Delamanid untuk Multidrug-Resistant Tuberculosis Paru

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Delamanid (OPC-67683), turunan dari nitrodihidro imidazooxazole, adalah obat anti tuberculosis baru yang menghambat sintesis asam myolic dan telah menunjukkan kemampuan aktivitasnya in vitro dan in vivo terhadap strain yang telah resisten terhadap obat dari Mycobacterium tuberculosis.

METODE

Secara acak, placebo terkontrol, percobaan klinik multinasional ini, kami meminta 481 pasien (hampir semuanya negative untuk HIV) dengan MDR-TB Paru menerima delamanid, dengan dosis 100 mg dua kali sehari (161 pasien) atau 200 mg dua kali sehari (160 pasien), atau placebo (160 pasien) selama 2 bulan yang dikombinasi dengan latar belakang obat regimen yang dikembangkan oleh pedoman WHO. Kultur sputum dinilai mingguan dengan penggunaan kedua kaldu cair dan medium padat; perubahan sputum kultur didefinisikan sebagai urutan dari 5 atau lebih berturut-turut kultur sputum yang negative bagi pertumbuhan M. tuberculosis. Titi akhir dan penilaian adalah proporsi pasien dengan perubahan kultur sputum dalam liquid broth medium dalam 2 bulan.

HASIL

Diantara pasien yang menerima regimen obat dasar ditambah dengan 100 mg delamanid dua kali sehari, 45,4% memiliki koversi kultur sputum dalam medium kaldu cair pada 2 bulan, dibandingkan dengan 29,6% dari pasien yang menerima regimen obat dasar ditambah placebo (P=0,008). Demikian juga, dibandingkan dengan kelompok placebo, kelompok yang menerima obat dasar ditambah 200 mg dua kali sehari delamanid memiliki proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan perubahan kultur sputum (41,9$; P=0,04). Temuan serupa sama dengan penilaian perubahan kultur sputum di medium padat. Kebanyakan efek samping yang ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan dan merata di kelompok. Meskipun tidak ada peristiwa klinis karena perpanjangan QT pada pengamatan EKG, perpanjangan QT secara signifikan dilaporkan lebih sering dalam kelompok yang menerima delamanid.

KESIMPULAN

Delamanid dikaitkan dengan peningkatan perubahan kultur sputum pada 2 bulan antara pasien dengan MDR-TB. Temuan ini menunjukkan bahwa delamanid bisa meningkatkan pilihan pengobatan untuk MDR-TB. (Didanai oleh Otsuka Pharmaceutical Pengembangan dan Komersialisasi; Uji Klinis)

Muncul selama dua decade terakhir dari MDR-TB, atau TB yang disebabkan oleh strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap isoniazid dan rifampisin, dengan atau tanpa resistensi terhadap agen lainnya, upaya untuk mengendalikan epidemic tuberculosis global sangat rumit. Sekitar 440.000 kasus MDR-TB terjadi di seluruh dunia setiap tahunnya, terhitung hampir 5% dari masalah global tuberculosis. MDR-TB membutuhkan pengobatan dengan terapi kombinasi yang terdiri dari 4 – 6 obat, termasuk yang lebih beracun dan obat yang kurang ampuh pada lini kedua, diberikan selama 2 tahun. Tingkat kesembuhan yang lebih rendah dan kematian lebih tinggi dengan MDR-TB dibandingkan dengan tuberculosis yang rentan terhadap obat, bahkan dengan pengobatan yang paling efektif. Sebagai hasilnya, rencana global untuk menghentikan TB, 2011 melalui 2015, panggilan untuk pengembangan obat baru yang mendesak melibatkan mekanisme baru dalam pengobatan tuberculosis, termasuk MDR-TB, sebagai komponen kunci dari respon terhadap epidemic.

Delamanid (OPC-67683), agen turunan baru dari nitro-dihydro-imidazooxazole dari senyawa yang menghambat sintesis asam myolic, telah menunjukkan keampuhan aktivitas in vitro dan in vivo terhadap strain yang telah resisten terhadap obat dari Mycobacterium tuberculosis dalam pengembangan praklinis. Dalam penilaian berikutnya dari 14 hari aktivitas awal senyawa bakterisida terhadap M. tuberculosis pada pasien di Afrika Selatan, Delamanid diberikan pada dosis 200 dan 300 mg per hari mengakibatkan penurunan dalam sputum M. tuberculosis yang sama dengan yang ada pada kemampuan obat antituberculosis rifampisin pada penelitian sebelumnya dari aktivitas bakterisidal.

Hasil dasar dari lima decade dari percobaan terkontrol menunjukkan nilai prediktif dari status sehubungan dengan perubahan kultur sputum pada 2 bulan untuk kekambuhan penyakit diantara pasien TB, serta penelitian kohort menunjukkan nilai prediktif untuk hasil pengobatan pada MDR-TB, kami melakukan secara multinasional, acak, double-blind, percobaan placebo terkontrol untuk menilai keamanan, profil farmakokinetik, dan efikasi dari delamanid pada pasien dengan MDR-TB. Kami menyajikan hasil untuk pasien dengan kultur sputum positif pada MDR-TB yang menerima pengobatan delamanid 2 bulan, pada dosis yang tinggi atau rendah, atau kombinasi placebo dengan latar belakang regimen obat yang dikembangkan sesuai dengan pedoman WHO.

METODE

Pasien

Penelitian ini termasuk pasien usia 18 – 64 tahun yang memiliki kultur sputum positive dengan MDR-TB dan pemeriksaan radiografi thorax tetap dengan TB. Pasien dengan pemeriksaan sputum positif untuk tes BTA dan positif pada rapid tes untuk resisten rifampisin juga terdaftar, tetapi mereka dikeluarkan dari analisis efikasi jika pada kultur dasar (yaitu, hasil dari kultur pada hari -1 dan hari 1) terbukti negative pada MDR-TB. Pasien dikeluarkan dari percobaan jika mereka memiliki skor Karnofsky kurang dari 50%; mereka dengan HIV. Infeksi dikeluarkan jika mereka memiliki hitung sel CD4 kurang dari 350 per mm3 atau menerima agen antiaretroviral. Pasien yang menerima agen antiarrhythmic atau yang memiliki penyakit kardiovaskular dengan klinis yang relevan atau temuan EKG dari abnormalitas abnormal atau perpanjangan interval QT (>450 msec pada pria atau >470 msec pada wanita) yang terkecuali, dan penggunaan dari moxifloxacin dilarang. Kriteria eksklusi

standar tambahan adalah penyalahgunaan zat, penyakit penyerta, obat hipersensitivitas, hasil yang abnormal dari laboratorium ginjal dan hati, kehamilan, dan menyusui. Wanita yang berpotensial hamil diminta untuk menggunakan kontrol kelahiran.

DESAIN PENELITIAN

Multicenter, double-blind, bertingkat, acak, percobaan placebo terkontrol dilakukan di 17 pusat pada 9 negara: Filipina, Peru, Latvia, Estonia, Cina, Jepang, Korea, Mesit, dan Amerika Serikat. Selama periode pengobatan 8 minggu, semua pasien diwarat di rumah sakit untuk pemantauan keamanan intensif dan penilaian status mingguan kultur sputum. Desain termasuk tembahan periode 4 minggu pemantauan pasien untuk mengkonfirmasi status kultur sputum, sambil terus menerima regimen obat dasar. Tujuan dari percobaan ini adalah untuk mengevaluasi keamanan, khasiat, dan farmakokinetik dari dua dosis delamanid (!00 mg dua kali sehari atau 200 mg dua kali sehari) ditambah regimen obat dasar untuk 2 bulan, dibadningkan dengan placebo ditambah dengan regimen obat standar untuk 2 bulan.

Secara acak, dengan pasien dikelompokkan menjadi dua kelompok menurut extent dari TB paru (ada atau tidak adanya rongga paru-paru) pada radiografi dasar thorax sebagaimana dinilai oleh ahli radiologi lokal. Pasien secara acak dalam rasio 1 : 1 : 1 untuk menerima regimen obat dasar ditambah delamanid pada dosis 100 mg atau 200 mg atau placebo dua kali sehari selama 8 mnggu.

Obat percobaan, disediakan obat delamanid tablet 50 mg (Pengembangan Pharmaceutical Otsuka dan Komersial) atau placebo, diberikan makanan pagi dan sore 10 jam secara terpisah, karena paparan sistemik mengalami peningkatan ketika delamanid digunakan bersama makanan; mencerna semua dosis diobservasi. Dalam 12 minggu, semua pasien yang menerima regimen obat dasar dikembangkan sesuai dengan pedoman WHO untuk pengobatan MDR-TB; regimen ini umumnya terdiri dari empat atau lima obat antituberkulosis, termasuk obat lini pertama untuk pasien yang rentan penyakit, dan obat antituberkulosis injeksi (aminoglikosida atau kapreomisin), fluorokuinolon, dan obat lainnya. Latar belakang regimen obat dapat disesuaikan oleh situs para peneliti diperlukan. Setelah 8 minggu pengobatan, pasien bisa melanjutkan regimen obat dasar pada pasien rawat jalan dan dinilai mingguan untuk 4 minggu tambahan untuk kultur sputum dan temuan keselamatan.

Protokol percobaan, tersedia dengan teks lengkap ini di NEJM.org, telah disetujui oleh komite etik independen dan Lembaga papan peninjauan kembali untuk semua tempat. Semua pasien disediakan informed consent tertulis dalam bahasa asli mereka sebelum pendaftaran. Percobaan ini dilakukan baik sesuai dengan Pedoman praktek Konferensi Internasional pada Harmonisasi, berpegang pada etika dan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki, dan telah di monitoring oleh data independen dan monitoring keamanan komite. Otsuka mensponsori penelitian, yang dirancang oleh karyawan sponsot dengan masukan dari seorang penulis akademis. Karyawan sponsor menulis naskah, semua penulis berpartisipasi dalam pengumpulan dan analisis data dan membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk dipublikasi. Semua penulis menjamin kelengkapan dan akurasi dari data yang disajikan dan kesetiaan dalam mempelajari protokol.

PROSEDUR PENELITIAN

Penilaian Mikrobiologi

Spesimen sputum pagi diperoleh selama masa pengobatan 8 minggu dan selama 4 minggu periode pasca pengobatan pada hari -1, 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 63, 70, 77, dan 84. Jika pasien tidak dapat mengeluarkan dahak, upaya yang dibuat untuk mendorong dahak sputum dengan peggunaan aerosol inhalasi. Sampel dahak yang dianggap didapat jika tidak ada sputum dapat diperoleh setelah induksi. Sampel di kultur dalam media kaldu cair (dalam sistem otomatis tabung indicator pertumbuhan mycobacterial) (Becton Dickinson) dan kultur micobacteriologic dalam media padat (dengan penggunaan media agar telur Lowenstein Jensen untuk ≥ 90% pasien). Kultur mycobacterium diidentifikasi sesuai dengan karakteristik pertumbuhan dan karakter morfologi koloni dan dengan penggunaan metode indentifikasi komersial, termasuk sistem hibridisasi DNA (misalnya, Accuprobe), metode amplifikasi DNA (misalnya, INNO-LiPA Rif.TB [Innogenetics] dan GenoType MTEDRplus [Hain Lifescience]), atau metode standar lainnya. Tes mikrobiologi dilakukan di laboratorium lokal sesuai dengan pedoman dari Clinical and Laboratory Standards Institute untuk pengolahan sputum, hapusan mikroskop, teknik kultur, uji kerentanan obat, dan identifikasi mycobacterium.

Berdasarkan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pada 18% pasien dengan MDR-TB yang menerima regimen obat dasar, kultur bulanan awal dikembalikan dari menjadi negative ke positif untuk M. tuberculosis, perubahan kultur sputum didefinisikan sebagai lima atau lebih dari perubahan kultur mingguan menjadi negative untuk pertumbuhan dari M. tuberculosis (tanpa kultur positif berikutnya). Waktu dari perubahan kultur sputum didefiniskan sebagai hari dimana pengumpulan sputum untuk pertama dari lima kultur yang negative untuk M. tuberculosis. Pertemuan kriteria ini pasien diminta untuk memiliki kultus negative sampai akhir periode pengobatan dengan obat penelitian (hari 57) dan berikutnya, penilaian mingguan selama periode pengobatan dimana mereka menerima regimen obat dasar saja (days 57, 63, 70, 77, dan 84). Selain itu, karena tabung indicator sistem pertumbuhan mycobacterium (MGIT) itu otomatis, memungkinkan untuk proses standarisasi di laboratorium dan penelitian telah menunjukkan bahwa ini lebih sensitive dibandingkan dengan media kultur padat untuk mendeteksi organisme M. tuberculosis, penilaian dari perubahan kultur sputum dengan menggunakan MGIT sebagai analisis efikasi primer.

Penilaian Farmakokinetik

Sampel darah serial diperoleh selama periode 24 jam pada hari 1, 14, 28, dan 56. Konsentrasi plasma dari delamanid ditentukan dengan menggunakan validasi cairan kromatografi- metode spectrometry massa pada Laboratorium Tandem, Salt Lake City. Tabel ringkasan yang dihasilkan sesuai untuk mempelajari obat kelompok untuk konsentrasi lasma per satu waktu dan untuk langkah-langkah farmakokinetik diperoleh dengan penggunaan perangkat lunak WinNonlin (Pharsight).

Penilaian Keamanan

Tes keamanan meliputi: pemeriksaan fisik bulanan, penilaian tanda-tanda penting mingguan, EKG standar 12 lead, tes laboratorium klinis (termasuk profil hematologi, pengukuran koagulasi, urinalisis, dan pengukuran aminotransferase hepar dan thyroid dan

kadar hormone adrenal), dan audiometri dasar. Durasi interval QT untuk setiap EKG dikoreksi dengan penggunaan formula Fridericia: koreksi interval QT=QT x (1000: interval RR dalam msec) 0,33. Penggunaan obat secara bersamaan dicatat setiap hari, dan efek sampingnya didokumentasikan; setiap peristiwa dilaporkan dan klinis signifikan pada hasil laboratorium abnormal dievaluasi.

Analisis Statistik

Evaluasi keamanan dilakukan pada semua pasien yang menjalani pengacakan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat penelitian (tujuan untuk pengobatan populasi). Evaluasi efikasi dilakukan pada semua pasien yang memiliki kultur positif MDR-TB pada dasar dan menemukan kriteria eksklusi (modifikasi tujuan untuk pengobatan populasi). Efikasi primer pada titik akhir yaitu proporsi pasien dalam modifikasi tujuan untuk pengobatan populasi yang memiliki perubahan kultur sputum dengan penggunaan MGIT dalam 2 bulan (day 57) dari pengobatan. Masing-masing kelompok delamanid dibandingkan dengan kelompok placebo dengan menggunakan uji Cochran Mantel Haenszel, dikelompokkan secara faktor acak. Tingkat nominal secara keseluruhan signifikan untuk menguji dua perbandingan yang berpasangan adalah dipertahankan pada 0,05 (dua sisi) dengan menggunakan prosedur uji Hochberg multiple. Efikasi multiple sekunder, termasuk perubahan kultur sputum dalam 2 bulan, dengan menggunakan media padat dan waktu untuk perubahan kultur sputum dari kedua jenis media dalam model hazards proportional. Kami menganalisis hasil data set sensitivitas dari kedua MGIT dan kultur media padat dengan meneruskan pengamatan terakhir yang dilakukan, pengamatan kasus, dan metode per protokol, analisis tidak dikontrol oleh para peneliti. Sebuah metode single imputation yang digunakan untuk data kultur yang hilang. Semua titik akhir yang ditetapkan sebelumnya pada rencana analisis statistic formal yang dikembangkan, diseleseikan dan diajukan dengan otoritas pengawas sebelum database dikunci dan unblinding. Lampiran tambahan, termasuk rincian lanjut mengenai penelitian perilaku dan analisis, tersedia di NEJM.org.

HASIL

Populasi Penelitian

Rekrutmen dimulai pada Mei 2008, dan akhir kunjungan pasien pada bulan Juni 2010. Total 611 pasien dengan diduga MDR-TB dinilai kelayakannya; 481 layak dalam persyaratan dan dikelompokkan menjadi dua kelompok menurut ada atau tidaknya pengamatan rongga di bidang paru dalam radiografi dada. Diantara 481 pasien dalam tujuan dalam pengobatan populasi, 402 (83,6%) ditemukan kriteria untuk modifikasi tujuan dalam pengobatan populasi (kultur sputum positif untuk MDR-TB di awal) dan dinilai untuk efikasi (141 pasien yang menerima delamanid dengan dosis 100 mg dua kali sehari, 136 yang menerima delamanid dengan dosis 200 mg dua kali

sehari, dan 125 yang menerima placebo) (Gambar. 1). Dari 402 pasien yang dinilai untuk efikasi, 217 berasal dari Asia (54%), dan 275 adalah laki-laki (68,4%); usia rata-rata adalah 35 tahun (kisaran 18 – 63) (Tabel 1). Tidak ada yang signifikan perbedaan demografis atau karakteristik dasar klinis antara tujuan dalam pengobatan dan dimodifikasi tujuan untuk pengobatan populasi atau antara ketiga kelompok obat penelitian diidentifikasi. Meskipun rongga paru diidentifikasi pada radiografi dada pada awal dalam proporsi yang sama pada pasien diseluruh kelompok, sedikit pasien pada kelompok placebo dibandingkan dua kelompok delamanid yang memiliki rongga bilateral. Lebih dari 90% pasien telah menerima pengobatan untuk TB sebelum pengacakan; dari pasien ini, lebih dari 50% telah menerima lini pertama obat antituberkulosis saja dan hampir 40% telah menerima obat antituberkulosis lini kedua atau lini ketiga. Rincian tentang penggunaan obat antituberkulosis selama percobaan termasuk dalam lampiran tambahan. Empat pasien dengan koinfeksi HIV terdaftar, dengan setidaknya satu pasien secara acak ditugaskan untuk masing-masing kelompok. Sekitar 85%

dari pasien sepenuhnya patuh terhadap regimen obat penelitian; hanya 1% dari pasien yang memiliki kepatuhan dari 80% atau kurang, dan proporsi tidak berbeda antara kelompok.

Keselamatan

Analisis keselamatan termasuk 148 pasien dalam tujuan untuk pengobatan populasi (Gambar. 1). Proporsi pasien serupa dalam tiga kelompok penelitian obat yang menyelesaikan regiman obat 8 minggu (≥89%); otal 14 pasien (2,9%), merata di seluruh kelompok, obat penelitian dihentikan karena adanya efek samping (lihat lampiran tambahan untuk rincian).

Tabel 2 berisi daftar efek samping yang terjadi pada 10% atau lebih dari pasien di salah satu atau kedua kelompok delamanid dan pada frekuensi yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok placebo. Disana efek samping lebih sedikit pada kelompok yang menerima delamanid dengan dosis 100 mg dua kali sehari dibandingkan dengan kelompok delamanid dengan dosis 200 mg

dua kali sehari; kebanyakan peristiwa ini memiliki frekuensi yang sama dengan di kelompok placebo. Tidak ada episode perpanjangan dengan manifestasi klinis seperti syncope atau aritmia. Namun, frekuensi perpanjangan interval QT lebih tinggi pada kelompok yang menerima 200 mg delamanid dua kali sehari (13,1%) dibandingkan dengan kelompok yang menerima 100 mg dua kali sehari (9,9%), dan nilai keduanya lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok placebo (3,8%). Kondisi bersamaan yang memperburuk perpanjangan interval QT, terutama hypokalemia, hasil yang sering dari penggunaan obat antituberkulosis injeksi dicatat. Persentase dari pasien dengan hepatotoksisitas tidak lebih tinggi pada kelompok delamanid dibandingkan dengan kelompok placebo. Satu pasien karena TBC selama percobaan. Lampiran tambahan menyediakan ringkasan peristiwa yang merugikan, termasuk efek samping yang serius, penghentian obat penelitian dilakukan karena peristiwa yang merugikan, frekuensi efek samping parah yang dikembangkan selama pengobatan, efek samping yang berpotensi terkait pada obat penelitian, dan rincian mengenai seluruh efek samping (>400) yang terjadi dalam satu atau lebih banyak pasien.

Farmakokinetik

Kondisi paparan delamanid meningkat kurang proporsional dengan dosis. Peningkatan dosis delamanid dari 100 mg dua kali sehari ke 200 mg dua kali sehari menghasilkan peningkatan 50% pada pembukaan. Konsentrasi plasma pada delamanid

menurun dengan cepat (paruh, 38 jam) setelah obat dihentikan. Tindakan farmakokinetik (konsentrasi maksimum setelah dosis pagi dan sore hari, konsentrasi minimum, dan daerah dibawah konsentrasi plasma pada kurva waktu dari 0 sampai 24 jam) untuk delamanid pada hari ke 56 ditunjukkan pada lampiran tambahan.

Perubahan Kultur Sputum

Dari 481 pasien yang mengalami pengacakan, 402 (83,6%) memiliki kutur positif untuk MDR-TB dengan penggunaan MGIT di awal (dimodifikasi untuk tujuan pengobatan populasi) dan termasuk analisis efikasi primer. Dari 402 pasien, proporsi yang memiliki perubahan kultur sputum dengan MGIT dalam 2 bulan pada kelompok pasien yang menerima delamanid pada dosis 100 mg dua kali sehari yaitu 45,4%, dibandingkan dengan 29,6% pada kelompok placebo (Gambar 2A); ini adalah peningkatan yang signifikan (53%; 95% CI, 11 sampai 112; P = 0,008). Proporsi yang memiliki perubahan sputum pada kelompok 200 mg adalah sama (41,9%) dan memiliki signifikasi lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok plasebo (P=0.04). hasil dari analisis sekunder perubahan kultur sputum, dinilai dengan menggunakan medium padat (Gambar. 2B), serta sensitivitas analisis primer, konsisten dengan hasil analisis primer. Analisis ini termasuk pemeriksaan set data dari perubahan kultur sputum dengan menggunakan meneruskan pengamatan terakhir, pengamatan kasus, dan metode per protokol untuk kedua MGIT dan media padat, serta evaluasi data dengan penggunaan berbagai definisi kurang ketat dari perubahan kultur sputum, termasuk salah satunya rutin menggunakan pada praktek klinik (dua kultur negative berutut-turut yang diperoleh pada 1 bulan terpisah) dan satu kultur negative pada 2 bulan. Selain itu, strategi imputasi multiple untuk menangani hasil kultur sputum yang hilang sudah digunakan. Pada semua kasus, proporsi pasien dengan perubahan kultur sputum lebih tinggi pada kelompok yang menerima delamanid ditambah regimen obat dasar, dan dihampir semua analisis, perbedaan itu signifikan.

Analisis sekunder kunci tambahan dinilai perbedaan antara kelompok sehubungan dengan waktu untuk perubahan kultur sputum. Untuk analisis ini, Kurva Kaplan-Meier mewakili waktu perubahan sesuai dengan jenis media kultur (Gambar. 3) menujukkan 10% pemisahan diantara kelompok delamanid dan kelompok placebo pada hari 36 dengan MGIT. Sampai akhir dari 2 bulan periode pengobatan, perbedaan perubahan kultur sputum diantara kelompok delamanid dan kelompok placebo signifikan (P=0.001 untuk perbandingan dari dosis 100 mg dan 200 mg delamanid dengan placebo); tren sama diamati dengan penggunaaan media padat (P=0,0004 dan P<0,0001, masing-masing, oleh logrank test). Pada analisis regresi Cox dari perubahan kultur sputum, termasuk penilaian obat penelitian da nada atau tidaknya cavitas pada radiografi dada (variabel stratifikasi), rasio hazards untuk meningkatkan waktu untuk perubahan pada kultur sputum negative

sebagai penilaian dengan menggunakan MGIT 0,58% (CI 95%; 0,42 sampai 0,89) pada kelompok 100 mg dan 0,63 (CI 95%; 0,42 sampai 0,96) pada kelompok 200 mg. rasio hazards untuk peningkatan waktu untuk perubahan untuk kultur sputum negative sebagai penilaian dengan menggunakan media padat yaitu 0,54 (CI 95%, 0,36 sampai 0,81) pada kelompok 100 mg dan 0,44 (CI 95%, 0,29 sampai 0,64) pada kelompok 200 mg.

DISKUSI

Pada penelitian ini, definisi yang digunakan perubahan kultur sputum (lima minggu berturut-turu kultur sputum negative untuk M. tuberculosis) dan sistem kultur yang lebih sensitive (MGIT) dari media padat untuk mendeteksi kelayakan MDR-TB., 45,4% dari pasien yang menerima delamanid dengan dosis 100 mg dua kali sehari ditambah regimen obat dasar memiliki perubahan kultur sputum setelah 2 bulan, dibandingkan dengan 29,6% dari mereka yang menerima placebo ditambah dengan regimen obat dasar; ini adalah peningkatan yang signifikan (53%; CI 95%, 11-112). Tujuan ini, yang diamati dengan kedua dosis, juga diamati dengan penggunaan kultur media cair dan didukung oleh analisis sensitivitas dan strategi imputasi kehilangan hasil kultur sputum. Demikian juga, diantara pasien yang memiliki perubahan kultur sputum, mereka yang menerima baik dosis delamanid ditambah dengan regimen obat dasar memiliki perubahan kultur sputum secara signifikan di awal daripada mereka yang menerima placebo ditambah regimen obat dasar.

Analisis keselamatan menujukkan bahwa delamanid baik dosis yang tidak memiliki batas dosis toksisitas; bagaimanapun, pasien yang menerima delamanid ditambah regimen obat dasar memiliki episode dari perpanjangan interval QT pada pemeriksaan EKG,

dibandingkan dengan mereka yang menerima placebo ditambah regimen obat dasar. Tidak ada episode ini dikaitkan dengan manifestasi klinis seperti syncope atau aritmia.

Analisis lain oleh Wallis dan rekan dari beberapa uji klinis pengobatan TB terkontrol melibatkan 30 pasang regimen dan lebih dari 5500 pasien menunjukkan hubungan yang kuat antara peningkatan perubahan kultur sputum pada 2 bulan dengan tingkat kekambuhan TB yang lebih rendah dengan penggunaan penyesuaian bertahap untuk pengobatan (misalnya, menambahkan agen bakterisida yang kuat untuk sebuah regimen). Serupa, penelitian kohort menujukkan keuntungan lebih jangka panjang hasil pengobatan antara pasien dengan MDR-TB yang memiliki perubahan kultur sputum dalam 2 bulan dibandingkan dengan yang tidak memiliki. Penelitian ini menunjukkan bahwa delamanid diberikan dengan regimen obat dasar untuk MDR-TB meningkatkan dan mempercepat perubahan kultur sputum. Jangka panjang, survey terbuka dari pasien dengan pengobatan MDR-TB dengan delamanid dan regimen obat dasar dibawah kendali untuk memperpanjang efikasi dan pengamatan yang aman dari percobaan ini dan untuk lebih mendokumentasikan respon daya than. Analisis lebih lanjut dalam menyikapi farmakologi, tindak lanjut jangka panjang, dan data mikrobiologi berlangsung. Terbesar kedua, acak, percobaan terkontrol (ClinicalTrials.gov number, NCT01424670) dalam 6 bulan pengobatan dengan delamanid sebagai bagian dari keseluruhan regimen obat dasar dan termasuk pasien yang memiliki koinfeksi HIV dan MDR-TB dan yang menerima obat antiretroviral telah dimulai dan dirancang untuk memberikan data tentang 30 bulan dari follow up pasien. Ini penting untuk lebih mempelajari mengenai penggunaan delamanid dalam kombinasi dengan yang lain dan ada agen antimycrobacterial untuk mengembangkan lebih baik lagi regimen untuk MDR-TB.