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1.20 ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Los comprimidos con cubierta pelicular de Zeffix contienen 100 mg de lamivudina. Lista de excipientes, en 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos con cubierta pelicular 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Zeffix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica compensada.En relación a la hepatitis B, debe existir evidencia de replicación viral así como evidencia histológica de inflamación hepática activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en el análisis de criterios de eficacia serológicos e histológicos procedentes principalmente de estudios de dos años de duración en pacientes con HBeAg positivos con enfermedad hepática compensada Zeffix también está indicado en pacientes adultos con hepatitis B descompensada. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica. La dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse con o sin alimentos. Duración del tratamiento: • En pacientes con HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que se

produzca la seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN por detección de HBeAc en dos muestras consecutivas de suero tomadas por lo menos con un intervalo de tres meses) o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos (véase Sección 5.1).También debe considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes con HBeAg positivos, en caso de pérdida de eficacia indicada por un retorno persistente de los niveles de ALT y ADN del VHB en suero a valores previos al tratamiento, por un deterioro en la histología hepática u otros signos de hepatitis.

• En pacientes con HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg o en caso de pérdida de eficacia como se describe anteriormente.

• En pacientes que desarrollen la variante YMDD del VHB (en base a la extrapolación de pacientes sin YMDD), debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión del HBeAg con pérdida de ADN de VHB en dos muestras consecutivas de suero (tomadas por lo menos con un intervalo de tres meses) o si hay evidencia de pérdida de eficacia como se describe anteriormente.

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• No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática

descompensada. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con alteración renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuando se precisen dosis inferiores a 100 mg, debe utilizarse Zeffix solución oral (ver tabla siguiente).

Aclaramiento de creatinina ml/min

Primera dosis de Zeffix solución oral *

Dosis de mantenimiento una vez al día

30 a <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 a <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 a <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)

<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) * Zeffix Solución oral conteniendo 5 mg/ml de lamivudina. Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis ≤ 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de dosis inicial de lamivudina en función del aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis. Descompensación hepática: Los datos obtenidos en pacientes con descompensación hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con descompensación hepática a menos que esté acompañada de alteración renal. 4.3 Contraindicaciones El uso de Zeffix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a lamivudina o a cualquier componente del preparado. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hasta la fecha no hay datos sobre la eficacia de lamivudina en pacientes infectados al mismo tiempo con hepatitis Delta o hepatitis C. Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en mutantes pre-core del VHB y en pacientes recibiendo tratamientos inmunodepresores concurrentes, incluyendo quimioterapia en cáncer. Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una sensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). Todavía está por determinar completamente la repercusión clínica a largo plazo de la aparición de estas variantes (véase 5.1 Experiencia clínica). Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular: como mínimo deben determinarse el nivel de ALT cada 3 meses y el ADN del VHB y HBeAg, cada 6 meses. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix (como se indica en la Sección 4.2 Posología y forma de administración), algunos pacientes pueden presentar sintomatología de hepatitis recurrente tanto desde

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el punto de vista clínico como de laboratorio. En ese caso, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista clínico como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clinicamente indicado. No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina en pacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento. Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB y concentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia según esté indicado. Para el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o esté en sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica. No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños. Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse las precauciones adecuadas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínas limitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada. La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo, especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se eliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina. No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía aniónica orgánica activa o por filtración glomerular den lugar a interacciones clínicamente significativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg incrementaron la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente presente alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina. Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

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Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas en pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comunmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción. Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación con zalcitabina. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo humano. Los estudios de reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad ni efectos sobre la fertilidad de machos o hembras. Lamivudina induce una letalidad embrionaria temprana cuando se administra a conejas preñadas y se alcanzan unos niveles de exposición comparables a los obtenidos en el hombre. Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, las concentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer, fueron similares a las encontradas en el suero de la madre y del cordón umbilical en el parto. Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Lactancia: Tras su administración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana a concentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres en tratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios para investigar el efecto de lamivudina sobre la capacidad para conducir o de utilizar maquinaria. Además, de acuerdo a la farmacología de la sustancia, no puede predecirse un efecto perjudicial sobre tales actividades. 4.8 Reacciones adversas Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. La incidencia de anormalidades de laboratorio en pacientes con hepatitis B crónica fue similar en los grupos tratados con lamivudina y en los tratados con placebo, a excepción de los incrementos de CPK (que no estaban relacionados con signos o síntomas clínicos) y los incrementos de ALT tras el tratamiento, que fueron más comunes en pacientes tratados con lamivudina. La relación entre estos efectos de hepatitis recurrente con el tratamiento con lamivudina o con la enfermedad previa subyacente, es incierta (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica (o parestesia) En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de estos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina. Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de nucleósidos en pacientes con VIH. Estas reacciones adversas se han comunicado ocasionalmente en pacientes con hepatitis B con enfermedad hepatica descompensada, no obstante no hay evidencia de que estas reacciones estuvieran relacionadas con el tratamiento con lamivudina.

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4.9 Sobredosis La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudina no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, Código ATC: JO5A F05. Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente. Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato (TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los hepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actua como sustrato para la polimerasa viral del VHB. La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena y posterior terminación de la misma. Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene un escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos. En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables. Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa mitocondrial. Experiencia Clínica No existen datos clínicos sobre la eficacia de lamivudina en niños menores de 16 años. En estudios controlados con placebo, en pacientes con HBeAg positivos, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la replicación del ADN del VHB (34-57 % de pacientes), normalizó el nivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB por detección de HBeAc, 16-18 % de pacientes), mejoró la histología (38-52 % de pacientes), redujo la progresión de la fibrosis (3-17 % de pacientes) y la progresión a cirrosis. En pacientes con HBeAg positivos que no habían experimentado seroconversión del HBeAg en estudios controlados de 1 año de duración y que se trataron posteriormente con lamivudina durante 2 años, 77/128 (60%) presentaron una mejoría de la inflamación hepática y 26/51 (51%) mejoraron su capacidad para superar la fibrosis.

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En un estudio asiático con 58 pacientes, el tratamiento con lamivudina durante 4 años dio lugar a la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg con detección de HBeAc) en 27/58 pacientes o en 24/41 pacientes con valores alterados de ALT al comienzo. Se ha mantenido la seroconversión del HBeAg en 34 de 42 pacientes a los que se les hizo un seguimiento durante aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento. Además, se produjo seroconversión del HBsAg en 9 pacientes. En pacientes que no han experimentado seroconversión del HBeAg durante el tratamiento, la interrupción del tratamiento con lamivudina da lugar a que el VHB se replique de nuevo y a que tanto los niveles de ADN del VHB como los de transaminasas en suero vuelvan a alcanzar valores previos al tratamiento en el espacio de 2-6 meses. La incidencia de la variante YMDD del VHB (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), detectada por la reacción en cadena de la polimerasa, aumenta con la duración del tratamiento; 20 % al cabo de 1 año, 53 % después de 3 años, 70% después de 4 años pudiendo ser más elevada en pacientes inmunodeprimidos. Los pacientes con la variante YMDD del VHB que mantienen el tratamiento con lamivudina muestran una mejoría continua en los marcadores bioquímicos y virológicos en suero así como en los parámetros histológicos de inflamación y fibrosis, y pueden experimentar la seroconversión del HBeAg. La variante YMDD del VHB parece ser menos competente in vivo en lo que se refiere a replicación y el 53 % revierte al tipo salvaje en el espacio de 4 meses tras la interrupción del tratamiento. En pacientes que cumplían el tratamiento, la existencia de un único valor de ALT 1,3 veces mayor que el límite superior del intervalo de referencia y, simultáneamente, de un valor de ADN del VHB en suero de más de 20 pg/ml determinado por hibridación, estuvo correlacionada con un 99 % de posibilidades de que en dichos pacientes estuviera presente la variante YMDD del VHB. Los datos iniciales indican que la eficacia de lamivudina en pacientes infectados con el mutante pre-core del VHB, puede ser similar a la observada en aquellos infectados por el tipo salvaje del VHB, por ejemplo supresión del ADN del VHB del 71 %, normalización de ALT del 67 % y un 38% con una mejoría de la puntuación HAI de Knodell al cabo de un año de tratamiento. Transcurrido 1 año de tratamiento con lamivudina, en la mayoría de los pacientes con el mutante pre-core del VHB, vuelve a replicarse el virus después del tratamiento. Datos limitados indican que el tratamiento prolongado con lamivudina (2 años) mantiene la supresión del ADN del VHB y la normalización de los valores de ALT en esta población de pacientes. La incidencia de reacciones adversas graves en cualquier momento durante el tratamiento y después del mismo, fue baja y similar en pacientes pre-core con o sin la variante YMDD del VHB. En pacientes con descompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarse inapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante el trasplante, se demostró supresión eficaz del ADN del VHB y normalización de los valores de ALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección del injerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia al cabo de 1 año era del 76-100%. Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición de la variante YMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36% - 64%) en la población con trasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con hepatitis B crónica (14% - 32%). No obstante, los estudios demuestran que la aparición de la variante

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YMDD no está relacionada de forma consistente con la progresión de la enfermedad hepática y que la mayoría de los pacientes pueden seguir beneficiandose del tratamiento continuado con lamivudina.

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5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el 80-85 %. Tras la administración por vía oral, el tiempo medio (tmax) hasta las concentraciones séricas máximas (Cmax) es de aproximadamente una hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la Cmax es del orden de 1,1-1,5 µg/ml siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml. La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de tmax y a una Cmax inferior (reducida en un 47 %). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y su unión a proteínas plasmáticas es baja. Los datos limitados de que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central y que alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12. Metabolismo: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas. Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La semivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parte inalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico orgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70 % de la eliminación de lamivudina Poblaciones especiales: Los estudios en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la alteración hepática. Los datos limitados de que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la alteración de la función hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menos que esté acompañada de disfunción renal. En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normal con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo sobre la exposición a lamivudina excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se asoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menores sobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento de eritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos. Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón. Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas aproximadamente 60-70 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye

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que lamivudina no representa un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos a tratamiento. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina realizados con ratas y ratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Los comprimidos son de color caramelo, con cubierta pelicular, con forma de cápsula, biconvexos y marcados GX CG5 en una cara y contienen los siguientes excipientes. Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Glicolato de almidón sódico Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido: Hipromelosa Dióxido de titanio Macrogol 400 Polisorbato 80 Oxidos de hierro amarillo y rojo sintéticos.

6.2 Incompatibilidades No se han comunicado 6.3 Periodo de validez Tres años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Estuches conteniendo 28 u 84 comprimidos con cubierta pelicular en embalaje alveolar (blister) de doble lámina, laminados con poli (cloruro de vinilo). 6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación ( si procede) Ninguna especial 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido. 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Zeffix 5 mg/ml solución oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Zeffix solución oral contiene 5 mg/ml de lamivudina . Lista de excipientes, en 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas Zeffix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica compensada. En relación a la hepatitis B, debe existir evidencia de replicación viral así como evidencia histológica de inflamación hepática activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en el análisis de criterios de eficacia serológicos e histológicos procedentes principalmente de estudios de dos años de duración en pacientes con HBeAg positivos con enfermedad hepática compensada Zeffix también está indicado en pacientes adultos con hepatitis B descompensada. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica. La dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse con o sin alimentos. Duración del tratamiento: • En pacientes con HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que se

produzca la seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN por detección de HBeAc en dos muestras consecutivas de suero tomadas por los menos con un intervalo de tres meses) o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos (véase Sección 5.1) También debe considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes con HBeAg positivos, en caso de pérdida de eficacia indicada por un retorno persistente de los niveles de ALT y ADN del VHB en suero a valores previos al tratamiento, por un deterioro en la histología hepática u otros signos de hepatitis.

• En pacientes con HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg o en caso de pérdida de eficacia como se describe anteriormente.

• En pacientes que desarrollen la variante YMDD del VHB (en base a la extrapolación de pacientes sin YMDD), debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión del HBeAg con pérdida de ADN de VHB en dos muestras consecutivas de suero (tomadas por lo menos con un intervalo de tres meses) o si hay evidencia de pérdida de eficacia como se describe anteriormente.

• No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

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Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con alteración renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto como se indica en la siguiente tabla.

Aclaramiento de creatinina ml/min

Primera dosis de Zeffix solución oral

Dosis de mantenimiento una vez al día

30 a <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 a <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 a <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)

<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis ≤ 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de dosis inicial de lamivudina en función del aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis. Descompensación hepática: Los datos obtenidos en pacientes con descompensación hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con descompensación hepática a menos que esté acompañada de alteración renal. 4.3 Contraindicaciones El uso de Zeffix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a lamivudina o a cualquier componente del preparado. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hasta la fecha no hay datos sobre la eficacia de lamivudina en pacientes infectados al mismo tiempo con hepatitis Delta o hepatitis C. Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en mutantes pre-core del VHB y en pacientes recibiendo tratamientos inmunodepresores, incluyendo quimioterapia en cáncer. Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una sensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). Todavía está por determinar completamente la repercusión clínica a largo plazo de la aparición de estas variantes (véase 5.1 Experiencia clínica). Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular: como mínimo deben determinarse el nivel de ALT cada 3 meses y el ADN del VHB y HBeAg, cada 6 meses. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix (como se indica en la Sección 4.2 Posología y forma de administración), algunos pacientes pueden presentar sintomatología de hepatitis recurrente tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. En ese caso, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista clínico como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clinicamente indicado.

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No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina en pacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento. Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB y concentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia según esté indicado. Para el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o esté en sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica. No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños. Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse las precauciones adecuadas. Los pacientes diabéticos deben ser informados de que cada dosis de solución oral (100 mg = 20 ml) contiene 4 g de sacarosa. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínas limitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada. La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo, especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se eliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina. No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía aniónica orgánica activa o por filtración glomerular den lugar a interacciones clínicamente significativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg incrementaron la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente presente alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina. Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

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Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas en pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comunmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción. Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación con zalcitabina. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo humano. Los estudios de reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad ni efectos sobre la fertilidad de machos o hembras. Lamivudina induce una letalidad embrionaria temprana cuando se administra a conejas preñadas y se alcanzan unos niveles de exposición comparables a los obtenidos en el hombre. Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, las concentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer, fueron similares a las encontradas en el suero de la madre y del cordón umbilical en el parto. Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Lactancia: Tras su adminitración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana a concentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres en tratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios para investigar el efecto de lamivudina sobre la capacidad para conducir o de utilizar maquinaria. Además, de acuerdo a la farmacología de la sustancia, no puede predecirse un efecto perjudicial sobre tales actividades. 4.8 Reacciones adversas Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. La incidencia de anormalidades de laboratorio en pacientes con hepatitis B crónica fue similar en los grupos tratados con lamivudina y en los tratados con placebo, a excepción de los incrementos de CPK (que no estaban relacionados con signos o síntomas clínicos) y los incrementos de ALT tras el tratamiento, que fueron más comunes en pacientes tratados con lamivudina. La relación entre estos efectos de hepatitis recurrente con el tratamiento con lamivudina o con la enfermedad previa subyacente, es incierta (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica (o parestesia). En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de estos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina. Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de nucleósidos en pacientes con VIH. Estas reacciones adversas se han comunicado ocasionalmente en pacientes con hepatitis B con enfermedad hepatica descompensada, no obstante no hay evidencia de que estas reacciones estuvieran relacionadas con el tratamiento con lamivudina.

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4.9 Sobredosis La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudina no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, Código ATC: JO5A F05. Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente. Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato (TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los hepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actua como sustrato para la polimerasa viral del VHB. La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena y posterior terminación de la misma. Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene un escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos. En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables. Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa mitocondrial. Experiencia Clínica No existen datos clínicos sobre la eficacia de lamivudina en niños menores de 16 años. En estudios controlados con placebo, en pacientes con HBeAg positivos, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la replicación del ADN del VHB (34-57 % de pacientes), normalizó el nivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB por detección de HBeAc, 16-18 % de pacientes), mejoró la histología (38-52 % de pacientes), redujo la progresión de la fibrosis (3-17 % de pacientes) y la progresión a cirrosis. En los pacientes que no habían experimentado seroconversión del HBeAg en estudios controlados de 1 año de duración y que se trataron posteriormente con lamivudina durante 2 años, 77/128 (60%) presentaron una mejoría de la inflamación hepática, y 26/51 (51%) mejoraron su capacidad para superar la fibrosis.

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En un estudio asiático con 58 pacientes, el tratamiento con lamivudina durante 4 años dio lugar a la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg con detección de HBeAc) en 27/58 pacientes o en 24/41 pacientes con valores alterados de ALT al comienzo. Se ha mantenido la seroconversión del HBeAg en 34 de 42 pacientes a los que se les hizo un seguimiento durante aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento. Además, se produjo seroconversión del HBsAg en 9 pacientes. En pacientes que no han experimentado seroconversión del HBeAg durante el tratamiento, la interrupción del tratamiento con lamivudina da lugar a que el VHB se replique de nuevo y a que tanto los niveles de ADN del VHB como los de transaminasas en suero vuelvan a alcanzar valores previos al tratamiento en el espacio de 2-6 meses. La incidencia de la variante YMDD del VHB (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), detectada por la reacción en cadena de la polimerasa, aumenta con la duración del tratamiento; 20% al cabo de 1 año, 53% después de 3 años, 70% después de 4 años pudiendo ser más elevada en pacientes inmunodeprimidos. Los pacientes con la variante YMDD del VHB que mantienen el tratamiento con lamivudina muestran una mejoría continua en los marcadores bioquímicos y virológicos en suero así como en los parámetros histológicos de inflamación y fibrosis, y pueden experimentar la seroconversión del HBeAg. La variante YMDD del VHB parece ser menos competente in vivo en lo que se refiere a replicación y el 53 % revierte al tipo salvaje en el espacio de 4 meses tras la interrupción del tratamiento. En pacientes que cumplían el tratamiento, la existencia de un único valor de ALT 1,3 veces mayor que el límite superior del intervalo de referencia y, simultáneamente, de un valor de ADN del VHB en suero de más de 20 pg/ml determinado por hibridación, estuvo correlacionada con un 99 % de posibilidades de que en dichos pacientes estuviera presente la variante YMDD del VHB. Los datos iniciales indican que la eficacia de lamivudina en pacientes infectados con el mutante pre-core del VHB, puede ser similar a la observada en aquellos infectados por el tipo salvaje del VHB, por ejemplo supresión del ADN del VHB del 71 %, normalización de ALT del 67 % y un 38% con una mejoría de la puntuación HAI de Knodell al cabo de un año de tratamiento. Transcurrido 1 año de tratamiento con lamivudina, en la mayoría de los pacientes con el mutante pre-core del VHB, vuelve a replicarse el virus después del tratamiento. Datos limitados indican que el tratamiento prolongado con lamivudina (2 años) mantiene la supresión del VHB y la normalización de los valores de ALT en esta población de pacientes. La incidencia de reacciones adversas graves en cualquier momento durante el tratamiento y después del mismo, fue baja y similar en pacientes pre-core con o sin la variante YMDD del VHB. En pacientes con descompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarse inapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante el trasplante, se demostró supresión eficaz del ADN del VHB y normalización de los valores de ALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección del injerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia al cabo de 1 año era del 76-100%. Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición de la variante YMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36% - 64%) en la población con trasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con hepatitis B crónica (14%-32%). No obstante, los estudios demuestran que la aparición de la variante YMDD no está relacionada de forma

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consistente con la progresión de la enfermedad hepática y que la mayoría de los pacientes pueden seguir beneficiandose del tratamiento continuado con lamivudina.

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5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el 80-85 %. Tras la administración por vía oral, el tiempo medio (tmax) hasta las concentraciones séricas máximas (Cmax) es de aproximadamente una hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la Cmax es del orden de 1,1-1,5 µg/ml siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml. La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de tmax y a una Cmax inferior (reducida en un 47 %). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y su unión a proteínas plasmáticas es baja. Los datos limitados de que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central y que alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12. Metabolismo: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10 %) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas. Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La semivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parte inalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico orgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70% de la eliminación de lamivudina Poblaciones especiales: Los estudios en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la alteración hepática. Los datos limitados de que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la alteración de la función hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menos que esté acompañada de disfunción renal. En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normal con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo sobre la exposición a lamivudina excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se asoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menores sobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento de eritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos. Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón. Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas aproximadamente 60-70 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye

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que lamivudina no representa un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos a tratamiento. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina realizados con ratas y ratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Es una solución límpida incolora o de color amarillo pálido con sabor a fresa/plátano y contiene los siguientes excipientes: Sacarosa (20% p/v) Parahidroxibenzoato de metilo Parahidroxibenzoato de propilo Acido cítrico (anhidro) Propilenglicol Citrato sódico Saborizante artificial de fresa Saborizante artificial de plátano Agua purificada 6.2 Incompatibilidades No comunicadas. 6.3 Periodo de validez Dos años. Desechar la solución oral trascurrido un mes desde que se abrió por primera vez. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25ºC. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Estuches conteniendo un frasco opaco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno resistente a los niños con 240 ml de solución oral de lamivudina 5 mg/ml. El envase incluye una jeringa para dosificación oral transparente de polipropileno y un adaptador de la jeringa de polietileno. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación Ninguna especial. Se incluye una jeringa de dosificación oral para la medición exacta de la dosis prescrita de solución oral. Las instrucciones de uso se incluyen en el envase.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido. 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1.42 ANEXO III

EMBALAJE Y PROSPECTO

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A. EMBALAJE

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Texto para Zeffix Comprimidos en blister Embalaje Exterior: Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular Lamivudina Cada comprimido con cubierta pelicular contiene: lamivudina 100 mg 28 comprimidos con cubierta pelicular Vía oral Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido EU/0/00/000/000

2. LEER EL PROSPECTO ANTES DE SU USO

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños No conservar a temperatura superior a 30ºC Medicamento sujeto a prescripción médica LOTE CAD Blíster: Lámina con el siguiente texto impreso: Glaxo Group Ltd Zeffix 100 mg LOTE CAD

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2.1 Texto para Zeffix Comprimidos en blister

Embalaje Exterior: Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular Lamivudina Cada comprimido con cubierta pelicular contiene: lamivudina 100 mg 84 comprimidos con cubierta pelicular Vía oral Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido EU/0/00/000/000

3. LEER EL PROSPECTO ANTES DE SU USO

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños No conservar a temperatura superior a 30ºC Medicamento sujeto a prescripción médica LOTE CAD Blíster: Lámina con el siguiente texto impreso: Glaxo Group Ltd Zeffix 100 mg LOTE CAD

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3.1 Texto para el envase de Zeffix solución oral

Embalaje exterior: Zeffix 5 mg/ ml solución oral Lamivudina Contenido del frasco: 240 ml de solución oral que contiene 5 mg/ml de lamivudina

4. LEER EL PROSPECTO ANTES DE SU USO

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños Vía oral Este producto también contiene: azúcar (sacarosa), conservantes: parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato de propilo (E216) No conservar a temperatura superior a 25ºC Desechar transcurrido un mes desde que se abrió por primera vez Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido EU/0/00/000/000 Medicamento sujeto a prescripción médica LOTE CAD

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Etiquetado del frasco: Zeffix 5 mg/ml solución oral Lamivudina Contenido: 240 ml de solución oral que contiene 5 mg/ml de lamivudina También contiene: azúcar (sacarosa), conservantes: parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato de propilo (E216) Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños Vía oral No conservar a temperatura superior a 25ºC Desechar transcurrido un mes desde que se abrió por primera vez Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido EU/0/00/000/000 Medicamento sujeto a prescripción médica LOTE CAD

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento - Conserve este prospecto, puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras

personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1) Qué es Zeffix y para qué se utiliza 2) Antes de tomar Zeffix 3) Cómo tomar Zeffix 4) Posibles efectos adversos 5) Conservación de Zeffix

5. Nombre del medicamento

Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular. Lamivudina Composición Los comprimidos de Zeffix son recubiertos. Tienen forma de cápsula y son de color caramelo. Cada comprimido contiene 100 mg de lamivudina que es el principio activo. Los comprimidos también contienen los siguientes componentes: celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, estearato magnésico, hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol 400, polisorbato 80, óxido de hierro rojo y amarillo sintético. Fabricante Titular de la Autorización de Comercialización Glaxo Operations (UK) Ltd Priory Street Ware Herts SG12 ODJ Reino Unido

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido

1. QUÉ ES ZEFFIX Y PARA QUÉ SE UTILIZA Los comprimidos con cubierta pelicular de Zeffix se suministran en un embalaje alveolar (blister) inviolable conteniendo 28 u 84 comprimidos. Zeffix pertenece a un grupo de medicamentos denominados antivirales, utilizados en el tratamiento de infecciones producidas por el virus de la hepatitis B. Zeffix se utiliza para pacientes con una edad igual o mayor a 16 años con hepatitis B de larga duración (crónica).

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El virus de la hepatitis B daña el hígado. El tratamiento con Zeffix puede reducir la cantidad de virus de hepatitis B en su organismo. Esto daría lugar a una reducción del daño hepático y a la mejoría del funcionamiento de su hígado. 2. ANTES DE TOMAR ZEFFIX No tome Zeffix: • si usted es alérgico al principio activo lamivudina o a cualquiera de los demás componentes de

Zeffix. Si no está seguro, consulte a su médico. Precauciones especiales de empleo Zeffix reduce la cantidad de virus de hepatitis B en su organismo y mantiene la enfermedad hepática bajo control, por lo que reduce futuros problemas de salud relativos a su hígado. Para que el tratamiento sea eficaz, deberá tomar Zeffix todos los días. Los pacientes responden al tratamiento de forma diferente por lo que no se sabe durante cuánto tiempo tendrá que tomar este medicamento. Su médico controlará su respuesta al tratamiento realizando análisis de sangre regularmente. Los resultados de estos análisis ayudarán a su médico a decidir cuando se debe interrumpir su tratamiento con Zeffix. Antes de iniciar el tratamiento con Zeffix usted tiene que haber indicado a su médico cualquier problema médico adicional que tenga. Si usted padece del riñón, se puede tener que reducir la dosis de este medicamento, ya que el riñón es responsable principalmente de la eliminación del medicamento de su organismo. Zeffix está disponible en forma de solución oral para que su médico le pueda prescribir una dosis inferior si es necesario. No deje de tomar Zeffix a no ser por orden de su médico, ya que existe un pequeño riesgo de que su hepatitis empeore. Cuando deje de tomar Zeffix su médico lo controlará durante los siguientes cuatro meses para comprobar si existe algún problema. Se tomarán muestras de sangre para comprobar si hay alguna anormalidad en las enzimas hepáticas indicativa de lesión hepática. El principio activo de Zeffix es lamivudina . Si usted ya está tomando este medicamento para la infección por VIH, su médico continuará tratándole con la dosis más alta, normalmente de 150 mg dos veces al día, ya que la dosis de 100 mg más baja, no es suficiente para tratar la infección por VIH. Dado que su medicamento ayuda a controlar su hepatitis B y se desconoce todavía si puede curarla, existe el riesgo de que transmita este virus a los demás por contacto sexual o por transferencia de sangre, por lo que debe tomar las precauciones apropiadas para evitarlo. Existe una vacuna eficaz disponible para proteger a aquellos con riesgo de infección con el virus de la hepatitis B. Toma de Zeffix con los alimentos y bebidas: Zeffix puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío. Embarazo: Informe a su médico si está embarazada o tiene planes de estarlo pronto, o si está en periodo de lactancia. Su médico le dirá si debe continuar tomando Zeffix mientras esté embarazada. No interrumpa el tratamiento con Zeffix sin el consentimiento de su médico. Lactancia: Lamivudina pasa a la leche materna en muy bajas cantidades siendo improbable que éstas perjudiquen a su hijo. Su médico le indicará si debe amamantar a su hijo mientras está tomando Zeffix.

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Conducción y uso de máquinas: Es improbable que Zeffix afecte su capacidad de conducción o de manejo de maquinaria. Si tiene alguna duda, consulte a su médico.

5.1.1 Toma de otros medicamentos: Algunos medicamentos pueden afectar la acción de Zeffix. Es importante que informe a su médico acerca de todos los medicamentos que esté tomando o que ha tomado recientemente, incluso sobre aquellos no recetados por un médico. Zeffix no se debe tomar junto con zalcitabina. 3. CÓMO TOMAR ZEFFIX Siga exactamente las instrucciones de administración de Zeffix de su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas. La dosis recomendada de Zeffix es de un comprimido (100 mg de lamivudina) una vez al día. El comprimido se debe tragar entero con agua. Su médico le indicará durante cuánto tiempo debe tomar su medicina. Su médico puede precisar reducir su dosis de Zeffix si tiene problemas de riñón. Existe una solución oral para que la dosis de su medicamento se pueda reducir de forma exacta. Si Vd toma más Zeffix del que debiera: Es improbable que la ingestión accidental de una cantidad excesiva de su medicamento, pueda causar problemas serios. No obstante, se lo debería comunicar a su médico o farmacéutico, o acudir al servicio de urgencias del hospital más próximo para que le aconsejen. Si olvidó tomar Zeffix: Si olvida tomar su medicamento, tómelo tan pronto como se acuerde. Luego, continúe como antes. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Zeffix puede tener efectos adversos. El número y naturaleza de efectos adversos recogidos en el caso de pacientes que tomaron Zeffix fueron similares a los recogidos en pacientes que tomaron una sustancia inactiva (placebo). Los comunicados con más frecuencia fueron cansancio, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta, cefalea, molestias y dolor de estómago, náuseas, vómitos y diarrea. Estos fueron leves por lo general. Algunas personas pueden ser alérgicas a los medicamentos. Si usted presenta cualquiera de los siguientes síntomas poco después de haber tomado Zeffix INTERRUMPA el tratamiento y comuníquelo inmediatamente a su médico: * “Pitos” repentinos y dolor u opresión en el pecho. * Hinchazón de los párpados, cara o labios. * Erupción cutánea o “bultos” en cualquier parte del cuerpo. Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ZEFFIX

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Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños No conservar a temperatura superior a 30ºC. No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el embalaje Este prospecto fue aprobado en 00-00 Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

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Belgique/België/Belgien Glaxo Wellcome S.A./N.V B-1160 Bruxelles/Brussel Tél/Tel: + 32 (0)2 676 57 11 Danmark Glaxo Wellcome a/s Nykær 68 DK-2605 Brøndby Tlf: + 45 36 35 91 00 Deutschland Glaxo Wellcome GmbH & Co. Industriestraße 32 – 36 D-23843 Bad Oldesloe Tel: + 49 (0)40 415 230 Ελλάδα GlaxoWellcome α.ε.β.ε. Λεωφ. Κηφισίας 266 GR-152 32 Αθήνα Τηλ: +30 (0)1 68 82 100 España Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnológico de Madrid c/ Severo Ochoa 2 E-28760 Tres Cantos Madrid Tel: + 34 91 80 70 301 France Laboratoire Glaxo Wellcome 100 route de Versailles F-78163 Marly-Le-Roi Cedex Tél: + 33 (0)1 39 17 80 00 Ireland Glaxo Wellcome Ltd PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham IRL-Dublin 16 Tel: + 353 (0)1 4069200 Italia Glaxo Wellcome S.p.A. Via Alessandro Fleming 2 I-37100 Verona Tel: + 39 045 9218111

Luxembourg/Luxemburg GlaxoWellcome S.A. B-1160 Bruxelles Belgique Tél : + 32 (0)2 676 57 11 Nederland Glaxo Wellcome B.V Huis ter Heideweg 62 NL-3705 LZ Zeist Tel: + 31 (0)30 6938100 Österreich Glaxo Wellcome Pharma GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 6 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 97-075-0 Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3 Arquiparque – Miraflores P-1495-131 Algés Tel: + 351 21 412 95 00 Suomi/Finland Glaxo Wellcome Oy PL5/PB 5 FIN-02271 Espoo/Esbo Puh/ Tln: + 358 (0)9 867 867 Sverige Glaxo Wellcome AB Box 263 S-431 23 Mölndal Tln: + 46 (0)31 670900 United Kingdom Glaxo Wellcome UK Ltd Stockley Park West Uxbridge Middlesex UB11 1BT-UK Tel: + 44 (0)20 8990 9000

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PROSPECTO

6. Zeffix 5 mg/ml solución oral

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento - Conserve este prospecto, puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras

personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1) Qué es Zeffix y para qué se utiliza 2) Antes de tomar Zeffix 3) Cómo tomar Zeffix 4) Posibles efectos adversos 5) Conservación de Zeffix Nombre del medicamento Zeffix 5 mg/ml solución oral. Lamivudina Composición Es una solución límpida, incolora o de color amarillo pálido con sabor a fresa/plátano. Por cada ml de solución hay 5 mg del principio activo lamivudina. Zeffix solución oral también contiene los siguientes componentes: Sacarosa, Parahidroxibenzoato de metilo, Parahidroxibenzoato de propilo, Acido cítrico, Propilenglicol, Citrato sódico, Saborizante artificial de fresa, Saborizante artificial de plátano, Agua purificada.

6.1 Fabricante Titular de la Autorización de Comercialización

Glaxo Operations (UK) Ltd Speke Boulevard, Speke Liverpool L24 9JD, Reino Unido

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido

1. QUÉ ES ZEFFIX Y PARA QUÉ SE UTILIZA Zeffix solución oral se suministra en estuches inviolables que contienen un frasco de polietileno blanco provisto de cierre resistente a los niños. El frasco contiene 240 ml de solución de lamivudina (5 mg/ml). El envase incluye una jeringa de dosificación oral y un adaptador de jeringa para el frasco. Zeffix pertenece a un grupo de medicamentos denominados antivirales, utilizados en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B.

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Zeffix se utiliza para pacientes con una edad igual o mayor a 16 años con hepatitis B de larga duración (crónica). El virus de la hepatitis B daña el hígado. El tratamiento con Zeffix puede reducir la cantidad de virus de hepatitis B en su organismo. Esto daría lugar a una reducción del daño hepático y a la mejoría del funcionamiento de su hígado. 2. ANTES DE TOMAR ZEFFIX No tome Zeffix: • si usted es alérgico al principio activo lamivudina o a cualquiera de los demás componentes de

Zeffix. Si no está seguro, consulte a su médico. Precauciones especiales de empleo: Zeffix reduce la cantidad de virus de hepatitis B en su organismo y mantiene la enfermedad hepática bajo control, por lo que reduce futuros problemas de salud relativos a su hígado. Para que el tratamiento sea eficaz, deberá tomar Zeffix todos los días. Los pacientes responden al tratamiento de forma diferente por lo que no se sabe durante cuánto tiempo tendrá que tomar este medicamento. Su médico controlará su respuesta al tratamiento realizando análisis de sangre regularmente. Los resultados de estos análisis ayudarán a su médico a decidir cuando se debe interrumpir su tratamiento con Zeffix. Antes de iniciar el tratamiento con Zeffix usted tiene que haber indicado a su médico cualquier problema médico adicional que tenga. Si usted padece del riñón, se puede tener que reducir la dosis de este medicamento, ya que el riñón es responsable principalmente de la eliminación del medicamento de su organismo. Su médico le indicará la dosis correcta de Zeffix que debe tomar si es necesario. No deje de tomar Zeffix a no ser por orden de su médico, ya que existe un pequeño riesgo de que su hepatitis empeore. Cuando deje de tomar Zeffix su médico lo controlará durante los siguientes cuatro meses para comprobar si existe algún problema. Se tomarán muestras de sangre para comprobar si hay alguna anormalidad en las enzimas hepáticas indicativa de lesión hepática. El principio activo de Zeffix es lamivudina. Si usted ya está tomando este medicamento para la infección por VIH, su médico continuará tratándole con la dosis más alta, normalmente de 150 mg dos veces al día, ya que la dosis de 100 mg más baja, no es suficiente para tratar la infección por VIH. Dado que su medicamento ayuda a controlar su hepatitis B y se desconoce todavía si puede curarla, existe el riesgo de que transmita este virus a los demás por contacto sexual o por transferencia de sangre, por lo que debe tomar las precauciones apropiadas para evitarlo. Existe una vacuna eficaz disponible para proteger a aquellos con riesgo de infección con el virus de la hepatitis B. Si usted es diabético, tenga en cuenta que cada dosis de Zeffix (100 mg = 20 ml) contiene 4 g de azúcar. Toma de Zeffix con los alimentos y bebidas: Zeffix puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío. Embarazo: Informe a su médico si está embarazada o tiene planes de estarlo pronto, o si está en periodo de lactancia. Su médico le dirá si debe continuar tomando Zeffix mientras esté embarazada. No interrumpa el tratamiento con Zeffix sin el consentimiento de su médico. Lactancia:

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Lamivudina pasa a la leche materna en muy bajas cantidades siendo improbable que éstas perjudiquen a su hijo. Su médico le indicará si debe amamantar a su hijo mientras está tomando Zeffix.

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Conducción y uso de maquinaria: Es improbable que Zeffix afecte su capacidad de conducción o de manejo de maquinaria. Si tiene alguna duda, consulte a su médico. Toma de otros medicamentos: Algunos medicamentos pueden afectar la acción de Zeffix. Es importante que informe a su médico acerca de todos los medicamentos que esté tomando o que haya tomado recientemente, incluso sobre aquellos no recetados por un médico. Zeffix no se debe tomar junto con zalcitabina. 3. CÓMO TOMAR ZEFFIX Siga exactamente las instrucciones de administración de Zeffix de su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas. La dosis recomendada de Zeffix es de 20 ml (100 mg de lamivudina) una vez al día.. Su médico le indicará durante cuánto tiempo tiene que tomar su medicina. Su médico puede precisar reducir su dosis de Zeffix si tiene problemas de riñón. Para medir su dosis con exactitud, emplee la jeringa de dosificación oral que se incluye en el envase como se indica a continuación: 1. Quite el tapón al frasco. 2. Introduzca el adaptador de plástico en el cuello de la botella sujetando firmemente el frasco 3. Insertar firmemente la jeringa en el adaptador 4. Coloque el frasco boca abajo 5. Tire del émbolo de la jeringa hasta que se haya retirado la cantidad correcta 6. Ponga el frasco en posición correcta y retire la jeringa del adaptador 7. Vuelva a poner y ajuste el tapón en el frasco Después de su uso no se debe dejar la jeringa en el frasco debiéndose lavar bien en agua limpia. Si Vd. toma más Zeffix del que debiera: Es improbable que la ingestión accidental de una cantidad excesiva de su medicamento, pueda causar problemas serios. No obstante, se lo debería comunicar a su médico o farmacéutico, o acudir al servicio de urgencias del hospital más próximo para que le aconsejen. Si olvidó tomar Zeffix: Si olvida tomar su medicamento, tómelo tan pronto como se acuerde. Luego, continúe como antes. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Zeffix puede tener efectos adversos. El número y naturaleza de efectos adversos recogidos en el caso de pacientes que tomaron Zeffix fueron similares a los recogidos en pacientes que tomaron una sustancia inactiva (placebo). Los comunicados con más frecuencia fueron cansancio, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta, cefalea, molestias y dolor de estómago, náuseas, vómitos y diarrea. Estos fueron leves por lo general. Algunas personas pueden ser alérgicas a los medicamentos. Si usted presenta cualquiera de los siguientes síntomas poco después de haber tomado Zeffix INTERRUMPA el tratamiento y comuníquelo inmediatamente a su médico: * “Pitos” repentinos y dolor u opresión en el pecho. * Hinchazón de los párpados, cara o labios.

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* Erupción cutánea o “bultos” en cualquier parte del cuerpo. Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico 5. CONSERVACIÓN DE ZEFFIX Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No conservar a temperatura superior a 25ºC. Desechar transcurrido un mes desde que se abrió por primera vez. No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el embalaje. Este prospecto fue aprobado en 00-00

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Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización: Belgique/België/Belgien Glaxo Wellcome S.A./N.V B-1160 Bruxelles/Brussel Tél/Tel: + 32 (0)2 676 57 11 Danmark Glaxo Wellcome a/s Nykær 68 DK-2605 Brøndby Tlf: + 45 36 35 91 00 Deutschland Glaxo Wellcome GmbH & Co. Industriestraße 32 – 36 D-23843 Bad Oldesloe Tel: + 49 (0)40 415 230 Ελλάδα GlaxoWellcome α.ε.β.ε. Λεωφ. Κηφισίας 266 GR-152 32 Αθήνα Τηλ: +30 (0)1 68 82 100 España Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnológico de Madrid c/ Severo Ochoa 2 E-28760 Tres Cantos Madrid Tel: + 34 91 80 70 301 France Laboratoire Glaxo Wellcome 100 route de Versailles F-78163 Marly-Le-Roi Cedex Tél: + 33 (0)1 39 17 80 00 Ireland Glaxo Wellcome Ltd PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham IRL-Dublin 16 Tel: + 353 (0)1 4069200 Italia Glaxo Wellcome S.p.A. Via Alessandro Fleming 2 I-37100 Verona Tel: + 39 045 9218111

Luxembourg/Luxemburg GlaxoWellcome S.A. B-1160 Bruxelles Belgique Tél : + 32 (0)2 676 57 11 Nederland Glaxo Wellcome B.V Huis ter Heideweg 62 NL-3705 LZ Zeist Tel: + 31 (0)30 6938100 Österreich Glaxo Wellcome Pharma GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 6 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 97-075-0 Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3 Arquiparque - Miraflores P-1495-131 Algés Tel: + 351 21 412 95 00 Suomi/Finland Glaxo Wellcome Oy PL/PB 5 FIN-02271 Espoo/Esbo Puh/Tln: + 358 (0)9 867 867 Sverige Glaxo Wellcome AB Box 263 S-431 23 Mölndal Tln: + 46 (0)31 670900 United Kingdom Glaxo Wellcome UK Ltd Stockley Park West Uxbridge Middlesex UB11 1BT-UK Tel: + 44 (0)20 8990 9000

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