVE
We wanted to evaluate the clinical efficacy of combination therapy using CsA with low-dose
corticosteroid for the treatment of severe AA and we also wanted to determine the safe therapeutic
concentration of CsA in the peripheral blood
METHODS
We treated 34 cases of severe AA with combination therapy for 24 weeks and we evaluated the efficacy
at 12 and 24 weeks We monitored the peripheral blood concentration of CsA to determine the
therapeutic range of CsA that has the fewest side effects
RESULTS
Of the patients 774 (n=24) and 226 (n=10) were classified in the responder and poor-responder
groups respectively The mean trough concentration of CsA was 951 and 1012 ngml in the
responder and poor-responder groups respectively For the patients with side effects associated
with CsA the mean CsA concentration was 1958 ngml
CONCLUSION
We found that combination therapy with systemic CsA and low-dose corticosteroids effectively treats
severe AA and this therapy results in a safe therapeutic concentration of CsA in the peripheral blood
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
J Dermatolog Treat 2016 27 247-50
Cyclosporine treatment of severe Hidradenitis suppurativa--A case series
Anderson MD1 Zauli S2 Bettoli V2 Boer J3 Jemec GB1
Hidradenitis suppurativa (HS) is an overlooked but common disease severely affecting both genders
HS is generally perceived as difficult to treat and although a number of treatments are available the
need for more effective treatment is apparent
OBJECTIVES
CsA has been suggested as an effective treatment in four smaller case series It was therefore decided to
review a larger series of cases reporting all outcomes in order to provide a less biased base for
evaluating the potential of CsA for use in HS
METHODS
An exploratory retrospective review of case notes was performed at 3 departments of dermatology with
a special interest in HS where HS had been treated with CsA in the period 2009-2012
RESULTS
In total 18 HS patients treated with CsA were identified and analysed and 50 reported some benefit
All patients had previously been treated with multiple various other modalities
LIMITATIONS
This is an exploratory retrospective review with a limited number of patients
CONCLUSIONS
This retrospective review found some effect of CsA in the recalcitrant cases studied mainly reported as
slight improvement This may be due to a number of factors which may have overestimated (eg
concommitant therapy) or underestimated (eg case selection of recalcitrant cases) the effect and
indicates the need for prospective evaluation of the claims The present data provide a basis for power
calculations in future studies investigating the potential for treating HS with CsA in a randomised
controlled trial
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Rozpoczęcie terapii CsA
bull wywiad (npl choroby nerek wątroby nadciśnienie stosowane
leki PUVA (ryzyko raka płaskonabłonkowego) przebyte
zakażenia (WZW tbc) nadużywanie alkoholu)
bull badanie przedmiotowe i laboratoryjne ndash wykluczenie nowotworoacutew
(w tym skoacutery) Tbc (przed leczeniem odczyn tuberkulinowy)
przewlekłych stanoacutew infekcyjnych
bull pomiar RR stężenie kreatyniny (eGFR) mocznika kwasu
moczowego
bull morfologia stężenie potasu magnezu bilirubiny i enzymoacutew
wątrobowych lipidogram badanie ogoacutelne moczu
bull monitorowanie tych badań w czasie terapii (RR kreatynina 2 4
6 8 tydzień potem co miesiąc pozostałe przed leczeniem i co
miesiąc
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Dawkowanie CsA
bull co 12h z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
(przyjmowanie przed posiłkiem daje wyższe poziomy leku) ndash
zawsze o tej samej porze
bull dawka uzależniona od masy ciała ndash mimo dużej lipofilności
możliwość ograniczenia dystrybucji u otyłych i objawy toksyczne
ndash DAWKUJEMY na masę należna (IIB) choć niektoacutere
rekomendacje zalecają dawkowanie na aktualną
bull Uwaga na preparaty ndash mogą się roacuteżnić biodostępnością
Sandimun Neoral Cyclaid Equoral
bull klirens jest wyższy u dzieci i niższy u kobiet (akumulacja w tłuszczu)
dłuższe odstępy są wymagane u starszych pacjentoacutew i w przypadku
choroacuteb wątroby
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Take-home message
bull CsA ndash wysokoefektywna (szybki początek działania) w leczeniu
wielu dermatoz ale objawy uboczne limitują jej szerokie
zastosowanie w dermatologii
bull Nefropatia cyklosporynowa jest zależna od dawki i występuje
niemal wyłącznie podczas przedłużonej ekspozycji na cyklosporynę
ilub przy dawkach przekraczających 50 mgkgdobę ponad 2 lata
bull Obecne zalecenia sugerują obniżenie dawki cyklosporyny jeśli
stężenie kreatyniny przekracza o gt30 wartości wyjściowe (nawet
jeśli pomimo wzrostu poziom kreatyniny pozostaje w granicach
normy laboratoryjnej) o 25-50 jeśli o 50 należy zmniejszyć o
50 na co najmniej 4 tygodnie potem odstawić
bull Zazwyczaj zmiany funkcji nerek maja charakter funkcjonalny i są w
pełni odwracalne dzięki redukcji dawki cyklosporyny lub odstawieniu
leku
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
Take-home message
bull Terapia pulsowa redukuje ryzyko nefropatii Terapię ciągłą
długoterminową powinno się stosować jedynie w wybranych
przypadkach ciężkiej łuszczycy
bull Czynniki ryzyka rozwoju nefropatii cyklosporynowej to nadciśnienie
zaawansowany wiek stany zapalne nerek zaburzenia we
wchłanianiu cyklosporyny roacutewnocześnie przyjmowane leki
bull Dawka cyklosporyny może przekraczać 50 mgkgdobę tylko w
wyjątkowych przypadkach
bull Przestrzeganie zasad monitorowania funkcji nerek i nadciśnienia
pozwala na kontrolowanie i ograniczanie ryzyka nefropatii
cyklosporynowej
