Amyotrophe Lateralsklerose Degeneration des motorischen Systems sporadische/familiäre Formen e.g. Mutation des SOD Enzyms Spastische und schlaffe Lähmungen motor neuron disease?? Kognitive Symptome

Inzidenz 1-3 / 100000 Lebenserwartung 3 – 5 Jahre

~ 20 % SOD1 Mutationen

90 % sALS (sporadic)

10% fALS (familiar)

ALS – Ätiologie und Pathogenese

? Krzysztof Nowak

El Escorial Kriterien The presence of: • Evidence of lower motor neuron (LMN) degeneration by clinical,

electrophysiologic, or neuropathologic examination and

• Evidence of upper motor neuron (UMN) degeneration by clinical examination

and

• Progressive spread of symptoms or signs within a region or to other regions, as

determined by history or examination,

together with the absence of:

• Electrophysiologic or pathologic evidence of other disease processes that might explain the signs of LMN and/or UMN degeneration

and

• Neuroimaging evidence of other disease processes that might explain the observed clinical and electrophysiologic signs.

El Escorial Kriterien Clinically definite ALS. The presence of UMN and LMN signs in three regions Clinically definite familial, laboratory-supported ALS. Progressive upper and/or

lower motor neuron signs in at least a single region (in the absence of another cause for the abnormal neurologic signs) in an individual with an identified SOD1 disease-causing mutation

Clinically probable ALS. The presence of UMN signs and LMN signs in at least

two regions with some UMN signs necessarily rostral to (i.e., above) the LMN signs

Clinically probable, laboratory-supported ALS. Clinical signs of UMN and LMN

dysfunction are in only one region, or UMN signs alone present in one region, and LMN signs defined by electromyogram (EMG) criteria present in at least two limbs

Clinically possible ALS. Clinical signs of UMN and LMN dysfunction found

together in only one region, UMN signs found alone in two or more regions or LMN signs found rostral to UMN signs when the diagnosis of clinically probable, laboratory-supported ALS cannot be established.

Clinically suspected ALS. A pure LMN syndrome

Global / Charcot

Klinische Varianten (Spektrum)

Spinal Ventilationsstörung

15M >10J Progression

Spastisch „Demenz“ (20-40%)

Bulbär

Zungenatrophie bei ALS

Schultergürtel- Atrophie bei ALS

Diese Symptome können auch getrennt auftreten, dann heißen die Erkrankungen:

Diese Symptome können auch getrennt auftreten, dann heißen die Erkrankungen:

Diese Symptome können auch getrennt auftreten, dann heißen die Erkrankungen:

ALS: Inzidenz • 0.,4-1,5/100,000 • Mehr Männer als Frauen 2-3:1 • Häufigster Beginn: 52-66 Jahre • Dauer: 12-92 Monate

Ein Effekt der ALS scheint das Lösen gewisser emotionaler Bremsen zu sein

…Ich war nicht so aufgewühlt oder traurig wie mein Weinen nahelegte und auch nicht so stark amüsiert, wie es nach meinem unkontrollierbaren Lachen erschien.

Sie können sich nicht vorstellen, wie schrecklich es ist,

wenn das Weinen getriggert wird und sich wie ein Anfall ausbreitet. Man kann es nicht kontrollieren. Ich breche zusammen und es ist nicht nur emotional schrecklich für mich, sondern auch physisch schmerzhaft und beeinträchtigend. ___________________________________________

Lieberman A, Benson DF: Control of emotional expression in pseudobulbar palsy: A personal experience. Archives of Neurology 34:717-719, 1977.

20 mg Dextromethorphan 10 mg Chinidin

30 mg Dextromethorphan

20 Kapseln kosten 3 Euro

Chinidin in D nicht mehr erhältlich

Klinische Probleme • Müdigkeit und Schwäche • Lungenerkrankung (restriktiv) • End of life: Beatmung • Dysphagie • Dysarthrie • Spastik • Depression • Schmerz und Immobilität • Demenz • Sialorrhoe

Klinische Probleme • Müdigkeit und Schwäche • Lungenerkrankung (restriktiv) • End of life: Beatmung • Dysphagie • Dysarthrie • Spastik • Depression • Schmerz und Immobilität • Demenz • Sialorrhoe

Klinische Probleme • Müdigkeit und Schwäche • Lungenerkrankung (restriktiv) • End of life: Beatmung • Dysphagie • Dysarthrie • Spastik • Depression • Schmerz und Immobilität • Demenz • Sialorrhoe

Klinische Probleme • Müdigkeit und Schwäche • Lungenerkrankung (restriktiv) • End of life: Beatmung • Dysphagie • Dysarthrie • Spastik • Depression • Schmerz und Immobilität • Demenz • Sialorrhoe

Klinische Probleme • Müdigkeit und Schwäche • Lungenerkrankung (restriktiv) • End of life: Beatmung • Dysphagie • Dysarthrie • Spastik • Depression • Schmerz und Immobilität • Demenz • Sialorrhoe

Scopolamin Botulinum-Toxin

Symptomatische Therapie

Therapie GPT Anstieg in 10% bis 15% der Patienten Knochenmarkdepression [Bensimon & Doble 2004] Lebensdauer einige Monate verlängert

Genetik – Autosomal dominant

Ca. 6000 Euro

SOD befördert Aktivität von NO SOD unterdrückt Apoptose

Normale Glutamat Regulation Glutamat Regulation bei SOD-FALS

SOD nicht gleich SOD • p.Ile113Thr • p.Ala4Val • p.Gly37Arg • p.Gly41Asp • p.His46Arg • p.Glu100Lys • p.Ala4Val • p.Val148 • p.Asp90Ala • p.Asp96Asn

Genetik – Autosomal rezessiv

Genetik – x-chromosomal

Eine Familie mit ausschließlich männlicher ALS identifiziert

Umweltfaktoren? • Quecksilber, Mangan, Insektizide, Herbizide,

etc. [Wicklund 2005].

• Erhöhte Inzidenz von ALS in Golfkrieg-Veteranen [Haley 2003, Horner et al 2003].

Weitere mögliche Ursachen • Störungen im Glutamatzyklus (Exzitotoxizität) • Oxidativer Stress • Veränderungen des Zytoskeletons (axonaler

Transport) • Intrazelluläre Proteine (Ubiquitin, TDP-43,

FUS) • Exogene Toxine (Viren, Metalle, Nahrung) • ……

Differentialdiagnose Spinale und bulbäre Muskelatrophie (SBMA, Kennedy

Syndrom) • X-linked • Nur Männer • Proximale Muskelschwäche, Atrophien, Faszikulationen • Gynäkomastie • Hodenatrophie, reduzierte Fertilität • Androgeninsensitivität

• Keine UMN-Zeichen • Langsamer Verlauf • Genetische Testung auf Androgenrezeptor-Gen • CAG Repeats im Androgenrezeptor-Gen

Versuchtes Lächeln

Differentialdiagnose • Spinale Muskelatrophie (SMA) • autosomal rezessiv • progressive Degeneration und Verlust von

Vorderhornzellen sowie einiger Hirnstammkerne

• Proximale > distale Schwäche und Atrophie • Onset intrauterin bis Erwachsenenalter

• HMN & Distal SMA 1: 7q34; Dominant 2A: HSPB8 (HSP22); 12q24; Dominant 2B: HSPB1 (HSP27); 7q11; Dom or Rec 2C: HSPB3 (HSPL27); 5q11; Dominant 5: Upper limb predominance HMN 5A: GARS; 7p15; Dominant HMN 5B: BSCL2; 11q13; Dominant 6: IGHMBP2; 11q13; Recessive 7: + Vocal cord paralysis HMN 7A: 2q14; Dominant HMN 7B: Dynactin; 2p13; Dominant SMA, Legs: TRPV4; 12q24; Dominant + Upper motor neuron Senataxin; 9q34; Dominant 4q34: Dominant 2 (HMN J): 9p21; Recessive HMN 5B: BSCL2; 11q13; Dominant HMN 2B: HSPB1; 7q11; Dominant HMN 7B: Dynactin; 2p13; Dominant SPG + Motor neuropathy HMN: 11p; Recessive HMN: 16p CMT 2O: DYNC1H1 14q32; Dominant

• Distal SMA (DSMA) 1: IGHMBP2; 11q13; Recessive 2 (HMN J): 9p21.1-p12; Recessive 3: 11q13; Recessive 4 (LMN syndrome): PLEKHG5; 1p36 X-linked (SMAX 3): ATP7A; Xq13 Leg predominant + Ataxia telangectasia: ATM; 11q22 Childhood onset Dominant Recessive Ulnar-Median: Dominant + Macular Degeneration: FBLN5; 14q32 Scapuloperoneal Also see Congenital SMA (12q23) Hirayama

Differentialdiagnose • Primäre Lateralsklerose (PLS) • Langsam voranschreitende UMN Erkrankung • Spastik • Sporadische und rezessive Formen

Differentialdiagnose • Hereditäre spastische Spinalparalyse (HSP) • Langsam progrediente Schwäche und

Spastik der unteren Extremitäten • Unkomplizierte Formen: Schwäche,

hypertone Blasé, leichte Beeinträchtigung des Vibrations und Positionsempfinden

• Komplizierte Formen: andere Systeme involviert (z.B. Anfälle, Demenz)

CMT, Charcot–Marie–Tooth disease; GAN, giant axonal neuropathy; HMN, hereditary motor neuropathy; HSN, hereditary sensory neuropathy; HSP, hereditary spastic paraparesis; NAD, neuroaxonal dystrophy

Bei manchen Formen: ausgedünntes Corpus callosum

Weitere Differentialdiagnose • Cervicale Myeloradikulopathie • Hirnstamm und Rückenmarkstumoren • Schilddrüsenerkrankungen • Bleivergiftungen • Vitamin B12 Mangel • multiple Sklerose • paraneoplastische Syndrome • motorische Neuropathien • Myasthenia gravis • inclusion body myositis

ALS Studie 74 Patienten Alter 40-69, Mittel 55 Dauer 4,1 Jahre Norris Score Mittel 68 Ambulation Mittel 3,3 MRC Mittel 225 Kontrollen altersangeglichen

Test Measure patients controls significance

general knowledge1

raw scores 11.0 11.3 n.s.

picture completion1

raw scores 12.3 14.3 p<0.1

digit span raw scores 11.2 13.0 n.s.

Similarities raw scores 11.7 12.4 n.s.

block design raw scores 7.2 8.2 n.s.

Recurring words

Percentile 28.2 42.4 p<0.05

Recurring figures

Percentile 33.7 45.2 p<0.05

d2 attention Percentile 54.1 63.1 n.s.

word fluency number of words

26.1 33.4 p<0.05

Stroop Seconds 111.3 83.7 p<0.02

ALS Study, Test Performance

Eigene Studie: Kortikale Dicke ist bei ALS reduziert

Eigene Studie: Kortikale Dicke ist bei ALS reduziert

Eigene Studie: Kortikale Dicke ist bei ALS reduziert

Eigene Studie: Bulbäre ALS kann von Kennedysyndrom im fMRI unterschieden werden

Eigene Studie: Unterschiedliche Stadien der ALS

Eigene Studie: Unterschiedliche Stadien der ALS