Daniela Sartóri Dávida

OSTEOSSARCOMA: TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO

São Paulo 2007

Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas

Daniela Sartóri Dávida

OSTEOSSARCOMA: TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO

Trabalho apresentado à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso do Curso de Farmácia/FMU; sob orientação da Profa. Dra. Carmen Christiano de Matos Vinagre.

São Paulo 2007

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Sr. Marcos Antônio Dávida e Sra. Hélia Terezinha Sartóri Dávida,

pessoas que sempre foram exemplos de coragem, amor, determinação, humildade e

perseverança. Obrigada por tudo!

Ao meu namorado Thiago da Silva Hutter, por todos esses anos ao meu lado,

com muito carinho e compreensão, me auxiliando em todos os momentos. Você é muito

especial!

Ao meu irmão Marcos Antônio Dávida Júnior, pessoa que sei que sempre

poderei contar o resto da minha vida. Demonstração de união e confiança. E minha

cunhadinha Nathália Cristiane Serrano Ginez de me livrar da “encheção de saco” do

meu irmão que não desgrudava de mim.

A minha querida cunhada, Juliana da Silva Hutter (em memória), uma amiga com

quem interagi poucos anos e com quem participei de muitas lutas que me trouxeram

cada vez mais experiência e amadurecimento e, sem dúvida, nasceu um carinho que

jamais acabará.

A minha sobrinha, Isabella Duarte Hutter Felino, presente de Deus, minha

alegria.

A minha orientadora, Professora Dra. Carme Christiano de Matos Vinagre, pela

oportunidade deste trabalho, paciência, carinho e dedicação.

Aos membros da banca, pela disponibilidade em participar da banca

enriquecendo este trabalho.

A Professora Myrian Kazumi Sano que sempre esteve presente e disposta a tirar

dúvidas para a realização deste trabalho.

Um dia a gente aprende que...

Depois de algum tempo você aprende a diferença, a sutil diferença, entre dar a

mão e acorrentar uma alma.

E você aprende que amar não significa apoiar-se, que companhia nem sempre

significa segurança, e começa a aprender que beijos não são contratos, e que

presentes não são promessas.

Começa a aceitar suas derrotas com a cabeça erguida e olhos adiante, com a

graça de um adulto e não com a tristeza de uma criança; aprende a construir todas as

suas estradas no hoje, porque o terreno do amanhã é incerto demais para os planos, e

o futuro tem o costume de cair em meio ao vão.

Depois de um tempo você aprende que o sol queima se ficar exposto por muito

tempo, e aprende que não importa o quanto você se importe, algumas pessoas

simplesmente não se importam... aceita que não importa quão boa seja uma pessoa,

ela vai ferí-lo de vez em quando e você precisa perdoá-la por isso.

Aprende que falar pode aliviar dores emocionais, e descobre que se leva anos

para se construir confiança e apenas segundos para destruí-la, e que você pode fazer

coisas em um instante, das quais se arrependerá pelo resto da vida; aprende que

verdadeiras amizades continuam a crescer mesmo a longas distâncias, e o que importa

não é o que você tem na vida, mas quem você tem na vida, e que bons amigos são a

família que nos permitiram escolher.

Aprende que não temos que mudar de amigos se compreendemos que eles

mudam; percebe que seu melhor amigo e você podem fazer qualquer coisa, ou nada, e

terem bons momentos juntos.

Descobre que as pessoas com quem você mais se importa na vida são tomadas

de você muito depressa, por isso sempre devemos deixar as pessoas que amamos com

palavras amorosas; pode ser a última vez que as vejamos.

Aprende que as circunstâncias e os ambientes tem influência sobre nós, mas nós

somos responsáveis por nós mesmos.

Começa a aprender que não se deve compará-los com os outros, mas com o melhor

que pode ser.

Descobre que se leva muito tempo para se tornar a pessoa que quer ser, e que o

tempo é curto.

Aprende que não importa onde já chegou, mas onde se está indo, mas se você

não sabe para onde está indo qualquer lugar serve.

Aprende que ou você controla seus atos ou eles o controlarão, e que ser flexível

não significa ser fraco ou não ter personalidade, pois não importa quão delicada e frágil

seja uma situação, sempre existem dois lados.

Aprende que heróis são pessoas que fizeram o que era necessário fazer,

enfrentando as conseqüências. Aprende que paciência requer muita prática.

Descobre que algumas vezes a pessoa que você espera que o chute quando

você cai é uma das poucas que o ajudam a levantar-se; aprende que maturidade tem

mais a ver com os tipos de experiência que se teve e o que você aprendeu com elas do

que com quantos aniversários você celebrou; aprende que há mais dos seus pais em

você do que você supunha; aprende que nunca se deve dizer a uma criança que

sonhos são bobagens; poucas coisas são tão humilhantes... e seria uma tragédia se ela

acreditasse nisso.

Aprende que quando se está com raiva se tem o direito de estar com raiva, mas isso

não te dá o direito de ser cruel.

Descobre que só porque alguém não o ama do jeito que você quer que ame não

significa que esse alguém não o ama com tudo o que pode, pois existem pessoas que

nos amam, mas simplesmente não sabem como demonstrar ou viver isso. Aprende que

nem sempre é suficiente ser perdoado por alguém; algumas vezes você tem que

aprender a perdoar-se a si mesmo.

Aprende que com a mesma severidade com que julga, você será em algum

momento condenado.

Aprende que não importa em quantos pedaços seu coração foi partido, o mundo

não pára para que você o conserte.

Aprende que o tempo não é algo que possa voltar para trás, portanto, plante seu

jardim e decore sua alma ao invés de esperar que alguém lhe traga flores, e você

aprende que realmente pode suportar... que realmente é forte e que pode ir muito mais

longe depois de pensar que não se pode mais.

Descobre que realmente a vida tem valor e que você tem valor diante da vida!

Nossas dúvidas são traidoras e nos fazem perder o bem que poderíamos conquistar, se

não fosse o medo de tentar.

William Shakespeare

Lista de Figuras Ilustração 1: Alguns tipos de Câncer..................................................................... 14 Ilustração 2: Célula normal x Célula Neoplásica ................................................... 16 Ilustração 3: Esquema do ciclo celular. ................................................................. 17 Ilustração 4: Metástase ......................................................................................... 20 Ilustração 5: Mecanismo de ação dos quimioterápicos mais utilizados................. 28 Ilustração 6: Anatonia óssea. ................................................................................ 35 Ilustração 7: Lâmina de Osteossarcoma. .............................................................. 38 Ilustração 8: Alterações morfológicas encontradas no Osteossarcoma. ............... 39 Ilustração 9: Tumor localizado no fêmur distal. ..................................................... 40

Abreviações ADH: hormônio antidiurético

CO: monóxido de carbono

DHL: desidrogenase láctica

DNA: ácido dexribonucleico

E.V.: endovenosa

FA: fosfatase alcalina

g: gramas

I.M.: intramuscular

I.T.: intratecal

LCR: líquido céfalo raquidiano

m²: metro quadrado

QT: quimioterapia

OMS: Organização Mundial de Saúde

OS: osteossarcoma

S.C.: subcutânea

U: unidades

UICC: Internacional Contra o Câncer

V.O.: via oral

Índice 1 Introdução ...............................................................................................................12 2 Objetivos .................................................................................................................12 3 Câncer.....................................................................................................................12

3.1 Epidemiologia ......................................................................................... 14 3.2 Carcinogênese........................................................................................ 15 3.3 Bases Moleculares do Câncer ................................................................ 16

3.3.1 Oncogenes ...............................................................................................18 3.3.2 Genes Supressores Tumorais ..................................................................18

3.4 Crescimento e progressão tumoral ......................................................... 19 3.5 Metástase ............................................................................................... 19 3.6 Classificação dos tumores ...................................................................... 20 3.7 Modalidades de Tratamento ................................................................... 21

3.7.1 Cirurgia .....................................................................................................22 3.7.2 Radioterapia..............................................................................................22 3.7.3 Quimioterapia............................................................................................22

4 Quimioterapia..........................................................................................................23 4.1 Tipos de Quimioterapia ........................................................................... 24 4.2 Classificação dos Quimioterápicos ......................................................... 24

4.2.1 Mecanismo de Ação dos Quimioterápicos................................................26 4.3 Vias de administração............................................................................. 28 4.4 Responsividade do tumor à quimioterapia .............................................. 29 4.5 Toxicidade............................................................................................... 30 4.6 Terapêtica Citoprotetora ......................................................................... 31

5 Tumores Ósseos.....................................................................................................32 5.1 Tumores Formadores de Osso ............................................................... 32 5.2 Tumores Formadores de Cartilagem ...................................................... 32 5.3 Tumores Fibrosos e Fibrósseos.............................................................. 33

6 Osteossarcoma .......................................................................................................33 6.1 Epidemiologia ......................................................................................... 33 6.2 Apresentação Clínica .............................................................................. 35 6.3 Apresentação Anatômica ........................................................................ 36 6.4 Exames para Diagnóstico e Estadiamento ............................................. 36 6.5 Tratamento.............................................................................................. 41

6.5.1 Fatores Prognósticos ................................................................................42 6.5.2 Classificação da resposta histológica à quimioterapia neo-adjuvante segundo Huvos .......................................................................................................43 6.5.3 Tratamento cirúrgico para osteossarcoma................................................44

6.5.3.1 Objetivo da cirurgia............................................................................45 6.5.4 Tratamento radioterápico para osteossarcoma.........................................46 6.5.5 Tratamento quimioterápico para osteossarcoma......................................46

6.5.5.1 Objetivos da quimioterapia ................................................................47 6.5.5.2 Prova da Eficácia da quimioterapia ...................................................47 6.5.5.3 Quimioterápicos.................................................................................48

6.5.5.3.1 Bleomicina ......................................................................................48

6.5.5.3.2 Ciclofosfamida ................................................................................49 6.5.5.3.3 Cisplatina........................................................................................51 6.5.5.3.4 Doxorrubicina .................................................................................52 6.5.5.3.5 Etopósido........................................................................................54 6.5.5.3.6 Ifosfamida .......................................................................................54 6.5.5.3.7 Metotrexato.....................................................................................55 6.5.5.3.8 Vincristina .......................................................................................56

6.6 Resistência tumoral e metástases .......................................................... 57 7 Conclusão ...............................................................................................................57 8 Referências .............................................................................................................59

1 Introdução

O osteossarcoma é o mais comum dos tumores malignos primários dos ossos.

Tem preferência pelo sexo masculino; incidindo, principalmente, em crianças e adultos

jovens; podendo ocorrer em qualquer osso ou mesmo em partes moles; mas, na

maioria das vezes, acomete o úmero e a tíbia proximais e o fêmur distal.

A dor e/ou aumento de volume locais são os primeiros sintomas. O diagnóstico

precoce é fator importante para o prognóstico e o uso de cirurgias preservadoras do

membro.

A partir da década de 70, o uso da quimioterapia com drogas efetivas no

osteossarcoma não-metastático, passou a ser método rotineiro na estratégia do

tratamento, nos grandes centros especializados. Com essa abordagem multidisciplinar,

o número de cirurgias conservadoras aumentou e as taxas de sobrevida livre de doença

passaram a ser de 50 a 70%.

Hoje, com o tratamento agressivo, usando-se várias drogas, cerca de 60% a

70% dos pacientes com osteossarcoma, sem doença metastática, podem ser curados.

2 Objetivos

O objetivo deste trabalho é colaborar com esclarecimentos sobre o assunto,

através de levantamento de dados relacionados ao osteossarcoma. Mostrar também

quanto o tratamento quimioterápico evoluiu nos últimos anos aumentando a sobrevida

dos pacientes.

3 Câncer

As células do corpo se reproduzem constantemente, ou seja, uma célula normal

adulta divide-se em duas, por um processo chamado mitose. Nesse processo a célula

vai crescendo e renovando durante anos. Isso acontece de acordo com a necessidade

do organismo (GOMES, 1997).

No organismo, verificam-se formas de crescimento celular controladas e não

controladas. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos de crescimento

controlado, enquanto que as neoplasias correspondem às formas de crescimento não

controladas e são denominadas, na prática, de "tumores". A primeira dificuldade que se

enfrenta no estudo das neoplasias é a sua definição, pois ela se baseia na morfologia e

na biologia do processo tumoral. Com a evolução do conhecimento, modifica-se a

definição. A mais aceita atualmente é: "Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido,

que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à

perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro" (PÉREZ-TAMAYO, 1987;

ROBBINS, 1984).

Câncer é um termo específico para as neoplasias malignas. O termo neoplasia

significa: neo – novo / plasia – tecido e é usada para designar a proliferação tecidual,

acompanhada das palavras benigna e maligna, dessa forma, expressando o

comportamento das lesões (FERNANDES JÚNIOR, 2000).

As neoplasias malignas se caracterizam por uma proliferação anormal e

desordenada de um determinado tecido, que passa a agir de forma autônoma e

anárquica; portanto, sem controle pelo organismo hospedeiro. Tal autonomia celular se

deve, basicamente, às alterações genéticas encontradas em tais células. O poder de

invadir os tecidos vizinhos, assim como migrar pelo organismo provocando metástases,

sem dúvida alguma, são as grandes responsáveis por levar o hospedeiro (paciente) ao

óbito.

As neoplasias benignas, não apresentam grande risco à seus portadores, têm

um crescimento lento e ordenado, sem potencial invasivo ou migratório.

Câncer, neoplasia maligna e tumor maligno são sinônimos e diferenciam-se dos

tumores benignos pela diferenciação, poder de invasão e capacidade de proliferar-se

para outras partes do corpo (RANG et al, 2004).

O termo câncer é muito antigo, origina do latim (caranguejo), serve para designar

claramente as neoplasias malignas. As patas do caranguejo são símbolos da

característica infiltrativa do mesmo (FERNANDES JÚNIOR, 2000).

Ilustração 1: Alguns tipos de Câncer.

Fonte: http://www.scq.ubc.ca/wp-content/uploads/2006/08/cancertypes.gif

3.1 Epidemiologia

O câncer é uma doença relativamente comum no mundo. Nos países

desenvolvidos, atualmente e em média, cerca de uma pessoa em cinco morre de

câncer. Esta proporção nos países em desenvolvimento é de uma morte para cada 15

indivíduos, porém deve-se considerar a estrutura etária mais jovem das populações

destes países (PEARCE, 1994). Como decorrência da constante queda da mortalidade

por doenças cardiovasculares observada em diferentes partes do mundo desde os anos

60, o câncer já assumiu em alguns países o papel de principal causa de morte na

população. O Brasil deverá seguir esta tendência, talvez mais tardiamente e na

dependência de mudanças estruturais que alterem o quadro das desigualdades sociais

e influam na redução dos fatores responsáveis pelas mortes decorrentes de causas

externas.

No Brasil, o câncer representa a segunda causa de óbito na população adulta,

sendo que, de acordo com as previsões do Instituto Nacional do Câncer, a incidência

da doença no ano de 2003 atingiria de 186.155 casos novos em homens e 216.035 em

mulheres, com mortalidade de 68.350 e 58.610 casos, respectivamente. Quanto à

distribuição geográfica, estima-se que 8,21% dos casos ocorram na Região Nordeste,

9,11% no Norte, 12,3% no Centro-Oeste; 13,96% no Sudeste e 17,07% no Sul.

3.2 Carcinogênese

A partir da década de 70, muitos trabalhos no campo da genética vieram mostrar

o que realmente acontece no núcleo de uma célula normal e de uma célula neoplásica.

Genes que regulam a proliferação celular e o desenvolvimento da células normais

(protoncogenes) começaram a ser catalogados. Atualmente, muitos deles já estão

fortemente relacionados a gênese de muitas neoplasias (FERNANDES JÚNIOR, 2000).

DOLL e cols. (1981) estimaram que mais de 80% das neoplasias malignas têm

origem através de estímulos ambientais. Destes estímulos, podemos destacar a

exposição a carcinógenos químicos (maior parte), carcinógenos físicos e vírus

causadores de Câncer.

• Carcinógenos Químicos: agem como agentes iniciadores, promotores ou ambos.

São exemplos: nitritos, benzopirenos, aflotoxina B1, benzeno, asbestos,

nitrosoaminas, medicamentos (quimioterápicos e hormônios).

• Carcinógenos Físicos: representados pelas radiações ultravioleta e ionizantes.

São iniciadores do processo neoplásico, por causarem lesão direta no DNA da

célula-alvo.

• Carcinógenos Virais: podem produzir a supressão de mecanismos de defesa

imunológica contra tumores e também alterações no genoma celular. São exemplos:

HIV, HTLV-1, HPV, EBV, HBV, HCV.

Ilustração 2: Célula normal x Célula Neoplásica

FONTE: http://www.casaapoiocancer.org.br/cancer.htm

3.3 Bases Moleculares do Câncer

O câncer é uma doença genética no sentido de que o fenótipo maligno resulta de

uma alteração genética que é transmitida da célula alterada para suas células filhas.

Todos os dias, milhões de células se dividem no organismo adulto normal. A cada

divisão celular, estamos expostos a sofrer os efeitos dos inúmeros carcinógenos

ambientais. No entanto, o aparecimento e desenvolvimento de um clone de células

tumorais é um evento relativamente raro. Isso ocorre porque a célula necessita romper

uma série de barreiras fisiológicas para se tornar cancerígena. As barreiras mais

primárias são os próprios pontos de controle do próprio ciclo celular (WARD, 2000).

Esta seqüência de fases, com seus respectivos pontos de controle, permite que

a célula complete seu ciclo normal, sem dar origem a células anormais. A divisão

celular normal é positivamente regulada ou estimulada através de vias sinalizadoras.

Estas vias respondem a fatores extracelulares, os quais agem através de uma

seqüência de proteínas (PAULOVICH, 1997).

Ilustração 3: Esquema do ciclo celular.

FONTE: http://www.colegiosaofrancisco.com.br/alfa/ciclo-celular/ciclo-celular-2.php

As fases do ciclo celular são as seguintes:

• Fase G1 é a primeira fase de crescimento.

• Fase G0 é um período em que a célula mantém a sua taxa metabólica, mas não

cresce em tamanho, a não ser que receba sinais extracelulares.

• Fase S é a fase em que o DNA é replicado.

• Fase G2 é a segunda fase de crescimento, em preparação para a divisão celular.

• Fase M inclui a mitose e a citocinese, quando a célula se divide em duas células-

filhas.

Anormalidades tanto nos genes estimuladores de divisão celular (chamados de

oncogenes), como nos protetores ou bloqueadores do ciclo celular (chamados de genes

supressores tumorais), podem conferir a uma célula vantagens de crescimento e

desenvolvimento sobre as células normais. Mutações nesses genes podem levar a

desregulação do ciclo celular. Os genes que atuam de forma positiva, induzindo ou

estimulando a progressão do ciclo, são chamados proto-oncogenes pois ao sofrerem

mutações se tornarão oncogenes, cuja ação permitirá ganho de função a célula

mutante. Ao contrário, as proteínas envolvidas no controle negativo do ciclo celular são

codificadas pelos assim chamados genes supressores tumorias. Mutações neste grupo

de genes se manifestarão pela sua falta de ação mas o efeito final será similar: perda

dos mecanismos controladores do ciclo celular normal (WARD, 2000).

3.3.1 Oncogenes

Os oncogenes, ou genes que causam câncer, derivam de proto-oncogenes, isto

é, genes celulares que promovem o crescimento e diferenciação anormais (ROBBINS,

249). Ele é um gene mutante, onde seu funcionamento ou expressão resulta em uma

estimulação anormal da divisão celular e proliferação. As mutações ativadoras podem

ser no próprio oncogene, em seus elementos reguladores ou mesmo em seu número

de cópias genômicas, levando a um funcionamento desregulado ou hiperexpressão do

produto oncogênico. Os oncogenes tem um efeito dominante no nível celular, isto é,

quando ativado ou hiperexpresso, um único alelo mutante é suficiente para mudar o

fenótipo de uma célula normal para maligno (NUSSBAUM, 2002).

3.3.2 Genes Supressores Tumorais

Enquanto as proteínas controladas por oncogenes promovem o câncer, em geral

por mutações de ganho de função ou pelo aumento ou expressão imprópria de um alelo

do gene, existem muitos outros genes nos quais as mutações contribuem para a

malignidade por um mecanismo diferente: a perda de função de ambos os alelos do

gene. Tais genes são chamados de genes supressores tumorais. Os genes

supressores tumorais são altamente heterogêneos. Existem genes chamados de genes

protetores (gatekeepers), eles são verdadeiros supressores tumorais, no sentido que

estão diretamente envolvidos na regulação do ciclo celular ou na inibição do

crescimento pelo contato célula-célula. Há também os genes chamados de genes de

manutenção (caretakers), que reparam danos do DNA e mantém a integridade

genômica. A perda de ambos alelos do gene que estão envolvidos em reparar danos ao

DNA ou quebras cromossômicas levam indiretamente ao Câncer, pois permitem

mutações secundárias adicionais se acumularem em proto-oncogenes ou em outros

genes supressores tumorais (NUSSBAUM, 2002).

Os genes supressores tumorais são os mais freqüentemente mutados na maior

parte das neoplasias humanas, com a notável exceção dos cânceres de linhagem

hematológica. Os exemplos mais conhecidos de genes supressores tumorais são os

genes p53 e Rb que exercem um extreito controle interligado da divisao celular (WARD,

2000).

3.4 Crescimento e progressão tumoral

Tumores benignos usualmente crescem devagar, podendo evoluir por anos sem

sintomas ou com manifestações discretas. Tumores malignos tendem a proliferar em

ritmo acelerado traduzindo, por aumento das figuras de mitose ao exame histológico

(GOMES, 1997). O ritmo veloz de crescimento geralmente se relaciona com recorrência

e metastização (SILVESTRINI, 1989).

3.5 Metástase

Metástase significa colonização de um tumor maligno, à distancia de tumor

primário, sem continuidade do mesmo (GOMES, 1997).

O processo de metástase é seletivo para as poucas células que conseguem

produzir vasos (angiogênese). As células tumorais devem se mover vencendo barreiras

e invadindo células vizinhas, tecidos, cápsulas, etc. Para isto necessitam destacar-se

das outras células, perdendo portanto sua adesão, que durante sua fase de

crescimento tumoral, era essencial para prover sobrevivência e proliferação. Uma vez

capazes de atravessar paredes como as dos vasos, as células tumorais deverão

embolizar e sobreviver na corrente sanguinea, onde estarão vulneráveis ao ataque de

uma série de série de mecanismos imunológicos de reconhecimento e eliminação. Se

conseguirem realizar tal façanha, estas células ainda terão de parar em leitos capilares

distantes, extravasar e se multiplicar dentro do parênquima de outro órgão. Todos esse

passos requerem produtos originários de ativação e/ou desativação de uma série de

genes (WARD, 2002).

Ilustração 4: Metástase

FONTE: http://www.casaapoiocancer.org.br/cancer.htm

3.6 Classificação dos tumores

A União Internacional Contra o Câncer (UICC) preconiza, para os tumores

sólidos carcinomatosos, o sistema TNM., onde o T significa o tamanho do tumor

primário, N o número de metástases ganglionares e M a existência de mestástases à

distância. Já para o estadiamento dos tumores sarcomatosos, além do tamanho,

número de gânglios e metástases à distância, ainda há o grau de diferenciação tumoral

(FERNANDES JÚNIOR, 2000).

Carcinomas

T – Tumor Primário Tx: tumor primário não determinado

T0: tumor primário ausente

Tis: tumor in situ

T1, 2, 3, 4: aumento do tamanho do tumor

N – Linfonodos Regionais Nx: linfonodos reginais não podem ser determinados

N0: ausência de linfonodos regionais envolvidos

N1, 2, 3, 4: aumento de linfonodos envolvidos

M – Metástases a distância Mx: metástases ainda não determinadas

M0: metástases a distância ausentes

M1: presença de metástases

Sarcomas

G – Grau Histológico de Malignidade Gx: grau de diferenciação não pode ser avaliado

G1: tumor bem diferenciado

G2: tumor moderamente diferenciado

G3: tumor diferenciado

G4: tumor indiferenciado

3.7 Modalidades de Tratamento

O tratamento da maioria dos pacientes com câncer exige uma habilidosa interação

de múltiplas modalidades de tratamento.

A terapêutica do câncer é composta, basicamente por três modalidades: cirurgia,

radioterapia e tratamento medicamentoso, incluindo nesse último tipo, as drogas

citostáticas comumente denominadas de quimioterapia antineoplásica (HAAGEDOOEN,

2000).

Cada uma dessas formas de tratamento tem seus próprios risco e benefícios, pois

nem todos os esquemas são seguros ou apropriados para todos pacientes. Devem-se

considerar numerosos fatores, como função renal e hepática, reserva da medula óssea

e estado de desempenho geral e problemas médicos acessórios. Além dessas

considerações, existem outros fatores como a disposição do pacientes submeter-se a

tratamentos penosos, a tolerância física e emocional do paciente aos efeitos colaterais

e os prováveis ganhos a longo prazo e riscos envolvidos (CALABRESI, 2001).

3.7.1 Cirurgia

É a modalidade de tratamento mais antiga e mais definitiva, principalmente

quando o tumor está em estágio local ou inicial e em circunstâncias anatômicas

favoráveis para sua retirada.

Para alguns tipos de câncer apenas a cirurgia não é suficiente, devido a

disseminação de células neoplásicas local ou difusamente. Nestes casos, associa-se a

cirurgia outra modalidade de tratamento como radioterapia ou quimioterapia.

3.7.2 Radioterapia

É o mais utilizado para tumores localizados que não podem ser ressecados

totalmente, ou para tumores que costumam retornar ao mesmo local após a cirurgia.

Têm efeitos colaterais, principalmente por lesão de tecidos normais adjacentes ao

tumor. A quantidade de radiação utilizada depende do tipo de tumor.

3.7.3 Quimioterapia

Foi o primeiro tratamento sistêmico para o câncer. Na maioria das vezes consiste

em uma associação de drogas, pouco eficazes se utilizadas sozinhas, pois nos tumores

há subpopulações de células com sensibilidade diferente às drogas antineoplásicas. Os

mecanismos de ação das drogas são diferentes, mas sempre acabam provocando uma

lesão no DNA celular, inviabilizando seu funcionamento. A toxicidade nas células

normais é a causa dos efeitos colaterais como náuseas, vômitos e queda da imunidade

por efeito nos glóbulos brancos e vermelhos.

4 Quimioterapia

Quimioterapia é definida como o emprego de substâncias químicas, isoladas ou

combinadas, com o objetivo de tratar as neoplasias malignas, as quais atuam em níveis

celular, interferindo no seu processo de crescimento e divisão e, por não possuírem

especificidade, destróem indistintamente células neoplásicas e normais. As principais

vias de administração de quimioterapia são: endovenosa, subcutânea, intramuscular,

oral e intratecal (BONASSA, 2000).

Basicamente, consiste de substâncias químicas com capacidade de danificar

células em mitose que estejam se dividindo rapidamente, como é o caso das célulad

neoplasicas, quando comparadas ao ritmo de crescimento de outras células do corpo.

Porém, as células tumorais podem estar em fase de repouso e, ao não se proliferarem,

são menos sensíveis à quimioterapia (YARBRO, 1992).

A quimioterapia, diferente da cirurgia e da radioterapia é uma forma de

tratamento sistêmico, ou seja, que atua em todo o corpo. Como algumas células

tumorais podem se desprender do tumor primário e migrar para outros órgãos

(metástases), muitas vezes a quimioterapia passa a ser a melhor forma de tratamento

(CPO, 2007). O uso de fármacos na doença maligna exige muita experiência e capacidade.

Entretanto, embora esse tratamento seja efetuado em unidades especializadas, a

assistência contínua e geral desses pacientes constitui parte da responsabilidade de

cada cirurgião, médico e clínico geral. Por conseguinte, o conhecimento dos princípios

da quimioterapia do câncer é de suma importância. (GRAHAME-SMITH, 2004).

4.1 Tipos de Quimioterapia

A quimioterapia pode ser usada em diversas situações, e mesmo em se tratando

do mesmo tipo de câncer, pode ser usada de forma diferente conforme a estratégia do

tratamento (CPO, 2007). Segundo Silva (2000), a quimioterapia pode ser dividida em:

Neoadjuvante: realizada antes do procedimento terapêutico principal (cirurgia),

com o objetivo de promover a redução de possíveis tumores de tratamento

locorregional, diminuir o risco de metástases e evitar cirurgias mutilantes.

Adjuvante: realizada após a utilização do procedimento terapêutico principal

(cirurgia), com o objetivo de destruir células residuais (micrometástases), permitindo

períodos mais prolongados de remissão ou até mesmo a cura.

Curativa: quando é utilizada para erradicar qualquer evidência da neoplasia.

Potencializadora: usada concomitante com a radioterapia, objetivando aumentar

a ação da irradiação.

Paliativa: utilizada para alívio dos sintomas decorrentes da proliferação tumoral,

melhorando a qualidade de vida do paciente.

4.2 Classificação dos Quimioterápicos

A classificação dos agentes antineoplásicos baseia-se a fase do ciclo celular que

atua, mecanismo de ação e estrutura química.

Baseado na estrutura química, os agentes antineoplásicos podem ser

classificados em:

• Agentes Alquilantes: grupo de agentes antitumorais mais antigos e mais

ampliamente utilizados; seu mecanismo de ação se dá durante a replicação do

DNA através de ligacões covalentes e os principais sítios são os átomos de

carbono, nitrogênio, oxigênio e fósforo da molécula alvo do DNA. São

considerados antitumorais de fase não específica, atuam em todas as fases do

ciclo celular, mas preferencialmente na fase S (fase de síntese do DNA).

Incluem-se neste grupo: mecloretamina, melfalano, bussulfan, ciclofosfamida,

ifosfamida, carmustina, dacarbazina, clorambucil, lomustina, cisplatina,

carboplatina (BRETANI, 1998).

• Agentes Antimetabólicos: constitui grupos de agentes antineoplásicos de

grande versatilidade terapêutica. Seu mecanismo de ação é a inibição da síntese

de proteínas, substituindo metabólitos errôneos ou estruturas análogas durante a

síntese do DNA, impedindo a duplicação e separação das cadeias de DNA.

Incluem-se neste grupo: citarabina, metotrexato, fluoropirimidinas (5-FU, FUDR),

gencitabina, fludarabine, mercaptopurina (6MP) e 6 tioguanina (BRETANI, 1998).

• Antibióticos Antitumorais: são produros da fermentação de fungos com

atividade antimicrobiana e propriedades citotóxicas; interferem na síntese e

função dos ácidos nucléicos através da intercalação, impedindo a duplicação e

separação das cadeias de DNA. São drogas de ciclo celular específico. Neste

grupo estão a: bleomicina, mitoxantrona, actinomicina, daunorrubicina,

doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e mitomicina C (LEITE, 1996).

• Alcalóides de Planta: substâncias extraídas da planta, como por exemplo:

Vinca rosea: droga de ciclo celular específico, atua sobre a fase G2 e mitose; impede a

polimerização da proteína tubulina responsável pela formação de de microtúbulos para

o fuso mitótico e dos túbulos responsáveis pelo transporte de substâncias e organelas

citoplasmáticas. Incluem-se neste grupo: vincristina, vimblatina, vindesina e vinorelbine

(LEITE, 1996).

Taxus (Taxanes): estabiliza microtúbulos impedindo o progresso celular na

metáfase/anáfase e é representada por paclitaxel e docitaxel

Podofilum peetatum: inibe a topoisomerase II, a síntese do DNA e atua no final da fase

S. É representada por etoposide e teniposide.

Camptoheca acuminata: inibe a topoisomerase I, síntese do DNA e atua no final da fase

S, sendo seus principais representantes rinotecano e topotecano.

• Segundo Silva (2000) os Agentes Hormonais podem ser: Antiandrogênicos: alteram a função da glândula hipófise, inpedindo crescimento de

células tumorais andrôgeno-dependentes.

Corticóides: possuem citotoxicidade quando usados em determinadas doenças onco-

hematológicas.

Antiestrogênicos: agem impedindo crescimento de células tumorais estrógeno-

dependentes.

Progesterona: bloqueiam o eixo hipotálamo-hipófise, promovendo queda de outros

hormônios, assim como podem ser usadas de maneira paliativa para aumento de peso

(caquexia neoplásica).

Inibidores aromatase: inibidores seletivos da enzima aromatase que entra na glândula

supra renal. Seu uso bloqueia a produção de hormônios esteroidais.

4.2.1 Mecanismo de Ação dos Quimioterápicos

O ciclo celular das células neoplásicas é igual ao das células normais. A célula

da início ao seu crescimento durante o período pós mitótico, fase G1, na qual são

necessárias enzimas para a síntese do DNA, de outras proteínas e a produção do RNA.

A fase S é o período em que ocorre toda a síntese do DNA. Quando a síntese é

completada a célula entra na fase pré-mitótica (G2), onde ocorre a síntese do RNA e de

outras proteínas, e é seguida da fase M, onde ocorre a divisão da célula. A fase G1

encontra-se em equilíbrio com a fase G0 denominada fase de repouso (SKELL, 1993).

Os quimioterápicos agem nas mais diversas fases do ciclo celular, promovendo

ao final a morte celular ou a impossibilidade de divisão da mesma (SILVA, 2000).

Ilustração 5: Mecanismo de ação dos quimioterápicos mais utilizados

FONTE: http://www.boloncol.com/images/stories/boletin15/farma1.jpg

4.3 Vias de administração

As drogas quimioterápicas podem ser administradas pelas vias: oral,

subcutânea, intramuscular, endovenosa, intratecal, intravesical, intra-arterial,

intracavitária, tópica e intra-retal, devendo ser observadas as técnicas de preparo,

administração e conservação (BONASSA, 1992).

As vias mais comuns são:

• Via oral: de fácil administração, são utilizadas drogas de boa absorção

gastrointestinal e pouco irritante a mucosa. É de uso limitado devido a absorção

ser lenta e o tempo ser fator fundamental no tratamento, principalmente nos

sistemas de indução de remissão.

• Subcutânea e intramuscular: são vias de administração limitadas devido à

toxicidade dermatológica e absorção lenta, embora sejam de fácil administração.

• Via endovenosa: freqüentemente utilizada para a administração de

quimioterápicos, sendo a mais segura no que se refere ao nível sérico das

drogas e absorção em relação a outras vias. A administração pode ser feita em

bolus através da borracha do soro, polifix, equipo com infusor lateral, bureta ou

sob infusão contínua por veia periférica ou cateteres.

4.4 Responsividade do tumor à quimioterapia

Segundo Grahame-Smith (2004), a responsividade do tumor à quimioterapia pode ser

classificada em três categorias:

• Tumores quimiossensíveis: exibem uma elevada taxa de resposta completa à

quimioterapia. Em geral mostram-se sensíveis a diversas drogas, e preferem-se

a quimioterapia de combinação à monoterapia. A quimioterapia deve ser

considerada em todos esses casos, e obtém-se cura em muitos pacientes com

certos tipos de tumores.

• Tumores moderadamente quimiossensíveis: apresentam baixa taxa de resposta

completa à quimioterapia (cerca de 10%), porém uma elevada taxa de resposta

parcial (cerca de 50%). A quimioterapia de combinação é marginalmente mais

eficaz do que o tratamento com um único agente. A quimioterapia pode ser

utilizada em algum estágio da doença nesses casos, porém não deve constituir o

tratamento de primeira linha. Com freqüência, a quimioterapia mostra-se útil

como adjuvante para a cirurgia e radioterapia.

• Tumores quimiorresistentes: apresentam uma taxa de resposta em torno de

20%, e as respostas completas são raras, embora a quimioterapia possa

desempenhar um papel auxiliar no caso de certos tipos de tumores. A

quimioterapia de combinação raramente é mais eficaz do que o tratamento com

apenas um fármaco. Nesses casos, podem-se utilizar novas drogas como

agentes isolados de primeira linha, na esperança de obter alguma resposta. Isso

também fornece informações sobre esses fármacos para uso futuro. Os agentes

citotóxicos também podem ser utilizados nessas circunstâncias para aliviar os

sintomas quando as medidas locais não tem êxito.

4.5 Toxicidade

A quimioterapia (QT) antioneoplásica esbarra em duas grandes limitações: a) o

aparecimento de clones resistentes à medida que o tratamento é realizado; e b) os

efeitos adversos que as drogas apresentam devido sua falta de seletividade (FILHO,

1997).

A toxicidade ou efeitos colaterais das drogas antineoplásicas estão relacionadas

ao mecanismo de ação. Algumas agem em todas as fases de divisão celular, sejam

tumorais ou não.

As células dos tecidos hematopoiético, germinativo, folículo-piloso e

gastrintestinal apresentam rápida divisão celular, sendo as mais atingidas (SILVA,

2000).

A toxicidade pode apresentar-se em duas etapas: toxicidades aguda e tardia

(LEITE, 1996).

Os esquemas terapêuticos devem ser baseados no mecanismo de ação de cada

uma das drogas, na farmacologia clínica das mesmas e no tempo necessário para a

recuperação das toxicidades agudas de cada uma delas (FILHO, 1997).

A toxicidade destes fármacos quimioterápicos pode ser considerada fator

limitante primário da terapêutica do câncer. A medula óssea; o epitélio gastro intestinal,

incluindo mucosas; o rim e a bexiga; os nervos periféricos; o sistema nervoso central

(SNC); o pulmão; o coração e as gônadas são, particularmente alvos da toxicidade

advinda da quimioterapia. Ainda pode existir a possibilidade de hrpatotoxicidade,

alopecia e neoplasias secundárias. Para muitos pacientes, intensificar as doses da

quimio, dentro de um plano de melhorar e estender a duração da resposta terapêutica,

pode ser limitada pela toxicidade. Esta limitação, pode levar a um retardo do plano

terapêutico, alterar a qualidade de vida e interferir na sobrevida do paciente (SOUZA,

2000).

4.6 Terapêtica Citoprotetora

Nos últimos anos, diversos agentes citoprotetores têm sido desenvolvidos para

proteger células normais da ação tóxica da quimioterapia antineoplásica (SOUZA,

2000).

Do ponto de vista teórico, o agente citoprotetor ideal seria aquele capaz de

manter a intensidade relativa da dose quimioterápica, proteger um maior espectro de

órgãos e tecidos do mais amplo número de agentes quimioterápicos, preservar a ação

anti-tumoral e ter a menor toxicidade intrínseca.

A cada dia, medicamentos novos são postos à disposição dos oncologistas

visando à redução da toxicidade dos quimioterápicos (mesna, por exemplo), à

manutenção da quimioterapia (fatores de crescimento hematopoético e antieméticos,

por exemplo), e a intensificação dos quimioterápicos (ácido folínico, por exemplo). O

transplante de medula óssea também tem permitido superar o problema da toxicidade

hematológica da quimioterapia como fator limitante do tratamento, a par de consitutuir-

se ele próprio em um método terapêutico de doenças hematológicas. É preciso

salientar, porém, que a maioria desses medicamentos e métodos tem se mostrado

inacessível à maioria dos pacientes, mais por seus custos do que por sua

disponibilidade (comercial, institucional ou de doadores de órgãos); além do que eles

também se acompanham de efeitos tardios ainda não totalmente conhecidos nem bem

controlados (INCA, 1993).

5 Tumores Ósseos

Clinicamente, os tumores ósseos possuem apresentações variadas. As lesões

benignas mais comuns com freqüência são assintomáticas e detectadas como achados

casuais. Muitos tumores, porém causam dor ou são percebidos como uma massa de

crescimento lento. Em algumas circunstâncias, o primeiro indício da presença de um

tumor é uma fratura repentina. Na maioria dos casos, uma biópsia e uma análise

histológica são necessárias para a distinção adequada entre vários tipos de tumores

além de determinar seu grau histológico (COTRAN, 2000).

5.1 Tumores Formadores de Osso

Comum a todas essas neoplasias é a produção de osso pelas células

neoplásicas. Exceto no osteoma, o osso tumoral geralmente se deposita como

trabéculas trançadas e sofre mineralização variável (COTRAN, 2000).

São tipos de tumores formadores de osso: Osteoma, Osteossarcoma (Sarcoma

Osteogênico), Osteoma Osteóide e Ostepblastoma.

5.2 Tumores Formadores de Cartilagem

Os tumores cartilaginosos caracterizam-se pela formação de cartilagem hialina

ou mixóide; fibrocartilagem e carlilagem eslática são componentes raros. Como a

maioria dos tipos de tumores ósseos, os tumores cartilaginosos benignos são mais

comuns que os malignos (COTRAN, 2000).

São tipos de tumores formadores de cartilagem: Osteocondroma, Condromas,

Condroblastoma, Fibroma Condroxixóide e Condrossarcoma.

5.3 Tumores Fibrosos e Fibrósseos

Os tumores compostos exclusiva ou predominantemente de elementos fibrosos

são diversos e incluem algumas das lesões do esqueleto mais comuns (COTRAN,

2000).

São tipos de tumores fibrosos e fibrósseos: Displasia Fibrosa, Fibroma não

Ossificante e Fibrossarcoma.

6 Osteossarcoma

O osteossarcoma é definido como um tumor mesenquimal maligno cujas células

cancerosas produzem matriz óssea. O osteossarcoma é um tumor agressivo, de

crescimento rápido e que metastatiza precocemente. Caracteriza-se pela existência de

células malignas do estroma com formação osteóide neoplásico, podendo também

estar presente tecido cartilaginoso ou fibroso (KLEIN, 1989).

Nos anos 60, o tratamento desse tumor era exclusivamente feito pela cirurgia para

ressecção do tumor, mas verificava-se que apesar de cirurgias agressivas, mais de

80% das crianças que não apresentavam metástases ao diagnóstico desenvolviam

recorrência do tumor, levando ao óbito em até 5 anos do diagnóstico. Nos últimos anos

grandes progressos foram feitos em relação ao tratamento. A introdução da

quimioterapia neoadjuvante e os avanços das técnicas cirúrgicas propiciaram aos

pacientes portadores de osteossarcoma de extremidades não metastásicos grandes

chances de cura (ROSEN, 1982; WINKLER, 1984; BURGES, 1988).

6.1 Epidemiologia

O osteossarcoma ocorre em todas faixas etárias, mas tem uma distribuição

etária bimodal; 75% acometem pacientes menores de 20 anos (KLEIN, 1989).

Corresponde a 20% das neoplasias ósseas primárias malignas, com incidência de três

casos novos por milhão de habitantes por ano (DAHLIN, 1986).

Os tumores malignos do osso ocorrem no Estados Unidos em uma incidência

anual de aproximadamente 5.6 casos por milhão de crianças brancas abaixo de 15

anos de idade (YOUNG, MILLER, 1975) e em um número discretamente menor em

crianças negras. Somente metade dos tumores ósseos é maligna (DAHLIN, 1978) e

destes, o osteossarcoma é o mais freqüentemente encontrado (DAHLIN, 1978; HUVOS,

1991), totalizando aproximadamente 60% dos tumores malignos dos ossos encontrados

nas primeiras duas décadas de vida.

O sarcoma de Ewing, o segundo mais freqüente câncer primitivo de osso, tem,

realmente, maior incidência do que o osteossarcoma nas crianças abaixo de 10 anos

de idade. O sexo masculino, na maioria das séries, é mais freqüentemente

comprometido (DAHLIN, 1978). A velocidade de duplicação do osteossarcoma é de 34

dias.

O pico de incidência de osteossarcoma ocorre na segunda década de vida,

durante a fase de crescimento intenso da adolescência, uma característica que sugere

a relação entre o rápido crescimento dos ossos e o desenvolvimento do

osteossarcoma.

Durante a fase de adolescência, aparece em área de crescimento rápido do

osso, isto é, ao redor das epífises dos ossos longos. Observa-se que crianças com

osteossarcoma são mais altas do que crianças da mesma idade. Ocorre mais

comumente no sexo masculino (relação de 1,6: 1) (MENDES, sem data).

O segundo maior pico ocorre nos idosos, que, muitas vezes, sofrem de distúrbios

sabidamente associados ao desenvolvimento do osteossarcoma - doenças de Paget,

infartos ósseos e irradiação prévia (COTRAN, 2000).

O osteossarcoma tem uma predileção pela região metafisária dos ossos de

crescimento mais rápidos em adolescentes: o fêmur distal, a tíbia proximal e úmero

proximal. Ressalta-se que os tumores do úmero tendem a ocorrer em idades mais

precoces do que os tumores de fêmur e tíbia correlacionando-se ao desenvolvimento

mais precoce do crescimento do úmero (PRICE, 1958). Assim, o osteossarcoma parece

incidir mais freqüentemente em locais onde ocorre maior aumento do tamanho e do

comprimento dos ossos.

Ilustração 6: Anatonia óssea.

FONTE: Http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila1-1.doc

Estes fatos levam a especulação de que os tumores ósseos aparecem a partir de

uma aberração do processo normal de crescimento ósseo em comprimento e

estruturação (PRICE, 1958). Células com proliferação rápida seriam particularmente

suscetíveis a agentes oncogênicos, erros mitóticos ou outros acontecimentos levariam a

transformações neoplásicas (FRAUMENI, 1967).

O osteossarcoma se difunde através da corrente sanguínea, e 20% dos

pacientes apresentam metástases pulmonares no momento do diagnóstico. Dos que

morrem devido a neoplasia, 90% possuem metástases no pulmão, ossos, cérebro e

outras regiões (COTRAN, 2000).

6.2 Apresentação Clínica

A dor local é o sintoma mais freqüentemente referido no osteossarcoma. Os

pacientes apresentam-se com dor, no início intermitente e de leve intensidade,

tornando-se contínua e intensa aumento visível e anômalo do osso, ou com fratura

patológica. Metástases estão presentes em cerca de 10 a 20% dos pacientes ao

diagnóstico, sendo que 85% delas localizam-se nos pulmões, constituindo-se o osso o

segundo local preferencial. Outros locais menos acometidos são: fígado, peritônio,

cérebro, pericárdio, rim, etc (COSTA, 1998; COTRAN, 1994).

O osteossarcoma acomete mais comumente na metáfise dos ossos longos,

principalmente articulações, com predileção para os ossos próximos ao joelho, mas

pode acometer ossos da face, esqueleto axial e pelve. É o tumor maligno primário mais

comum dos ossos, excluindo o mielona e linfoma, e reponde por aproximadamente 20%

dos cânceres ósseos primários (MENDES, 199-?).

6.3 Apresentação Anatômica

O osteossarcoma é classificado quanto à localização no osso em centrais,

quando acometem a medula, e periféricos, quando se localizam na superfície óssea. A

OMS reconhece os seguintes subgrupos do central: convencional ou clássico,

telangiectásico, intra-ósseo bem diferenciado e de pequenas células. Quanto aos

periféricos, temos os seguintes tipos: paraosteal, periosteal e de superfície de alto grau.

(SCHAJOWICZ, et al, 1995).

6.4 Exames para Diagnóstico e Estadiamento

A investigação diagnóstica deve incluir, além da anamnese e exame físico com

mensuração clínica, através de fita métrica, do diâmetro da tumoração, exames

laboratoriais e radiológicos:

• Hemograma completo

• Cleanrance de creatinina

• Uréia, creatinina, fosfatase alcalina (FA), desidrogenase láctica (DHL).

• Transaminases

• Raio-X de tórax e do local acometido

• Tomografia computadorizada de tórax e do local acometido

• Cintilografia óssea com tecnécio

• Ecocardiograma e ECG

• Audiometria

Os exames acima auxiliam tanto na avaliação da extensão da doença (local e

metastásica) quanto para a avaliação dos órgãos mais comumente cometidos pela

quimioterapia e comparação pré e pós-tratamento quimioterápico. A avaliação da FA e

do DHL é importante na medida em que vários trabalhos apontam esses dois

parâmetros como fatores prognósticos (TONER, 1999).

Há um interesse relativo nos exames laboratoriais no diagnóstico e prognóstico

dos pacientes com osteossarcoma central. O nível sérico da fosfatase alcalina, que

indica a atividade osteoblástica, é de relativo valor e pode estar grandemente elevado.

No entanto, valores normais não afastam o osteossarcoma central, nem tampouco, na

evolução, significam cura do processo. Atualmente estão sendo realizados estudos

prospectivos para se estudar a dosagem da fosfatase alcalina diretamente no tecido

neoplásico (FILHO, 2001). A World Health Organization (WHO) define osteossarcoma quando há presença

de células malignas produzindo osteóide (MENDES, sem data).

Ilustração 7: Lâmina de Osteossarcoma.

É possível indentificar a presença de osteóides (*) e com focos de calcificação (**). Nas áreas de

deposição de matriz, indentifica-se lacunas contendo células neoplásicas.

FONTE: http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila1-1.doc

Radiologicamente apresentam diversos padrões variando desde lesões

extensamente osteoblásticas até lesões quase que puramente líticas. Tais variações

têm como substrato anatomopatológico, a extrema variabilidade de subtipos

histológicos apresentados pelo tumor. Com freqüência destroem e permeiam o córtex,

invadindo partes moles e levantando o periósteo, provocando as clássicas reações

periosteais descritas como em "raios de sol" e "triângulo de Codman". Outro aspecto

interessante é a presença radiológica de calcificações na partes moles invadidas pelo

tumor (PETRILLI, 2005).

Ilustração 8: Alterações morfológicas encontradas no Osteossarcoma.

Tipos de alterações morfológica freqüentemente encontradas em Osteossarcoma: Triângulo de

Codman e Raios de Sol.

FONTE: http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila-tabela.doc

O aspecto macroscópico desta neoplasia acompanha a diversidade dos padrões

radiológicos. Classicamente observa-se a presença de uma massa na região

metafisária, de coloração e consistência variáveis, dependendo da proporção de

calcificação da lesão e tipo de matriz produzida pelo tumor, com ou sem áreas

necróticas, pseudo-císticas e hemorrágicas, podendo estender-se para a diáfise e/ou

epífise, freqüentemente com a ruptura cortical e extensão para partes moles (PETRILI,

2005).

Ilustração 9: Tumor localizado no fêmur distal.

FONTE: http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila1-1.doc

O tumor tem formato nodular, invade e destrói o tecido ósseo medular e cortical,

assim como forma grande massa nas partes moles extra-ósseas. A localização é

metafisária. Tem coloração branco-amarelada, com superfície granulosa nas porções

centrais, e, na periferia, tem aspecto discreta-mente lobulado. Na porção proximal, nota-

se cortical integra, entretanto evidencia-se infiltração tumoral do espaço medular. Há

também infiltração da cápsula articular. Não se evidencia a placa epifisária. Parte da

superfície articular encontra-se presente e preservada. O triângulo de Codman é

evidente neste espécime.

Os vários subtipos de osteossarcoma podem ser agrupados do seguinte modo

(UNNI, 1989):

• Parte anatômica do osso de onde ele surgiu (intramedular, intracortical ou

superficial).

• Grau de diferenciação

• Multicentricidade (sincrônica ou metacrônica)

• Primário ou secundário

• Variantes histológicos (ostoblástico, condroblástico, fibroblástico, telangiectásico,

de pequenas células e de células gigantes).

O subtipo mais comum é o osteossarcoma, que se origina da metáfise dos ossos

longos e é primário, solitário, intramedular, pouco diferenciado, produzindo uma matriz

predominamente óssea (COTRAN, 2000).

6.5 Tratamento

Os avanços no tratamento melhoraram substancialmente o prognóstico do

osteossarcoma. A sobrevida em longo prazo é de 60%, comparada a taxas prévias de

25% (HAHN, 1996).

O tratamento para pacientes portadores de OS até o início dos anos 70 era

basicamente a amputação, sem a possibilidade de terapias adjuvantes; esses pacientes

evoluíam rapidamente com metástases pulmonares e a sobrevida era de apenas 20%

(CAMPANACCI, 1990).

O tratamento básico atualmente inclui quimioterapia e cirurgia com preservação

do membro (COTRAN, 2000).

Sabe-se que a radioterapia não exerce papel importante nesse tumor, sendo

usada, às vezes, em casos paliativos para melhora da dor (MENDES, 199-?).

O sucesso do manejo do osteossarcoma requer cuidadosa coordenação de

estudo do estadiamento, biópsia, cirurgia adequada, quimioterapia pré e pós-operatória

e algumas vezes radioterapia.

6.5.1 Fatores Prognósticos

• Idade: a maioria dos trabalhos de revisão do tratamento do osteossarcoma,

quando diagnosticados em idades abaixo de dez anos, tem um prognóstico pior,

assim como naqueles após os 40 anos. Provavelmente este fator esteja

relacionado à incapacidade de tolerar a quimioterapia em altas doses e também

ao fato de a biologia tumoral ser mais agressiva nessa idade (BACCI, 1993;

BACCI, 1997).

• Sexo: Em alguns estudos o sexo masculino tem-se mostrado como fator

prognóstico melhor na sobrevida livre da doença (MALAWER, 1997).

• Estadiamento: A detecção de metástases ao diagnóstico tem grande

significância, porque somente 20 a 30 % destes pacientes terão sobrevida livre

de doença, mesmo com quimioterapia agressiva e ressecação de metástases

macroscópicas pulmonares (OHTOMO, 1996).

• Localização: As lesões quando se apresentam próximas ao esqueleto axial

(tronco, pelve e coluna) tem pior prognóstico. Em alguns estudos multicêntricos o

osteossarcoma localizado no úmero e fêmur tem pior prognóstico do que nos

segmentos mais distais (BACCI, 1993; BACCI, 1997).

• Tamanho: Recentes estudos mostraram que o volume com menos de 150 cm3

desenvolveria poucas metástases, enquanto que nos acima disto chegariam a 40

a 60 % de possibilidade (BACCI, 1993; BACCI, 1997).

• Remissão cirúrgica: Cirurgias com ressecações marginais ou incompletas se

associam com altos índices de recorrência local e para os que não conseguem

entrar em remissão praticamente não há perspectivas de sucesso terapêutico.

• Histologia: Alguns subtipos de osteossarcoma de alto grau, como o

teteangectásio, teriam prognóstico um pouco melhor do que o osteoblástico e o

condroblástico (BACCI, 1993; SOUHMI, 1997).

• Resposta tumoral primária: Osteossarcomas localizados têm prognóstico

melhor com quimioterapia pré-operatória na sobrevida livre de doença, por

diminuir a possibilidade de micrometástase (DAVIS, 1994; BACCI, 1997;

SAETER, 1997).

• Resistência a drogas: A presença de células tumorais com genes de

glicoproteína P indica resistência a múltiplas drogas utilizadas na quimioterapia,

levando a um pior prognóstico de vida (SAETER, 1997).

• Necrose tumoral: este é até o momento o fator prognóstico mais importante de

sobrevida livre de doença no osteossarcoma, sendo de 60 a 70 % para a

chamada boa resposta à quimioterapia pré-operatória com necrose tumoral

acima de 90% e somente 30% para as respostas inferiores a 90% (VANDER,

1996).

O prognóstico de pacientes com osteossarcoma melhorou muito nas últimas

décadas com a introdução de quimioterapia intensiva, porém a ocorrência de efeitos

colaterais também aumentou (SILVA, 2000).

6.5.2 Classificação da resposta histológica à quimioterapia neo-adjuvante segundo Huvos

Rosen, et al (1982) conduziram um estudo, utilizando-se de poliquimioterapia

pré-operatória com as seguintes drogas: Metrotexate em altas doses, Adriamicina,

Ciclofosfamida e a combinação de Bleomicina, Ciclofosfamida, Dactinomicina e

Cisplatina. A idéia era avaliar a eficácia deste esquema nos pacientes portadores de

osteossarcoma e para tal, o estudo anatomopatológico do espécime cirúrgico era

fundamental.

Esta avaliação foi feita pelo patologista do grupo, Dr. Andrew G. Huvos, que

definiu os seguintes graus de resposta (BASTOS, 1999):

• Grau 1: Resposta inapreciável ou mínima (< 50%)

• Grau 2: Resposta moderada, áreas de tumor osteóide acelular, necrose e/ou

material fibrótico e áreas de tumor histologicamente viáveis (pouco mais que

50%).

• Grau 3: Resposta boa, predomínio de tumor osteóide acelular, necrose ou

material fibrótico com poucos focos isolados de células tumorais viáveis (mais do

que 90%).

• Grau 4: Resposta ótima, não se identifica células tumorais viáveis.

Dependendo da resposta pré-operatória, os pacientes permaneciam com o

mesmo regime quimioterápico, ou tinham o seu tratamento alterado. Foram

considerados bons respondedores, com maior sobrevida livre de doença, aqueles cujos

tumores apresentavam grau 3 e 4 de necrose quimioterápica. Este trabalho provou o

valor do exame histopatológico em predizer a sobrevida livre de doença em pacientes

respondedores e em auxiliar na identificação daqueles que se beneficiariam com uma

terapêutica mais agressiva após a falência do regime inicial (ROSEN, 1982).

6.5.3 Tratamento cirúrgico para osteossarcoma

O tratamento para pacientes portadores de OS até o início dos anos 70 era

basicamente a amputação, sem a possibilidade de terapias adjuvantes; esses pacientes

evoluíam rapidamente com metástases pulmonares e a sobrevida era de apenas 20%.

A abordagem cirúrgica é de fundamental importância. Técnicas especializadas

são necessárias para a melhora da sobrevida e da qualidade de vida destes pacientes.

O principal critério cirúrgico para os tumores primitivos de osso como o osteossarcoma

é a ressecção cirúrgica com margem oncológica, técnica esta que consiste na

ressecção do tumor envolvido por tecido são. Via de regra, a mensuração para seguir

os critérios de ressecção com margem são, no osso, aproximadamente 4 cm da zona

sã, zona esta estabelecida com raio-X, tomografia ou ressonância magnética e

mapeamento ósseo (MENDES, sem data).

O diagnóstico precoce e o pronto encaminhamento para o especialista em

cirurgia ortopédica oncológica será indubitavelmente de grande importância para o

paciente. Infelizmente, muitos pacientes com tumores ósseos malignos são

diagnosticados tardiamente, apresentando lesões extensas e com isso impedindo o

tratamento de preservação do membro, com óbvio comprometimento da sobrevida

(FILHO, 2001).

Deve-se lembrar que esta técnica de cirurgia conservadora só está indicada

quando garantir ao paciente uma sobrevida exatamente igual, ou melhor, do que a

amputação. Isto só é possível nos pacientes em que o tumor é diagnosticado

precocemente, apresenta as estruturas neuro-vasculares adjacentes livres e

principalmente não apresenta um grande tamanho. Hoje em dia sabemos que os

pacientes portadores de osteossarcomas maiores do que 12 cm no maior diâmetro têm

uma porcentagem de sobrevida muitas vezes menor do que aqueles pacientes com

osteossarcomas menores do que 12 cm de diâmetro (FILHO, 2001).

A presença de metástases pulmonares, embora modifique o prognóstico da

doença, não contra-indica o tratamento clinico ou cirúrgico e a regra é a realização de

toracotomias para a ressecção das metástases. O objetivo da cirurgia é o de ressecar

todas as metástases presentes.

6.5.3.1 Objetivo da cirurgia

O objetivo da cirurgia é retirar o tumor de forma segura e ainda preservar a

função da extremidade o máximo possível.

Pacientes portadores de OS de localização pélvica e coluna, principalmente em

alguns casos, apresentam-se como irressecáveis.

Atualmente em muitos paises que dominam a técnica, as cirurgias de conservação de

membros são oferecidas para a maioria dos pacientes. O defeito causado pela

ressecação em bloco do tumor é reconstituído com uma endoprótese ou material

biológico, como os enxertos livres ou vascularizados de ossos autólogos ou alogênicos

(JESUS GARCIA; et al, 2000).

Quando as metástases pulmonares são grandes o suficiente para serem

radiologicamente detectáveis, estas também devem ser operadas, porque

habitualmente elas progridem e vão causar a morte do paciente (BACCI, 2000;

BIELACK, 2002).

6.5.4 Tratamento radioterápico para osteossarcoma

A radioterapia tem uma indicação muito limitada em OS e deve ser reservada

para os pacientes com tumores inoperáveis.

6.5.5 Tratamento quimioterápico para osteossarcoma

Vários estudos comprovam a eficácia da QT no OS, porém ainda existem

problemas com a toxicidade das drogas utilizadas (EPELMAN, 1996).

Os protocolos com regimes de quimioterapia mais utilizados são de altas doses

de metotrexato, doxorrubicina e cisplatina. Outros protocolos utilizam outras drogas

associadas às já mencionadas com vincristina, bleomicina, ciclofosfamida, ifosfamida e

etopósido. Alguns estudos mostram que a mudança no protocolo original em pacientes

que obtiveram < 90% de necrose tumoral melhorou a sobrevida em acréscimo de

drogas mais agressivas, como ifosfamida e etopósido, no pós-operatório, assim como a

alternação do número de ciclos e periodicidade. Vários autores defendem o uso de

duas drogas contra o emprego de múltiplas drogas, pois teria vantagem quanto à

morbidade e toxicidade no tratamento (BASTOS, 1999).

6.5.5.1 Objetivos da quimioterapia

Apesar dos excelentes índices de controle local com cirurgia, a grande maioria

dos pacientes com OS aparentemente com doença localizada rapidamente progredirá

para morte por metástases pulmonares se nenhum tratamento sistêmico adicional for

iniciado (LINK et al, 1986; HUVOS, 1991; ARDNT, 1999). O objetivo da quimioterapia

dentro do tratamento multidisciplinar para OS é erradicar a doença micrometastática.

além disso, a quimioterapia efetiva pode aumentar a segurança da cirurgia, diminuindo

o tamanho dos tumores (PICCI et al, 1994). A quimioterapia isolada é insuficiente para

de forma confiável destruir o tumor primário (JAFFE et al, 2002) ou metástases

pulmonares radiologicamente detectáveis. A cirurgia nestes casos é sempre necessária.

Papel da Quimioterapia Pré Operatória

A quimioterapia pré-operatória foi introduzida por Rosen et al (1976) em nova

York, para diminuir o tumor primário e permitir remoção cirúrgica completa sem amputar

o membro envolvido. Pode-se avaliar favoravelmente o uso de quimioterapia pré-

operatória aceitando-se que ela pode oferecer algumas vantagens adicionais, como uso

precoce da quimioterapia sistêmica para erradicar microfocos da doença, avaliar o

efeito da quimioterapia no tumor primário e oferecer tempo para o cirurgião planeja a

ressecação cirúrgica (ROSEN et al, 1979). Um ganho adicional é a diminuição do

tamanho do tumor com a quimioterapia pré-operatória, facilitando a cirurgia

conservadora que, em muitos casos, teria indicação de amputação (PETRILLI, 2005).

6.5.5.2 Prova da Eficácia da quimioterapia

Comparando com os controles históricos, que se baseavam em cirurgia apenas,

o uso adicional de polquimioterapia resultou em melhora substancial na taxas de

sobrevida no final dos anos 1970 e início dos anos 1980 (ROSEN, 1981; JAFFET,

1983; WINKLER, 1984). Enquanto estes resultados foram aceitos como provas

suficientes do método por muitos investigadores, uma minoria de profissionais ainda

duvidava se a quimioterapia seria necessária. Baseados em resultados de um estudo

de cohort, da Mayo Clinic, foi levantada a hipótese de que o pregresso na verdade

podia representar uma modificação na "biologia da doença", das melhorias das técnicas

cirúrgicas ou da melhoria da qualidade das imagens (TAYLOR, 1978; DAHLIN, 1979;

CARTER, 1984).

Esta hipótese levou diversas instituições americanas a realizar um estudo multi-

institucional (MIOS) cujo investigador principal foi Michel Link, no qual um regime

quimioterápico adjuvante com Metotrexate em altas doses, Doxorrubicina, Cisplatina e

BCD (Bleomicina, Ciclofosfamida e Actinomicina) foi comparado com uma estratégia de

apenas observar os pacientes após cirurgia do tumor primário.

Desta forma, não surpreendente para a maioria, os resultados do MIOS

demonstraram uma superioridade convicente da quimioterapia adjuvante sobre a

observação.

Aos 2 e 6 anos, a sobrevida livre de doença foi de 17% e 11% no grupo controle

e 66% e 61% no grupo com quimioterapia adjuvante.

6.5.5.3 Quimioterápicos

6.5.5.3.1 Bleomicina

Toxicidade Clínica

Como a bleomicina causa pouca mielossupressão, tem vantagens, significativas

quando utilizada em combinação com outros agentes citotóxicos. Entretanto, provoca

toxicidade cutânea significativa, incluindo hiperpigmentação, hiperceratose, eritema e

até mesmo ulceração. Essas alterações podem surgir com hipersensibilidade e

aumento do volume das extremidades dos dedos, progredindo para lesões erimatosas

e ulcerativas nos cotovelos, nos dedos dos pés e outras áreas de pressão. Com

freqüência, as alterações cutâneas deixam uma hiperpigmentação residual nesses

pontos e podem sofrer recidiva quando os pacientes são tratados com outros

antineolpásicos (CHABNER, 2001).

A reação adversa mais grave da bleomicina consiste em toxicidade pulmonar,

que começa com tosse seca, estertores finos e infiltrados basilares difusos na

radiografia, podendo evoluir para fibrose pulmonar potencialmente fatal. As alterações

radiológicas podem ser indistinguíveis de infecção intersticial ou tumor, mas podem

progredir para fibrose densa, cavitação, atelectasia ou colapso lobar ou até mesmo

consolidação aparente. Cerca de 5-10% dos pacientes tratados com bleomicina

desenvolvem toxicidade pulmonar clinicamente aparente, complicação que leva a morte

em cerca de 1% dos casos. A maioria dos pacientes que se recuperam apresenta uma

melhora significativa da função pulmonar, porém a fibrose pode ser irreversível. As

provas de função pulmonar não têm valor preditivo para detecção do início precoce

dessa complicação. A capacidade de difusão do CO (monóxido de carbono) declina em

pacientes que recebem doses acima de 200 U. O risco está relacionado com a dose

total, havendo aumento significativo com doses totais acima de 250 U, bem como em

pacientes com mais de 70 anos de idade e naqueles com doença pulmonar subjacente;

a administração de doses únicas de 30 U/m² ou mais também está associada a maior

risco de toxicidade pulmonar. A administração de altas concentrações de oxigênio

inspirado durante a anestesia ou a terapia respiratória pode agravar ou precipitar a

toxicidade pulmonar em pacientes previamente tratados com o fármaco. Não existe

terapia específica conhecida para lesão pulmonar induzida por bleomicina, exceto

tratamento sintomático padrão e tratamento pulmonar. Os esteróides têm benefício

incerto (CHABNER, 2001).

6.5.5.3.2 Ciclofosfamida

Absorção, destino e excreção

A ciclofosfamida é bem absorvida por via oral. Ela é ativada pelo sistema do

citocromo P450 hepático, sendo inicialmente convertida em 4-hidroxiciclofosfamida, que

está em equilíbrio dinâmico com o tautômero acíclico, aldofosfamida. Estudo in vitro

com microssomos humanos e isoenzimas P450 clonadas mostraram que a

ciclofosfamida é ativada pelo grupo CYP2B das isoenzimas P450, enquanto a

Ifosfamida, uma oxazafosforina estreitamente relacionada, é hidrolizada pelo sistema

(CYP3A) (CHANG et al., 1993). Essa diferença pode ser responsável pelos padrões

ligeiramente diferentes da atividade antitumoral, pela ativação mais lenta da ifosfamida

in vitro e pela variabilidade na toxicidade dessas duas moléculas estreitamente

relacionadas entre pacientes. A 4-hidroxiciclofosfamida pode ainda ser oxidada pela

aldeído oxigenase no fígado ou no tecido tumoral e, talvez, por outras enzimas,

produzindo os metabólitos carboxifosfamida e 4-cetociclofosfamida, que não possuem

atividade biológica significativa. Parece que a lesão hepática é minimizada por essas

reações secundárias, enquanto quantidades significativas dos metabólitos ativos, como

a 4-hidroxiciclofosfamida e seu tautômero, a aldofosfamida, são transportadas até os

locais alvo pelo sistema circulatório. Nas células tumorais, a aldofosfamida sofre

clivagem espontânea, com produção de quantidades estequiométricas de mostarda de

fosforamida e acroleína. Acredita-se que a primeira seja responsável pelos efeitos

antitumorais. O último composto pode ser responsável pela cistite hemorrágica

observada durante a terapia de ciclofosfamida. A cistite pode ter sua intensidade

reduzida ou ser evitada com a administração parenteral de mesna, um composto

sulfidrílico que reage prontamente com a acroleína no ambiente ácido do trato urinário.

O tratamento prévio com indutores do citocromo P450, como o fenobarbital,

aumenta a taxa de ativação do fármaco, mas não altera sua toxicidade nem sua

atividade terapêutica nos seres humanos (CHABNER, 2001).

A recuperação urinária e fecal da ciclofosfamida inalterada é mínima após

administração intravenosa. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas 1

horas após administração oral e meia vida no plasma é de cerca de 7 horas.

Toxicidade Clínica

Em praticamente em todos os esquemas que utilizam ciclofosfamida, é comum a

ocorrência de náuseas, vômitos, milossupressão com preservação das plaquetas e

alopecia. O tratamento com ciclofosfamida também pode resultar em ulcerações da

mucosa e, com menos freqüência, fibrose pulmonar intersticial. O extravasamento do

fármaco em tecidos subcutâneos não provoca lesões locais e a tromboflebite não

complica sua administração intravenosa. Foi relatada a ocorrência de cistite

hemorrágica estéril em 5-10% dos pacientes. Sua incidência é significativamente

reduzida pela co-administração de mesna. Para uso de rotina, recomenda-se uma

grande ingestão de líquido. A administração do fármaco deve ser interrompida à

primeira indicação de disúria ou hematúria. Foi observada a ocorrência da síndrome de

secreção inapropriada de hormônio antidiurético (ADH) em pacientes que receberam

ciclofosfamida em doses superiores a 50mg/kg. É importante ter em mente a

possibilidade de intoxicação hídrica, visto que esses pacientes contumam ser

vigorosamente hidratados (CHABNER, 2001).

6.5.5.3.3 Cisplatina

A cisplatina (cis - diaminodicloroplatina II) foi sintetizada pela primeira vez em

1845, sendo constituída por um complexo de metal pesado, com dois átomos de cloro e

duas moléculas de amônia na posição cis e tem sido considerada como a principal

representante de uma classe de potentes agentes antineoplásicos, os complexos

coordenados de platina. Este antineoplásico é efetivo na quimioterapia quando

administrado por via intraperitoneal ou intravenosa. A cisplatina tem apresentado

potencial terapêutico em grande variedade de neoplasias humanas e de animais. A

cisplatina pode reagir com muitas estruturas celulares e moléculas, tais como

membranas, proteínas e RNA, mas o alvo principal é o DNA (ROSENBERG, 1985).

A eficácia da cisplatina contra o osteossarcoma ficou comprovada em estudos

iniciais de fase II e foi então incorporada na maioria dos regimes poliquimioterápicos. A

cisplatina necessita hidratação endovenosa rigorosa com uso de manitol de apoio. Oto

e nefrotoxicidade são toxicidade dose limitante. A administração intraarterial

diretamente na artéria nutriente do tumor foi investigada a partir dos anos 80 por Jaffe

et al (1983) e Hudson et al (1900), mas foi posteriormente menos utilizada quando não

se demonstrou acentuação do efeito quando comparado com a administração

endovenosa juntamente com outras drogas em um estudo controle (Winkler et al, 1990).

Toxicidade Clínica

A nefrotoxicidade induzida pela cisplatina foi em grande parte abolida com o uso

rotineiro de hidratação e diurese. Entretanto, a ototoxicidade causada pela cisplatina

não é afetada pela diurese e manifesta-se por zumbido e perda auditiva na faixa das

altas freqüências (4.000 – 8.000 Hz). A ototoxicidade pode ser unilateral ou bilateral,

tende a ser mais freqüente e grave com doses repetidas e pode ser pronunciada em

crianças. Em quase todos os pacientes ocorrem náuseas e vômitos pronunciados, que

habitualmente podem ser controlados com ondansetrona ou corticosteróides em altas

doses. Em doses maiores ou em múltiplos ciclos de tratamente, a cisplatina provoca

neuropatia periférica, que pode agravar-se após a suspensão do fármaco. Pode ocorrer

mielossupressão leve a moderada, com leucopenia, trobocitopenia, e anemia

transitórias. Os distúrbios eletrolíticos são comuns, incluindo hipomagnesemia,

hipocalemia, hipopotassemia e hipofosfatemia. Foi observada a ocorrência de

hipocalemia e de hipomagnesemia secundárias à perda renal de eletrólitos, podendo

produzir tetania. Recomenda-se a determinação rotineira das concentrações

plasmáticas de Mg2+. Foi relatada a ocorrência de hiperuricemia, convulsões, anemia

hemolítica e anormalidade cardíacas. Poucos minutos após a administração da

cisplatina, podem-se observar reações de tipo anafilático, caracterizadas por edema

facial, broncoconstrição, taquicardia e hipotensão, que devem ser tratadas mediante

injeção intravenosa de epinefrina e com corticosteróides ou anti-histamínicos

(CHABNER, 2001).

6.5.5.3.4 Doxorrubicina

A doxorrubicina (adriamicina) encontra-se entre os mais importantes agentes

antitumorais (CHABNER, 1996), sendo utilizada desde a década de 60 na prática

oncológica humana (ILISKOVIC,1999; SINGAL,1998). Esta droga vem desempenhando

importante papel no tratamento de neoplasias humanas incluindo uma grande

variedade de tumores sólidos. Porém, seu valor clínico torna-se limitado diante de seu

elevado potencial cardiotóxico dose-dependente, capaz de resultar em insuficiência

cardíaca congestiva irreversível e com mau prognóstico (DUDNAKOVA, 2003).

Praticamente não há protocolo de tratamento recente ou atual que não inclua

este agente, utilizando doses que variam de 60 a 90 mg/m² (Rose et al, 1981).

O tratamento com antracíclicos pode estar associado com cardiotoxicidade

precoce ou tardia. Cardiomiopatia intensa ou mesmo fatal tem sido descrita em

pacientes com longo tempo de seguimento em casos tratados com sucesso para o

osteossarcoma (FUCHS et al, 1998; BACCI et al, 2000).

Medidas de proteção miocárdica como o uso associado de do dexarazoxane

(cardioxane) e uso de infusões lentas, tem sido utilizadas (LIPSHULTZ,1996).

Toxicidade Clínica

A mielossupressão constitui uma importante complicação que limita a dose do

fármaco, a leucopenia habitualmente atinge seu valor mínimo durante a segunda

semana de terapia, com recuperação na quarta semana; a trombocitopena e a anemia

seguem um padrão semelhante, mas costumam ser menos pronunciadas. Estomatite,

distúrbios gastrintestinais e alopecia são comuns, porém reversíveis. As estrias

eritematosas próximo ao local da infusão é uma reação alérgica local benigna, que não

deve confundida com o extravasamento. Raramente, podem ocorrer rubor facial,

conjuntivite e lacrimejamento. O fármaco pode produzir toxicidade local grave em

tecidos irradiados. Essas reações podem ser observadas até mesmo quando as duas

terapias não são administradas concomitantemente (CHABNER, 2001).

A miocardiopatia constitui uma característica singular dos antibióticos

antracíclicos. Segundo Chabner, (2001) podem ocorrem 2 tipos de miocardiopatia.

(1) Uma forma aguda caracteriza-se por alterações eletrocardiográficas

anormais, incluindo ST da onda T e arritmias. Essas alterações são de breve duração e

raramente representam um problema grave.

(2) Toxicidade acumulativa crônica relacionada com a dose (em geral, com

doses totais ≥ 550 mg/m²) manifesta-se por insuficiência cardíaca congestiva que não

responde aos digitálicos. A taxa de mortalidade ultrapassa 50%.

Embora não se disponha de testes preditivos totalmente práticos e confiáveis, a

freqüência de miocardiopatia grave é de 1-10% com doses totais abaixo de 450 mg/m².

O risco aumenta acentuadamente (para mais de 20% dos pacientes) com doses totais >

550 mg/m², que só devem ser ultrapassadas em circunstâncias excepcionais ou com

uso concomitante de dexrazoxano, um agente quelante intracelular cardioprotetor

(SPEYER, 1988).

6.5.5.3.5 Etopósido

Toxicidade Clínica

A do etopósido que limita sua dose consiste em leucopenia, que atinge seu nível

mais baixo em 10-14 dias, com recuperação em cerca de 3 semanas. A

trombocitopenia ocorre com menos freqüência e, em geral, não é grave. Em cerca de

15% dos pacientes tratados por via intravenosa e em cerca de 55% dos casos que

recebem o fármaco por via oral, ocorrem náuseas, vômitos, estomatite e diarréia. A

alopecia é comum, mas é reversível. Observou-se a ocorrência de febre, flebite,

dermatite e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. A hepatotoxicidade é

particularmente evidente após tratamento com altas doses. A toxicidade do etopósido

apresenta-se aumentada em paciente com níveis séricos diminuídos de albumina,

efeito relacionado com a redução da ligação do fármaco à proteína (STEWART et al,

1991).

6.5.5.3.6 Ifosfamida

Originalmente as doses de ifosfamida variam entre 6 e 9 g/m² por ciclo quando

usada para osteossarcoma, mas doses mais elevadas com 12 a 18 g/m² podem ser

mais eficientes (Marti, 1985; Gasparini, 1986).

A administração de ifosfamida necessita de medidas de apoio para prevenir a

uropatia hemorrágica, usando-se hidratação forçada e administração da mesma.

Toxicidade Clínica

A ifosfamida tem praticamente o mesmo perfil de toxicidade da ciclofosfamida,

talvez com maior supressão das plaquetas, neurotoxidade e, na ausência da mesma,

lesão uroterial (CHABNER, 2001).

6.5.5.3.7 Metotrexato

Para o tratamento de OS é dado em altas doses como 8-12g/m2. A toxicidade

deve ser antagonizada com pelo antídoto leucovorin, que como folato ativado, supera a

enzima bloqueada. O princípio do tratamento com altas doses do metotrexate é

baseado no conceito de que células normais podem ser resgatadas mais efetivamentes

que as células tumorais que podem ter menor transporte ativo de folatos. A utilização

deste tratamento requer atenção especial, como dosagem do nível sérico diário e

medidas de suporte adequadas, devendo sempre ser administrada em centros

especializados. O metotrexate é primeiramente excretado pelos rins (BLEYER, 1977) e

a disfunção renal resulta em retardo na excreção do metotrexate e mantém os níveis

plasmáticos elevados. O desenvolvimento de insuficiência renal aguda mediada pela

precipitação de metotrexate e seus metabólitos nos túbulos renais (Jacobs et al, 1976)

é uma complicação potencialmente ameaçadora de vida. Aproximadamente 2.0% dos

pacientes que recebem alta dose desenvolvem nefrotoxidade significante e a

mortalidade entre estes pacientes é de 4,4%.

A maioria dos casos onde se identifica níveis séricos elecados de metotrexate,

podem ser manejados de forma adequada com hidratação forçada, alcalinização e altas

doses de leucovorin (FLOMBAUM, MEYERS; 1999), evitando-se o aparecimento dos

efeitos da intoxicação pela droga que poderiam ocorrer.

Toxicidade Clínica

As principais toxicidades do metrotexato afetam a medula óssea e o epitélio

intestinal. Esses pacientes podem correr risco de hemorragia espontânea ou infecção

potencialmente fatal, podendo exigir transfusão profilática de plaquetas e antibióticos de

amplo espectro se tiverem febris. Em geral, os efeitos colaterais desaparecem em duas

semanas, mas podem ocorrerm supressão prolongada a medula óssea em pacientes

com comprometimento da função renal que apresentam excreção tardia do fármaco. A

dose do metotrexato deve ser reduzida proporcionalmente a qualquer redução da

depuração de creatinina (CHABNER, 2001).

Outros efeitos tóxicos do metotrexato incluem alopecia, dermatite, pneumonite

intersticial, nefrotoxicidade, oogênese ou espermatogênese defeituosa, aborto e

teratogênese. A disfunção hepática costuma ser reversível, mas às vezes leva ao

desenvolvimento de cirrose após tratamento contínuo a longo prazo. A administração

intratecal de metotrexato freqüentemente provoca meningismo e resposta inflamatória

no LCR. Raramente podem ocorrer convulsões, coma e morte. A leucovorina não

reverte a neurotoxicidade (CHABNER, 2001).

6.5.5.3.8 Vincristina

Toxicidade Clínica

A toxicidade clínica da vincristina é, em sua maior parte, neurológica. As

manifestações neurológicas mais graves podem ser evitadas ou revertidas com a

suspensão da terapia ou redução da dose em caso de disfunção motora. A prisão de

ventre grave, que algumas vezes resulta em dor abdominal em cólicas e obstrução,

pode ser evitada por meio de um programa profilático de laxativos e agentes hidrofílicos

e em geral constitui apenas um problema com o uso de doses superiores a 2 mg/m²

(CHABNER, 2001).

Ocorre alopecia em cerca de 20% dos pacientes que recebem vincristina;

todavia, é sempre reversível, freqüentemente sem necessidade de interromper a

terapia. Leucopenia pode ocorrer, e, em certas ocasiões, foi relatada a ocorrência de

trombocitopenia, anemia, poliúria, disúria, febre e sintomas gastrintestinais. Em certas

ocasiões, durante a terapia com vincristina, observou-se a síndrome de hiponatremia

associada a altas concentrações de Na+ e secreção inapropriada de hormônio

antidiurético. Em vista da ação rápida dos alcalóides da vinca, é aconselhável evitar

hiperuricemia pela administração de alopurinol (CHABNER, 2001).

6.6 Resistência tumoral e metástases

O intervalo de tempo livre de doença superior a 24 meses parece ser fator

importante a influir no prognóstico de sobrevida pós-recidiva com 40% de sobrevida em

oito anos; em recidivas com tempo inferior a 24 meses teríamos só 7% de sobrevida em

8 anos (BASTOS, 1999).

É necessário melhorar os métodos de detecção da doença micrometastática no

pulmão e no sangue periférico, o mais precocemente possível. A tecnologia moderna

aponta para a imuno-histoquímica, utilizando como marcadores anticorpos monoclonais

(OHTOMO, 1996; SAETER, 1997).

7 Conclusão

O osteossarcoma é o tumor ósseo primário mais comum na infância e

adolescência. Antes de 1970, não havia terapia eficaz conhecida para os pacientes com

osteossarcoma, exceto a amputação da extremidade afetada (BACCI, 1990).

Mais de 80% dos pacientes tinham doença micrometastáticadistante por ocasião

do diagnóstico; subseqüentemente, quase todos morriam num prazo de seis a sete

meses após o diagnóstico (KLEIN, 1989).

Na década de 70, a utilização da quimioterapia demonstrou ser ativa em

pacientes com doença metastática. Avanços na área da quimioterapia levaram a sua

utilização antes da cirurgia, resultando na regressão do tamanho do tumor.

As recomendações de tratamento para tumores ósseos dependem de múltiplos

fatores: um exame físico completo e determinar o tratamento mais apropriado e preciso

para cada pessoa.

O ganho de sobrevida compensa a toxicidade adicional da quimioterapia. O que

o paciente perde na verdade com a toxicidade é a qualidade de vida durante o

tratamento, que dura cerca de dois meses e meio, mas ela se beneficiará com maior

sobrevida e curabilidade.

A cada dia, medicamentos novos são postos à disposição dos oncologistas

visando à redução da toxicidade dos quimioterápicos (mesna, por exemplo), à

manutenção da quimioterapia (fatores de crescimento hematopoético e antieméticos,

por exemplo), e a intensificação dos quimioterápicos (ácido folínico, por exemplo). O

transplante de medula óssea também tem permitido superar o problema da toxicidade

hematológica da quimioterapia como fator limitante do tratamento, a par de consitutuir-

se ele próprio em um método terapêutico de doenças hematológicas.

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