Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

DAGANAT ŐSSEJTEK

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Dr. Balogh Péter és Dr. Engelmann PéterTranszdifferenciáció és regeneratív medicina – 13. előadás

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Daganat és daganat őssejt teória

Kiinduló sejt

Onkogén átalakulás Terápia

Daganat előtt Daganat-diagnózis Javulás VisszaesésIdő

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A daganat-őssejt teória története• A daganatoknak csak kis része indukál

transzplantálható tumort (1930-1950)• SCF-U: sokféle vérsejt képzésére alkalmas egyedi

hemopoetikus előalakok azonosítása (1960-es évek)• TFU: tumor-forming unit – egy kolóniából származó

daganat sok és sokféle sejtet tartalmazó daganatot indukálhat

• A legtöbb daganat heterogén összetételű• AML – egyetlen sejt sokféle daganat-komponens

kialakítására képes (1990-es)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Szolid szöveti daganat őssejtek• Emlőrák• Agydaganat• Hasnyálmirigy-rák• Tüdő-rák• Vastagbél-daganat, egyéb.• Melanoma: eltérő immunhiányos egerekben

más gyakoriságú daganat-őssejt jelenlét igazolható.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Szöveti daganat-őssejt markerek

Daganat Daganat őssejt-markerAML CD34+/CD38-

Agytumor CD133+

Emlőrák CD44+/CD24-/Lin-

Prosztata-rák CD44+, CD133+

Retinoblasztóma ABCG2+

Tüdőrák SP-C+CCA+

Vastagbélrák CD133+

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Daganat-őssejtek kialakulása: sztochasztikus vagy hierarchikus kialakulás és klón-szelekció

Daganatőssejtek

Szelekciós nyomás

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Megváltozott fészek a daganat-őssejtek számáraNormál körülmények között

Daganatokban

Átmeneti szignál

Domináns szignál

Önmegújítás

Lassú sejtosztódás

Szabályozott osztódásMegfelelő differenciálódás

Niche

Őssejt

Nyugvó

Niche

Őssejt

Domináns szignál

Átmeneti szignál

Lassú sejtosztódás

Szabályozatlan osztódás és károsodott differenciálódás ,

további genetikai mutációkkal szembeni

érzékenység

Niche

Őssejt

Nyugvó

Niche

Őssejt

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

AML fészek jellemzőiNormál HSC (LKS+,

CD34,CD150+, CD48-)

Károsodott normál HSC fészek funkció• A fészek inváziója• Citokin (SCF) szekréció

• Fokozott ön-megújítás• Fokozott leukémia őssejt nyugalom• Kemoterápia-rezisztencia

Szimpatikus idegrendszeri szabályozás

Endoszteális szabályzó elemek (oszteoblaszt, oszteoklaszt, csont matrix, oszteopontin,

Ca)

A hagyományos fészek-függés megszűnése és alternatív fészekbe való áthelyeződés

Szabályozatlan megtelepedés• CXCR4/CXCR12 interakciók• VLA-4 fokozott expressziója

Leukemia őssejt (humán CD34+/CD38-; egér lin-, c-kit+,

Sca-1-)

Érett hemopoetikus sejtek (parakrin

citokinek)

• Fokozott citokin válaszkészség• Immunfenotípus kialakulása

Perivaszkuláris regulátor elemek (endotél, CAR, MSC)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Daganatok kombinált kezelése – Daganat őssejtek és fészkük

Daganat őssejtek célzott kezeléseDNS ellenőrző kinázokNotch szignálútNFkB szignálútROS állapot Tumor visszafejlődéseDaganat-őssejt depléciója

Anti-angiogén

BMP-k

Daganat-őssejtek differenciálódása Tumortömeg csökkenése

Vérerek képződésének gátlásaDaganat őssejt fennmaradás-gátlás

Többi sejt proliferációja leáll

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Összefoglalás

• A daganat őssejtek a diagnózis idején az össz-tumortömegen belül kis részt képviselnek, melyek a citosztatikus kezelést követően képesek a teljes tumor-spektrum kialakítására, alkalmazkodásuk a jelenleg alkalmazott citotoxikus kezelésekhez jelentős akadályt képez a hatékony gyógyításban.

• A normál őssejt-fészkekhez hasonlóan a daganat őssejtek és fészkük közötti kölcsönhatások alapvetően fontosak a daganat őssejtek túlélésében, és ezért további hatékony terápiás célpontokat jelenthetnek.