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De Trousseau aux anticoagulants directs Guy Meyer Université Paris Descartes Hopital Europeen Georges Pompidou, INSERM UMRS 970, CIC 1418 Paris, France

De Trousseau aux anticoagulants directs

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Page 1: De Trousseau aux anticoagulants directs

De Trousseau aux anticoagulants

directs

Guy Meyer

Université Paris Descartes

Hopital Europeen Georges Pompidou,

INSERM UMRS 970, CIC 1418 Paris, France

Page 2: De Trousseau aux anticoagulants directs

Conflits d’intérêt G Meyer

• Investigateur: Bayer, Daichi-Sankyo, Sanofi

Aventis, Leo Pharma

• Subvention de recherche: Leo Pharma,

Boehringer-Ingelheim, Bayer

• Interventions, boards non rémunérés: Sanofi

Aventis, Leo Pharma, Bayer, Boehringer-

Ingelheim, Pfizer

• Invitations congrès: Leo Pharma, Boehringer-

Ingelheim, Bayer, Daichi-Sankyo

Page 3: De Trousseau aux anticoagulants directs

« Lorsque vous hésitez sur la nature d’une maladie de l’estomac, entre une gastrite chronique, un ulcère banal ou un cancer, une phlegmatiaalba dolensau niveau d’une jambe ou d’un bras mettra fin à votre indécision. »

« Je suis perdu, une phlébite qui vient de se déclarer cette nuit ne me laisse plus aucun doute sur la nature de mon mal. »

Le syndrome « de Trousseau »

rousseau A. Phlegmasia alba dolens; in Clinique médicale de l’Hotel‐Dieu de Paris. Paris, Bailliere 1865; 3: 654–712.

Page 4: De Trousseau aux anticoagulants directs

Le syndrome « de Trousseau »

Bouillaud JB, Arch Gen Med 1823

« Si la masse ganglionnaire appuie sur la veine cave abdominale …cela peut déterminer aussi la coagulation du sang dans ces vaisseaux et leur oblitération »

Page 5: De Trousseau aux anticoagulants directs

Le diagnostic

The diagnosis of pulmonary embolism is rarely proved

before death. The diagnosis in life rests on a combination

of symptoms and signs in the chest and legs and changes

in the radiogram and electrocardiogram; and in the less

severe cases the diagnosis is more uncertain.

Barritt DW, Jordan SC. Lancet 1960 275; 7138: 1309-12

<table border=<table border=<table border=

Page 6: De Trousseau aux anticoagulants directs

Le diagnostic

Page 7: De Trousseau aux anticoagulants directs
Page 8: De Trousseau aux anticoagulants directs

PIOPED!!

Almost all patients with pulmonary embolism had abnormal scans

of high, intermediate, or low probability, but so did most without

pulmonary embolism (sensitivity, 98%; specificity, 10%). Of 116

patients with high-probability scans and definitive angiograms, 102

(88%) had pulmonary embolism, but only a minority with

pulmonary embolism had high-probability scans (sensitivity, 41%;

specificity, 97%). Of 322 with intermediate-probability scans and

definitive angiograms, 105 (33%) had pulmonary embolism.

Follow-up and angiography together suggest pulmonary embolism

occurred among 12% of patients with low-probability scans.

Clinical assessment combined with the ventilation/perfusion scan

established the diagnosis or exclusion of pulmonary embolism only

for a minority of patients—those with clear and concordant clinical

and ventilation/perfusion scan findings.

PIOPED Investigators. JAMA 1990;263:2753-9.

Page 9: De Trousseau aux anticoagulants directs

PIOPED!!

• Almost all patients with pulmonary embolism had abnormal

scans

• but so did most without pulmonary embolism

• sensitivity, 98%; specificity, 10%.

PIOPED Investigators. JAMA 1990;263:2753-9.

Page 10: De Trousseau aux anticoagulants directs

PIOPED!!

• 88% of patients with high-probability scans had pulmonary

embolism,

• but only a minority with pulmonary embolism had high-

probability scans

• (sensitivity, 41%; specificity, 97%).

• pulmonary embolism occurred among 12% of patients with low-

probability scans.

PIOPED Investigators. JAMA 1990;263:2753-9.

Page 11: De Trousseau aux anticoagulants directs

PIOPED!!

Clinical assessment combined with the

ventilation/perfusion scan established the

diagnosis or exclusion of pulmonary embolism

only for a minority of patients—those with clear

and concordant clinical and ventilation/perfusion

scan findings.

PIOPED Investigators. JAMA 1990;263:2753-9.

Page 12: De Trousseau aux anticoagulants directs

Théorème de Bayes

P(B/A) x P(A)

P(B/A) x P(A) + P(B/A) x P(A) P(A|B) =

A: le patient est malade

A: le patient n’est pas malade

B: le test est positif

Patients with clear and concordant clinical and test findings.

Page 13: De Trousseau aux anticoagulants directs

D-dimères!

Bounameaux H et al. Lancet 1988;2(8611):628-9.

99 patients with suspected PE

Page 14: De Trousseau aux anticoagulants directs

Age et performance des D-dimer

Righini M. et al. Am J Med 2000; 109: 357-61

1029 patients suspects d’EP

Age Sensibilité Spécificité

Tous 100 (98-100) 47 (44-51)

< 40 (195) 100 (86-100) 67 (60-74)

70-79 (203) 99 (93-100) 28 (20-35)

> 80 (165) 100 (95-100) 10 (5-18)

Page 15: De Trousseau aux anticoagulants directs

4420 évalués

1074 exclus

3324 inclus

2898: PC non forte 426: PC forte

817 (24,6%) D-di < 500 µg/L

337 (10,1%) D-di > 500 µg/L et < age x 10

1744 (52,5%) D-di > age x 10

ADJUST: Schéma général de l’étude

Righini M. et al. JAMA 2014; 311: 1117-24

Scanner 1 VTE/817 (0,1%)

1VTE/331(0,3%)

Page 16: De Trousseau aux anticoagulants directs

ADJUST: patients âgés de plus de 75 ans

• 766 patients > 75 ans

• 673 probabilité clinique faible ou intermédiaire

• D-dimère < 500 µg/L: 43 (6.4%)

• D-dimère > 500 et < âge x 10: 157 (23,3%)

• D-dimères < âge x 10: 200 (29.7%)

• Evènement à 3 mois: 0/195 (IC 95%: 0-1,9%)

Righini M. et al. JAMA 2014; 311: 1117-24

Page 17: De Trousseau aux anticoagulants directs

D-dimer: à la carte?

• Ajusté à l'âge

• Ajusté au terrain

– Grossesse

– Cancer

– Niveau de probabilité clinique

Page 18: De Trousseau aux anticoagulants directs

Angioscanner spiralé

• 75 patients evaluated with spiral CT and pulmonary angiography

• Findings from both studies were positive in 39 patients.

• Sensitivity: 91%,

• Specificity: 78%,

• PPV: 100%,

• NPV: 89%.

• Technical failures (n = 3); inconclusive CT findings (n = 7)

• CONCLUSION: Spiral CT can reliably depict central PE and may be introduced into the classic diagnostic algorithms

Remy-Jardin M. et al. Radiology 1996;200:699-706

Page 19: De Trousseau aux anticoagulants directs

Baisse de la prévalence dans les séries diagnostiques

USA Europe/Canada

PE Prevalence 2.5% 10.7%

Negative Ddi 76% 69%

Pernod G. et al PLoS ONE 2017; 12(1): e0169268.

Page 20: De Trousseau aux anticoagulants directs

EP sous-segmentaire isolée

Page 21: De Trousseau aux anticoagulants directs

SDCT MDCT (4) MDCT (16) MDCT (64)

Rate SSPE 4.7 (2.5-7.6) 7.1 (3.8-11.3) 6.9 (0.7-23.3) 15.0 (7.7-24.1)

Recurrent

VTE*

0.9 (0.4-1.4) 1.4 (0.7-2.7) 0.6 (0.1-1.6) 0.8 (0.1-3.0)

EP sous-segmentaire isolée

Carrier M. et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 1716–22.

*: when lef untreated after a negative CT

Page 22: De Trousseau aux anticoagulants directs

Interobserver agreement is lower for SSPE than for more proximal PE

290 MDCT examinations

4 radiologists vs consensus panel

Kappa overall 0.88 (0.85-0.92)

Kappa lobar 0.83 (0.68-0.91)

Kappa segmental 0.61 (0.40-0.80)

Kappa sub-

segmental 0.38 (0.0-0.89)

Ghanima W. et al. Acta radiol 2007; 2: 165-70

Page 23: De Trousseau aux anticoagulants directs

EP sous-segmentaire

Page 25: De Trousseau aux anticoagulants directs

AVK dès le premier jour!

• 266 patients TVP ou EP, stables

• AVK à J1 ou à J8

AVK J1 AVK J8

Récidive prouvée 2.2% 3.1%

Toutes récidives 3.6% 4.7%

Hémorragie majeure 3.9% 1.6%

Déces 3.6% 2.4%

Gallus A. et al. Lancet 1986 ;2(8519):1293-6.

Page 26: De Trousseau aux anticoagulants directs

HNF ou HBPM?

HNF HBPM Odds Ratio

Récidives tt initial 51/3030 74/3030 0.68 [ 0.48, 0.97 ]

Récidives fin de suivi 165/4541 226/4301 0.70 [ 0.57, 0.85 ]

Hémorragies majeures tt initial

44/3860 77/3984 0.58 [ 0.40, 0.83 ]

Mortalité fin de suivi 199/4553 245/4221 0.77 [ 0.63, 0.93 ]

Erkens PMG, Prins MH. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9

Page 27: De Trousseau aux anticoagulants directs

Toutes valeurs 2000 2003

N = 675 N = 736

Zone cible 43,0% 46,1%

< 2 25,0% 28,0%

> 3 32,0% 25,9%

Suivi 2000 2003

N = 509 N = 565

Zone cible 44,4% 48,5%

< 2 21,8% 26,7%

> 3 33,8% 24,8%

2 enquêtes,

• 255 labos

(2000)

• 209 labos

(2003)

• 2976 et 2452

patients

Equilibration de l’INR

Source ansm

Page 28: De Trousseau aux anticoagulants directs

Hémorragies sous anticoagulants

• Anticoagulants: 1ers médicaments responsables

d’accidents iatrogènes graves

• AVK: la plus forte incidence d’hospitalisations

pour effets indésirables (12,3%)

• Entre 5000 et 6000 hémorragies mortelles sous

AVK par an

Enquête ENEIS 2, Etude Emir

Page 29: De Trousseau aux anticoagulants directs

Anticoagulants oraux directs

• Voie orale

• Posologie fixe

• Pas de surveillance en routine (dosages possibles)

• C max: 2-4h

• Cible: Xa ou IIa

• Demi-vie: 10-17h

• Elimination: rein: 35-85%

• (Très) Peu d’interactions significatives

Page 30: De Trousseau aux anticoagulants directs

AOD: efficacité: récidives et décès par EP

van Es N. et al. Blood 2014; 124: 1968-75

Combined

Page 31: De Trousseau aux anticoagulants directs

AOD: hémorragies majeures

van Es N. et al. Blood 2014; 124: 1968-75

Combined

Page 32: De Trousseau aux anticoagulants directs

ACCP 2016

In Patients with DVT of the leg or PE and no cancer, as long-term (first 3 months) anticoagulant therapy, we suggest dabigatran, rivaroxaban, apixaban or edoxaban over VKA therapy (all Grade 2B).

Kearon C. et al. Chest 2016; 149 :315-52.

Page 33: De Trousseau aux anticoagulants directs
Page 34: De Trousseau aux anticoagulants directs

• 581 patients acute PE

Home treatment for PE; Hestia criteria

Zondag W. et al. J.Thromb Haemost 2011; 9: 1500–1507

• Hospitalization: 243

• Hestia criteria

• Outpatient tt: 297 (51%)

• Yes: 243

• No: 338

3-month outcomes

Recurrent VTE 6 2.0% (0.7–4.3)

Major bleeding 2 0.7% (0.1–2.4)

Death 3 1.0% (0.2–2.9)

Page 35: De Trousseau aux anticoagulants directs

Less is more…..

Page 36: De Trousseau aux anticoagulants directs

Day 2 Day 7 Day 30

R

DOUBLE

BLIND

VKA

Seconra

y O

uto

mes, S

AE

Prim

ary

Outc

om

e, S

econ

dary

Outc

om

es

Confirmed acute

symptomatic PE

Absence of hemodynamic

collapse

Confirmed RV dysfunction +

myocardial injury

UFH infusion

UFH, LMWH or

Fondaparinux

UFH infusion

Tenecteplase

(weight-adapted bolus)

Placebo

VKA UFH

bolus i.v.

<2 h

UFH, LMWH or

Fondaparinux

Pulmonary embolism Thrombolytic Trial

PEITHO Steering Committee. Am Heart J 2012;163:33-38.

Page 37: De Trousseau aux anticoagulants directs

Tenecteplase (n=506)

Placebo (n=499) P value

n (%) n (%)

All-cause mortality or hemodynamic collapse within 7 days of randomization

13 (2.6) 28 (5.6) 0.015

ITT population The PEITHO Investigators

PEITHO: critère de jugement principal

1.00 0

0.23 0.44

2.00 Odds ratio

0.88

The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11.

Page 38: De Trousseau aux anticoagulants directs

Tenecteplase (n=506)

Placebo (n=499) P value

n (%) n (%)

All-cause mortality within 7 days

6 (1.2) 9 (1.8) 0.43

Hemodynamic collapse within 7 days

8 (1.6) 25 (5.0) 0.002

Critères secondaires d’efficacité

The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11.

Page 39: De Trousseau aux anticoagulants directs

Tenecteplase (n=506)

Placebo (n=499) P value

n (%) n (%)

Non-intracranial bleeding

Major 32 (6.3) 6 (1.5) <0.001

Minor 165 (32.6) 43 (8.6) <0.001

The PEITHO Investigators

Tolérance

Strokes by day 7 12 (2.4) 1 (0.2) 0.003

Hemorrhagic 10 1

Ischemic 2 0

The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11.

Page 40: De Trousseau aux anticoagulants directs

« Peut-être le médecin pourrait-il placer

une barrière entre le caillot et le cœur? »

Trousseau A, Phlegmatia alba dolens, Clinique médicale de l'Hôtel-Dieu de Paris, 1868, vol 3, p 670.

Interruption de veine

cave, une vieille idée..

Page 41: De Trousseau aux anticoagulants directs

EP + TVP

Age > 75

Cancer

RVD

IRC ou ICC

TVP

bilatérale

anticoagulant

Retrait du filtre

Essai randomisé multicentrique avec adjudication

indépendante des évènements critiques

6 mois

de suivi ®

Filtre + anticoagulant anticoagulant

3-mois

de suivi

anticoagulant

Filtre retirable et anticoagulants. PREPIC2

Mismetti P. et al. JAMA 2015;313:1627-635

Page 42: De Trousseau aux anticoagulants directs

Filtre retirable et anticoagulants. PREPIC2

Filtre

N = 200

Controle

N = 199

RR

Récidive 3 mo 6 (3%) 3 (1.5%) 2.00 (0.51-7.89)

Récidive 6 mo

7 (3.5%) 4 (2%) 1.75 (0.52-5.88)

Mismetti P. et al. JAMA 2015;313:1627-163

Page 43: De Trousseau aux anticoagulants directs

AOD en prévention secondaire

Agnelli G. et al. N Engl J Med 2013;368: 699-708 Einstein Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499-510

Page 44: De Trousseau aux anticoagulants directs

Risque de récidive à long-terme

Eichinger S. et al. Circulation 2010; 121: 1630-36

Page 45: De Trousseau aux anticoagulants directs

Le bénéfice est-il maintenu sur le long-terme?

Couturaud F. et al. JAMA. 2015;314(1):31-40

Page 46: De Trousseau aux anticoagulants directs

Thrombophilie biologique

% de malades atteints de MTEV porteurs d’une anomalie

Page 47: De Trousseau aux anticoagulants directs

adjusted HR 1.4 (0.9–2.2).

Risque de récidive et thrombophilie

Christiansen SC, et al. JAMA 2005;293:2352–2361

Page 48: De Trousseau aux anticoagulants directs

Kearon C. et al. Chest 2016; 149 :315-52.

Page 49: De Trousseau aux anticoagulants directs

Variants nucleotidiques associés au risque de TVP

De Haan H. et al. Blood 2012;120:656-663

Page 50: De Trousseau aux anticoagulants directs

Variants nucleotidiques associés au risque de TVP

De Haan H. et al. Blood 2012;120:656-663

Page 51: De Trousseau aux anticoagulants directs

• Primary outcome: confirmed cancer that was missed by the

screening strategy and detected by the end of the 1-year

follow-up period.

Recherche de cancer occulte après MTEV non-provoquée

Carrier M. et al. N Engl J Med 2015;373:697-704.

occult cancer

• limited-screening:

• 14 patients (3.2%; 95% CI, 1.9 to 5.4)

• 4 of 14 occult cancers (29%; 95% CI, 8 to 58) missed by

screening

• limited-screening-plus CT:

• 19 patients (4.5%; 95% CI, 2.9 to 6.9) (P = 0.28)

• 5 of 19 occult cancers (26%; 95% CI, 9 to 51) missed by

screening (p = 1.0)

Page 52: De Trousseau aux anticoagulants directs

TEP vs controle

Robin PY. et al. Lancet Oncol 2015

Cancer à l’issue du bilan initial:

•TEP: 11 (5,6%) patients

•Bilan limité: 4 (2,0%) patients

•Différence: 3,6%, 95% CI: 0,4 - 7,9; p=0,07.

Cancer durant le suivi

•TEP: 1 (0,5%) chez 186 patients

•Bilan limité: 9 (4,7%) chez 193 patients

•Difference: 4,1%, 95% CI 0,8 - 8,4; p=0,01

Page 53: De Trousseau aux anticoagulants directs

Strasbourg

Cannes

Valenciennes

Paris

Brest

Montpellier

St Etienne Grenoble

Nice

Rouen

Lille

Toulouse

Besançon

Clermont

Caen

Nancy

Angers

Agen

Bordeaux

Dijon

Limoges

Lyon

Nantes

Nîmes

Orthez

Roanne

Créteil

Bichat

Vernon

Amiens

Arras

Toulon

Annecy

Langres Le Mans Quimper

Clinical Investigation Centres (12 CIC)

Biological Resource Centre (1)

University Research Units (2)

Clinical sites (56)

Biological and imaging Units

Marseille

Page 54: De Trousseau aux anticoagulants directs

"Ne croyez pas trop à la parole du maître, ne restez pas des écoliers serviles ; allez, voyez, comparez."