ＤＤＳを用いた薬物投与の最適化

京都薬科大学薬剤学教室

山本 昌

大阪大学卒後教育講演会 2006. 12.9

不活性な添加物薬物

(製剤設計）投与製剤

医薬品製剤

医薬品製剤の調製から人体への適用、効果発現までの過程

排泄

薬物投与

生体への適用

代 謝

各部位への分布

作用部位への到達 (感受性) 薬理効果

吸収

(生体内）

わが国主要製薬企業10社の研究開発費の実態

1品目当たり研究開発費用

500-1000 億円

研究開発の成功率

確率1

10.000５年間の創出新規物質数・・・・・・・・・・494.550開発決定件数・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・329承認取得件数(海外導入品を含む）・・・・・・・69うち国内開発品・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・340

薬 理 作 用 の 発 現

新 物 質 の 創 製

特 殊 毒 性 研 究

一 般 毒 性 研 究

薬 効 薬 理 研 究

一 般 薬 理 研 究

生 化 学 的 研 究前

臨

床

試

験

治 験 届

承 認 申 請

第 3 相 臨 床

第 ２ 相 臨 床

第 １ 相 臨 床臨床試験

調 査 会

特 別 部 会

常 任 部 会

承 認 ・ 許 可

審

査

発 売

薬 価 基 準 収 穫

市 販 後 副 作 用 監 視 義 務 期 間 終 了

再 審 査6

新薬開発プロセス

2 ~ 3 年

3 ~ 5 年

3 ~ 5 年

2 ~ 3 年

( 1 年 ）

６年

ドラッグデリバリーシステムDrug Delivery System, DDSとは何？

最近、薬物を人体に適用する際、新しい投与方法や投

与形態を開発し、薬物の生体内動態を変化させ、薬物

のもつ薬効を最大限かつ安全に発揮させようとする試み

がなされている。

このような考え方のもとに薬物投与の最適化を目的と

して設計される新しい投与システムをドラッグデリバリー

システム（drug delivery system, DDS, 薬物送達シス

テム）と呼ぶ。

(1) 薬物放出の制御

(2) 薬物の標的指向化（ターゲティング）

(3) 薬物の吸収促進

一般に、薬物がその薬理効果を発現するためには、投与部位から全身循環に移行しなければならない。

しかしながら、優れた薬理効果を有する薬物であっても、消化管などの投与部位から吸収されないものが多い。

Drug Delivery System (DDS)の対象となる研究分野

医薬品開発のパラダイムシフト

コンビナトリアルケミストリー、ハイスループットスクリーニングなどの利用により、医薬品候補化合物が一度に大量に合成され、評価される時代になった。→ 難水溶性、難吸収性薬物の増加

順位 製剤化が困難と予想される特性

1. 膜透過性が悪く、消化管からの吸収性が低く、絶対吸収効率が悪い。

2. 消化管から吸収されるが、初回通過代謝を受けやすく、絶対吸収

効率が悪い。

2. 化学的安定性が悪く、保存時の安定性の確保に困難が予想される。

4. 溶解度が低く、十分な吸収性を確保できない。

5. 消化管内で分解を受けやすい。

6. 投与量が多くなり、製造性が劣悪になることが予想される。

（橋田 充編、経口投与製剤の設計と評価、 じほう）

医薬品候補化合物で製剤化が困難と予想される特性について各社から回答された順位

市場規模：

米国 7兆円強、EU 6兆円強、日本 6兆円

2010年には世界市場は230兆円、日本市場は25兆円規模にま

で拡大すると予想される。

バイオ医薬品の代表例：

インスリン、インターフェロン、成長ホルモン、組織プラスミノーゲ

ン活性化因子(TPA), インターロイキン２、G-CSF、エリスロポエチ

ン、ソマトメジン、グルカゴン、ナトリウム利尿ホルモン、血液凝固

第VIII因子、遺伝子組み換えワクチン、モノクローナル抗体など

バイオ医薬品の開発と産業市場

ペプチド・タンパク性（バイオ）医薬品の投与形態

現在、臨床ではほとんど注射（皮下注射、筋肉内注射）により投与されている。

しかしながら、注射による投与は、

(1) 痛みを伴い、患者にとって最適の投与形態ではない。

(2) アレルギーやショックなどの重篤な副作用を惹起する可能性

がある。

ペプチド・タンパク性医薬品の新しい投与形態の開発

経口投与製剤の開発

経粘膜吸収製剤の開発 （経肺、経鼻、経皮、口腔、直腸など）

ペプチド・タンパク性医薬品の経口投与後の消化管吸収性

High (> 50%) Aminocephalosporins, enalapril (pro-drug), ｔalampicillin (pro-drug)

Moderate (25-50%) Alafosfalin (phosphonodipeptide), dietary di-and tri-peptides, ampicillin, lysinopril, cyclosporin

Low (5%) TRH analogs, phosphonotetrapeptides, dietarytetrapeptides

Very low (< 2%) Tetragastrin, pepstatinyl glycine, cyclo-(Pro- Phe-DTrp- Lys-Thr-Phe), 1-deamino-8-D-argininevasopressin, leuprolide, empedopeptin, insulin, horseradish peroxidase, bovine serum albumin

Extent of Absorption Compound

M.J. Humphrey, in “Delivery Systems for Peptide Drugs,” S.S. Davis, L. Illum and E. Tomlinson, eds., Plenum Press, New York, 1986)

難吸収性薬物の消化管・経粘膜吸収収改善法

(1) 製剤添加物の利用吸収促進剤（カプリン酸ナトリウム～NO供与体）タンパク分解酵素阻害剤P糖タンパク質などの排出輸送系阻害剤

（Cremophor EL , Tween 80 , C10など)(2) 薬物の分子構造修飾

プロドラッグ、アナログの合成 (脂肪酸修飾、アルギニンオリゴマー修飾）(3) 薬物の剤形修飾

マイクロカプセル、ナノパーティクル、エマルション、リポソーム、時間放出性製剤、部位特異的放出製剤、

粘膜付着性製剤(4) 新規投与経路の開拓

経肺、経鼻、経皮、口腔、直腸など

従来から用いられてきた吸収促進剤の分類

界面活性剤 ---- Tween 80, Polyoxyethylene-9-laurylether, n-lauryl-β-D-maltopyranoside etc.

キレート剤 ----- EDTA, Sodium salicylate etc.胆汁酸塩類 ----- Sodium glycocholate, Sodium

deoxycholate, Sodium taurocholate etc.脂肪酸 ---- Sodium caprate, Sodium

caprylate, Oleic acid, Linoleic acid etc.

理想的な吸収促進剤 ---- 有効性が高く、なおかつ安全

性が高い性質を有するもの。

各種吸収促進剤の有効性と安全性（毒性）の相関

0 1 2 30

1

2

3

4

AU

C (T

reat

ed) /

AU

C (C

ontr

ol)

Protein (Treated) / Protein (Control)0 2 4 6

0

1

2

3

4

AU

C (T

reat

ed) /

AU

C (C

ontr

ol)

PL (Treated) / PL (Control)

●：Control▲：Na glycocholate■：Na taurocholate▼：Na deoxycholate■：EDTA▲：Na salicylate

8 10

●：Na Caprate◆：Diethyl maleate▼：Lauryl maltoside◆：Mixed micelle

(A. Yamamoto et al., J. Pharm. Pharmacol., 48, 1285 (1996)

NO とは何か?:

An important regulator and effector of many phenomena in cardiovascular, nervous and immune system

A versatile role in the physiological and pathophysiologicalfunctions in the GI tract.

NO の吸収促進効果:

Sodium fluorescein (Salzman et al., Am. J. Physiol., 268,

G361-G373 (1995))

Insulin (Utoguchi et al., Pharm. Res., 15, 870-876 (1998))

FD-4 (Numata et al., J. Pharm. Sci., 89, 1296-1304 (2000))

本研究 ----- 小腸および大腸におけるインスリンおよびカルシトニンの吸収に及ぼすNO供与体の影響

Nitric oxide (NO) donors～吸収促進剤としての可能性～

0

1

2

3

4

0

1

2

3

4

5

Papp

×10

-6(c

m/s

ec)

Papp

×10

-6(c

m/s

ec)

0

1

2

3

4

5

Papp

×10

-6(c

m/s

ec)

ControlNOC5

NOC12SNAP

Jejunum Ileum Colon

ControlNOC5

NOC12SNAP

ControlNOC5

NOC12SNAP

*

***

***

**

***

***

*****

***

5

消化管各部位におけるインスリンの透過性に及ぼす各種NO供与体(0.1 mM) の影響 (In vitro Ussing chamber 法）

Each value represents the mean ±S.E. of three experiments. (*) P < 0.05, (**) P < 0.01, (***) P < 0.001, significantly different compared with the control.

(G. Fetih et al, J Control. Rel. 106, 287 (2005))

0 30 60 90 120 150180 210 2400

25

50

75

100

125

Time (min)

Plas

ma

gluc

ose

leve

l (%

of i

nitia

l)

0

25

50

75

100

Time (min)

Plas

ma

gluc

ose

leve

l (%

of i

nitia

l)

0 30 60 90 120 150180 210 2400 30 60 90 120 150180 210 240

Time (min)

0

25

50

75

100

125

Plas

ma

gluc

ose

leve

l (%

of i

nitia

l)

Jejunum Ileum Colon125

消化管各部位におけるインスリンの吸収に及ぼす各種NO供与体(5 mM) の影響 （In situ 腸管ループ法）

Each value represents the mean ±S.E. of four experiments. ●: Control ●: NOC5 ▲: NOC12 ■: SNAP

(G. Fetih et al, J Control. Rel. 106, 287 (2005))

0 30 60 90 120 150180 210 240

Time (min)

Plas

ma

calc

ium

leve

l (%

of i

nitia

l)

0

25

50

75

100

Jejunum Ileum Colon

0

25

50

75

100

0 30 60 90 120 150180 210 240

Time (min)

Plas

ma

calc

ium

leve

l (%

of i

nitia

l)

Plas

ma

calc

ium

leve

l (%

of i

nitia

l)

0 30 60 90 120 150180 210 240

Time (min)

0

25

50

75

100

消化管各部位における (Asu1,7)-eel calcitonin の吸収に及ぼす各種NO供与体 (5 mM) の影響 （In situ 腸管ループ法）

Each value represents the mean ±S.E. of four experiments. ●: Control ●: NOC5 ▲: NOC12 ■: SNAP

(G. Fetih et al, J Control. Rel. 106, 287(2005))

***

***

** *n.s.n.s.

P<0.001 P<0.001

P<0.01

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

NOC5 NOC12 SNAP

% P

A ControlWithout c-PTIOWith c-PTIO

インスリンの結腸吸収に及ぼすNO供与体 (5 mM) の促進効果に対するCarboxy-PTIO (10 mM) の影響

(**) P < 0.01, (***) P < 0.001, significantly different compared with the control, (ns) not significantly different compared with control.

(n = 3–4)

(G. Fetih et al, J Control. Rel. 106, 287 (2005))

ラット結腸の膜抵抗値に及ぼすNO供与体 NOC12 の影響

Control (■), 0.01mM NOC12 (◆), 0.1mM NOC12 (●), 1mM NOC12 (▲), 0.1mM NOC12 + 0.4 mM carboxy-PTIO (c-PTIO)(■).

Each value represents the mean ± S.E. of three to four experiments. **P<0.01, significantly different compared with the control.

TEER

(% o

f Ini

tial)

Time (min)

110

0 15 30 45 60

100

90

80

70

60

TEER(% of Initial) at 60min

Control

NOC12

NOC12(0.1mM)+ c-PTIO(0.4mM)

0.01mM0.1mM1mM

94.2 ± 1.4

86.6 ± 11.465.9 ± 1.9**67.8 ± 3.4**

88.7 ± 7.1

(A. Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 296, 86 (2001))

NOC12 および従来型の吸収促進剤のラット結腸粘膜に対する粘膜障害性（LDHの遊離）の比較

40

30

20

10

0

LDH

(IU

/L)

Control

NOC12NaGC

P < 0.01

P< 0.05

NaDCNaCap

EDTA LM

P < 0.01NaGC: Sodium glycocholate, NaDC: Sodium deoxycholate, NaCap: Sodium caprate, LM: lauryl maltoside

mean ± S.E. (n=3-4)

(A. Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 296, 86 (2001))

難吸収性薬物の消化管・経粘膜吸収収改善法

(1) 製剤添加物の利用吸収促進剤（カプリン酸ナトリウム～NO供与体）タンパク分解酵素阻害剤P糖タンパク質などの排出輸送系阻害剤

（Cremophor EL , Tween 80 , C10など)(2) 薬物の分子構造修飾

プロドラッグ、アナログの合成 (脂肪酸修飾、アルギニンオリゴマー修飾）(3) 薬物の剤形修飾

マイクロカプセル、ナノパーティクル、エマルション、リポソーム、時間放出性製剤、部位特異的放出製剤、

粘膜付着性製剤(4) 新規投与経路の開拓

経肺、経鼻、経皮、口腔、直腸など

Mucosal site

Serosal siteM→S < S→M in vitro diffusion

chamber system

CYP3A

P-glycoprotein

ATP

S→M

M→S

Role of P-glycoprotein in the intestinal epitheliumP-glycoprotein substrates

Efflux

Surfactants, Fatty acids

0 30 60 90 120

50

100

150

Tran

spor

ted

amou

nt (p

mol

)

Time (min)

● M-to-S● S-to-M

Duodenum

Jejunum

IleumColon

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Flux

(pm

ol/ m

in /

cm2 )

M-to-SS-to-M

N.S.

***

*

ラット消化管におけるP糖タンパク質の基質 rhodamine123 の吸収方向ならびに分泌方向の透過性（In vitro Diffusion chamber法)

Results are expressed as the mean ± S.E. of 3-4 rats.(Y. Shono et al., J. Pharm. Sci.. 93, 877 (2004))

ラット回腸におけるrhodamine123 および lucifer yellow の透過性に及ぼす各種脂肪酸 (10 mM) の影響

（In vitro Diffusion chamber法)

*p<0.05, **p<0.01, compared with control. (mean ± S.E., n = 3 - 5)

Rhodamine123 (10 µM ) Lucifer yellow (100 µM)

Papp

(×10

-6 c

m/s

ec)

0

5

10

15Control

Oleic acid Linoleic acid

Capric acid (C10)

Caproic acid (C6)Caprylic acid (C8)

M to S S to M

Papp

(×10

-6 c

m/s

ec)

0

5

10

15

* * ** * * *

M to S S to M

Caco-2 細胞における rhodamine123 および Lucifer yellow の透

過性に及ぼすカプリン酸の影響

Rhodamine123 (5 µM) Lucifer yellow (100 µM)

Papp (×10-6 cm/sec)0246810

Control

Capric acid 1 mM**

****

*

100 2 4 6 8

****

*p<0.05, **p<0.01, compared with control. (mean ± S.D., n = 3)

Capric acid 10 mM

Papp (×10-6 cm/sec)

Apical-to-Basolateral

Basolateral-to-Apical

ラット回腸からのrhodamine123 の吸収に及ぼすカプリン酸の影響（In situ 腸管ループ法）

*p<0.05, **p<0.01, compared with control. (mean ± S.E., n = 4)

Control

Capric acid 20 mM

Cyclosporin A 20 µM

Capric acid 20 mM + Cyclosporin A

20 µM

Plas

ma

conc

entr

atio

n (n

g/m

L)

Time (min)

0

5

0 60 120 180 240

10

15

20

25

30

10.68.68.64.5Fa (%)

7800 ± 980**6400 ± 440*6400 ± 970*3300 ± 200AUC (ng/mL·min)

C10 + Cyclosporin ACyclosporin ACapric acid (C10)Control

難吸収性薬物の消化管・経粘膜吸収収改善法

(1) 製剤添加物の利用吸収促進剤（カプリン酸ナトリウム～NO供与体）タンパク分解酵素阻害剤P糖タンパク質などの排出輸送系阻害剤

（Cremophor EL , Tween 80 , C10など)(2) 薬物の分子構造修飾

プロドラッグ、アナログの合成 (脂肪酸修飾、アルギニンオリゴマー修飾）(3) 薬物の剤形修飾

マイクロカプセル、ナノパーティクル、エマルション、リポソーム、時間放出性製剤、部位特異的放出製剤、

粘膜付着性製剤(4) 新規投与経路の開拓

経肺、経鼻、経皮、口腔、直腸など

低い脂溶性、高分子量に基づく低い膜透過性--- 脂肪酸による修飾 (Acylation)

Insulin (Pharm. Res., 11, 1115 (1994); J. Pharm. Sci., 84, 682, (1995))

Calcitonin (Int. J. Pharm.,134, 47 (1996))

Leucine enkephalin (Pharm. Res., 17, 1461 (2000))

Tetragastrin (Pharm. Res., 10, 1488 (1993); J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1509 (1994)； Pharm. Res., 15, 1387 (1998))

Thyrotropin releasing hormone (TRH) (BBA, 1283, 119 (1996))

Phe-Gly (Life Sci., 61, 2455 (1997); Int. J. Pharm., 250, 119 (2003)； Drug Metab. Pharmacokinet. 18, 23 (2003))

ペプチド・タンパク性医薬品の物理化学的特性の欠点

インスリンおよびそのアシル化誘導体の化学構造

S S

H2NGly CysCys Cys Cys･Asn･OH

S S

S

Cys

S

CysR1NHーPhe (B1) Lys･Ala･OH

NH

R2

(B29)Insulin R1 = R2 = H-Cap-1 R1 = CH3(CH2)4CO- R2 = H-Cap-2 R1 = R2 = CH3(CH2)4CO-Lau-1 R1 = CH3(CH2)10CO- R2 = H-Lau-2 R1 = R2 = CH3(CH2)10CO-Pal-1 R1 = CH3(CH2)14CO- R2 = H-Pal-2 R1 = R2 = CH3(CH2)14CO-

(H. Asada et al., Pharm.Res., 11, 1115 (1994) ； H. Asada et al., J. Pharm. Sci., 84, 682, (1995)）

1.11.00.90.80.70.60

20

40

60

80

100

120

140

Phar

mac

olog

ical

Act

ivity

(%)

Lipophilic Index

insulin

Cap-1

Cap-2

Lau-1

Pal-1

Lau-2 Pal-2

***

*** ***

インスリンの各種アシル化誘導体の生理活性と脂溶性との関係

(***) p<0.001, significantly different from native insulin by Student’s t-test.

Mean ±SE (n=3)

(H. Asada et al., Pharm. Res., 11, 1115 (1994))

: Native Insulin : Cap-1 : Cap-2

1801501209060300

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

01801501209060300

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0

Time (min) Time (min)

Cum

ulat

ive

Am

ount

(% o

f dos

e)

Duodenal Membrane Colonic Membrane

ラット十二指腸および結腸におけるインスリンならびにカプロイル化誘導体の透過性

The error bar represents the mean ± SE of three or four experiments.

(H. Asada et al., J. Pharm. Sci., 84, 682, (1995))

DuodenumT1/2(min) Ratio

Native Insulin

Cap-1

Cap-2

Lau-1

Lau-2

Pal-1

T1/2(min) Ratio T1/2(min) RatioJejunum Ileum

58 ± 2 1.0

72 ± 6 1.2

68 ± 4 1.2

143 ± 5*** 2.5

30 ± 2*** 0.5

200 ± 16** 3.4

21 ± 2 1.0

29 ± 1* 1.4

28 ± 4 1.4

20 ± 4 1.0

7 ± 1** 0.3

35 ± 4* 1.7

63 ± 1 1.0

83 ± 4* 1.3

26 ± 0 0.4

108 ± 9* 1.7

21 ± 2*** 0.3

153 ± 6*** 2.4

各種消化管粘膜ホモジネート中におけるインスリンおよびカプロイル化誘導体の安定性（分解半減期）

Results are expressed as the mean ± SE of 3 experiments.

*P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001, significantly different from the half-life of proteolysis of native insulin.

(H. Asada et al., Pharm. Res., 11, 1115 (1994))

インスリンおよびそのアシル化誘導体の会合性の評価（円二色性スペクトル）

(H. Asada et al., Pharm. Res., 11, 1115 (1994))

モノアシル化インスリン ジアシル化インスリン

HIV-1 Tat蛋白由来ペプチド

オリゴアルギニンペプチド

《特徴》・高い細胞膜透過性・結合させた外因性ペプチドや蛋白質

の細胞内への効率的な導入

核

薬物

Tat

(Arg)n薬物

核

薬物

(Arg)n薬物

(Arg)n薬物

オリゴアルギニンペプチドの化学修飾による薬物の経粘膜吸収性の改善を検討する。

アルギニンに富む塩基性ペプチド

O

NH

NH

O

COOH

HO

S

O

(Arg)7NH2

FITC-GABA-(Arg)7-NH2 修飾体の合成ならびにその化学構造

FITC (M.W. 389.4)FITC-GABA-(D-Arg)7-NH2

(M.W. 1585）

FITC-GABA-(L-Arg)7-NH2

(M.W. 1585)

Fluorescein isothiocyanate（FITC）に GABA を介して

7個のL-アルギニンあるいはD-アルギニンから成るペプチドを共有結合させた。

Caco-2 細胞における FITC-GABA-(L-Arg)7-NH2、 FITC-GABA-(D-Arg)7-NH2 および FITC-GABA-OH の透過性

0.63±0.09FITC-GABA (D-Arg)7-NH2

0.56±0.11FITC-GABA-OH+(L-Arg)7

0.37±0.05FITC-GABA-OH

1.37±0.11FITC-GABA (L-Arg)7-NH2

Papp (cm/sec×10-6)

Time(min)

Cum

ulat

ive

amou

nt (n

mol

)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

0 14012010080604020

:FITC-GABA-(D-Arg)7-NH2

:FITC-GABA-(L-Arg)7-NH2 :FITC-GABA-OH + (L-Arg)7

:FITC-GABA-OH

結果は ９ 例の平均±標準誤差で示している。

FITC-GABA-（Arg）7のCaco-2単層膜取り込み

FITC-GABA-(L-Arg)7

FITC-GABA-(D-Arg)7

FITC-GABA

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 30 60 90 120時間（min）

取り

込み

量（nm

ol）

FITC-GABA-(L-Arg)7

FITC-GABA-(D-Arg)7

FITC-GABA

FITC-GABA- (L-Aｒｇ)７の存在状態

（Arg）7

（Arg）6（Arg）5（Arg）4

（Arg）3（Arg）2

Standard ２時間後 (Apical 側)

４時間後 (Apical 側)Basal 側

（Arg）6

難吸収性薬物の消化管・経粘膜吸収収改善法

(1) 製剤添加物の利用吸収促進剤（カプリン酸ナトリウム～NO供与体）タンパク分解酵素阻害剤P糖タンパク質などの排出輸送系阻害剤

（Cremophor EL , Tween 80 , C10など)(2) 薬物の分子構造修飾

プロドラッグ、アナログの合成 (脂肪酸修飾、アルギニンオリゴマー修飾）(3) 薬物の剤形修飾

マイクロカプセル、ナノパーティクル、エマルション、リポソーム、時間放出性製剤、部位特異的放出製剤、

粘膜付着性製剤(4) 新規投与経路の開拓

経肺、経鼻、経皮、口腔、直腸など

・キトサンカプセル

大腸に豊富に存在する腸内細菌で崩壊する。

全身作用発現を期待する薬物 ---インスリン、カルシトニンなど＋吸収促進剤、タンパク分解酵素阻害剤

(J. Pharm. Sci., 86, 1016 (1997); Int. J. Pharm., 293, 127 (2005); J. Drug Targeting, 14, 165 (2006))

局所作用発現を期待する薬物 ---5-ASA, プレドニゾロン, ridogrel

(Life Sci., 64, 1155 (1999); J. Pharm. Pharmacol., 51, 1107 (1999); J. Control. Rel., 82, 51 (2002))

キトサンカプセルを用いた薬物の大腸特異的送達法

PDを炎症部位である大腸へ効率的に

送達することによって治療効果の増強

および全身性副作用の軽減を図る

潰瘍性大腸炎Ulcerative Colitis : UC ・ 炎症性腸疾患に属する原因不明の難治性疾患

・ 患者数の急激な増加 （特に若年者）

・ 完治が難しく長期にわたり治療を要する疾患

プレドニゾロン (PD)

抗炎症作用が強力である反面、易感染症、消化器潰瘍、骨粗鬆症、緑内障などの重篤な副作用を有する。

炎症部位

潰瘍性大腸炎の特徴と問題点

Scheme of Chitosan Capsule1.

6mm

3.5mm

Chitosan capsule : 40μm

ECT ＋Additives Enteric coating : 40 μm(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)

Seal : cyanoacrylate adhesive

キトサンカプセルの製剤学的特性の評価 (In vitro 溶出試験)

CF/キトサンCap (重炭酸buffer)

Time (hr)

CF溶

出率

(%)

盲腸内容物懸濁液or 重炭酸buffer (pH 7.0)

第 2 液(pH 6.8)

第 1 液(pH 1.2)

1 2 3 4 5 7 8 9 10 11 120

20

40

60

80

100

120

CF/キトサンCap (盲腸内容物懸濁液)

CF/ゼラチンCap (盲腸内容物懸濁液)

6

カプセル 投与後の消化管粘膜中PD濃度時間推移の評価

Time (hr)

粘膜

中PD

濃度

(µg/

g tis

sue)

0.5

1.5

2.5

PD/ゼラチンCap投与群

0 1 2 3 4 5 7 86

大腸

小腸上部

小腸下部

PD/キトサンCap投与群

0 1 2 3 4 5 6 7 80

0.5

1

1.5

2

2.5

小腸上部

大腸

小腸下部

0

1

2

カプセル (1.5mgPD) 投与後の血漿中PD濃度時間推移の評価

Time (hr)

血漿

中PD

濃度

(ng/

ml)

0

10

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10

PD/キトサンCap 69.3 ± 15.27.0 ± 0.415.5 ± 1.8

PD/ゼラチンCap 124.8 ± 15.44.5 ± 0.355.1 ± 9.9

AUC0→∞ (ng/ml・hr)Tmax (hr)Cmax (ng/ml)

PD/キトサンCap投与群

PD/ゼラチンCap投与群

結腸組織の肉眼的観察によるPDの大腸炎治療効果の評価

1cm

PD/キトサンCap 投与群

0.5 mg/day 1.0 mg/day 1.5 mg/day

1cm1cm

0.5 mg/day 1.5 mg/day

PD/ゼラチンCap 投与群

1cm1cm

TNBS

1cm1cm

コントロール群

Normal

MPO活性によるPDの大腸炎治療効果の評価M

PO活

性(m

uni

ts/m

in/m

g pr

otei

n)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

TNBS - + + + + + +

PD (mg/day) - - 0.5 1.5 0.5 1.0 1.5

PD/キトサンCap投与群PD/ゼラチンCap投与群

コントロール群

T/B比によるPDの全身性副作用の評価

T/B

比(×

10-3

)

TNBS - + + + + + +

PD (mg/day) - - 0.5 1.5 0.5 1.0 1.5

コントロール群

0

0.5

1

1.5

2

2.5

PD/キトサンCap投与群PD/ゼラチンCap投与群

PD/キトサンCap

metabolite

PDキトサンCap

腸溶コーティング

消化管

全身循環

大腸胃 小腸

副作用軽減

炎症部位

キトサンカプセルの薬物放出特性とUCへの応用

難吸収性薬物の消化管・経粘膜吸収収改善法

(1) 製剤添加物の利用吸収促進剤（カプリン酸ナトリウム～NO供与体）タンパク分解酵素阻害剤P糖タンパク質などの排出輸送系阻害剤

（Cremophor EL , Tween 80 , C10など)(2) 薬物の分子構造修飾

プロドラッグ、アナログの合成 (脂肪酸修飾、アルギニンオリゴマー修飾）(3) 薬物の剤形修飾

マイクロカプセル、ナノパーティクル、エマルション、リポソーム、時間放出性製剤、部位特異的放出製剤、

粘膜付着性製剤(4) 新規投与経路の開拓

経肺、経鼻、経皮、口腔、直腸など

薬物の経肺投与

肺の解剖学的特長

肺胞の数が3－4億個と多く、吸収表面積がきわめて広い。

肺の上皮細胞がきわめて薄く、投与した薬物が速やかに血中に移行しやすい。

（１）全身作用発現を目的とした薬物の経肺投与

タンパク性医薬品（インスリン、カルシトニン、インターフェロンなど）＋吸収促進剤、タンパク分解酵素阻害剤

（２）局所作用発現を目的とした薬物の経肺投与

気管支喘息治療薬（テオフィリン、プロピオン酸フルチカゾン、ステロイド）、インフルエンザ治療薬、COPD治療薬

＋増粘剤 （ゼラチン、カラギーナンなど）

各種投与経路からの薬物の吸収性と分子量の相関

0

10

20

30

40

50

60

1000080006000400020000

Bio

avai

labi

lity

%

Molecular Weight

▲: Lung▲: Nasal cavity■: Buccal cavity●: Small intestine●: Large intestinemean ± S.E. (n=4)

A. Yamamoto et al., J. Control. Release, 76, 363-371 (2001))

【実験方法】

経肺吸収実験 ： Wistar 系雄性ラットを用い， isoflurane (ca 0.1 v/v%) 麻酔下，

Ho & Furst の方法1)で固定し、薬物を投与する。

モデル薬物 ： Interferon-α (IFN) 1×107 IU/0.5mL/kg

（オーアイエフ® ：注射用乾燥製剤、大塚製薬）

1) W. Ho and A. Furst: Intratracheal instillation method for mouse lungs. Oncology, 27, 385-393 (1973).

Chitosan：

* : Determined from the peak retention time in GPC.

Chitosans M.W. Conc. (w/v%)

Chitosan dimer 340 0.5

Chitosan tetramer 663 0.5

Chitosan hexamer 985 0.5

Chitosan, Water soluble (WS) 1,800 * 0.5

Chitosan 10 (CS10) 22,000 * 0.5

Chitosan EF 48,000 * 0.5

Chitosan 100 (CS100) 96,000 * 0.5

0

200

400

600

800

1000

1200

0 2 4 6 8 10Time (hr)

Con

c. (I

U/m

L)

ControlDimerTetramerHexamerWater soluble

インターフェロンαの経肺吸収性に及ぼす各種キトサンオリゴマーの影響

Mean ± S.E. (n=4)

K. Yamada et al., J. Pharm. Sci., 94, 2432 (2005))

[結 論]

（1） 製剤添加物による薬物の消化管吸収改善

有効かつ安全性の高い添加物 ･････ NO供与体

薬物の排出抑制作用を有する添加物 ･････ C10

(2) 化学修飾による薬物の消化管吸収改善

脂肪酸修飾、オリゴアルギニン修飾

難吸収性薬物の消化管吸収改善に有用である。

(3) 剤形修飾による薬物の投与の最適化

キトサンカプセルはプレドニゾロンの大腸特異的送達ならびに

治療効果増強、副作用軽減に有用である。

(4) 薬物の経肺吸収

薬物の経肺吸収は、消化管からほとんど吸収されないタンパク

性医薬品の投与経路としてきわめて有用である。

（例； インターフェロンα ＋ キトサンオリゴマー）

【謝辞】

京都薬科大学薬剤学教室（製剤学教室）

村西 昌三、藤田 卓也、村上 正裕、内山 知実、西川礼子、田村 晴美、巽 浩幸、丸山 正人、正野 泰士、松田 泰幸、西原 寿恵、古川 史織、上島 智、矢澤 朋子、岸本 展明、丸上 奈穂、加古 慶子、枡井 聖子、来馬 展子、林 麻美子、古川 智子、竹本 早希、道円 隆行、浅田 博之、足立 小夜、和気 充典、溝越 美子、北野 和美、松田 健一、東崎 英之、沼田 博和、今井 美智子、伊東 裕美、小泉 勇人、井関 智弥、杉山美智子

大阪大学大学院薬学研究科 岡田 直貴

Assiut University (Egypt) Gihan Fetih、Fausia Habib、Mohammed Attia

Uppsala University (Sweden) Sara Lindberg, Per Artursson

京都薬科大学薬品化学教室 林 良雄、木曽 良明

京都大学化学研究所 二木 史朗、杉浦 幸雄

アイセロ化学株式会社 伊藤勝仁、神村 基和、塚本 善紀

大塚製薬株式会社 山田圭吾、小富正昭