Cyto Coeur

7/24/2019 Cyto Coeur

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Histologie et cytologie du cur normalet pathologique

P. Fornes

Le cur assure une fonction de pompe qui est la rsultante des activits coordonnes des tissus spcialissqui le composent. Ainsi, le dbit cardiaque dpend de la force contractile du muscle et de sa capacit derelaxation, ainsi que des activits lectriques intrinsque et extrinsque du cur. Il faut ajouterlimportance du flux sanguin coronaire, des appareils valvulaires et du pricarde. Nous examinons cesdiffrents constituants tissulaires du cur, certains systmes molculaires cellulaires, ainsi que les lsionsresponsables des principales cardiopathies. Le muscle cardiaque (myocarde) est constitu dune part decardiomyocytes, cellules musculaires stries diffrentes des cellules squelettiques, et dautre part delespace interstitiel. Les systmes de jonctions intercellulaires et la charpente conjonctive maintiennent lacohsion et le synchronisme des cellules pendant les phases de contraction et de relaxation. Lecytoplasme du cardiomyocyte est occup par les myofibrilles, constitues de myofilaments fins dactinequi glissent sur les myofilaments pais de myosine pendant la phase de contraction. De nombreusesautres molcules, dont la connaissance a bnfici des tudes gntiques sur les cardiomyopathies,

jouent un rle majeur dans la contraction musculaire et sa rgulation.

2006Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Histologie ; Microscopie lectronique ; Biologie molculaire ; Cardiomyopathie ; Biopsie

Plan

Introduction 1

Myocarde 1Cardiomyocytes 1Charpente conjonctive 7

Endocarde Pricarde 7

Appareils valvulaires 8

Vascularisation du cur 10

Innervation du cur 10

Biopsie endomyocardique (BEM) 11

Conclusion 12

IntroductionLe cur assure une fonction de pompe qui est la rsultante

des activits coordonnes des tissus spcialiss qui le compo-sent. Ainsi, le dbit cardiaque, produit du volume djectionsystolique par la frquence cardiaque, dpend respectivement dela force contractile du muscle et de sa capacit de relaxation,ainsi que des activits lectriques intrinsque et extrinsque ducur. Il faut ajouter limportance du flux sanguin coronaire, desappareils valvulaires et du pricarde. La connaissance desconstituants histologiques du cur, tant lchellemicroscopi-que que molculaire, est importante pour la comprhension dela physiopathologie des cardiopathies, ainsi que pour le dve-loppement des moyens diagnostiques et thrapeutiques. En

particulier, les progrs rcents de la biologie molculaire ontouvert la voie la connaissance de la physiopathologie et de lagntique des cardiomyopathies [1] et des maladies des canauxioniques arythmognes. Ces dernires ne saccompagnent pas

danomalies morphologiques cardiaques, et sortent du cadre dece chapitre. Nous examinons les diffrents constituants tissulai-res du cur, leurs fonctions, ainsi que les lsions responsablesdes principales cardiopathies.

Myocarde

Le muscle cardiaque (myocarde) est constitu dune part decardiomyocytes, cellules musculaires stries spcialises, diff-rentes des cellules musculaires squelettiques, et dautre part delespace interstitiel. Les cardiomyocytes occupent environ 75 %du volume myocardique, mais reprsentent seulement approxi-mativement un tiers des cellules du myocarde [2].

CardiomyocytesOrganisation architecturale

Dans les ventricules, les cardiomyocytes sont rpartis en troiscouches : une couche superficielle (sous-picardique), unecouche centrale (mdiomurale) et une couche profonde (sous-endocardique) [2, 3]. La contraction des ventricules dbute dansla couche sous-endocardique, attirant lapex vers la base ; lacouche mdiomurale, plus dveloppe dans le ventriculegauche, constricte le ventricule du fait de lorientation transver-sale des cellules ; la contraction des cellules de la couche sous-picardique, orientations obliques entre la base et lapex, creun mouvement destin la vidange systolique finale [2]. Cettearchitecture stratifie joue aussi un rle dans le contrle descontraintes et de la tension paritale [2]. Dans les oreillettes, les

cellules ont des orientations circonfrentielles et longitudinales.La contraction des cellules en systole atriale attire les ventriculesvers la base, surtout droite [4]. Dans chacune des couches, oles cardiomyocytes ont donc une orientation spcifique, les

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systmes de jonctions intercellulaires et la charpente conjonc-tive maintiennent la cohsion et le synchronisme des cellulespendant les phases de contraction et de relaxation.

CytologieLes cardiomyocytes sont des cellules allonges le plus souvent

mononucles. Deux 10 % des cellules ont deux noyaux. Lenoyau ovode, mononuclol, est situ au centre du cytoplasme,et orient le long du grand axe de la cellule (Fig. 1). Une bi-,voire ttraplodie, peut tre observe dans le cur normal [5].Elle est frquente dans le cur hypertrophique, donnant aunoyau une forme irrgulire avec hyperchromatisme. Lescardiomyocytes ventriculaires mesurent en moyenne 15 m dediamtre et 100 m de long. Ils sont bifurqus leurs extrmi-ts, o ils tablissent entre eux des systmes d e jonction,dnomms stries scalariformes en raison de leur aspect en marche descalier d lalternance de segments transversauxet longitudinaux par rapport laxe du cardiomyocyte. Lessegments transversaux de ces jonctions cellulaires sont appelsdisques intercalaires [6]. Ce terme est en fait couramment utiliscomme synonyme de strie scalariforme. Ce systme de jonctionintercellulaire cre un rseau tridimensionnel complexe. Lecytoplasme du cardiomyocyte (sarcoplasme) est presque enti-rement occup par les myofibrilles, sauf autour du noyaucentral. Encoupe longitudinale, les myofibrilles prsentent unestriation transversale, due lalternance de bandes sombres etde bandes claires, dnommes respectivement bandes A (aniso-trope) et bandes I (isotrope), en raison de la birfringence enlumire polarise (Fig. 2). Au repos, les bandes A mesurent1,5 nm de long, et les bandes I, 0,8 nm. La bande A garde unelongueur constante pendant les phases de contraction etrelaxation, tandis que la bande I a sa longueur maximale enphase dtirement, une longueur intermdiaire en phase derepos, et minimale en phase de contraction. Chaque bande A

comprend une zone mdiane plus claire, la strie de Hensen(strie H), elle-mme parcourue par une ligne sombre, la strie M(Mittelscheibe). Chaque bande I est subdivise en deux partiespar une strie trs dense, le disque Z (Zwischenscheibe). Lesegment de myofibrille entre deux disques Z constitue unsarcomre. Le sarcomre est lunit structurale et fonctionnelledu myocarde. Une myofibrille est donc constitue de la juxta-position bout bout de sarcomres. Les sarcomres de toutes lesmyofibrilles adjacentes sont situs au mme niveau, ce quiexplique que la striation est vue en microscopie optique (Fig. 1).La membrane sarcoplasmique repose sur une lame basale,lensemble formant le sarcolemme. Le sarcolemme prsente saface interne des paississements rgulirement espacs, enregard des disques Z, dnomms costamres.

La rgion prinuclaire contient de nombreuses mitochon-

dries, lappareil de Golgi, des lysosomes, du glycogne, deslipides et un pigment, la lipofuchsine. Ce pigment, qui aug-mente avec lge, provient de rsidus de la digestion lysoso-male [7] . Des mitochondries sont aussi prsentes entre les

myofibrilles ainsi que de trs nombreuses gouttelettes lipidiques.Ces lipides constituent une source dnergie partir de loxyda-tion des acides gras.

Les myofibrilles sont constitues de deux types de myofila-ments, des myofilaments fins et des myofilaments pais. Lesdeux types de myofilaments sont parallles au grand axe de lamyofibrille. Les myofilaments pais occupent toute la longueurdes bandes A. Le disque M correspond au renflement mdiandes filaments pais. Dans le segment H, seuls sont prsents lesfilaments pais. Les myofilaments fins sont situs au niveau desbandes I et dans les parties latrales des bandes A. Pendant laphase de contraction, les filaments fins glissent sur les filamentspais, rapprochant les disques Z, et rduisant ainsi la longueurdu sarcomre. En phase de relaxation, les filaments fins,pntrant dans la bande A, ne se touchent pas au niveau de

la ligne M, laissant un espace qui dtermine la largeur de labande H. Ceci explique pourquoi la bande H est large en phasedtirement, de taille intermdiaire au repos, et courte quand lemuscle est contract[2].

Au niveau des stries scalariformes, les segments transversaux(disques intercalaires) se situent en regard des disques Z descardiomyocytes adjacents, tandis que les segments longitudi-naux ont la longueur dun ou deux sarcomres. On distinguetrois types de jonctions cellulaires au niveau des stries scalari-formes : les desmosomes (macula adherens) et zonula (fascia)adherens, au niveau des segments transversaux ; les jonctionscommunicantes (nexus ou gap junctions), au niveau des seg-ments longitudinaux. Ces dernires transmettent, partir descellules de Purkinje, lexcitation dune cellule lautre, et parconsquent synchronisent la contraction musculaire[ 2]. Danscertaines pathologies telles quun infarctus cicatris, le nombre,la taille et la structure de ces gap junctions peuvent tre altrs,ce qui favorise les arythmies [ 2]. Des amas de mitochondriessont prsents proximit des jonctions intercellulaires, refltantleurs rles dans le transport du calcium et la productionnergtique de la cellule.

Le systme des tubules T (transverses), form dinvaginationsdu sarcolemme, beaucoup plus larges que dans le muscle strisquelettique, est situ au niveau des disques Z. Le rticulumsarcoplasmique lisse, associ aux tubules T, est form de tubuleslongitudinaux (tubules L) anastomoss en un rseau maillesirrgulires, stendant sous le sarcolemme et entre les myofi-brilles sur une distance dun, voire plusieurs sarcomres. Chaquetubule T est gnralement associ un seul tubule longitudinal,

lensemble constituant une dyade. ce niveau, la dpolarisationde la membrane cytoplasmique amne le rticulum sarcoplas-mique librer son calcium dans le sarcoplasme, ce qui dclen-che la contraction des sarcomres.

Figure 1. Cardiomyocytes du ventricule gauche. Les striations cellulai-res sont bien visibles. Des capillaires sont prsents entre les cellules. Desdpts de lipofuchsine sont visibles dans des cellules. Grossissementdorigine 1 000 ; coloration : hmatoxyline-osine-safran.

MyBP-C

Bande I Bande AStrie Ztrie Z Sarcomre

Figure 2. Schma de myofibrille montrant lagencement des filamentsde myosine et dactine formant les bandes A et claires I. MyBP-C : protineC de liaison la myosine.

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Architecture molculaire du sarcomre

La contraction musculaire, aussi bien des cardiomyocytes quedes cellules musculaires stries squelettiques, rsulte du glisse-ment des filaments fins constitus dactine, le long des fila-ments pais de myosine. Dautres molcules prsentes dans lessarcomres jouent un rle majeur dans la contraction muscu-laire. La connaissance de ces molcules a bnfici des tudesgntiques sur les cardiomyopathies [1]. Les molcules entrantdans la composition des sarcomres sont la myosine, la myo-msine, la protine C cardiaque de liaison la myosine, lactine,les troponines I, C et T, la tropomyosine et la tropomoduline.

Myosine

Les filaments pais occupant toute la longueur des bandes Asont constitus de lassemblage rgulier de molcules demyosine. Chaque molcule de myosine est forme de deuxchanes lourdes identiques et de deux paires de chanes lgres,dites rgulatrices et essentielles (Fig. 3). Les deux chanes lourdesde la myosine, accoles lune lautre, sont constitues dune

longue queue formant un axe torsad et dun ple globulaire.La partie distale des ttes de myosine possde deux sites defixation, lun pour ladnosine triphosphate (ATP) et lautrepour lactine. La tte de myosine possde une activit ATPasiqueactive au contact de lactine.

Myomsine et protine C cardiaque de liaison la myosine

La myomsine (protine M ou titin-related protein) et laprotine C cardiaque de liaison la myosine sont localises auniveau de la bande M, et auraient pour rle de relier lesfilaments pais entre eux et la titine.

Complexe actine, tropomyosine et troponines I, C et T

Les myofilaments fins sont forms de lassociation dactine,de tropomyosine et de troponines I, C et T (Fig. 4) [8]. Lactine

est une molcule polypeptidique de forme globulaire. Lapolymrisation des monomres dactine se fait sous une formefilamentaire. Les polymres dactine saccolent par deux pourformer une longue double hlice. Lextrmit libre des filamentsdactine estcoiffe par la tropomoduline.

La tropomyosine est un dimre filamenteux rigide de renfor-cement la surface de lactine.

Les troponines I, C et T forment un complexe dispos intervalles rguliers le long des filaments dactine, en regard dechaque tte de myosine. La troponine T est fixe la tropo-myosine ; la troponine C fixe le calcium ; la troponine Isoppose linteraction actine-myosine [8].

Linflux lectrique entrane la dpolarisation du systme destubules T, qui libre le calcium du rticulum sarcoplasmiquevers les myofilaments. Le calcium se fixe la troponine,

modifiant sa configuration spatiale, et forant la tropomyosinevers la profondeur des filaments dactine. Ceci expose un site defixation pour la myosine. Lhydrolyse de lATP libre delnergie, et la tte de la myosine attire les filaments fins

dactine qui glissent sur la myosine. Ce processus de glissementcesse lorsque lATP est reconstitu et que les filaments sedtachent [2].

Molcules associes aux disques Z

Titine (ou connectine). Troisime plus abondante protinedu myocarde aprs la myosine et lactine, elle interconnecte lesbandes M et les disques Z. Cest un filament protique qui, danschaque demi-sarcomre, relie chaque filament pais au disque Z.Composant lastique , elle maintient lalignement des

filaments pais et oppose une rsistance ltirement excessifdu sarcomre, favorisant la compliance [2]. Elle est associe unsubstrat, la tlthonine (ou titin-cap ou TCAP). Le complexedisque Z, titine, tlthonine, est lui-mme associ uneprotine, la muscle LIM domain protein (MLP).-actinines.Les disques Z correspondent linterpntration,

sur une faible distance, des extrmits des filaments fins dedeux sarcomres contigus, grce lorganisation des filamentsda-actinine, dont il existe trois isoformes, les a-actinines 1, 2 et3.

Myognine 2 (calsarcin I). Elle est prsente dans le curadulte et les cellules musculaires stries squelettiques lentes.

Il ny a pas de nbuline dans le cur, mais une nebulin-related anchoring protein(NRAP) qui nest pas localise au niveau

des disques Z, mais au niveau des disques intercalaires.Lactinin-associated LIM protein (ALP) colocalise avec la-actinine 2 au niveau des disques Z dans le muscle squelettiqueest prsente au niveau des disques intercalaires du cur.

Chaneslgres

ExtrmitsCOOH

ExtrmitsNH2

Chanes lourdes

Queue :deux hlicesenroules

C

C

Structure tridimensionnelle des filaments pais

N

N

Tte Figure 3. Schmas montrant la structure dela myosine.

Calcium

Chane lourdede la myosine

TteQueue

Actine

ATP

Troponines T, C, I

Tropomyosine

Figure 4. Schmas montrant la structurede lactine et linteraction avecla myosine.

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Architecture molculaire du sarcolemme

Il existe au niveau du sarcolemme plusieurs complexesmolculaires : le complexe dystrophine/molcules associes ladystrophine, le complexe spectrine/anchorine, les molcules descavoles et le complexe molculaire des costamres. Seuls lescavoles et les costamres sont des structures morphologique-ment individualisables en microscopie lectronique[1].

Complexe dystrophine/molcules associes la dystrophine

Les principales molcules de ce complexe sont la dystrophine,la dystrobrvine, les sarcoglycanes a, b, c, d, la dysferline et lalaminine 2 [1]. La dystrophine est une grandeprotine localisesous la membrane sarcoplasmique. Par son extrmit COOH,elle est en relation avec le complexe des dystroglycanes de lamembrane plasmique et avec le milieu extracellulaire. Par sonextrmit NH2, la protine est en relation avec le sarcomre auniveau du disque Z, via lactine F. La dystrophine a un rlestructurel dans la stabilisation de la membrane plasmique etprobablement un rle fonctionnel dans la transduction delnergie produite par le cardiomyocyte. Les mutations saccom-pagnent de perte de lintgrit de la membrane sarcoplasmique.

Le sarcoglycane est une protine du complexe dystrophin-associated-glycoproteinau niveau de la membrane plasmique quisert lui-mme de lien entre lactine cytosquelettique et la

matrice extracellulaire.Complexe molculaire des costamres

Les costamres servent attacher les filaments intracellulairesda-actinine et dactine non sarcomrique, aux protines de lamatrice extracellulaire, en particulier la fibronectine, parlintermdiaire, entre autres, de la vinculine, de la mtavincu-line (isoforme de la vinculine par pissage alternatif, spcifiquedu cur et du muscle lisse) et de lintgrine a5b1 [1] . Lavinculine et la mtavinculine sont aussi des composants desfascia adherens localiss dans les disques intercalaires. Lamtavinculine tablit des liens entre le sarcomre et la mem-brane plasmique.

Complexe spectrine/anchorine

Il a pour fonction dancrer les filaments intermdiaires dedesmine sur le sarcolemme.

Cavoles

Les cavoles des cardiomyocytes contiennent la cavoline 3.

Architecture molculaire du systme T/REL

La membrane cytoplasmique qui sest invagine au niveaudes tubules T contient des canaux calcium-rcepteurs ladihydropyridine, ainsi que les molcules associes aux costam-res : vinculine, taline, intgrine, les molcules du complexedystrophine/molcules associes la dystrophine et des mol-cules de la matrice extracellulaire : le collagne IV, la fibronec-tine et la laminine.

La membrane des citernes terminales du rticulum endoplas-mique lisse associes aux tubules T renferme du phospholam-

ban et des canaux calcium-rcepteurs de la ryanodine.

Architecture molculaire des disques intercalaires

Les systmes de jonction comprennent des desmosomes enrapport avec les filaments intermdiaires de desmine, des fasciaadherens en rapport avec les microfilaments dactine et des gap

junctions.

Desmosomes

Il faut diffrencier les molcules transmembranaires desmolcules des plaques. Les premires appartiennent la familledes cadhrines desmosomales reprsentes par la desmogline2 et la desmocolline 2. Les secondes appartiennent plusieursfamilles : la plakoglobine et la plakophiline 2 appartiennent lafamille Armadillo, tandis que la desmoplakine I appartient la

famille des plakines.Le gne codant le rcepteur cardiaque la ryanodine induitla libration de calcium dans le sarcoplasme partir du rticu-lum sarcoplasmique.

Fascia adherens

Il faut aussi diffrencier les molcules transmembranaires desmolcules des plaques. Les premires appartiennent la familledes cadhrines reprsentes par des molcules de N cadhrine ;les secondes appartiennent plusieurs familles : la plakoglobine(ou c-catnine) et la b-catnine appartiennent la familleArmadillo ; la-catnine nappartient pas la famille Armadillo.Les fascia adherens du cur contiennent aussi de la vinculine,de la mtavinculine, la NRAP et de lALP.

Gap junctions

Elles contiennent les connexines Cx 43, Cx 45 et Cx 40.

Molcules des filaments intermdiaires

Les filaments intermdiaires des cardiomyocytes, comme ceuxdes cellules musculaires stries squelettiques, sont constitusprincipalement de desmine et de vimentine. Les immunomar-quages ont montr que les filaments de desmine taientdisposs de faon circulaire autour des disques Z, en long entreles disques Z, le long des myofibrilles, et latralement vers lescomplexes spectrine/anchorine du sarcolemme dune part etlenveloppe nuclaire dautre part. La desmine est une protineessentielle des filaments intermdiaires. Elle tablit desconnexions entre la membrane plasmique, la membrane

nuclaire et le sarcomre au niveau du disque Z. Il faut enrapprocher les lamines A et C qui sont des molcules delenveloppe nuclaire, au niveau de la face interne (la lamina),et qui pourraient jouer un rle dans lintgrit du noyau.

Caractristiques nergtiques des cardiomyocytes

Lquipement enzymatique des cardiomyocytes est proche decelui des cellules musculaires stries squelettiques de type I. Lemyocarde ventriculaire est mieux pourvu que le tissu nodal etle muscle atrial en enzymes mitochondriales impliques dans lecycle de Krebs et la chane respiratoire. Il en rsulte de meilleu-res capacits nergtiques, grce la dgradation arobie desacides gras et du glucose, et la phosphorylation oxydative,gnratrice dATP [2].

Cette dpendance lgard dun mtabolisme arobie rend les

myocytes ventriculaires particulirement sensibles lhypoxie.Les enzymes de la glycolyse, des voies de la noglycogense etde la glycognolyse sont plus actives dans le tissu nodal et deconduction.

Biologie molculaire des cardiomyopathies

La connaissance de la structure molculaire du cardiomyocytea bnfici des tudes gntiques sur les cardiomyopathies [1, 9,10]: cardiomyopathies hypertrophiques (CMH), certaines cardio-myopathies dilates (CMD), cardiomyopathie arythmogne duventricule droit (CAVD) et cardiomyopathies restrictives (CMR).Les aspects cliniques, les caractristiques molculaires desmutations gntiques et la prise en charge des patients et deleur famille sont dtaills dans un autre chapitre. Quelquespoints sont rappels ici. Les molcules en cause dans les CMH,

CMD, CAVD et CMR sont, soit des molcules des sarcomres,comme dans les CMH, soit des molcules associes aux disquesZ, soit des molcules du sarcolemme, soit des molcules desdyades, soit des molcules des disques intercalaires, soit desmolcules des filaments intermdiaires [1] . La distributiontissulaire de ces molcules dans lorganisme explique souvent lephnotype clinique observ. Un mme gne peut tre impliqudans des maladies de phnotypes cliniques diffrents, mais alorsles mutations sont aussi diffrentes [1, 9-11]. Par exemple, unemutation du gne de la troponineI peut conduire une CMH,ou une CMD ou une CMR. Des mutations des gnes de latropomyosine, de la troponine T, de la titine et de la chanelourde b de la myosine, de la-actine cardiaque peuventconduire des CMH ou des CMD [1]. Lactine est implique la fois dans des CMH, des CMD et des myopathies, les nemalin

myopathies et les actin myopathies.La CMH primitive est une maladie gntique monogniqueautosomique dominante, relativement frquente, avec uneprvalence estime 1/500 chez le sujet jeune [1, 9-11]. La


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mortalit cardiaque globale est denviron 1-2 % par an. Macro-

scopiquement, le ventricule gauche prsente une hypertrophiesans dilatation. Cette hypertrophie est le plus souvent asym-trique, avec une prdominance septale (Fig. 5), et peut saccom-pagner, dans sa forme dite obstructive, dune rduction de lachambre de chasse du ventricule gauche. La forme obstructivereprsente 25 % des CMH. Le ventricule droit est le plussouvent aussi atteint. Histologiquement, les cardiomyocytessont hypertrophis et dsorganiss, avec une perte du parall-lisme des myofibrilles (Fig. 6). Il sy associe une fibrose et desanomalies de certaines artres coronaires intramyocardiquescaractrises par des paississements irrguliers de leur paroi(Fig. 7). Les CMH sont presque toutes la consquence demutations dans les gnes codant pour des molcules dessarcomres exprimes exclusivement dans le cur. Dix gnes dusarcomre ont t impliqus dans ces CMH, et plus de

170 mutations diffrentes ont t rapportes [ 1 , 9 - 1 1 ]

. Cesmutations portent sur les gnes codant la chane lourdebde lamyosine, les chanes lgres rgulatrice et essentielle,la protineC de liaison la myosine, la-actine cardiaque, les troponines T,

C, I, la-tropomyosine, la titine et la chane lourde a de lamyosine. Les mutations les plus frquentes intressent la chanelourde b de la myosine, la protine C de liaison la myosine,et la troponine T, lensemble reprsentant les deux tiers desCMH. Certaines corrlations entre le gnotype et le phnotypeont t rapportes [1, 9-11]. ces dix gnes, il faut ajouter lesmutations du gne de la sous-unit c de la protine kinase Kresponsable de lassociation dune CMH et dun syndrome deWolff-Parkinson-White. La molcule est implique dans la

rgulation du mtabolisme glycognique, ce qui explique quedes mutations dans ce gne sont galement responsables dunemaladie de surcharge glycognique, complique de prexcitationventriculaire et danomalies de la conduction. Cette forme deCMH ne prsente pas de dsorganisation architecturalemyocytaire.

Dans la CMH, lhypertrophie ventriculaire gauche, parhypertrophie des cardiomyocytes, nest pas la manifestationpremire de la maladie, mais se dveloppe comme un phno-mne compensatoire rsultant du dysfonctionnement dusarcomre.

Les CMD familiales reprsentent 25 % de lensemble desCMD, qui par ailleurs peuvent tre dorigine virale, immunolo-gique, toxique ou mtabolique [12]. Les CMD reprsentent ladeuxime cause dinsuffisance cardiaque aprs la cardiopathie

ischmique, et la premire indication de transplantationcardiaque. Macroscopiquement, le diamtre du ventriculegauche est augment, alors que ses parois apparaissent dpais-seur normale. En fait, il existe aussi une hypertrophie ventricu-laire expliquant laugmentation souvent importante du poids ducur. Histologiquement, les cardiomyocytes sont hypertrophis,mais de tailles irrgulires. Il sy associe une fibrose. Les CMDpeuvent tre la consquence danomalies sur les gnes codantpour les molcules du sarcomre, des disques Z, telles que latlthonine, la MLP ou la titine, du sarcolemme, mais la CMDest surtout considre comme une maladie du cytosquelette [11,12]. Une partie de ces molcules est exprime dans le musclestri squelettique, ce qui explique quune myopathie priphri-que peut tre associe la cardiopathie. Par exemple, desmutations sur des gnes codant pour des molcules du com-plexe dystrophine/molcules associes la dystrophine ont tdcrites dans des CMD associes une myopathie priphrique type de dystrophie musculaire : le gne de la dystrophine,responsable de la dystrophie de Duchenne, de la dystrophie deBecker et de la cardiomyopathie dilate lie lX ; les gnescodant pour les sarcoglycanes b, c, d responsables des dystro-phies musculaires des ceintures ; le gne de la dystrobrvine.

En consquence, il faut rechercher une atteinte cardiaque dansce type de myopathie, et inversement rechercher une faiblessemusculaire infraclinique dans une cardiomyopathie dilatedtiologie indtermine. Des mutations sur le gne codant pourla mtavinculine ont t rapportes. Des mutations dans le gneLMNA codant pour les lamines A/C provoquent une CMD avectroubles de la conduction qui souvent prcdent la dfaillancecardiaque. Ces mutations pourraient conduire une instabilitnuclaire et une mort cellulaire. Les lamines A/C sont aussi

impliques dans la dystrophie dEmery-Dreifuss. Lmerine, quiest aussi une molcule de lenveloppe nuclaire, est impliquedans des dystrophies dEmery-Dreifuss lies au sexe.

Les CMR familiales sont les plus rares des cardiomyopathiesfamiliales. Une mutation sur le gne codant pour la troponineI cardiaque a t rapporte, ainsi quune mutation portant surle gne codant pour la desmine [1, 11].

Les CAVD familiales sont relativement rares, mais leurfrquence est probablement sous-estime, en raison de ladifficult dtablir des critres diagnostiques consensuels. Elles secaractrisent histologiquement par le remplacement des cardio-myocytes de la paroi du ventricule droit par des adipocytes etde la fibrose (Fig. 8) [13-15]. Le ventricule gauche peut aussi treatteint. Les manifestations cardiaques peuvent tre isoles ouassocies dautres manifestations. On distingue ainsi les CAVD

non syndromiques, transmission autosomique dominante, desCAVD syndromiques transmission autosomique rcessive [13-15]. Des mutations sur le gne codant pour le rcepteur cardia-que la ryanodine sont responsables de la CAVD de type 2. Le

Figure 5. Cardiomyopathie hypertrophique primitive dans sa formeasymtrique. Coupe transversale du myocarde montrant lhypertrophieprdominant au niveau du septum. Un foyer de fibrose cicatricielle estvisible.

Figure 6. Cardiomyopathie hypertrophique primitive. Dsorganisationarchitecturale des cardiomyocytes et fibrose interstitielle. Grossissementdorigine 400 ; coloration : hmatoxyline-osine-safran.

Figure 7. Cardiomyopathie hypertrophique primitive. paississementdune artre intramyocardique. Grossissement dorigine 400 ; colora-tion : hmatoxyline-osine-safran.


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gne codant le rcepteur cardiaque la ryanodine induit lalibration de calcium dans le sarcoplasme partir du rticulumsarcoplasmique. Les mutations pourraient conduire uneanomalie de lhomostasie calcique et favoriser la mort cellu-laire. Ce gne est par ailleurs responsable dune autre affection,la tachycardie ventriculaire polymorphe catcholergique.

Des mutations sur les gnes codant pour la desmoplakine etla plakoglobine, prsentes la fois dans les desmosomes et lesfascia adherens, ont t rapportes dans les CAVD non syndro-miques et syndromiques. La forme syndromique la plus connueest la maladie de Naxos, caractrise par lassociation duneCAVD, dune kratose palmoplantaire et de cheveux crpus. Cesmutations pourraient provoquer la rupture des jonctionsintercellulaires et conduire la mort cellulaire.

Cardiomyocytes non contractiles

Le systme de conduction est form de cardiomyocytes noncontractiles, appels cellules cardionectrices. On distingue lescellules nodales constituant le nud sinusal et le nud auricu-loventriculaire, les cellules du faisceau de His et de ses branches,et les cellules de Purkinje. Toutes ces cellules sont capables dese dpolariser spontanment, puis de transmettre cette onde dedpolarisation (potentiel daction) en aval dans le systme deconduction du cur jusquaux cardiomyocytes contractiles. L,le relais est pris par les gap junctions, qui assurent la transmis-sion entre les cardiomyocytes. Une gaine fibrolastique isole lescellules des nuds et du faisceau de His, des cardiomyocytesavoisinants.

Nud sinusal

Le nud sinusal est une structure ovode de 1 1,5 cm degrand axe sur 0,1 0,15 cm (Fig. 9). Les cellules nodales qui lecomposent ont 3 4 m de diamtre. Elles ne prsentent pasde stries scalariformes, ni de striation transversale. En microsco-pie lectronique, les myofibrilles sont rares, clairsemes etorientes sans ordre ; il ny a pas de tubules T et les cellules nesont unies que par des desmosomes. En revanche, de faoncaractristique, les cellules du nud sinusal prsentent de trsnombreux grains de glycogne et sont entoures dun tissuconjonctif trs riche en fibres de collagne tourbillonnantes eten vaisseaux sanguins (Fig. 10). Le nud est centr par lartrenodale. En priphrie du nud, il existe de nombreuses fibresdu systme nerveux autonome.

Nud auriculoventriculaire

Son aspecthistologique est sensiblement identique celui dunud sinusal (Fig. 11). Entre le nud sinusal et le nudauriculoventriculaire, il existe des faisceaux de cardiomyocytesauriculaires qui conduisent le potentiel daction de faon

prfrentielle, mais ces cardiomyocytes ne sont pas reconnais-sables morphologiquement des autres cardiomyocytes desoreillettes.

Figure 9. Nud sinusal centr par lartre nodale, la jonction entre laveine cave suprieure et lauricule droite. Grossissement dorigine 40 ;coloration : hmatoxyline-osine-safran.

Figure 10. Nud sinusal. Cellules nodales au sein du rseauconjonctif.Grossissement dorigine 400 ; coloration : trichrome de Masson.

Figure 11. Nud auriculoventriculaire. Cellules nodales au sein durseau conjonctif. Grossissement dorigine 400 ; coloration : trichromede Masson.

Figure 8. Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogne. Rempla-cement fibroadipeux du myocarde ventriculaire droit. Grossissementdorigine 40 ; coloration : trichrome de Masson.


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Faisceau de His

Les cellules du faisceau de His, situes dans le noyau fibreuxcentral, sont plus larges que les cellules nodales (Fig. 12). Lesmyofibrilles y sont clairsemes, mais bien organises, paralllesentre elles.

Cellules de Purkinje

Elles sont volumineuses avec un cytoplasme vacuolaire cause de sa forte teneur en glycogne. Les myofibrilles sontrares. Les cellules de Purkinje forment des amas pouvantcontenir jusqu six cellules la partie profonde de lendocardeau contact du myocarde. Les cellules de Purkinje sont bienvisibles aprs coloration par lacide priodique de Schiff (PAS) ouimmunomarquage par des anticorps antiprotine aB-cristalline.

Cardiomyocytes atriaux

Ils comprennent, en dehors des cellules cardionectrices deloreillette droite, les cardiomyocytes atriaux contractiles et lescardiomyocytes myoendocrines. Les cellules atriales contractilessont plus petites que les cellules ventriculaires, leurs noyauxsont plus petits, leurs tubules T sont moins dvelopps, et lesunits contractiles moins nombreuses.

Les cellules myoendocrines sont plus abondantes dansloreillette droite que dans loreillette gauche. Elles sontrelativement pauvres en matriel contractile, Golgi et rticulumendoplasmique granuleux, et prsentent de petites granulationsneuroendocrines de 0,3 0,4 m de diamtre autour du noyau(granules de Jamieson et Palade). Dans ces granulations, il existedeux polypeptides hormonaux : la cardiodilatine (myorelaxantvasodilatateur) et la cardionatrine (homostasie hydrosode),qui sont donc impliques dans la rgulation de la pressionartrielle. La cardionatrine, produite lorsque les fibres auriculai-res sont excessivement tires, inhibe la scrtion de rnine etdaldostrone, et par consquent augmente lexcrtion de leauet du sodium. Le nombre de granules diminue dans linsuffi-sance cardiaque, tandis que la concentration plasmatique deshormones augmente.

Charpente conjonctiveLa charpente conjonctive du cur, situe autour des orifices

valvulaires et dans la partie membraneuse de la cloison inter-ventriculaire, est constitue dun tissu conjonctif trs dense en

fibres de collagne. Elle se prolonge ensuite par un tissuconjonctif moins riche en fibres entre les faisceaux de cardio-myocytes, puis par le tissu conjonctif interfasciculaire etfinalement par un tissu conjonctif lche intrafasciculaire entreles cardiomyocytes (endomysium). Le tissu conjonctif formegalement les cordages. Le collagne maintient la gomtrie ducur, la cohsion des cardiomyocytes entre eux, empchant lesdistensions exagres et dformations pendant la phase deremplissage [16, 17]. Le ventricule droit contient plus de collagne

que le gauche. Les deux types principaux de collagne dans lecur sont les types I et III. Le collagne se rpartit en troiscomposants structuraux : des faisceaux qui relient les cardio-myocytes entre eux ; des faisceaux qui relient les cardiomyocy-tes aux capillaires, et des faisceaux qui encerclent de petitsgroupes de cardiomyocytes. Les fibres de collagne sattachent la membrane cellulaire prs des disques Z, par lintermdiairede la vinculine, de la taline et de la-actinine [16, 17]. Laccumu-lation de collagne et sa dgradation sont sous linfluence demdiateurs tels que langiotensine II, le b-transforming growthfactor(TGF), et des mtalloprotinases (collagnase, glatinase,et stromlysine) [17]. La fibrose est dfinie par laccumulationpathologique de collagne. On distingue la fibrose interstitielle,entre les myocytes, la fibrose cicatricielle (de remplacement) rparant un territoire de cardiomyocytes ncross, et la

fibrose privasculaire, autour de vaisseaux (Fig. 13). Les autrestypes de fibres sont reprsents par llastine, la fibronectine, lalaminine. La fibronectine forme un pont entre le cardiomyocyteet la matrice extracellulaire, jouant un rle dans la migrationcellulaire et la cicatrisation. La laminine est un importantconstituant du cell coatdes cardiomyocytes et des fibroblastes.Elle fixe le collagne, et joue un rle important dans ladhsioncellulaire, la migration, la croissance et la diffrenciation. Lesprotoglycanes sont le constituant principal de la matrice nonfibrillaire. Les cellules interstitielles sont reprsentes principa-lement par des fibroblastes, des adipocytes et des cellulesinflammatoires, principalement des macrophages, lymphocyteset mastocytes. Des travaux rcents suggrent la prsence decellules souches analogues aux cellules satellites du musclesquelettique dans le muscle cardiaque [18]. Les oreillettes

contiennent de nombreux adipocytes, le ventricule droit encontient moins et le ventricule gauche encore moins. Desvaisseaux sanguins artriels et veineux, lymphatiques, et desnerfs du systme nerveux autonome sympathique et parasym-pathique se distribuent dans cette charpente conjonctive.

Endocarde Pricarde

Lendocarde tapisse toutes les cavits cardiaques, ainsi que letissu conjonctif des valves et des cordages. Il est plus pais auniveau du cur gauche, et plus pais dans loreillette que dansle ventricule. Il est galement plus pais au niveau de lachambre de chasse que dans la chambre de remplissage.Lendocarde est compos de trois couches : lendothlium, une

couche sous-endothliale de fines fibres de collagne, et unecouche fibrolastique, la plus paisse, riche en fibres lastiquesassocies quelques fibres de collagne et des cellulesmusculaires lisses. La rgion sous-endocardique nest pasvascularise ; elle reoit le sang par imbibition partir descavits cardiaques.

Lpicarde, ou pricarde viscral, est form dun msothlium,comme les feuillets de la plvre et du pritoine, reposant sur untissu conjonctif collagnolastique, et dune couche de tissuadipeux, plus ou moins paisse, dans laquelle cheminent lesartres coronaires, dites picardiques, les veines coronaires et desfilets nerveux vgtatifs (Fig. 14). Lpicarde se rflchit auniveau des gros troncs artriels pour former le pricarde parital. sa face interne, il est galement tapiss dun msothlium. Lesdeux surfaces msothliales sont spares par un espace virtuel

et glissent lune contre lautre. Le msothlium du pricardeparital repose sur un tissu conjonctif dense, entour de tissuadipeux. Ce tissu conjonctif contient des nerfs, des vaisseaux etdes lymphatiques. Le pricarde a des fonctions mcaniques,

Figure 12. Tronc du faisceau de His et naissance de sa branche gauche.Grossissement dorigine 100 ; coloration : trichrome de Masson.


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favorisant la compliance myocardique et le remplissage, debarrire immunologique, et assure la stabilit du cur dans lethorax [19].

Appareils valvulaires

Les sigmodes aortiques et pulmonaires, ainsi que les feuilletset cordages des appareils mitral et tricuspide, sont bords surleurs deux faces par un endothlium. La composante principaledes feuillets valvulaires et des sigmodes est la fibrosa, constitue

de fibres de collagne organises et dune faible densit defibroblastes. Elle est spare de lendothlium par une lamelastique sur le versant ventriculaire des feuillets mitraux ettricuspides, appele ventricularis, et sur le versant artriel dessigmodes aortiques et pulmonaires, appele arterialis. Sur lesversants opposs, la fibrosa est recouverte dune matrice demucopolysaccharides alcianophiles, la spongiosa. Celle-ci est

spare de lendothlium par plusieurs couches de fibreslastiques formant lauricularis pour les valves auriculoventricu-laires et ventricularis pour les valves aortique et pulmonaire. Lessigmodes aortiques et pulmonaires et les feuillets auriculoven-

Figure 13. Myocarde ventriculaire gauche.

A.Rseau conjonctif normal. Grossissement dorigine 40 ; coloration : rouge Sirius.B.Fibrose interstitielle. Grossissement dorigine 40 ; coloration : rouge Sirius.C.Artre coronaire intramyocardique normale. Grossissement dorigine 40 ; coloration : rouge Sirius.D.Artre coronaire intramyocardique normale. Grossissement dorigine 40 ; coloration : rouge Sirius en lumire polarise.E.Fibrose priartrielle. Grossissement dorigine 40 ; coloration : rouge Sirius en lumire polarise.F.Fibrose cicatricielle postinfarctus dans un territoire sous-endocardique. Coloration : trichrome de Masson. Grossissement dorigine 40.


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triculaires sont donc constitus de quatre tuniques (Fig. 15). Lessigmodes aortiques et pulmonaires ne sont pas vascularises. Enrevanche, il est assez frquent dobserver de petits vaisseauxainsi que des petits lots dadipocytes et de muscle stri ou lisse la base des feuillets tricuspides et mitraux, se prolongeantparfois sur leur premier tiers. Il est noter que limportancerelative de la fibrosa et de la spongiosa varie dun segmentvalvulaire lautre depuis la base jusquau bord libre. Linter-

prtation des constatations anatomopathologiques doit donctenir compte du site examin (tiers proximal ou basal, tiersmoyen ou tiers distal). Les cordages sont forms dun centrecollagnique naissant de la fibrosa du feuillet valvulaire entourdune fine couche de spongiosa, elle-mme spare de lendo-thlium par un fin rseau lastique (Fig. 16) [20].

Les nodules dArantius et de Morgagni au niveau respective-ment des sigmodes aortiques et pulmonaires sont constitusdpaississements collagniques. Les lignes dapposition sontformes de plaques collagnolastiques.

Les lsions dgnratives de lappareil valvulaire aortique sontcaractrises par de la fibrose paississant les sigmodes, etremanie par des calcifications [20]. Ces lsions se compliquentde rtrcissement aortique qui se dveloppe le plus souvent chezle sujet de plus de 65 ans. Ces calcifications sont entoures de

novaisseaux et dun discret infiltrat inflammatoire mononu-cl, et sont souvent ulcres en surface et tapisses de dptstrombotiques. Plus ou moins volumineuses, elles occupent labase et la partie moyenne de la sigmode, jusqu la ligne

dapposition, tandis que le bord libre et les commissures sontrespects. Les symphyses commissurales envahies par de lafibrose calcifie sont au contraire trs vocatrices, sinonspcifiques, dune valvulopathie inflammatoire de type rhuma-

tismal un stade fibrocicatriciel. Il peut en revanche tredifficile de distinguer une symphyse commissurale dun raphde biscupidie calcifi. Mais dans ce cas, les autres commissuressont libres, non fusionnes. Dans les valvulopathies inflamma-toires chroniques, les sigmodes sont paissies, une fibrosedtruisant lorganisation des fibres de collagne de la fibrosa, eten partie la spongiosa, accompagne dune novascularisationprsente dans toute la valve, et dun infiltrat inflammatoiremononucl principalement lymphocytaire. En revanche, en casdendocardite, la population inflammatoire est plus dense, richeen polynuclaires neutrophiles plus ou moins altrs, etsassocie des vgtations en surface, constitues dun matrielfibrinoleucocytaire. On recherche par une coloration de Gram,associe dautres colorations en fonction du contexte, desbactries intra- ou extracellulaires.

Les lsions dgnratives de lappareil mitral sont responsa-bles dinsuffisance mitrale. Laspect macroscopique le pluscaractristique est un prolapsus avec ballonnisation dun ou desdeux feuillets valvulaires. Histologiquement, trois composantslsionnels sont associs : une infiltration myxode, des lsionsdes fibres lastiques et de la fibrose [20]. Linfiltration myxodeest caractrise par des plages dune matrice alcianophile, quilargit la spongiosa et dissocie la fibrosa de faon plus ou moinsdiffuse. Il faut diffrencier linfiltration myxode pathologiquede la spongiosa physiologique qui peut, en fonction dessegments du feuillet examin, tre plus ou moins importante.La fibrose se caractrise par un effacement de lorganisation desfibres de collagne de la fibrosa, ainsi que par des plaquesfibrolastiques en surface de lauricularis et de la ventricularis,secondaires aux contraintes hmodynamiques. Les lsions desfibres lastiques comportent des territoires de fragmentation ou

de rarfaction du tissu lastique normal de lauricularis et de laventricularis et linverse, laccumulation de fibres courtes,fragmentes, dsorganises et formant de petites mottes dans laspongiosa et la fibrosa. Il existe parfois des calcificationsrespectant les commissures. Elles prdominent la base desfeuillets et peuvent accompagner des calcifications de lanneaumitral. Au niveau des cordages, linfiltration myxode dissocieplus ou moins le centre collagnique donnant parfois un aspecten cocarde. Les fibres lastiques peuvent tre galement disso-cies. Un ou plusieurs cordages peuvent tre rompus par cettedissociation et destruction collagnique. Il nexiste pas denovascularisation. En surface, le feuillet valvulaire peut treulcr et tapiss de thrombose. Quelques lymphocytes peuventtre prsents, mais un infiltrat plus dense, et en particuliercomportant des polynuclaires neutrophiles, tmoigne dune

endocardite associe. Les lsions mitrales dorigine inflamma-toire de type rhumatismal sont responsables de rtrcissementmitral. Histologiquement, elles sont identiques celles delappareil valvulaire aortique.

Figure 14. Artre interventriculaire antrieure normale dans le tissuadipeux picardique. Une fine couche fibrolastique tapisse le tissu adi-peux qui recouvre le myocarde sous-picardique. Le msothlium nestpas visible ce grossissement. Deux filets nerveux vgtatifs sont visiblesen priphrie de lartre. Grossissement dorigine 40 ; coloration :hmatoxyline-osine-safran.

Figure 15. Feuillet antrieur mitral sa partie moyenne. Sous lendo-thlium non visible ce grossissement, on distingue les quatre tuniques :lauricularis lastique, la spongiosa, la fibrosa collagnique et la ventricu-laris lastique. Grossissement dorigine 100 ; coloration : orcine.

Figure 16. Coupe transversale de cordages. On distingue le centrecollagnique entour dune fine couche lastique. Lendothlium nestpas visible ce grossissement. Grossissement dorigine 40 ; coloration :orcine.


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Vascularisation du curLe cur est richement vascularis par les artres coronaires,

branches de laorte, et formant deux rseaux, droit et gauche.Leur anatomie a t dtaille dans un autre chapitre. Ellesabordent le cur par lpicarde, se ramifient au sein du tissuconjonctif interfasciculaire et donnent des rseaux capillairesdans le tissu conjonctif intrafasciculaire, au contact des cardio-myocytes. Les artres coronaires picardiques sont de type

musculolastique au niveau proximal, puis progressivementmusculaire. Leurs tuniques (intima, mdia et adventice) neprsentent pas de particularits histologiques. Elles sontclassiquement terminales ; cependant, il existe des anastomoses,principalement au niveau des branches de division, plusrarement au niveau des troncs. Les veines coronaires, sansparticularits histologiques, ont un trajet jumel celui desartres. Ces veines se runissent sur la face postrieure du curpour former le sinus coronaire, qui draine le sang dansloreillette droite.

Lhistopathologie coronarienne est trs largement dominepar lathrosclrose. Les atteintes inflammatoires sont trs rares,reprsentes principalement par la priartrite noueuse, lapolyarthrite rhumatode, la maladie de Horton, la maladie deKawasaki, la maladie de Takayashu.

Tous les individus, un ge plus ou moins avanc, ont denombreuses plaques athrosclreuses, localises dans lintima deleurs artres de gros et moyens calibres. Les artres coronairespicardiques sont un des sites les plus atteints avec les artrescarotides au niveau de la bifurcation carotide primitive-carotideinterne, et laorte abdominale sous-rnale. La caractrisation desstades volutifs histologiques de lathrosclrose est importantepour comprendre les mcanismes qui interviennent dans lasurvenue des accidents cliniques ischmiques. La finalit est decaractriser des lsions risque et de les dpister par limagerie.La classification de lAmerican Heart Association, distingue sixtypes lsionnels (Fig. 17). Le type I est caractris par laprsence dans lintima paissie des artres, de macrophagesisols contenant dans leur cytoplasme des lipides en quantitabondante (cellules spumeuses). Le type II est caractris par un

plus grand nombre de ces cellules spumeuses formant de petitsamas, visibles lil nu et appels stries lipidiques. ce stade,il nexiste que de rares et petits dpts de lipides extracellulaires.Le type III (ou lsion intermdiaire) est une accumulation plusabondante de dpts lipidiques extracellulaires. Le type IV estcaractris par le regroupement des lipides intra- et extracellu-laires en un amas appel centre athromateux. ce stade, ilnexiste pas de fibrose. La fibrose, dfinie par laccumulationanormale de collagne associe un appauvrissement du

contingent cellulaire et de la matrice non fibrillaire, est aucontraire un composant de la plaque athrosclreuse constitue,caractrisant le type V. Celui-ci est subdivis en trois sous-types : le type Va caractris par un centre lipidique associ une chape fibreuse ; le type Vb par des calcifications remaniantla plaque ; le type Vc par une plaque fibreuse sans centrelipidique. Le type VI est celui des complications de la plaque :la rupture de chape fibreuse (ulcration ou rosion) caractrisele type VIa, qui peut aboutir la formation dune hmorragieau sein de la plaque (type VIb) et/ou une thrombose (typeVIc). Ces complications peuvent survenir indpendamment detoute stnose artrielle. Une chape fibreuse fine, un centrelipidique volumineux et une infiltration inflammatoire sont lesdterminants histologiques importants de vulnrabilit duneplaque. Les plaques sont donc des lsions dynamiques capablesde passer dun tat de stabilit une lsion haut potentiel degravit clinique. Une majorit des ruptures de plaque, avecthrombose et/ou hmorragie, est asymptomatique : il nesurvient pas dobstruction artrielle ni dischmie clinique ; lethrombus colmate la plaque rompue, puis est incorpor dans laplaque par un processus dorganisation conjonctive, ce quicontribue laugmentation de volume de la plaque, puis audveloppement dune stnose.

Innervation du cur

Linnervation est vgtative. Les fibres motrices, myliniquesou amyliniques, du systme nerveux autonome, ont pour rlede modifier le rythme cardiaque en innervant les cellules

Figure 17. Athrosclrose.A.Strie lipidique forme damas de macrophages (cellules spumeuses). Grossissement dorigine 40 ; coloration : trichrome de Masson.

B.Plaque athrosclreuse forme dun centre lipidique entour de fibrose. Grossissement dorigine 40 ; coloration : hmatoxyline-osine-safran.C.Thrombose coronaire rcente. Vue macroscopique.D.Artre coronaire picardique. Hmorragie intraplaque. Grossissement dorigine 40 ; coloration : hmatoxyline-osine-safran.E.Artre coronaire picardique. Thrombose. Grossissement dorigine 40 ; coloration : hmatoxyline-osine-safran.


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cardionectrices, les fibres du systme parasympathique ralentis-sant le cur et celles du systme sympathique lacclrant. Cesfibres nerveuses nont aucune action directe sur la contractiondes cardiomyocytes. Il ny a pas de plaques motrices au niveaudes cardiomyocytes, contrairement aux cellules musculairesstries squelettiques. Les nerfs sont particulirement nombreuxautour du tissu nodal et de conduction, dans les oreillettes et la base des ventricules. Les artres coronaires reoivent aussi uneinnervation. Des nerfs sont prsents jusqu la pointe du cur.

Les fibres sensitives du cur prendraient naissance au niveau delendocarde et du pricarde, et sont impliques dans les dou-leurs thoraciques des pricardites ou de langine de poitrine. Desbarorcepteurs et des chmorcepteurs sont galement prsentset participent au contrle nerveux du cur.

Biopsie endomyocardique (BEM)

La BEM est couramment utilise pour la surveillance destransplants cardiaques, en tant que mthode de rfrence pourle diagnostic des rejets aigus cellulaires et humoraux, et ladtermination de leur grade de svrit (Fig. 18) [21]. Chez cespatients, elle permet aussi de diagnostiquer des myocardites etdvaluer une ventuelle fibrose. Pourtant, en dehors du cadrede la greffe cardiaque, son caractre invasif, exposant le patient dventuelles complications graves, les progrs dans ledomainedelimagerie cardiovasculaire, et surtout sa rputationde faible valeur diagnostique, lont repousse au rang dinvesti-gation de dernier recours. Lapport diagnostique de la BEMdpend de la technique de prlvement, des techniques anato-mopathologiques et des indications [21]. Il faut aussi soulignerlimportance de lexprience de lanatomopathologiste dans ledomaine de la pathologie cardiovasculaire, car les BEM prsen-tent de nombreux artefacts exposant des erreurs dinterprta-tion. Une collaboration troite avec le cardiologue est galementprimordiale pour discuter les indications.

La biopsie est le plus souvent effectue dans le ventriculedroit, le bioptome guid vers le septum. Le prlvementintresse parfois la paroi libre. La valeur diagnostique de la BEMest troitement corrle la qualit de lchantillonnage. Au

moins quatre fragments de myocarde, si possible cinq, de2-3 mm de diamtre, doivent tre prlevs [21]. Malheureuse-ment, lchantillonnage est trop souvent de mauvaise qualit,soit en raison dun nombre trop faible de fragments, soit parceque leur taille est trop petite. En rgle gnrale, tous lesfragments peuvent tre fixs dans le formol. Il sagit dunesolution aqueuse 4 %, obtenue par dilution au 1/10 de lasolution de formol du commerce 37 %. Le terme de formol 10 % est couramment utilis mais il sagit dun abus delangage. Pour quelques indications telles que la recherche dunrejet aigu humoral, deux fragments supplmentaires sont

congels. Il est exceptionnel davoir fixer des fragments dansla glutaraldhyde pour la microscopie lectronique. Celle-ci estutile pour la recherche par exemple dune maladie mitochon-driale ou dune maladie de Fabry (Fig. 19). Les fragmentsbiopsiques doivent tre examins sur plusieurs niveaux. Nousprconisons huit niveaux. La coloration par lhmatoxyline-osine-safran peut tre suffisante, mais on peut avoir recours des colorations spciales telles que le rouge Sirius colorant lecollagne, le Perls pour lhmosidrine, le PAS avant et aprsdigestion amylasique pour le glycogne, le rouge Congo ou lathioflavine pour lamylose.

Limmunohistochimie peut tre utile pour caractrisercertaines cellules telles que des lymphocytes, des macrophages,des agents pathognes tels que le cytomgalovirus (CMV) ou destoxoplasmes. La biologie molculaire-hybridation in situ peuttre utilise galement pour des recherches virales.

Les indications les plus frquentes de la BEM, en dehors ducadre de la transplantation cardiaque, sont la recherche dunemyocardite ou dune amylose [21]. La BEM permet le diagnosticdautres maladies de surcharge telles quune hmochromatose,une glycognose, ou une maladie de Fabry. Le diagnostic dunecardiomyopathie hypertrophique primitive est difficile etlinterprtation des images doit tre trs prudente [21]. En effet,certaines images peuvent tre artfactuelles, notamment si lefragment est prlev dans des zones de jonctions entre lesventricules, et linverse, la biopsie peut ne pas intresser unterritoire de dsorganisation myocytaire. Le plus souvent, onnobserve quune hypertrophie myocytaire non spcifiqueaccompagne de fibrose. Un aspect similaire est observ dans lescardiomyopathies dilates.

La myocardite est dfinie selon les critres de Dallas, commeun infiltrat inflammatoire du myocarde avec ncrose et/oudgnrescence des cardiomyocytes adjacents, en labsence delsions ischmiques dorigine coronarienne [22]. En labsence dencrose, on parle de myocardite borderline. Cette dfinitionexclut ainsi la prsence dagents pathognes isols. Il fautgalement prendre en compte, pour le diagnostic de myocar-dite, le nombre de cellules inflammatoires par foyer myocardi-que [23]. En particulier, le nombre de lymphocytes doit tresuprieur 5. Les myocardites lymphocytaires, dorigine virale,sont les plus nombreuses, mais la BEM peut rvler dautresformes histologiques, telles quune myocardite osinophiles,granulomateuse, ou cellules gantes [24].

La BEM peut rvler une amylose, principale cause deCMR [9]. Les formes cliniques et anatomopathologiques sont

varies en fonction des caractristiques biochimiques. Lamajorit des amyloses cardiaques est diagnostique chez lessujets dge suprieur 50 ans. Latteinte cardiaque est beau-coup plus rare chez le sujet jeune. Lamylose cardiaque se

Figure18. Fragment biopsique endomyocardiquede bonne taille et debonne qualit. Greffon cardiaque. Rejet aigu 3A. Diamtre du prlve-ment : 2-3 mm ; coloration : hmatoxyline-osine-safran.

Figure 19. Maladie de Fabry.Des corps lamellaires concentriques et desamas de myline occupent le sarcoplasme. Des fibrilles sont visibles avecleurs stries Z, leurs bandes claires et sombres. Des mitochondries sontvisibles entre les fibrilles. Microscopie lectronique ; grossissement dori-gine 12 000 (collection du Professeur Bruneval, anatomie pathologi-que, Hpital Europen Georges Pompidou. Remerciements).

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rencontre un peu plus frquemment chez lhomme que chez lafemme. Les deux protines les plus frquemment rencontresresponsables dune amylose systmique sont les protines ALdrives des chanes lgres dimmunoglobulines et la protineAA drive du prcurseur srique SAA. Les formes familialesdamylose se transmettent selon un mode autosomique domi-nant. Diffrentes formes mutes de la transthyrtine sontassocies des neuropathies et des cardiopathies familialesamylodes, alors que la transthyrtine normale est associe

lamylose snile. Au plan clinique, lamylose cardiaque peut treasymptomatique. Dans ce cas, il sagit souvent dune amylosesnile, rencontre dans 10 30 % des autopsies de sujets gsde plus de 80 ans. Les dpts amylodes sont gnralement depetite taille, auriculaires parfois galement ventriculaires. Lesfibrilles sont constitues de transthyrtine. Un tiers seulementdes patients ayant une amylose cardiaque snile prsentent dessignes dinsuffisance cardiaque. Dans lamylose secondaire detype AA, latteinte cardiaque est galement rarement sympto-matique. Les dpts sont petits, privasculaires, nentranantpas, en rgle gnrale, de dysfonction myocardique. Les causesles plus frquentes damylose AA secondaire sont actuellementles maladies rhumatismales chroniques (polyarthrite rhuma-tode, spondylarthrite ankylosante) et les maladies intestinales

inflammatoires chroniques (maladie de Crohn). Certains cancerset la maladie de Hodgkin peuvent galement saccompagnerdune amylose AA. La maladie priodique touchant les popula-tions du Bassin mditerranen se complique parfois duneamylose AA.

Lamylose cardiaque est le plus souvent diagnostique austade dinsuffisance cardiaque. Les formes svres sont rencon-tres surtout dans les amyloses AL avec mylome ou dans lesamyloses primitives AL, et apparaissent souvent vers lge de60 ans. Linsuffisance cardiaque peut compliquer galementlvolution damyloses hrditaires. Les plus frquentes sont lesamyloses de la transthyrtine. Cette forme biochimiquesaccompagne souvent dune atteinte des nerfs priphriques dusystme nerveux autonome, du tube digestif et du rein. Lasso-ciation amylose cardiaque et nphropathie se rencontre en cas

de mutation dans divers gnes, tels que le fibrinogne A,lapolipoprotine A, le lysosyme. Enfin, lamylose cardiaquepeut se manifester demble, en dehors dune insuffisancecardiaque, par des troubles du rythme et de la conduction. Lamort subite comme premire manifestation de lamylosecardiaque est rare.

Les dpts amylodes, amorphes, acellulaires se forment aucontact des matrices extracellulaires dans les parois vasculaireset dans le tissu conjonctif interstitiel. Latteinte des artrescoronaires picardiques peut tre lorigine dpaississementparital stnosant et tre lorigine dune symptomatologieangineuse. Au niveau myocardique, latteinte peut intresser lesoreillettes et les ventricules. Linfiltration de linterstitium et dela paroi des artres et des artrioles intramyocardiques est

souvent diffuse. Lexamen histologique des voies de conductionpeut montrer une infiltration amylode. La preuve de lamyloseest apporte par des colorations spciales telles que le rougeCongo qui fait apparatre la protine amylode en vert-jaune(dichrosme) en lumire polarise, ou la thioflavine T qui faitapparatre les dpts amylodes en vert en fluorescence. Lamicroscopie lectronique a peu dutilit en pratique courante.Une fois le diagnostic damylose pos, il faut essayer decaractriser la protine amylode. Limmunohistochimie surcoupes en paraffine et limmunofluorescence sur coupes conge-les constituent actuellement des outils diagnostiques fiables.On dispose danticorps dirigs contre les chanes lgresdimmunoglobulines j et k, la protine AA, la transthyrtine, lab2-microglobuline, la protine Ab. En pratique courante, lacaractrisation immunohistochimique des amyloses peut se

rduire diffrencier deux types de fibrilles amylodes, lesfibrilles AA et les fibrilles AL qui caractrisent des amylosesgnralises. La caractrisation des amyloses AL est peu fiable

sur coupe fixe et ncessite des prlvements congels. Plusieurstravaux soulignent lexistence dun faible pourcentage damylo-ses aractives.

La BEM examine en microscopie lectronique peut permettrele diagnostic dune atteinte cardiaque de la maladie de Fabry[9].Cette maladie de surcharge mtabolique gntique rare estcaractrise par le dficit en a-galactosidase A, responsable delaccumulation de glycosphingolipide neutre dans divers tissus.Le cur peut tre le seul organe atteint. En microscopie

optique, la vacuolisation des cardiomyocytes peut faire voquerune maladie de surcharge, mais seule la microscopie lectroni-que permet le diagnostic en mettant en vidence des corpslamellaires concentriques et des fragments de myline dans lesarcoplasme (Fig. 18). La microscopie lectronique est galementc ruciale pour le diagnos tic d une c ardiomyopathiemitochondriale [9].

La valeur diagnostique de la BEM dans la CAVD est enrevanche faible, car linterprtation du tissu adipeux est toujoursdifficile etdiscutable, et la fibrose est souvent surestime [21, 25].

Conclusion

Le cur est un organe complexe, non seulement dun point

de vue anatomique et histologique, mais galement en raisonde son activit mcanique. Par consquent, le clinicien attendde lanatomopathologiste une analyse histopathologiquedynamiquedu prlvement quil lui adresse. En dautres termes,chaque constituant histologique du cur doit tre analys, nonpas isolment, mais en tant qulment dun systme pluritis-sulaire, au sein duquel chaque lsion tissulaire lmentaireretentit fonctionnellement sur le cur et induit des lsions dansles autres tissus. Les lsions du tissu analys peuvent donc treprimitives ou bien secondaires une pathologie dun autretissu. Par exemple, une hypertrophie myocytaire ventriculairegauche peut sintgrer dans une cardiomyopathie hypertrophi-que primitive ou correspondre au retentissement dune hyper-tension artrielle ou dune autre cardiopathie. Il est trsimportant de distinguer ces deux contextes pour viter la miseen uvre denqutes gntiques traumatisantes pour lesfamilles, dun point de vue psychologique, et trs coteuses.Dautre part, lanatomopathologiste doit garder lesprit quilnexiste pas de corrlation troite entre la svrit de certaineslsions cardiaques et la gravit de leur expression clinique. Lesmmes lsions cardiaques peuvent tre asymptomatiques chezun sujet et entraner la mort dun autre. La dmarche diagnos-tique, la comprhension de la physiopathologie dune cardiopa-thie et les enqutes gntiques reposent sur une collaborationtroite entre le cardiologue/chirurgien cardiaque et lanatomo-pathologiste spcialis en pathologie cardiovasculaire.

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P. Fornes ([email protected]).Laboratoire danatomie pathologique, Hpital Europen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Fornes P. Histologie et cytologie du cur normal et pathologique. EMC (Elsevier SAS, Paris), Cardiologie,11-001-B-10, 2006.

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