De rek is eruitCardiotoxiciteit bij chemotherapie

Michel Boom M ANP cardiologie

IJsselland ZiekenhuisCapelle aan den IJssel

www.ysl.nl

Inleiding

• Casus uit de praktijk• Cardiotoxiteit bij chemotherapie• Type I & II chemo gerelateerde cardiale

dysfunctie• Systolische/ diastolische dysfunctie• Acute/ chronische cardiotoxiciteit • Pre- behandeling assessment en biochemische

markers

22-04-23 Voettekst 2

Casus

• Vrouw 38 jaar• 2009 mammacarcinoom T2N1 waarvoor

radicale mastectomie• PA: oestrogeen, progresteron en Her2-Neu

positief

22-04-23 Voettekst 3

Casus

• Behandeling:– 4 maal kuur Adriamycine (Doxorubicine) &

Cyclofosfamide– 12 maal Taxol (chemotherapie)/ Traztuzumab

(immuuntherapie) – Hormonale therapie– Radiotherapie

22-04-23 Voettekst 4

Casus

• Voor aanvang van chemotherapie nucleaire ejectiefractie (EF) >50% (okt 2009)

• Na 4 maal AC kuur klachten van dyspnoe NYHA klasse II

• Controle nucleaire EF 39% (dec 2009)• Trastuzumab niet gestart vanwege

eventuele cardiotoxiciteit • Verwijzing naar cardioloog

22-04-23 Voettekst 5

Casus

• Echocardiografie januari 2010, ernstig gedilateerde LV, EF 38%

• Conclusie: Chemotherapie geïnduceerde type I cardiomyopathie

• Start ACE, B-blokker en diuretica

22-04-23 Voettekst 6

Casus

• In later stadium alsnog gestart met Taxol chemotherapie, hormonale therapie en radiotherapie

• Echo cor mei 2012: EF 28%

• Juni 2012: VVI ICD implantatie ter preventie acute hartdood

22-04-23 Voettekst 7

Cardiotoxiciteit gerelateerd aan behandeling van maligniteit• Chemotherapie en hartschade– Endotheel dysfunctie– Aritmieën– Cardiomyopathie

(Floyd & Morgan, 2012)

22-04-23 Voettekst 8

Middelen die hartschade kunnen veroorzaken• Anthracyclines

– Doxorubicin– Daunorubicin– Indarubicin– Epirubicin– Mitoxantrone

• Alkylerende cytostatica– Cyclofosfamide– Ifosfamide– Cisplatin– Busulfan

• Antimetabolieten – Fluorouracil– Capecitabine– Methotrexaat

• Vinca alkaloïden– Vincristine– Vinblastine– Vinorelbine

• Taxanen– Paclitaxel– Docetaxel

• Targeted therapie– Monoclonale antilichamen

• Trastuzumab• Rituximab• Cetuximab• Alemtuzumab

– Tyrosine kinase remmers• Lapatinib• Sorafenib• imatinib

22-04-23 Voettekst 9

Pathofysiologie

• Pathofysiologisch mechanisme van anthracycline geïnduceerde cardiotoxiteit onduidelijk

• Belangrijke rol van vrije radicalen

22-04-23 Voettekst 10

Type I chemotherapie gerelateerde cardiale dysfunctie• Resulteert in cardiomyocyten dood en

klinisch hartfalen

• Is irreversibel

22-04-23 Voettekst 11

Risicofactoren ontstaan type I

• Cumulatieve dosis (max 550 mg/ m2 BSA)

• Dosis per kuur, frequentie en infusie snelheid

• Combinatie met radiotherapie

• Voorgeschiedenis en cardiale risicofactoren

22-04-23 Voettekst 12

Cardiotoxiciteit en cumulatieve dosis

22-04-23 Voettekst s13s

Swain et al. , Cancer 2003; 97:2869Von Hoff et al., Ann Intern Med 1979;91: 710

Anthracyclines en Trastuzumab

22-04-23 Voettekst 14Chien et al., N Engl J Med 2006; 354:789

Type II chemotherapie gerelateerde cardiale dysfunctie• Geassocieerd met verlies van contractiliteit en

niet met myocytenschade en klinisch hartfalen

• Is reversibel

(Perez & Morgan, 2012)

22-04-23 Voettekst 15

Acute (subacute) en chronische cardiotoxiciteit• Acuut/ subacuut– Kan ontstaan vanaf het moment van starten

therapie tot enkele weken na beëindiging therapie

• Chronisch– Manifesteert als klinisch hartfalen of subklinisch

afname van myocardfunctie– Ontstaat vroeg (binnen een jaar na therapie) of

laat vertraagt (word evident na > dan een jaar na therapie)

22-04-23 Voettekst 16

Acute cardiotoxiciteit

• ECG afwijkingen• Aritmieën (supraventriculair/ ventriculair)• Hartblok (2e en 3e gr AV- blok)• Ventriculaire dysfunctie• Verhoogd plasma brain natriuretic peptide

(NT-PBNP)• Pericarditis- myocarditis syndroom

22-04-23 Voettekst 17

Chronische cardiotoxiciteit

• Cardiomyopathie

• Symptomatisch congestive heart failure (CHF)

22-04-23 Voettekst 18

Incidentie cardiotoxiciteit

• Cardiotoxiciteit bij:– Anthracyclines varieert van <1%- >10% in

verschillende studies

– Trastuzumab monotherapie varieert van 2- 5%

– Trastuzumab in combinatie met Anthracyclines of Cyclofosfamide tot 25%

(Smit et al, Lancet 2007; 369:29-36 Tan- Chiu et al, J. Clin Oncol 2005; 23:7811-9)

22-04-23 Voettekst 19

Hartschade continu proces

Celdood/ functieverlies

Subklinisch functieverlies (systolisch/ diastolisch)

Hartfalen

22-04-23 Voettekst 20

Compensatie/ functionele reserve

22-04-23 Voettekst 21

Systolische dysfunctie

• Vermindering van contractiliteit

• Verlaging van linker ventrikel ejectie fractie (LVEF)

22-04-23 Voettekst 22

Diastolische dysfunctie

• Verminderde vulling ventrikels door vertraagde relaxatie

• Verhoogde vullingsdruk

22-04-23 Voettekst 23

Cardiac output (CO) in stand houden door compensatiemechanisme• Vergroting van linker ventrikel (vergroten

van slagvolume)• Verhogen van contractiliteit door rek van

ventrikel• Verhogen van hartfrequentie• Vocht en zout retentie door activatie van

renine en angiotensine systeem

22-04-23 Voettekst 24

Cardiac output (CO) in stand houden door compensatiemechanisme• Indien compensatiemechanismen falen

dan verlaagt CO

• Manifestatie klinisch hartfalen

22-04-23 Voettekst 25

Compensatie van verzwakte LV

22-04-23 Voettekst 26

Congestieve (dilaterende) CMP

22-04-23 Voettekst 27

• Dilaterende cardiomyopathie wordt gekarakteriseerd door verwijding en een gestoorde contractie van het linker ventrikel of beide ventrikels

Echo

• Echo 4 kamer opname normaal hart• Echo 4 kamer opname CMP

22-04-23 Voettekst 28

Radiotherapie (RT) en hartschade

• (Sub) acuut– Pericarditis– Ischemie– ritmestoornissen

22-04-23 Voettekst 29

Radiotherapie (RT) en hartschade

• Chronische: cardiomyocytendood– Coronairlijden (schade aan intima van

coronairen)– Kleplijden (fibrotische veranderingen van

klepbladen)– Myocard fibrose (kan lijden tot diastolische

dysfunctie)– Cel fibrose van geleidingssysteem (kan lijden tot

aritmieën) (Marks, Constine & Adams, 2012)

22-04-23 Voettekst 30

22-04-23 Voettekst 31Hooning MJ, et al., J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 365

Nieuwe bestralingstechnieken

22-04-23 Voettekst 32

Pre- behandeling assessment en monitoring• Anamnese – Voorgeschiedenis en risicofactoren

• Linker ventrikel ejectie fractie (LVEF)– Transthoracale echo, MUGA scan, MRI

22-04-23 Voettekst 33

Biochemische markers

• Troponine T&I• Creatine Kinases• NT-proBNP

22-04-23 Voettekst 34

Behandeling bij cardiotociciteit

• Beëindigen van potentieel cardiotoxische therapie– Balans in antitumor effect en cardiale bescherming

• Bij symptomatisch hartfalen:– Verwijzing naar cardioloog– Behandeling met ACE, B-blokkers, Diuretica– Anti- oxidant in de vorm van vitamine E

onvoldoende theoretische basis• Leefstijladvies

22-04-23 Voettekst 35

Conclusie

• Denk bij congestieve cardiomyopathie aan chemotherapie/ radiotherapie in voorgeschiedenis

• Gouden standaard in vroege opsporing cardiotoxiciteit ontbreekt

22-04-23 Voettekst 36