Das Problem der frühen Geburt –David Bowie, Opfer der heute heilbaren Hepatitis

Theo Dingermann und Dieter Steinhilber

Quellen: Bowie Restrospektive von Paolo Hewitt und Wikipedia

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David Bowie & Queen, Under Pressure

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David Bowie als Jungendlicher

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Debutalbum David Bowie

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Space Oddity (1969)

„Die Platte beruht zu einem großen Teil auf dem Film Odyssee 2001. Sie ist eine Melange aus Salvador Dali, 2001 und den Bee Gees. Es ist einfach eine Platte, die die Leute unterhalten soll“ (David Bowie 1969).

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Space Oddity

(1969)

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Die HCV-Infektion

Die Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV-Infektion) ist eine Infektionskrankheit der Leber. Sie ist die häufigste Ursache für eine

Lebertransplantation. Während die akute HCV-Infektion überwiegend

symptomarm verläuft und meist klinisch unauffällig bleibt, ist die chronische HCV-Infektion ein sehr ernst zu nehmendes medizinisches Problem.

Von einer chronischen HCV-Infektion spricht man, wenn die Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV-RNA positiv) länger als sechs Monate fortbesteht.

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Prävalenz der HCV-Infektion

Etwa 130 – 170 Millionen Menschen sind chronisch mit HCV infiziert, das entspricht 2 – 3% der Weltbevölkerung.In Europa leben schätzungsweise 2 – 5 Millionen HCV-positive Personen. In Deutschland liegt die Prävalenz der Hepatitis-C-Virusinfektion bei 0,3% (95%-CI; 0,1 – 0,5%).Risikogruppen mit hoher Prävalenz sind Patienten mit Hämophilie (70 – 90 %), i. v. Drogenabhängige (50 - 90 %), Dialysepatienten (5 – 30 %), Personen, die vor 1991 polytransfundiert wurden

oder vor Ende der 80er Jahre Plasmaderivate erhielten (60 - 80 %).

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HCV-Erstdiagnosen in Deutschland

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HCV-Übertragungswege

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HCV-Übertragungswege

Weitere dokumentierte Übertragungswege sind Organtransplantation, Plasmaseparation mit Reinfusion korpuskulärer

Blutbestandteile, Tätowierungen.Nadelstichverletzungen führen zu weniger als 1 % zur HCV-Transmission. Bei Hepatitis B ist eine Ansteckung durch Nadelstichverletzungen mit 6 bis 30% deutlich häufiger.

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Haddon Hall

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Bowie Alben (1971)

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Ziggy Stardust Album

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Ziggy Dardust-Figur und -Outfit

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Verhaftung in New York

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Das HCV-Virus

Das Hepatitis-C-Virus (HCV), das ursprüng-lich lediglich als Hepatitis-non-A-non-B-Virus vermutet wurde, wurde im Jahr 1988 erstmals mit Hilfe gentechnischer Methoden identifiziert.

Es gehört zu der Familie der Flaviviridae, die sich in drei Gruppen unterteilt: die Flaviviren die Pestiviren die Hepaciviren

Der Mensch ist der einzige bekannte natürliche Wirt

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Das HCV-Virus

Das umhüllte Virus besitzt ein lineares, einzelsträngiges (+)-Strang-RNA-Genom mit ca. 9.600 Nukleotiden.

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Sechs HCV-Genotypen

Es existieren sechs verschiedene Genotypen (1 – 6) von HCV, die sich in ihrer Nukleotidsequenz um mehr als 30% unterscheiden. Hinzu kommen knapp 100 Subtypen (a, b, c, …), die ihrerseits wiederum eine Variabilität von > 20% aufweisen.

Diese Variabilität lässt sich einerseits durch die sehr hohe Mutationsrate und die Produktion von ca. 1012 Partikel pro Individuum und Tag erklären.

Zudem fehlt der viralen RNA-abhängigen RNA Polymerase eine Korrekturfunktion.

Die beträchtliche genetische Heterogenität, verursacht durch die hohe Mutationsrate, fördert die Manifestation chronischer Infektionen und ist vermutlich auch der Grund für die Schwierigkeiten bei der Impfstoffentwicklung und das vormals häufige Versagen einer medikamentösen Therapie.

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Weltweite Verbreitung der HCV-Genotypen

In Europa und in den USA dominieren die Genotypen 1, 2 und 3. Unterschiede in der Virulenz der Genotypen oder Subtypen ließen sich bis heute nicht nachweisen.

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Pathologie

Die Inkubationszeit der transfusionsbedingten HCV-Infektion liegt zwischen 7 – 8 Wochen mit Extremwerten von 2 – 26 Wochen.

Die akute Phase der Erkrankung ist häufig durch einen milden, oft sogar inapparenten und anikterischen Krankheitsverlauf gekennzeichnet.

Fulminante Verläufe sind zumindest in westlichen Ländern ausgesprochen selten.

Biochemisch charakteristisch für eine chronisch verlaufende HCV-Infektion sind fluktuierende Transaminasenerhöhungen.

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Pathologie

20 bis 50 % der HCV-Infektionen heilen spontan aus.

Heilung20 -50 %

Akute Infektion

20 -30 Jahre

Ca. 5% aller Zirrhose-Patienten entwickeln ein Leberzellkarzinom –das hepatozelluläre Karzinom (HCC).

Chronische Hepatitis

50-80 %In 50 bis 80% aller Fälle verläuft eine Infektion chronisch.

Stabiler Verlauf

75 %

Leber-Zirrhose

25 %

Ein Viertel der Betroffenen entwickelt nach wenigen Jahren eine Leberzirrhose.

Stabiler Verlauf

Todes-ursache

(Zirrhose, HCC)

25 %

75 %

Die immensen Leberschäden und deren Folgen führen bei 75 % der Patienten mit Leberzirrhose zum Tod.

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Diagnose

Die Basisdiagnostik besteht im Nachweis spezifischer Antikörper gegen HCV-Proteine durch einen Immunoassay.Ein Antikörpernachweis ist schon 7 – 8 Wochen nach einer HCV-Infektion möglich.Positive Befunde sind zur Sicherung der Diagnose einer HCV-Infektion durch einen HCV-RNA-Nachweis durch PCR-Tests oder einen Anti-HCV-Nachweis durch einen Immunoblot zu verifizieren.

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Diagnose

Bei Immunkompromittierten, HIV-Infizierten und Dialyse- Patienten können Anti-HCV-Antikörper fehlen, sodass zusätzlich eine HCV-RNA-Bestimmung erfolgen sollte. Bei Neugeborenen ist zu beachten, dass mütterliche Antikörper bis zum Alter von 18 Monaten im Blut persistieren können. In diesen Fällen sollte eine PCR zur Diagnostik herangezogen werden.

Die Bestimmung des HCV-Genotyps und der HCV-RNA-Konzentration dienen der Planung und Überwachung einer antiviralen Kombinationstherapie.

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Meldepflicht

Dem Gesundheitsamt wird gemäß § 6 Abs. 1 Nr. 1 Infektions-schutzgesetz (IfSG) der Krankheitsverdacht, die Erkrankung sowie der Tod an akuter Virushepatitis sowie gemäß § 7 Abs. 1 IfSG alle Nachweise von Hepatitis-C-Virus, soweit nicht bekannt ist, dass eine chronische Infektion vorliegt, namentlich gemeldet.Die Meldungen müssen dem Gesundheitsamt spätestens 24 Stunden nach erlangter Kenntnis vorliegen.

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Meilensteine der HCV-Grundlagenforschung

1975 1989 1993 1996 1997 1998 1999 2003 2005

Beschreibung einer Nicht-A/

Nicht-B-Hepatitis

Darstellung der HCV-Genomorganisation und der Polyprotein-

prozessierung

Konstruktion des ersten infektiösen

HCV-Klons

Produktion von rekombinanten

infektiösen Hepatitis-C-

Partikeln in der Zellkultur

(HCVcc-System)

Identifikation des Hepatitis C-Virus

Erste 3D-Struktur eines HCV-Proteins

(NS3)

Kombinations-therapie aus Interferon

und Ribavirin

Funktionelle HCV-Pseudopartikel

(HCVpp-System)

Replikon-System

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Die Berliner Zeit

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Berliner Trilogie

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Otto Mueller Liebespaar zwischen Gartenmauern

(1916)

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Heroes

(1977)

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Die HCV-Genomorganisation

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HCV-codierte Proteine

Protein AA Modifikation Funktion

Core 191 Kapsid-Protein, Interaktion mit dem RNA-Genom

E1 192 glykosyliert Membranprotein

E2 363 glykosyliert Membranprotein

p7 63 phosphoryliert evtl. Ionenkanal, hydrophob

NS2 217 Zn2+bindend

NS2/3 848 Zn2+bindend, Protease, spaltet autokatalytisch in NS2 und NS3

NS3 631 Serinprotease, ds-RNA-Helikase

NS4A 54 hydrophob, assoziiert mit ER-Membran, bildet Heterodimer mit NS3-Protein

NS4B 261 hydrophob, assoziiert mit ER-Membran (membranous web)

NS5A 448 phosphoryliert Membran-verankert, Bestandteil des Replikationskomplexes

NS5B 591 RNA-abhängige RNA-Polymerase

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Membranassoziation der HCV-Funktionen

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Therapie bis 2011

Pegyliertes Interferon alfa Zur Erst- und Re-Therapie für alle HCV-Genotypen

Ribavirin (Copegus®) Als Kombinationstherapie zur Erst-Therapie für alle HCV-Genotypen

Ribavirin (Copegus®) ist ein Nucleosidanalogon.Es reduziert die Konzentration von GTP bzw. dGTP durch Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMP-Dehydrogenase).

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Folgen der HCV-Grundlagenforschung

2014

Januar

2015

Mai September November Januar

SofosbuvirSovaldi®

DaclatasvirDaklinza®

SofosbuvirLedipasvirHarvoni®

ParitaprevirOmbitasvirViekirax®

DasabuvirExviera®

SimeprevirOlysio®

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Zugelassene direkt wirkende antivirale Arzneistoffe (DAA)

INN Abkürzung AMNS3/4A-Protease-Inhibitoren

Simeprevir SMV Olysio®

Telaprevir TVP Incivo®

Boceprevir BOC Victrelis®

Paritaprevir/r PTV Viekirax®*NS5B-Polymerase-Inhibitoren

Sofosbuvir SOF Sovaldi®

Dasabuvir DSV Exviera®

NS5A-Inhibitoren Daclatasvir DCV Daklinza®

Ombitasvir OMV Viekirax®**Ledipasvir LDV Harvoni®***

*in einer Fixkombination mit Ombitasvir plus Ritonavir

**in einer Fixkombination mit Paritaprevir plus Ritonavir

***in einer Fixkombination mit Sofosbuvir35

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NS3/4A-Protease-Inhibitorender 1. Generation

Boceprevir (Victrelis®)Telaprevir (Incivo®)36

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NS3/4A-Protease-Inhibitorender 2. Generation

Simeprevir (Olysio®) Paritaprevir (Viekirax®)37

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NS5B-Polymerase-Inhibitoren

Sofosbuvir (Sovaldi®) Dasabuvir (Exviera®)38

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NS5A-Inhibitoren

Daclatasvir (Daklinza®) Ombitasvir (Viekirax®)39

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NS5A-Inhibitoren

Ledipasvir (Harvoni®)40

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Unglaubliche Erfolge

Ombitasvir/Ritonavir, Paritaprevir (2D) in Kombination mit Dasabuvir (3D)

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S3-Leitlinie

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S3-Leitlinie

Konventionelle Substanzen PEG-Interferon alfa: Zur Erst- und Re-Therapie für alle HCV-

Genotypen.Ribavirin (RBV): In Kombination mit anderen Substanzen zur

Erst- und Re-Therapie für alle HCV-Genotypen.

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Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 1

Therapieregime Dauer (Wochen)

Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose

TN1 TE2 BOC/ TVR3

TN1 TE2 BOC/TVR3

SOF + LDV 8 x4

SOF + LDV 12 x x x

SOF + LDV + RBV 12 x x x

SOF + LDV 24 (x)5 (x)5 (x)5

SOF + LDV + RBV 24 (x)5 (x)5 (x)5

1 TN, therapie-naiv;2 TE, therapie-erfahren (Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV);3 BOC/TVR, Vortherapie mit Boceprevir und / oder Telaprevir;4 Für Frauen und für Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml), siehe auch Erläuterungen;5 Nur bei negativen Prädiktoren wie z.B. dekompensierte Leberzirrhose oder Versagen einer DAA Vortherapie;

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Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV-Genotyp 1

Therapieregime Dauer (Wochen)

Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose

TN1 TE2 BOC/TVR3

TN1 TE2 BOC/TVR3

PTV/r + OMV + DSV (1b)6 12 x6 x6

PTV/r + OMV + DSV + RBV 12 x x x8 x8

PTV/r + OMV + DSV + RBV 24 x8 x8

SOF + SMV +/- RBV 12 (x)9 (x)9 (x)9 (x)9

SOF + SMV +/- RBV 12 (x)10 (x)10 (x)10

1 TN, therapie-naiv;2 TE, therapie-erfahren (Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV);3 BOC/TVR, Vortherapie mit Boceprevir und / oder Telaprevir;6 (1b), Nur für Patienten mit einer HCV Subtyp 1b Infektion;7 Für Patienten mit einer HCV Subtyp 1a Infektion;8 Bei Patienten mit einer HCV Subtyp 1a Infektion, Leberzirrhose und einem neg. Prädiktor (AFP ≥20ng/ml,

Thrombozyten <90/nl, Albumin <35g/l) sollte eine Verlängerung der Therapie auf 24 Wochen erfolgen;9 Nicht als Standardtherapie, da bisher keine Daten von Phase 3 Studien vorliegen;10 Nicht als Standardtherapie, da bisher keine Daten zu Patienten mit Leberzirrhose bzw. aus Phase 3 Studien

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Empfohlene Therapieregimefür HCV-Genotyp 2

Therapieregime Dauer (Wochen)

Pat. ohne Zirrhose

Pat. mit komp. Zirrhose

TN1 TE2 TN1 TE2

SOF + RBV 12 x x x x3

DCV + SOF ± RBV 12 (x)4 (x)4

1 TN, therapie-naiv;2 TE, therapie-erfahren (Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV);3 Alternativ kann bei entsprechender Verträglichkeit durch eine Dreifachtherapie mit SOF, PEG-Interferon und RBV

durchgeführt werden;4 Bei Versagen einer Therapie mit SOF und RBV;

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Empfohlene Therapieregimefür HCV-Genotyp 3

Therapieregime Dauer (Wochen)

Pat. ohne Zirrhose

Pat. mit komp. Zirrhose

TN1 TE2 TN1 TE2

SOF + RBV 24 x x x3 (x)3,4

DCV + SOF 12 x x

LDV + SOF + RBV 12 (x)4 (x)4

DCV + SOF + RBV 24 x3

LDV + SOF + RBV 24 (x)3,4

1 TN, therapie-naiv;2 TE, therapie-erfahren (Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV);3 Alternativ kann bei entsprechender Verträglichkeit durch eine Dreifachtherapie mit SOF, PEG-Interferon und RBV

durchgeführt werden;4 Diese Therapie ist nur mit Einschränkungen zu empfehlen.

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Empfohlene Therapieregimefür HCV-Genotyp 4

Therapieregime Dauer (Wochen)

Pat. ohne Zirrhose

Pat. mit komp. Zirrhose

TN1 TE2 TN1 TE2

LDV + RBV 12 x x

LDV+ SOF + RBV 12 x x

PTV/r + OMV + RBV 12 x (x

SMV + SOF ± RBV 12 (x)3 (x)3 (x)3 (x)3

DCV + SOF ± RBV 12 (x)3 (x)3

1 TN, therapie-naiv;2 TE, therapie-erfahren (Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV);3 Diese Therapie ist nur mit Einschränkungen zu empfehlen.

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Empfohlene Therapieregimefür HCV-Genotypen 5 und 6

Therapieregime Dauer (Wochen)

Pat. ohne Zirrhose

Pat. mit komp. Zirrhose

TN1 TE2 TN1 TE2

LDV + SOF + RBV 12 x x x x

1 TN, therapie-naiv;2 TE, therapie-erfahren (Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV);

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Die frühe Nutzenbewertung: Daclatasvir

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Die frühe Nutzenbewertung von Daclatasvir wurde vom G-BA für sieben Teilindikationen in Bezug auf die jeweilige Vergleichstherapie (Kombination aus Peginterferon alfa + Ribavirin ± Proteaseinhibitorder 1. Generation) durchgeführt In einer Teilindikation (therapienaive Patienten Genotyp 4) ergab

sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen: Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa plus Ribavirin.

Einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gab es bei therapienaiven Patienten ohne Zirrhose des Genotyp 1: Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir.

Nicht belegt war ein Zusatznutzen bei vier Teilindikationen (therapienaive Patienten mit kompensierter Zirrhose Genotyp 1, therapieerfahrene Patienten Genotyp 1, therapienaive Patienten mit kompensierter Zirrhose und therapieerfahrene Patienten Genotyp 3 sowie therapienaive und therapieerfahrene Patienten Genotyp 4).

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Kosten einer HCV-Therapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa

INN Präparat Hersteller Therapiedauer, Wochen

Kosten pro Therapiedauer €

Ribavirin Copegus® Roche 24 – 48 4.039 – 12.117Ribavirin Ribavirin® TEVA 24 – 48 2.800 – 5.600Peginterferonalfa 2b

PegIntron® MSD 24 – 48 6.103 – 12.207

Peginterferonalfa 2a

Pegasys® Roche 24 – 48 6.725 – 13.449

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Kosten einer HCV-Therapie mit direkt wirkende antiviralen Arzneistoffen (DAA)

INN Abkürzung Therapie-dauer,

Wochen

Kosten pro Therapiedauer €

NS3/4A-Protease-Inhibitoren

Simeprevir SMV 12 28.079Telaprevir TVP 24 – 48 28.991Boceprevir BOC 24 – 48 18.877 – 37.753Paritaprevir PTV 12 – 24

NS5B-Polymerase-Inhibitoren

Sofosbuvir SOF 12 – 24 53.567 – 107.133Dasabuvir DSV 6 4.725 – 9.451

NS5A-Inhibitoren Daclatasvir DCV 12 – 24 26.892 – 53.784Ombitasvir OMV 12 – 24 48.445 – 96.890Ledipasvir LDV 8 – 24 44.052 – 120.156

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DAA-basierte Therapieregime stellen zweifelsfrei einen enormen medizinischen Fortschritt dar.

Sehr hohe Therapiekosten…..

….erfordern eine faire Diskussion über den Preis innovativer Arzneimittel.

Bewertung und Ausblick

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Let‘s Dance

(1983)

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Heathen

(2002)

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Harald Schmidt-Show

11. Juli 2002

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Iman Abdulmajid und David Bowie

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Alben „The Next Day“ und „Blackstar“

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David Bowie

The Telegraph, 13.1.2016

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China Girl

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Theo Dingermann & Dieter Steinhilber