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Ddo Alexandre J. S. Silva
Ddo Rodrigo de Souza Lima
Ddo Sérgio do Prado Silveira
Coordenação: Paulo R. MargottoInternato em Pediatria – 6º ano
Medicina/ESCS
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 18/02/2011
ENTEROCOLITE NECROSANTE
UTI Neonatal-HRAS
Ddos Alexandre, Rodrigo e Sérgio
IntroduçãoA enterocolite necrosante (ECN) é uma das mais
comuns e devastadoras doenças em recém-nascidos.
Difícil erradicação;
Condições semelhantes a ECN foram descritas antes da década de 1960, não sendo amplamente reconhecidas até o advento da terapia intensiva neonatal moderna;
Baseado em um largo estudo multicêntrico, com referência em bases de dados da rede neonatal dos Estados Unidos e Canadá, a prevalência média da doença é cerca de 7% entre as crianças com peso entre 500 e 1500 g.3-6
A taxa estimada de mortalidade associada à ECN, está em torno de 20 a 30%, com maior taxa entre as crianças que requerem procedimento cirúrgico.7
Extensão sistêmica dos efeitos do processo inflamatório iniciado no intestino altamente imunorreativo da ECN cérebro aumento do risco de retardo do neurodesenvolvimento nas crianças afetadas;
De fato, um bebê que se recupera da ECN pode ter uma chance de quase 25% de microcefalia e graves atrasos do desenvolvimento neurológico, transcendendo a preocupação de estar relacionado ao trato gastrointestinal;10
A preocupação de que a alimentação enteral está associado ao desenvolvimento de ECN resultou em um aumento da duração da nutrição parenteral em recém-nascidos, aumentando potencialmente o risco de complicações infecciosas, além do tempo de hospitalização.11
O custo financeiro de ECN é substancial, sendo que custo total anual estimado para cuidar de crianças afetadas nos Estados Unidos está entre US $ 500 milhões e US $ 1 bilhão.
A ressecção intestinal está relacionada à síndrome do intestino curto, uma das mais comuns complicações da ECN em pacientes pediátricos;
O custo total médio de atendimento por um período de 5 anos para uma criança com síndrome do intestino curto, tem sido estimado em quase US $ 1,5 milhões.13
Diagnóstico DiferencialExistem várias apresentações de ECN, no entanto os
sinais e sintomas iniciais mais típicos da "clássica" ECN em um prematuro, inclui intolerância alimentar, distensão abdominal (Fig. 1A), além sangue oculto nas fezes após 8 a 10 dias de vida;
Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery, University of Florida.
Os achados patognomônicos na radiografia abdominal são pneumatose intestinal, gás na veia porta, ou excesso de gás intestinal que permanecem inalterados em exames subseqüentes (Fig. 1B);
Radiograph courtesy of Dr. Jonathan Williams, Department of Pediatric Pathology, University of Florida.
Ar livre na cavidade abdominal é um sinal de ECN em estágio avançado;
Sintomas podem progredir rapidamente, muitas vezes em poucas horas, cursando com perfuração intestinal e peritonite, levando a hipotensão arterial sistêmica, exigindo cuidados intensivos, apoio cirúrgico, ou ambos (Fig. 1C);
Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery, University of Florida.
Apesar de consideráveis pesquisas, estratégias de prevenção permaneceram obscuras por várias décadas, refletindo a falta de uma definição clara do que constitui o diagnóstico de ECN clássica. Assim, o termo "enterocolite necrosante" muitas vezes reflete um espectro de condições intestinais que diferem em relação à patogênese e estratégias necessárias para a prevenção e tratamento;
Três formas de lesão intestinal ocorrem mais freqüentemente em neonatos: as condições comuns à RN a termo, perfuração intestinal espontânea, além da ECN clássica;
Embora a ECN seja considerada uma doença que afeta principalmente os prematuros, sintomas semelhantes de ECN também podem ocorrer em RNT e prematuros tardios;
Nos recém-nascidos mais maduros, a doença geralmente ocorre na primeira semana após o nascimento, não sendo observado o mesmo em recém-nascidos pré-termo. Há frequentemente nestes, associação com outros problemas, tais como o uso de drogas ilícitas materna, anomalias intestinais (aganglionose por exemplo, ou atresias), cardiopatia congênita e estresse perinatal, podendo afetar o fluxo sanguíneo mesentérico.14, 15
Entre os recém-nascidos prematuros, as perfurações intestinais espontânea têm, por vezes sido classificadas como ECN, mas provavelmente representam uma entidade patológica diferente com diferente fisiopatogenia;16, 17
Perfuração intestinal espontâneo geralmente ocorre nos primeiros dias após o nascimento e não está associada com alimentação enteral (associação com a administração de indometacina e glicocorticóides como a dexametasona ou hidrocortisona.18,19);
A falta de consolidação de critérios universais para o diagnósticos de ECN, torna difícil estabelecê-lo. Houve sistemática descrição de ECN, através de ensaio sistemátco descrito por Bell et al., sendo o primeiro publicado em 1978 e, posteriormente, refinado.21, 22
Este sistema inclui três fases. Fase 1: critérios são achados altamente inespecíficos e podem incluir intolerância alimentar, distensão abdominal leve, ou ambos. Fase 2: critérios radiográficos com achados como pneumatose intestinal, que pode ser difícil de detectar nas radiografias. Um dos critérios mais importantes para a fase 3 é um víscera perfurada, que pode ou não estar associada com necrose intestinal e que poderia, em fato, ser uma perfuração intestinal espontânea ou pneumoperitôneo;
Outro sistema de classificação utilizados para definir com mais especificidade a ECN foi publicado no Manual de Vermont Oxford Network Operations. 24 No entanto, este sistema tem falhas semelhantes aos dos critérios descritos por Bell et al. Como por exemplo, possibilidade de desenvolvimento de ECN grave que exige cirurgia, embora pneumatose intestinal ou gás portal não tenham sido detectado na imagem. Estes pacientes podem ter somente distensão abdominal, sem gases intestinais intraluminal na apresentação.25
Uma abordagem de teste mais confiáveis que permitam medidas preventivas mais agressivas são necessárias, mas provavelmente exigirá o desenvolvimento de biomarcadores que prevêem com precisão a expressão completa de enterocolite necrosante.
FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia de ECN não é completamente
compreendida. No entanto, observações
epidemiológicos sugerem fortemente uma causa
multifatorial. A combinação da predisposição
genética, associado a uma imaturidade intestinal,
um desequilíbrio no tônus microvascular,
acompanhado por uma forte probabilidade de
colonização microbiana anômala no intestino e
uma alta reação imune da mucosa intestinal, leva
a uma confluência dos fatores predisponentes.
A IMATURIDADE INTESTINAL
A imaturidade da motilidade, digestão, absorção, defesas
imune, função de barreira e da regulação da circulação
provavelmente predispõem o prematuro a um aumento do
risco de lesão intestinal. Por exemplo, a secreção de ácido
gástrico é limitada na prematuridade, e esta limitação
tem sido associada a um risco aumentado de ECN,
particularmente entre os recém-nascidos com diminuição
da secreção de ácido gástrico pela administração de
bloqueadores H24.
FISIOPATOLOGIA
Associação entre terapia com bloqueador H2 e alta incidência de enterocolite necrosante em recém-nascidos de muito baixo pesoAutor(es): Ronnie Guillet et al. Apresentação: : Bárbara Oliveira, Cássia Polcheira, Daniele Junqueira, Érika Jordão, Paulo R. Margotto
As observações em modelos animais com ECN e
em culturas de células humano-fetais intestinais,
têm sugerido que o feto e o recém-nascido
prematuro tem uma resposta inflamatória excessiva aos
estímulos dos microbianos luminais, tais respostas alteraram
as barreiras de proteção do intestino. Extensas bases de
estudos imunológicos da mucosa intestinal 31,32
indicam que após o início da colonização microbiana pós-
natal, o intestino humano adapta-se ao aumento desse
estímulo microbiano por meio de modificações na resposta
imune inata do epitélio intestinal.
FISIOPATOLOGIA
A expressão de receptores toll-like 4 (TLR4)
parece ter um aumento em uma linha de células
fetais, em comparação com as mesmas células
do adulto, 33 e um importante fator de regulação
(IkB) para o fator de transcrição nuclear kB (NF-
kB), afetam o processo inflamatório.34 Tais
diferenças entre o feto e a maturidade intestino
pode ser a base para a excessiva e inadequada
resposta inflamatória que leva à ECN.
FISIOPATOLOGIA
Várias observações clínicas também demonstram que a
resposta inflamatória excessiva serve de estímulos para o
desenvolvimento da lesão intestinal.35,36 Por exemplo, os
níveis séricos de várias citocinas inflamatórias foram relatadas
em níveis elevadas em pacientes prematuros com ECN em
relação aos não prematuros. Entre estes aumentos de
citocinas, a interleucina-8, 36 que é produzida por
células epiteliais e medeia a migração de neutrófilos para o
local da inflamação e sua ativação, pode causar
necrose e aumento da produção de proteínas de fase aguda no
intestino.37
FISIOPATOLOGIA
COLONIZAÇÃO MICROBIANA
Outra hipótese é o início inapropriado da colonização
microbiana em prematuros, sendo um importante
fator de risco para a ECN,39 especialmente por que
ela não ocorre até pelo menos 8 a 10 dias pós parto,
no momento em que as bactérias
anaeróbias começam a colonizar o intestino. Além
disso, experimentos mostraram que a ECN não
ocorre nos animais livre de germes, 40 e recém-
nascidos com ECN freqüentemente têm bacteremia
concomitante e endotoxemia.41
FISIOPATOLOGIA
A diminuição da diversidade microbiana
pode reduzir a resistência da colonização,46 pois essa
diversidade protegem o hospedeiro contra patógenos
hospitalares adquiridos que podem causar a
resposta inflamação intestinal.
Em um modelo de enterócitos humanos cultivados,
com bactérias comensais, foi demonstrado que essas
células fetais evocam uma resposta inflamatória
excessiva em relação com enterócitos maduros
FISIOPATOLOGIA
Essa diferença parece ser mediada por uma
imaturidade no desenvolvimento na expressão de
IkB (a molécula que inibe a ativação
de citocinas por transcrição fator NF-kB),
fornecendo mais evidências que
o intestino prematura não está preparado
para interagir com a colonização de bactérias no
ambiente extra-uterino.34 O excesso de resposta
inflamatória imatura associada com alterações da
microbiota intestinais é considerada atualmente a
base mais provável para a patogênese da ECN.
FISIOPATOLOGIA
O papel da hipóxia-isquemia, antes considerado a ser o
principal contribuinte para necrosante enterocolite, 47,48 foi
recentemente questionada. 49 Agora, é considerada pouco
provável que os grandes eventos hipóxico-isquêmica possam
contribuir substancialmente para a patogênese da ECN. No
entanto, a hipóxia e a isquemia podem modular o equilíbrio do
tônus microvascular relacionado com a produção relativa
de reguladores vasculares como o óxido nítrico e endotelina, o
que provavelmente pode desempenhar um papel na cascata
de patogenicidade que leva à ECN. 49
FISIOPATOLOGIA
OUTROS FATORES QUE CONTRIBUEM
Apesar da grande
preocupação em neonatologia, a uso de
cateteres umbilicais e nutrição parenteral
através de um cateter na artéria umbilical,
não aumentam a risco de ECN. 50
FISIOPATOLOGIA
Fatores que atribui uma predisposição a enterocolite necrosante incluem fatores genéticos e várias características imaturas do intestino fetal, incluindo microbiota alterada, a função de barreira intestinal inadequado, e uma resposta inflamatória excessiva. Estes fatores contribuir para a necrose severa do intestino delgado, que é característica da doença.TLR denota receptores toll-like.
Tratamento Clínico
Descompressão abdominalRepouso intestinal Antibióticos intravenosos de amplo espectro Hiperalimentação intravenosa
Cirúrgico Colocação de drenoLaparotomia exploradora com ressecção
intestinal e realização de estoma.
Tratamento Cirúrgico
Indicações Perfuração intestinal Deterioração clínica ou bioquímica
Choque Diminuição do número de plaquetas, neutrófilos
ou ambos
Tratamento Enterocolite necrosante com perfuração
intestinal Laparotomia x Drenagem peritoneal Dois estudos multicêntricos 26;27
Sem resultados significativos entre os procedimentos Lactentes submetidos a drenagem peritoneal,
necessitaram de laparotomia subsequente. 27
Revisão sistemática 28
Aumento de mais de 50 % na mortalidade com a realização de drenagem peritoneal
Redução da mortalidade e do comprometimento do desenvolvimento neurológico em lactentes submetidos a laparotomia quando comparados a drenagem
peritoneal 29
Prevenção (vide tabela a seguir) Suspensão da nutrição enteral Antibióticos orais Leite materno ordenhado Probióticos Prebióticos Fatores de crescimento Glicocorticóides Agentes anticitocinas
Prevenção Suspensão da nutrição enteral (prática
amplamente utilizada pelo risco da dieta oral associar-se ao aumento da ocorrência de ECN 53).No entanto, a retirada completa da dieta oral pode levar a 53:Uso prolongado de nutrição parenteralAtrofia intestinal Aumento da permeabilidade intestinal Inflamação intestinal Sepse tardia
O atraso na nutrição enteral pode realmente aumentar a severidade da ECN, caso ela
ocorra
Prevenção A amamentação com leite materno
ordenhado em pequenas quantidades parece promissor .54-56
Uso de leite humano mais um fortificante derivado do leite humano, pode resultar na diminuição da incidência. 57
Dieta com leite humano exclusivo é associado com menor taxa de enterocolite necrosante Do que dieta com leite humano fortificado com produto bovino ou fórmulaAutor(es): Sullivam S, Schanlet R et al. Apresentação: Dra. Elba, Dra.Joseleide Castro, Dr. Paulo R. Margotto
Prevenção Antibióticos
Aminoglicosídeos por via oralUTIN’s evitam usar, pelo risco de emergência de
microorganismos resistentes 58;59
Uso prolongado de antibióticos intravenosos empíricos aumentam a incidência de ECN 60
Duração prolongada da antibioticoterapia empírica está associada com aumento das taxas de enterocolite necrosante e morte nos bebês de extremo baixo pesoAutor(es): Michael Cotton C, Taylor S et al. Apresentação:Eduardo Honorato, Frederico de Paula, Henrique Vieira, Paulo R. Margotto
Prevenção Probióticos
Promove um decréscimo na incidência de ECN, porém não diminui a mortalidade 64
Aumento na incidência de sepse, especialmente em lactentes com PN < 750 g 64
FDA não aprovou o uso para lactentes pré – termos
Antes de serem introduzidos como rotina, são necessários maiores estudos
Prevenção Prebióticos São nutrientes que promovem o crescimento de
microorganismos potencialmente benéficos 66
Requerem uma colonização inicial apropriada 68
Restringe o uso em lactentes prematuros de muito baixo peso
Ex: oligossacarídeos ( inulina, galactose, frutose, lactulose) 67
Alteram a consistência e a frequência das evacuações Eficácia na prevenção de ECN não é muito clara Receptores toll-like:a expressão destes
receptores pode ser crítica na patogênese da ECN. Os RN com ECN tem mais receptores toll-like de superfície. Componentes microbianos específicos que afetam a sinalização destes receptores podem ser efetivos (estudos experimentais).
Considerações futuras Devido a natureza fulminante da ECN, é
improvável que novas estratégias terapêuticas proporcionem grandes avanços na redução da morbimortalidade
Medidas preventivas são capazes de alcançar melhores resultados
Critérios diagnósticos devem ser usados de forma coerente, afim de proporcionar melhores estratégias de prevenção e diferenciar a ECN de outras entidades.
Considerações futuras Critérios diagnósticos consistentes também são
úteis para avaliar os efeitos das diferentes práticas clínicas entre UTIN’s, para em seguida aplicar as estratégias que foram bem sucedidas
Intervenções preventivas específicas aos RN mais suceptíveis:
Leite da própria mãe e USO DESNECESSÁRIO DE ANTIBIÓTICOS
Depois de décadas de progressos insuficientes na prevenção e tratamento da ECN, agora existem ferramentas que podem levar à erradicação da doença.
Do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr. Paulo R. Margotto. Consulte, Aqui e Agora!
7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante: considerações clínicas e cirúrgicasAutor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
Enterocolite necrosanteAutor(es): Martha G. Vieira, Paulo R. Margotto
CLICAR AQUI!
Incidência de enterocolite necrosante associada ao uso de Lactobacillus GG em recém-nascidos de muito baixo pesoAutor(es): R Luoto, J Matomäki, E Isolauri, L Lehtonen. Apresentação: Marília Aires, Mauro Bacas
Probióticos reduz o risco de enterocolite necrosante em recém-nascidos pré-termos: metanáliseAutor(es): Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D. Apresentação: Rafael Andrade, Josileide G Castro
Probióticos para prevenção de profilaxia de enterocolite necrosante no recém-nascido de muito baixo peso Autor(es): Moumita Samanta et al. Apresentação:Humberto Senna, Márcia Pimentel
Dr. Paulo. R Margotto com seus internos Sérgio, Rodrigo e Alexandre