DEFECTOS DEL CICLO DE LA UREA

DEFECTOS DEL CICLO DEFECTOS DEL CICLO DE LA UREADE LA UREA

Dr. Javier Gonzálvez AracilDr. Javier Gonzálvez Aracil

MIR R-1 Análisis ClínicosMIR R-1 Análisis Clínicos

ÍNDICEÍNDICE

1.1. Introducción: ciclo de la urea.Introducción: ciclo de la urea.2.2. Fisiopatología y clínica.Fisiopatología y clínica.3.3. Hiperamoniemia y deficiencias enzimáticas y Hiperamoniemia y deficiencias enzimáticas y

de transportadores.de transportadores.4.4. Diagnóstico y seguimiento: métodos, Diagnóstico y seguimiento: métodos,

determinación de amonio, aminoácidos y determinación de amonio, aminoácidos y diagnóstico genético.diagnóstico genético.

5.5. TratamientoTratamiento..

6.6. Conclusiones.Conclusiones.

Introducción: Introducción: ciclo de la ciclo de la

urea.urea.

IntroducciónIntroducción DefiniciónDefinición:: Los errores congénitos del metabolismo Los errores congénitos del metabolismo

(ECM) son entidades de una baja prevalencia individual, pero que (ECM) son entidades de una baja prevalencia individual, pero que colectivamente afectan a un número importante de individuos, ya colectivamente afectan a un número importante de individuos, ya que hasta la fecha se han descrito más de 1.000 diferentesque hasta la fecha se han descrito más de 1.000 diferentes ..

Es importante que ante un cuadro clínico sugestivo, se establezca Es importante que ante un cuadro clínico sugestivo, se establezca una hipótesis diagnóstica para iniciar estudios bioquímicos una hipótesis diagnóstica para iniciar estudios bioquímicos adecuados.adecuados.

Los defectos del ciclo de la urea (DCU) son un grupo de ECM que Los defectos del ciclo de la urea (DCU) son un grupo de ECM que debutan generalmente con hiperamoniemia y alteración del perfil debutan generalmente con hiperamoniemia y alteración del perfil de aminoácidos plasmáticos y urinarios.de aminoácidos plasmáticos y urinarios.

La determinación de amonio es una prueba presente en la La determinación de amonio es una prueba presente en la mayoría de laboratorios y es importante conocer y estas mayoría de laboratorios y es importante conocer y estas entidades a la hora de interpretar sus resultados y orientar futuros entidades a la hora de interpretar sus resultados y orientar futuros estudios.estudios.

IntroducciónIntroducción

Ciclo de la ureaCiclo de la urea:: Mediante el ciclo de la urea (CU) los mamíferos transforman Mediante el ciclo de la urea (CU) los mamíferos transforman

el amonio, tóxico pata el SNC, en urea, que se elimina por la el amonio, tóxico pata el SNC, en urea, que se elimina por la orina.orina.

El amonio procede de la desaminación de las proteínas, de la El amonio procede de la desaminación de las proteínas, de la dieta o edógenas, en caso de situación catabólicas.dieta o edógenas, en caso de situación catabólicas.

Existen 9 defectos descritos relacionados con este ciclo, que Existen 9 defectos descritos relacionados con este ciclo, que afectan a seis enzimas y tres transportadores. La afectan a seis enzimas y tres transportadores. La hiperamoniemia es su característica principal, y da lugar a los hiperamoniemia es su característica principal, y da lugar a los signos neurológicos por intoxicación del SNC.signos neurológicos por intoxicación del SNC.

El CU completo ocurre en el hígado. Hepatopatías pueden El CU completo ocurre en el hígado. Hepatopatías pueden dar lugar a la misma clínica.dar lugar a la misma clínica.


Ciclo de la Urea:Ciclo de la Urea: El CU fue descito en 1932 por Krebs y Henseleit. Consiste en 6 El CU fue descito en 1932 por Krebs y Henseleit. Consiste en 6

reacciones localizadas entre el citosol y la mitocondria. El reacciones localizadas entre el citosol y la mitocondria. El balance global de cada vuelta es: balance global de cada vuelta es:

2 NH+4 + HCO-3 + 3 ATP + H2O -> Urea + 2 ADP + AMP2 NH+4 + HCO-3 + 3 ATP + H2O -> Urea + 2 ADP + AMP

IntroducciónIntroducción Los seis enzimas implicados en la vía Los seis enzimas implicados en la vía

son:son: - la N-acetilglutamatosintetasa - la N-acetilglutamatosintetasa

(NAGS, EC 2.3.1.1),(NAGS, EC 2.3.1.1), - la carbamilfosfato sintetasa-1 - la carbamilfosfato sintetasa-1

(CPS-1, EC 6.3.4.16),(CPS-1, EC 6.3.4.16), - la ornitinatranscarbamilasa - la ornitinatranscarbamilasa

(OTC, EC 2.1.3.3),(OTC, EC 2.1.3.3), - la argininosuccinato sintetasa-1 - la argininosuccinato sintetasa-1

(ASS-1, EC 6.3.4.5),(ASS-1, EC 6.3.4.5), - la argininosuccinato liasa (ASL - la argininosuccinato liasa (ASL

EC 4.3.2.1)EC 4.3.2.1) - y la arginasa (EC 3.5.3.1)- y la arginasa (EC 3.5.3.1)


DCU: Fisiopatología y DCU: Fisiopatología y clínica.clínica.

DCU: Fisiopatología y DCU: Fisiopatología y clínicaclínica

LOS DCU son uno de los grupos de ECM más comunes y con LOS DCU son uno de los grupos de ECM más comunes y con una incidencia global de 1 caso por cada 8.200 recién nacidos, una incidencia global de 1 caso por cada 8.200 recién nacidos, siendo la deficiencia de OTC la que presenta una mayor siendo la deficiencia de OTC la que presenta una mayor prevalencia, y los déficits de NAGS y arginasa los de menorprevalencia, y los déficits de NAGS y arginasa los de menor

La edad de debut es muy variable pero son tratables.La edad de debut es muy variable pero son tratables.

El defecto de cualquiera de estos enzimas provoca una El defecto de cualquiera de estos enzimas provoca una acumulación del aminoácido(aa) sustrato, y una disminución del acumulación del aminoácido(aa) sustrato, y una disminución del

aa productoaa producto. El exceso de amonio provoca un aumento secundario de El exceso de amonio provoca un aumento secundario de

glutamina, glicina y alanina.glutamina, glicina y alanina.


Fisiopatología(1):Fisiopatología(1): La sintomatología viene condicionada por la La sintomatología viene condicionada por la

hiperamoniemia y la hiperglutaminemia.hiperamoniemia y la hiperglutaminemia. El mecanismo exacto es impreciso, siendo varios El mecanismo exacto es impreciso, siendo varios

factores los que determinan su neurotoxicidad.factores los que determinan su neurotoxicidad. El acúmulo de amonio en el cerebro causa un El acúmulo de amonio en el cerebro causa un

incremento de la permeabilidad de la barrera incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, una depleción de los intermediarios hematoencefálica, una depleción de los intermediarios energéticos y una disgregación de los microtúbulos de energéticos y una disgregación de los microtúbulos de las neuronaslas neuronas . .


Fisiopatología(2Fisiopatología(2):): Con altas concentraciones mantenidas de amonio, Con altas concentraciones mantenidas de amonio,

se observan alteraciones en el desarrollo axonal y se observan alteraciones en el desarrollo axonal y alteraciones en el metabolismo de alteraciones en el metabolismo de neurotransmisores cerebrales, principalmente neurotransmisores cerebrales, principalmente glutamato.glutamato.

La importancia de la glutamina viene por ser La importancia de la glutamina viene por ser precursor del amonio, de manera que aumentos de precursor del amonio, de manera que aumentos de ésta preceden la hiperamoniemia.ésta preceden la hiperamoniemia.

Otras alteraciones de los DCU son de afectación Otras alteraciones de los DCU son de afectación hepática, dónde se observa fibrosis periportal en el hepática, dónde se observa fibrosis periportal en el déficit de OTC y la ASS-1junto a una elevación de déficit de OTC y la ASS-1junto a una elevación de las transaminasas y disminución del índice de las transaminasas y disminución del índice de protrombina.protrombina.


´́Clínica: forma neonatalClínica: forma neonatal:: Es la forma clásica ,corresponde al 60% de los casos,

de comienzo agudo y debido a déficits muy graves. Se inicia a las 24-72 horas de vida tras la ingesta de

leche, con un cuadro clínico de encefalopatía aguda y progresiva, de rápida evolución.

Puede llegar al coma dependiendo de las concentraciones de amonio.

Existe una asociación entre la duración de la hiperamoniemia neonatal, el daño cerebral y la función intelectual futura.


Clínica: forma de presentación tardía Cuando existe una actividad residual de los enzimas. En lactantes y niños es un cuadro poco específico tras

una ingesta muy proteica o un aumento del catabolismo. Se caracteriza por problemas alimentarios, vómitos y encefalopatía, con hipertransaminasemia e hiperamoniemia.

En adolescentes y adultos la sintomatología es neurológica (migraña, disartria, ataxia) o psiquiátrica (alucinaciones, trastornos del comportamiento, discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista).

Hiperamoniemia y Hiperamoniemia y deficiencias enzimáticas deficiencias enzimáticas

y de transportadores.y de transportadores.

Hiperamoniemia y deficiencias Hiperamoniemia y deficiencias enzimáticas y de enzimáticas y de transportadorestransportadores

HiperamoniemiaHiperamoniemia Elevación de las concentraciones de amonio (> Elevación de las concentraciones de amonio (>

150 µmol/L neonatos y > 80 µmol/L en edades 150 µmol/L neonatos y > 80 µmol/L en edades posteriores) posteriores)

Puede deberse a causas primarias o secundaria Puede deberse a causas primarias o secundaria a otros trastornosa otros trastornos

Hiperamoniemias primariasHiperamoniemias primarias Defectos de los enzimas del ciclo de la urea: NAGS, Defectos de los enzimas del ciclo de la urea: NAGS,

CPS-1, OTC, ASS-1, ASL y arginasa (puede cursar CPS-1, OTC, ASS-1, ASL y arginasa (puede cursar con valores normales de amonio).con valores normales de amonio).

Defectos del transporte de metabolitos relacionados Defectos del transporte de metabolitos relacionados con el ciclo de la urea: síndrome de hiperornitinemia-con el ciclo de la urea: síndrome de hiperornitinemia-homocitrulinuria-hiperamoniemia (síndrome HHH), homocitrulinuria-hiperamoniemia (síndrome HHH), déficit de citrina y lisinuria con intolerancia a proteínas déficit de citrina y lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP).(LIP).

Hiperamoniemia y deficiencias Hiperamoniemia y deficiencias enzimáticas y de enzimáticas y de transportadorestransportadores Hiperamoniemias secundarias(1) Causas genéticasCausas genéticas

Acidurias orgánicas: se acumulan ácidos orgánicos que Acidurias orgánicas: se acumulan ácidos orgánicos que causan una inhibición del activador inicial del ciclo, NAGS.causan una inhibición del activador inicial del ciclo, NAGS.

Deficiencia de la piruvato carboxilasa, reduce del aporte Deficiencia de la piruvato carboxilasa, reduce del aporte de aspartatode aspartato..

Deficiencia de la piruvato deshidrogenasa, deficiencias de Deficiencia de la piruvato deshidrogenasa, deficiencias de la β-oxidación de los ácidos grasos y deficiencia de la β-oxidación de los ácidos grasos y deficiencia de carnitina, que originan baja disponibilidad de acetil CoA. carnitina, que originan baja disponibilidad de acetil CoA.


Hiperamoniemias secundarias(2) Causas adquiridasCausas adquiridas

Hiperamoniemia transitoria del prematuro o recién Hiperamoniemia transitoria del prematuro o recién nacido debido a inmadurez hepática.nacido debido a inmadurez hepática.

Síndrome de Reye.Síndrome de Reye. Tratamiento con valproato.Tratamiento con valproato. Malnutrición.Malnutrición. Derivaciones e insuficiencias hepáticas.Derivaciones e insuficiencias hepáticas. Quimioterapia para canceres hematológicos.Quimioterapia para canceres hematológicos. Infecciones del aparato urinario por bacterias ureolíticas.Infecciones del aparato urinario por bacterias ureolíticas.



Deficiencias enzimáticas(1):Deficiencias enzimáticas(1): Deficiencia de NAGS: cuadro clínico y Deficiencia de NAGS: cuadro clínico y

bioquímico similar al de CPS-1.bioquímico similar al de CPS-1. Deficiencia de CPS-1: cataliza una reacción Deficiencia de CPS-1: cataliza una reacción

irreversible, de alto coste energético. Muy irreversible, de alto coste energético. Muy infrecuente y severo, incluso letal.infrecuente y severo, incluso letal.

Deficiencia de OTC: ligada al X. Muy grave en Deficiencia de OTC: ligada al X. Muy grave en varones. Las mujeres pueden desarrollar en varones. Las mujeres pueden desarrollar en algún momento hiperamoniemia e algún momento hiperamoniemia e instintivamente adoptan una dieta baja en instintivamente adoptan una dieta baja en proteínas.proteínas.


Deficiencias enzimáticas(2):Deficiencias enzimáticas(2): Deficiencia de ASS-1(citrulinemia tipo1): Deficiencia de ASS-1(citrulinemia tipo1):

Hiperamonemia neonatal muy grave, fatal si no es Hiperamonemia neonatal muy grave, fatal si no es detectada. Hay formas parciales.detectada. Hay formas parciales.

Deficiencia de ASL(aciduria arginosuccínica): Deficiencia de ASL(aciduria arginosuccínica): retraso en el desarrollo y sintomatología retraso en el desarrollo y sintomatología neurológica. El acúmulo del sustrato causa neurológica. El acúmulo del sustrato causa hepatopatía.hepatopatía.

Deficiencia de arginasa(argininemia): infrecuente. Deficiencia de arginasa(argininemia): infrecuente. No cursa con los síntomas habituales sino con No cursa con los síntomas habituales sino con diplejía espástica, retraso psicomotor y diplejía espástica, retraso psicomotor y convulsiones. Las elevaciones de amonio son convulsiones. Las elevaciones de amonio son menoresmenores


Deficiencias de transportadores relacionados con el ciclo de la urea Síndrome HHH (Hiperornitinemia-

Homocitrulinuria-Hiperamoniemia): La clínica es más leve pero parecida al resto de defectos del CU.

Déficit de citrina (citrulinemia tipo II): afectación cerebral muy similar alresto de errores del CU.

Lisinuria con intolerancia a las proteínas (LIP): trastorno en el paso de los aa dibásicos (lisina, arginina y ornitina) a través de la membrana de las células epiteliales intestinales y renales. No interviene directamente en el CU, pero su alteración conlleva un desequilibrio de los sustratos. La clínica es parecida a los otros DCU.

Diagnóstico y Diagnóstico y seguimiento: métodos, seguimiento: métodos, determinación de determinación de amonio, aminoácidos y amonio, aminoácidos y diagnóstico genético.diagnóstico genético.

DiagnósticoDiagnóstico Algoritmo diagnósticoAlgoritmo diagnóstico..

DiagnósticoDiagnóstico Pueden estar infradiagnosticadas al confundirse en neonatos con Pueden estar infradiagnosticadas al confundirse en neonatos con

procesos más usuales como sepsis o hemorragia interventricular.procesos más usuales como sepsis o hemorragia interventricular. Se debe sospechar ante el cuadro habitual: neonato que, a las 24 Se debe sospechar ante el cuadro habitual: neonato que, a las 24

o 48 horas presenta encefalopatía aguda, progresiva y de rápida o 48 horas presenta encefalopatía aguda, progresiva y de rápida evolución.evolución.

En mayores, alteraciones de índole neurológico.En mayores, alteraciones de índole neurológico. Se deberá determinar el amonio y otras pruebas hematológicas y Se deberá determinar el amonio y otras pruebas hematológicas y

bioquímicas.bioquímicas. Confirmada la hiperamoniemia, seguir el algoritmo.Confirmada la hiperamoniemia, seguir el algoritmo. En la mayoría de los programas de cribado neonatal se incluye la En la mayoría de los programas de cribado neonatal se incluye la

citrulinemia tipo 1 y al aciduria arginosuccínica.citrulinemia tipo 1 y al aciduria arginosuccínica. El seguimiento bioquímico de los afectos se realiza mediante El seguimiento bioquímico de los afectos se realiza mediante

controles diarios de amonio y aa hasta su normalización y controles diarios de amonio y aa hasta su normalización y después controles periódicos en función de la evolución y otros después controles periódicos en función de la evolución y otros parámetros.parámetros.

Métodos:Métodos: Para la determinación de amonio existen Para la determinación de amonio existen

diversos métodos: colorimétrico, fluorimétrico, diversos métodos: colorimétrico, fluorimétrico, detección por electrodo o enzimático, siendo el detección por electrodo o enzimático, siendo el enzimático con glutamato deshidrogenasa el enzimático con glutamato deshidrogenasa el más utilizadomás utilizado..

Esta enzima cataliza la conversión de amonio más α-Esta enzima cataliza la conversión de amonio más α-cetoglutarato a glutamato con la oxidación de NADPH a cetoglutarato a glutamato con la oxidación de NADPH a NADP+.La medida de la disminución de absorbancia a NADP+.La medida de la disminución de absorbancia a 340 nm es proporcional a la concentración de amonio.340 nm es proporcional a la concentración de amonio.

En el resto de las determinaciones empleadas En el resto de las determinaciones empleadas se aplican técnicas que se realizan en se aplican técnicas que se realizan en laboratorios especializados.laboratorios especializados.

DiagnósticoDiagnóstico


Determinación de amonio:Determinación de amonio: Es el signo bioquímico guía. Se considera Es el signo bioquímico guía. Se considera

hiperamonemia un valor mayor de 150 μmol/L hiperamonemia un valor mayor de 150 μmol/L durante el período neonatal, y mayor de 80 μmol/L durante el período neonatal, y mayor de 80 μmol/L posteriormente.posteriormente.

Es importante el aspecto preanalítico.Es importante el aspecto preanalítico. El retraso en el procesamiento de la muestra o una muestra El retraso en el procesamiento de la muestra o una muestra

hemolizada dará un valor elevado.hemolizada dará un valor elevado. Si no se puede procesar de inmediato, el plasma debe ser Si no se puede procesar de inmediato, el plasma debe ser

congelado en el momento.congelado en el momento. También se eleva con el ejercicio, fármacos y el tabaco.También se eleva con el ejercicio, fármacos y el tabaco. Se considera de elección como anticoagulante el EDTA y Se considera de elección como anticoagulante el EDTA y

que la extracción se realice en ayunas. que la extracción se realice en ayunas.


Determinación de aa y ácido orótico(1):Determinación de aa y ácido orótico(1): La La citrulina citrulina plasmática se encuentra elevada en los plasmática se encuentra elevada en los

déficits citoplasmáticos y en los de transporte, déficits citoplasmáticos y en los de transporte, menosmenos en el síndrome HHH, donde está ligeramente en el síndrome HHH, donde está ligeramente disminuida.disminuida.

El déficit de El déficit de arginina arginina plasmática es común a todos los plasmática es común a todos los defectos primarios excepto en el déficit de arginasa, en defectos primarios excepto en el déficit de arginasa, en el que su valor se eleva.el que su valor se eleva.

Las concentraciones elevadas de Las concentraciones elevadas de glutaminaglutamina.(800-.(800-1.000 μmol/L; valores de referencia < 730 μmol/L), 1.000 μmol/L; valores de referencia < 730 μmol/L), suelen aparecer en todos los DCU al debut y en las suelen aparecer en todos los DCU al debut y en las descompensaciones.descompensaciones.

La presencia en orina o plasma de ácido La presencia en orina o plasma de ácido arginosuccínico arginosuccínico y de sus derivados anhidros es el y de sus derivados anhidros es el signo patognomónico de la aciduria arginosuccínicasigno patognomónico de la aciduria arginosuccínica ..


Determinación de aa y ácido orótico(2): La elevación de la La elevación de la ornitina ornitina en plasma, junto a una en plasma, junto a una

hiperamoniemia y a la elevación de hiperamoniemia y a la elevación de homocitrulina homocitrulina en orina, nos indicará un defecto del transportador en orina, nos indicará un defecto del transportador ORNT-1 (síndrome HHH).ORNT-1 (síndrome HHH).

Un descenso plasmático de la Un descenso plasmático de la lisina lisina y su elevación y su elevación urinaria, nos orientará hacia un diagnóstico de LIP.urinaria, nos orientará hacia un diagnóstico de LIP.

El El ácido orótico ácido orótico y la y la orotidina orotidina derivan del exceso derivan del exceso de carbamilfosfato. Este acúmulo es básico para el de carbamilfosfato. Este acúmulo es básico para el diagnóstico de los trastornos que cursan con diagnóstico de los trastornos que cursan con citrulina baja: OTC y CPS-1 (o NAGS). Si no citrulina baja: OTC y CPS-1 (o NAGS). Si no presentara hiperamonemia, habrá que pensar en presentara hiperamonemia, habrá que pensar en otros transtornos metabólicos.otros transtornos metabólicos.

DiagnósticoDiagnóstico La gran ventaja de la determinación de aminoácidos es que La gran ventaja de la determinación de aminoácidos es que

permite un diagnóstico precoz, permitiendo el inicio de permite un diagnóstico precoz, permitiendo el inicio de determinados tratamientos específicos sin necesidad de esperar determinados tratamientos específicos sin necesidad de esperar al diagnóstico genéticoal diagnóstico genético

Aún así, el diagnóstico definitivo ES mediante estudio genético.Aún así, el diagnóstico definitivo ES mediante estudio genético.

TratamientoTratamiento


Tratamiento de urgencia: Está encaminado a disminuir la producción de amonio:

supresión de la ingesta proteica (nunca más de 24-48 horas) y el aumento de aporte de glucosa y lípidos para evitar el catabolismo endógeno.

La utilización de fármacos quelantes (benzoato sódico, fenilbutirato sódico) favorecen la eliminación del amonio.

Si la concentración de amonio supera los 400 μmol/L, se recomienda detoxificación extracorpórea (hemofiltración, hemodiafiltración o diálisis peritoneal).

El tratamiento con L-arginina (facilita la activación del ciclo de la urea) y carnitina (favorece la eliminación de productos tóxicos y previene la deficiencia de esta sustancia) también es de uso general.


Tratamiento de mantenimiento(1): Está encaminado a evitar descompensaciones y la

educación al paciente y su entorno un punto fundamental. El tratamiento debe ser individualizado, dependiendo de la tolerancia proteica del paciente.

Reducción importante de la ingesta de productos ricos en proteínas (carne, pescado, huevos, lácteos y legumbres). Esta dieta se complementa con alimentos ricos en proteínas de alto valor biológico o preparados de aminoácidos esenciales.

Los suplementos dietéticos utilizados son arginina, citrulina, arginina y vitaminas y elementos traza.

El aporte calórico debe mantenerse un 10-15 % por encima de las necesidades del paciente.


Tratamiento de mantenimiento(2):Tratamiento de mantenimiento(2): El uso de quelantes favorece la excreción de nitrógeno mediante El uso de quelantes favorece la excreción de nitrógeno mediante

distintos productos de la urea.distintos productos de la urea. En casos de debut neonatal y difícil manejo, el trasplante hepático En casos de debut neonatal y difícil manejo, el trasplante hepático

entre los 3 y los 12 meses de edad es la mejor opción.entre los 3 y los 12 meses de edad es la mejor opción.

ConclusionesConclusiones

ConclusionesConclusiones

El ciclo de la urea está regido por seis enzimas y tres El ciclo de la urea está regido por seis enzimas y tres transportadores.transportadores.

La deficiencia de alguno de estos nueve componentes resulta La deficiencia de alguno de estos nueve componentes resulta en un bloqueo del ciclo y en una elevación del amonio en un bloqueo del ciclo y en una elevación del amonio plasmático.plasmático.

Estos defectos varían en severidad pero comparten clínica Estos defectos varían en severidad pero comparten clínica caracterizada por retraso en el desarrollo, retraso mental, caracterizada por retraso en el desarrollo, retraso mental, convulsiones, vómitos, anorexia, letargia, estado mental convulsiones, vómitos, anorexia, letargia, estado mental alterado y coma.alterado y coma.

El diagnóstico bioquímico se basa en la determinación en El diagnóstico bioquímico se basa en la determinación en plasma de amonio y aminoácidos, y en orina de aminoácidos y plasma de amonio y aminoácidos, y en orina de aminoácidos y ácido orótico. El estudio genético de la proteína defectuosa ácido orótico. El estudio genético de la proteína defectuosa permite el diagnóstico definitivo.permite el diagnóstico definitivo.

El tratamiento consiste en controlar estrictamente los niveles El tratamiento consiste en controlar estrictamente los niveles del amonio, juntamente con un control dietético y del amonio, juntamente con un control dietético y farmacológico por parte de un equipo pluridisciplinar.farmacológico por parte de un equipo pluridisciplinar.

MUCHAS GRACIAS MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓNPOR SU ATENCIÓN

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