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Departamento de Microbiologiacutea Parasitologiacutea e Inmunologiacutea
Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires
Caacutetedra I
Infecciones causadas por Chlamydophila pneumoniae C
psittaci
Mycoplasma pneumoniae y Bordetella pertussis
Dra Mariana Catalano
Orden Chlamydiales
Familia Chlamydiaceae
Geacuteneros Chlamydia y Chlamydophila
La familia Chlamydiaceae comprende especies cuyas caracteriacutesticas
comunes incluyen
1) son patoacutegenos intracelulares obligadas por carecer de citocromos
por ende no pueden sintetizar ATP ni reoxidar el fosfato de
nicotinamida-adenina-dinucleoacutetido (NADPH)
2) poseen un ciclo de replicacioacuten con dos estadios
Especies Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Forma infectante cuerpo elemental
La forma metaboacutelicamente activa con capacidad de multiplicarse
intracelularmente cuerpo reticular
Unioacuten y entrada Dependiendo de la especies la infeccioacuten ocurre
en las ceacutelulas epiteliales endoteliales del muacutesculo liso y en monocitos o
macroacutefagos
MOMP Chlamydia o Chlamydophila unidas a AC MOMP y OmcB se unen
a moleacuteculas de heparina
El LPS colabora tambieacuten
En la ceacutelula hueacutesped el CE se reorganiza a
CR dentro de la vacuola de inclusioacuten
(derivada de la membrana del hueacutesped)
El CR crece y se replica por fisioacuten binaria
Despueacutes de un periacuteodo de progenie en fase
exponencial el CR se comienza a
diferenciar en CE con la siacutentesis de las
proteiacutenas tardiacuteas incluyendo OmcB y OmcA
y dos simil-histonas Hc1 y Hc2 (compactan
el cromosoma)
Los CE se liberan al exterior La salida de los CE de la ceacutelula hueacutesped incluye
mecanismos que evitan la necrosis celular para evadir la estimulacioacuten del sistema
inmune La exocitosis de los CE seriacutea semejante a la utilizada por la ceacutelula
eucarioacutetica para liberar moleacuteculas situadas en vesiacuteculas La extrusioacuten comprende
la ldquocompresioacutenrdquo de una parte de vacuola de inclusioacuten dentro de un compartimento
de la membrana plasmaacutetica dejando a la ceacutelula del hueacutesped intacta aunque con
residuos de inclusioacuten El ciclo completo se extiende de 48 a 72 hs
Chlamydia trachomatis
De acuerdo a caracteriacutesticas fisioloacutegicas se diferencian
3 biovariedades
biovar pneumonitis en ratoacuten
biovar linfogranuloma venereo y
bio var tracoma Las dos uacuteltimas uacutenico
Reservorio Hombre
20 serovariedades
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Orden Chlamydiales
Familia Chlamydiaceae
Geacuteneros Chlamydia y Chlamydophila
La familia Chlamydiaceae comprende especies cuyas caracteriacutesticas
comunes incluyen
1) son patoacutegenos intracelulares obligadas por carecer de citocromos
por ende no pueden sintetizar ATP ni reoxidar el fosfato de
nicotinamida-adenina-dinucleoacutetido (NADPH)
2) poseen un ciclo de replicacioacuten con dos estadios
Especies Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Forma infectante cuerpo elemental
La forma metaboacutelicamente activa con capacidad de multiplicarse
intracelularmente cuerpo reticular
Unioacuten y entrada Dependiendo de la especies la infeccioacuten ocurre
en las ceacutelulas epiteliales endoteliales del muacutesculo liso y en monocitos o
macroacutefagos
MOMP Chlamydia o Chlamydophila unidas a AC MOMP y OmcB se unen
a moleacuteculas de heparina
El LPS colabora tambieacuten
En la ceacutelula hueacutesped el CE se reorganiza a
CR dentro de la vacuola de inclusioacuten
(derivada de la membrana del hueacutesped)
El CR crece y se replica por fisioacuten binaria
Despueacutes de un periacuteodo de progenie en fase
exponencial el CR se comienza a
diferenciar en CE con la siacutentesis de las
proteiacutenas tardiacuteas incluyendo OmcB y OmcA
y dos simil-histonas Hc1 y Hc2 (compactan
el cromosoma)
Los CE se liberan al exterior La salida de los CE de la ceacutelula hueacutesped incluye
mecanismos que evitan la necrosis celular para evadir la estimulacioacuten del sistema
inmune La exocitosis de los CE seriacutea semejante a la utilizada por la ceacutelula
eucarioacutetica para liberar moleacuteculas situadas en vesiacuteculas La extrusioacuten comprende
la ldquocompresioacutenrdquo de una parte de vacuola de inclusioacuten dentro de un compartimento
de la membrana plasmaacutetica dejando a la ceacutelula del hueacutesped intacta aunque con
residuos de inclusioacuten El ciclo completo se extiende de 48 a 72 hs
Chlamydia trachomatis
De acuerdo a caracteriacutesticas fisioloacutegicas se diferencian
3 biovariedades
biovar pneumonitis en ratoacuten
biovar linfogranuloma venereo y
bio var tracoma Las dos uacuteltimas uacutenico
Reservorio Hombre
20 serovariedades
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Forma infectante cuerpo elemental
La forma metaboacutelicamente activa con capacidad de multiplicarse
intracelularmente cuerpo reticular
Unioacuten y entrada Dependiendo de la especies la infeccioacuten ocurre
en las ceacutelulas epiteliales endoteliales del muacutesculo liso y en monocitos o
macroacutefagos
MOMP Chlamydia o Chlamydophila unidas a AC MOMP y OmcB se unen
a moleacuteculas de heparina
El LPS colabora tambieacuten
En la ceacutelula hueacutesped el CE se reorganiza a
CR dentro de la vacuola de inclusioacuten
(derivada de la membrana del hueacutesped)
El CR crece y se replica por fisioacuten binaria
Despueacutes de un periacuteodo de progenie en fase
exponencial el CR se comienza a
diferenciar en CE con la siacutentesis de las
proteiacutenas tardiacuteas incluyendo OmcB y OmcA
y dos simil-histonas Hc1 y Hc2 (compactan
el cromosoma)
Los CE se liberan al exterior La salida de los CE de la ceacutelula hueacutesped incluye
mecanismos que evitan la necrosis celular para evadir la estimulacioacuten del sistema
inmune La exocitosis de los CE seriacutea semejante a la utilizada por la ceacutelula
eucarioacutetica para liberar moleacuteculas situadas en vesiacuteculas La extrusioacuten comprende
la ldquocompresioacutenrdquo de una parte de vacuola de inclusioacuten dentro de un compartimento
de la membrana plasmaacutetica dejando a la ceacutelula del hueacutesped intacta aunque con
residuos de inclusioacuten El ciclo completo se extiende de 48 a 72 hs
Chlamydia trachomatis
De acuerdo a caracteriacutesticas fisioloacutegicas se diferencian
3 biovariedades
biovar pneumonitis en ratoacuten
biovar linfogranuloma venereo y
bio var tracoma Las dos uacuteltimas uacutenico
Reservorio Hombre
20 serovariedades
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Unioacuten y entrada Dependiendo de la especies la infeccioacuten ocurre
en las ceacutelulas epiteliales endoteliales del muacutesculo liso y en monocitos o
macroacutefagos
MOMP Chlamydia o Chlamydophila unidas a AC MOMP y OmcB se unen
a moleacuteculas de heparina
El LPS colabora tambieacuten
En la ceacutelula hueacutesped el CE se reorganiza a
CR dentro de la vacuola de inclusioacuten
(derivada de la membrana del hueacutesped)
El CR crece y se replica por fisioacuten binaria
Despueacutes de un periacuteodo de progenie en fase
exponencial el CR se comienza a
diferenciar en CE con la siacutentesis de las
proteiacutenas tardiacuteas incluyendo OmcB y OmcA
y dos simil-histonas Hc1 y Hc2 (compactan
el cromosoma)
Los CE se liberan al exterior La salida de los CE de la ceacutelula hueacutesped incluye
mecanismos que evitan la necrosis celular para evadir la estimulacioacuten del sistema
inmune La exocitosis de los CE seriacutea semejante a la utilizada por la ceacutelula
eucarioacutetica para liberar moleacuteculas situadas en vesiacuteculas La extrusioacuten comprende
la ldquocompresioacutenrdquo de una parte de vacuola de inclusioacuten dentro de un compartimento
de la membrana plasmaacutetica dejando a la ceacutelula del hueacutesped intacta aunque con
residuos de inclusioacuten El ciclo completo se extiende de 48 a 72 hs
Chlamydia trachomatis
De acuerdo a caracteriacutesticas fisioloacutegicas se diferencian
3 biovariedades
biovar pneumonitis en ratoacuten
biovar linfogranuloma venereo y
bio var tracoma Las dos uacuteltimas uacutenico
Reservorio Hombre
20 serovariedades
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
En la ceacutelula hueacutesped el CE se reorganiza a
CR dentro de la vacuola de inclusioacuten
(derivada de la membrana del hueacutesped)
El CR crece y se replica por fisioacuten binaria
Despueacutes de un periacuteodo de progenie en fase
exponencial el CR se comienza a
diferenciar en CE con la siacutentesis de las
proteiacutenas tardiacuteas incluyendo OmcB y OmcA
y dos simil-histonas Hc1 y Hc2 (compactan
el cromosoma)
Los CE se liberan al exterior La salida de los CE de la ceacutelula hueacutesped incluye
mecanismos que evitan la necrosis celular para evadir la estimulacioacuten del sistema
inmune La exocitosis de los CE seriacutea semejante a la utilizada por la ceacutelula
eucarioacutetica para liberar moleacuteculas situadas en vesiacuteculas La extrusioacuten comprende
la ldquocompresioacutenrdquo de una parte de vacuola de inclusioacuten dentro de un compartimento
de la membrana plasmaacutetica dejando a la ceacutelula del hueacutesped intacta aunque con
residuos de inclusioacuten El ciclo completo se extiende de 48 a 72 hs
Chlamydia trachomatis
De acuerdo a caracteriacutesticas fisioloacutegicas se diferencian
3 biovariedades
biovar pneumonitis en ratoacuten
biovar linfogranuloma venereo y
bio var tracoma Las dos uacuteltimas uacutenico
Reservorio Hombre
20 serovariedades
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Los CE se liberan al exterior La salida de los CE de la ceacutelula hueacutesped incluye
mecanismos que evitan la necrosis celular para evadir la estimulacioacuten del sistema
inmune La exocitosis de los CE seriacutea semejante a la utilizada por la ceacutelula
eucarioacutetica para liberar moleacuteculas situadas en vesiacuteculas La extrusioacuten comprende
la ldquocompresioacutenrdquo de una parte de vacuola de inclusioacuten dentro de un compartimento
de la membrana plasmaacutetica dejando a la ceacutelula del hueacutesped intacta aunque con
residuos de inclusioacuten El ciclo completo se extiende de 48 a 72 hs
Chlamydia trachomatis
De acuerdo a caracteriacutesticas fisioloacutegicas se diferencian
3 biovariedades
biovar pneumonitis en ratoacuten
biovar linfogranuloma venereo y
bio var tracoma Las dos uacuteltimas uacutenico
Reservorio Hombre
20 serovariedades
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Chlamydia trachomatis
De acuerdo a caracteriacutesticas fisioloacutegicas se diferencian
3 biovariedades
biovar pneumonitis en ratoacuten
biovar linfogranuloma venereo y
bio var tracoma Las dos uacuteltimas uacutenico
Reservorio Hombre
20 serovariedades
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Las biovariedades Linfogranuloma Veneacutereo y Tracoma se
diferencian por el tropismo de tejidos
Chamydia trachomatis
D Da E F G Ga H
I Ia J Ja K
16 serovar AB Ba C
D-K Da Ga Ia Ja
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
C trachomatis L1-L3 Linfogranuloma Veneacutereo
C trachomatis D- K infecciones genitales
conjuntivitis e infecciones respiratorias en neonatos
C trachomatis A-C Tracoma (endeacutemico)
TEXTO ADJUNTO AL TEORICO
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
En las ceacutelulas infectadas la accioacuten del INFγ es mediada por la induccioacuten de la IDO
(indolamina 23-dioxigenasa) de la oxidoniacutetrico sintentasa (iNOS) y por la regulacioacuten
decreciente de los receptores de transferrina La IDO cumple un papel importante en
el desarrollo de infecciones croacutenicas o persistentes
IDO produce modificaciones en las viacuteas metaboacutelicas de los CR de manera que se
mantienen viables pero no se multiplican es decir induce su persistencia
Chlamydaceae
Persistencia de la Familia Chlamydaceae
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Neumoniacutea y bronquitis
Implicada en sinusitis faringitis y en
Enfermedades croacutenicas asma intriacutenseca la
arteriosclerosis la sarcoidosis y la enfermedad de
Alzheimer
Chamydophila pneumoniae
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
ANtildeOS de
Grupos Etaacuterios con mayor Incidencia
18-34 antildeos
65-79 antildeos
Chamydophila pneumoniae
La entrada al hombre es mediada por gotitas respiratorias e infecta la ceacutelula
epitelial columnar o de transicioacuten Inicialmente lo hace en las ceacutelulas respiratorias
de las viacuteas altas y se puede extender a las bajas El estado de portacioacuten es bajo
(5 de los casos)
La reinfeccioacuten es frecuente a lo largo de la vida
La bacteria es capaz de originar infecciones asintomaacuteticas principalmente en
nintildeos
Causa el 6 al 15 de neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Aunque la infeccioacuten puede ocurrir en todas las edades generalmente a
partir de los 5 antildeos de edad los grupos etaacuterios maacutes afectados son 18-34
y de 65-79 antildeos
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
La mayoriacutea de las neumoniacuteas causadas por C pneumoniae son leves
pueden ser autolomitadas y difiacuteciles de diferenciar cliacutenicamente de M
pneumoniae
RX de toacuterax muestra infiltrados intersticiales
Pero la consolidacioacuten lobular y derrame pleural tambieacuten puede ocurrir
C pneumoniae ha sido aislada de empiemas pulmonares y puede
ocasionar falla respiratoria
Chamydophila pneumoniae
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
En nintildeos mayores de 5 antildeos la infeccioacuten ha sido asociada a la
exacerbacioacuten del asma
En cuanto a las infecciones respiratorias croacutenicas puede causar la
colonizacioacuten persistente de las viacuteas respiratorias bajas en la enfermedad
pulmonar obstructiva croacutenica (EPOC) asiacute como las exacerbaciones
Chamydophila pneumoniae
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Factor de riesgo de la injuria vascular
en la arterioesclerosis Los CE son
endocitados por los macroacutefagos
alveolares en donde se diferencian a CR y
se multiplican La presencia de las
vacuolas de inclusioacuten en los monocitos
infectados aumenta la expresioacuten de
ligandos de adhesioacuten que facilita su
adherencia a los endotelios arteriales Los
macroacutefagos adheridos migran a la tuacutenica
iacutentima de los vasos donde pueden infectar
a los macroacutefagos residentes los cuales
comienzan a oxidar y captar LDL tomando
el tiacutepico aspecto de las ceacutelulas espumosas
Aparentemente el LPS bacteriano aumenta
la entrada del colesterol y disminuye su
eflujo mientras que la proteiacutena cla-Hsp60
induce la oxidacioacuten en los monocitos y
macroacutefagos La liberacioacuten de citoquinas
(por la infeccioacuten de las ceacutelulas del
muacutesculo liso y las endoteliales) y las
metaloproteasas (principalmente
secretadas por los macroacutefagos)
desestabilizan la placa artereoescleroacutetica
promoviendo la formacioacuten de trombos con
el riesgo del infarto del miocardio
Chlamydophila pneumoniae
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
IndirectoEn una infeccioacuten primaria los anticuerpos de tipo IgM aparecen de 2 a
3 semanas tras la infeccioacuten mientras que del tipo IgG requieren de 6 a
8 semanas para ser detectados
IFI (meacutetodo de referencia micro inmuno fluorescencia indirecta contra
antiacutegeno MOMP )
IgM gt16
IgG seroconversioacuten (aumento 4 veces el tiacutetulo en muestras con 3 semanas de
intervalo)
En reinfecciones IgM puede estar ausente o con niveles bajos IgG aparecer a las dos
semanas postinfeccioacuten
En adultos un soacutelo tiacutetulo de IgG no es vaacutelido para el diagnoacutestico ya que puede persistir
elevado por las repetidas reinfecciones
Otros meacutetodos
ELISA (con LPS recombinante) IgM IgG
immunochromatographic para IgM
DirectoCultivo
Meacutetodos Moleculares Amplificacioacuten de ADN especiacutefico ( INEI-ANLIS Dr Carlos G Malbraacuten)
Se debe considerar que luego de una infeccioacuten puede haber portacioacuten en nuestras respiratorias
hasta 8 semanas
DiagnoacutesticoChamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Chlamydophila psittaci
Infeccioacuten zoonoacutetica
El hombre generalmente adquiere la infeccioacuten de paacutejaros
siacutentomaacuteticos o asintomaacuteticos (loros palomas cotorras)
Se adquiere por inhalacioacuten de polvo de la jaula contaminado con
heces y orina o del polvo que se despide del plumaje Tambieacuten
puede producirse por picaduras por los paacutejaros infectados
El contagio inter-humano es posible aunque muy poco frecuente
De acuerdo al Ministerio de Salud Los contactos de la persona enferma
(familiares o compantildeeros de trabajo) deben ser controlados para identificar
la aparicioacuten de siacutentomas en forma precoz -httpwwwmsalgobarindexphpcomponentcontentarticle48190-
psitacosissthashJo1MrhC7dpuf
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Chlamydophila psittaci
Forma asintomaacutetica o leve cuadro seudo-gripalForma de neumoniacutea grave comienzo insidioso o suacutebito fiebre
alta y escalofriacuteos Tos seca tardiacutea
SNC meningitis a liacutequido claro
Afecta a personas entre 30 a 60 antildeos y es poco
frecuente en nintildeos
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
IFI en el sueroCASO CONFIRMADO epidemiologiacutea cliacutenica aumento de 4
veces o maacutes el tiacutetulo de IgG o un tiacutetulo de IgM 116
CASO PROBABLE cliacutenica epidemiologiacutea de contacto con
caso confirmado o un tiacutetulo de IgG 132 en muestra aislada
Chlamydophila psittaci
Los laboratorios de referencia realizan Nested PCR en muestras
de sangre e hisopado de fauces La reaccioacuten consiste en
amplificar el gen momp1 y luego realizar una nueva PCR
utilizando cebadores que amplifican una regioacuten del gen
especiacutefica para C psittaci o directamente secuencian todo el
gen
El diagnoacutestico de psitacosis debe incluirse dentro de
las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
De acuerdo a las leyes vigentes en Argentina la
aparicioacuten de un caso de psitacosis debe ser
notificado de inmediato a la autoridad sanitaria
y existe vigilancia tanto en humanos como
animales comunicando los periacuteodos en los
cuales se observa un mayor nuacutemero de casos a
los esperados
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Mycoplasma y Ureaplasma
La clase Mollicutes estaacute formada por las bacterias maacutes
pequentildeas de vida libre En esta clase encontramos la familia
Mycoplasmataceae formada por 8 geacuteneros de los cuales
Mycoplasma y Ureaplasma poseen especies que colonizan yo
causan patologiacuteas en el hombre)
El geacutenero Mycoplasma cuenta con maacutes de 190 especies de
las cuales 12 son las maacutes frecuentemente encontradas
dentro de la flora normal del hombre y 2 causan patologiacuteas M
pneumoniae y M genitalium Mycoplasma hominis se
comporta como patoacutegeno oportunista
En el geacutenero Ureaplasma 2 de sus 6 especies forman parte
de la flora genitourinaria y tambieacuten se comportan como
patoacutegenos oportunistas U urealyticum y U parvum
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Bacterias extra-celulares
Carecen de pared celular
Membrana celular caracteriacutestica que contiene esteroles
(colesterol) esenciales para las funciones de la misma
Son capaces de pasar por filtros que retienen la mayoriacutea
de las otras especies bacterianas
Mycoplasma y Ureaplasma
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Generoespecie Sitio de Colonizacioacuten Patogenicidad
Orofaringe Tracto
Genitourinario
Mycoplasma salivarium + - -
M amphoriforme + - -
M orale + - -
M buccale + - -
M faucim + - -
M lipophilum + - -
M pneumoniae + - +
M hominis + + -+
M genitalium a + +
M fermentans + + +
M primatum - + -
M spermatophilum - + -
M pirum b b
M penetrans - + c
Ureaplasma urealyticum - + -+
U parvum - + -+
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Ceacutelula eucarioacutetica
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Su uacutenico reservorio es el hombre se transmite por aerosoles respiratorios
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
La infeccioacuten predominante en el grupo etario de 6-19 antildeos es la neumoniacutea
Es el principal patoacutegeno relacionado con las neumoniacuteas en la edad
escolar
A pesar del importante pico en el mencionado grupo etario esta patologiacutea se ha
descripto hasta en individuos menores de 60 antildeos
Representan del 5-15 de las neumoniacuteas adquiridas en la comunidad
Mycoplasma pneumoniae
Los siacutentomas y signos maacutes comunes son
Tos seca ausencia de expectoraciones fiebre no muy alta dolor de cabeza
malestar general y un recuento de leucocitos relativamente bajo (menos de
10000ml) en comparacioacuten con las neumoniacuteas de la comunidad ocasionada
por otros patoacutegenos bacterianos
La leucopemia y linfopenia tambieacuten pueden acompantildear a la neumoniacutea
Puede observarse aneacutergia transitoria a la tuberculina en la fase aguda de la
infeccioacuten por M pneumoniae
Esta observacioacuten puede deberse a la depresioacuten de la funcioacuten linfocitaria
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Las manifestaciones extrapulmonares ocurren en el 25 de los
pacientes Las maacutes frecuentes son
Encefalitis y el siacutendrome de paraacutelisis ascendente de Guillain-
Barreacute
El siacutendrome de Stevens Johnson se presenta como mucositis
gingivostomatitis y lesiones en la piel (eritema multiforme)
Tambieacuten se describen artritis miocarditis y arritmia cardiacuteaca
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Cultivo medios liacutequidos como soacutelidos especiacuteficos (caldo y
el agar SP4) y que contienen compuestos que inhiben la microbita normal)
Los medios de cultivo se incuban a 37ordmC en microaerofiacutelia por un periacuteodo
de tiempo de 4 semanas o maacutes
Microscopio estereoscoacutepico (objetivo de 20X o 60X)
Muestras Hisopado de fauces aspirado nasofariacutengeo
esputo lavados broncoalveolares
Por el tiempo de incubacioacuten impide realizar un diagnoacutestico
raacutepido o en la fase aguda de la enfermedad
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Nested-PCR dirigida a amplificar regiones del gen 16S-rARN Existen
equipos comerciales
Es importante remarcar persistencia de M pneumoniae durante
periodos variables de tiempo despueacutes de una infeccioacuten aguda
Dificulta interpretar su deteccioacuten por PCR
PCR en tiempo real que permite informar el nuacutemero de copias
presentes Puede diferenciar infeccioacuten de portacioacuten
El diagnoacutestico debe siempre acompantildearse de la realizacioacuten de
pruebas seroloacutegicas
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico IndirectoElevacioacuten de Tiacutetulo de Anticuerpos Titulos de IgM e IgG ambos por
seroconversioacuten
IgM los tiacutetulos detectables se logran despueacutes de la semana de la infeccioacuten
pueden persistir semanas meses antildeos
Adultos Seroconversioacuten de IgM 80 de los casosLos adultos pueden no montar una respuesta IgM presumiblemente debido a re-infecciones (no
existe inmunidad completa luego de una infeccioacuten)
Seroconversioacuten de IgG en el 82 de los casos
Nintildeos Seroconversioacuten de IgM 90 de los casos Especificidad 88
Determinacioacuten de IgA no recomendable para diagnoacutestico(IgA contra M pneumoniae en personas sanas o pacientes con infecciones a otros microorganismos
mostaron 228 y 538 de positividad respectivamente)
Comparando las diferentes teacutecnicas ELISA muestra mayor sensibilidadFijacioacuten de Complemento poco sensible nada especiacutefica (creaccioacuten cruzada oros micoplasmas virus
influenza adenovirus entre otros)
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
La presencia de crioaglutininas es inespeciacutefica puesto que uacutenicamente
aparece en un 50 de los pacientes con neumoniacutea por M pneumoniae y
porque tambieacuten se produce en otras infecciones bacterianas y
virales
La presentacioacuten radioloacutegica de la neumoniacutea atiacutepica primaria es muy
variable Se observa afectacioacuten bilateral en tan soacutelo un 20 de los
pacientes
Cliacutenica epidemiologiacutea PCR o cultivo positivo y
seroconversioacuten de inmunoglobulinas
Diagnostico recomendado
Mycoplasma pneumoniae
Diagnoacutestico
No existe un meacutetodo ldquoGold Standardrdquo
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
TEXTO ADJUNTO
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Existe una enfermedad cliacutenicamente similar denominada siacutendrome
coqueluchoide producida por Bordetella parapertussis Bordetella
bronchiseptica Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae virus
sincicial respiratorio adenovirus entre otros
Bordetella pertussis es un cocobacilo gram-negativo aerobio
Causa en el hombre (uacutenico reservorio) una enfermedad respiratoria aguda
altamente contagiosa conocida como tos convulsa pertussis o coqueluche
La patologiacutea es inmunoprevenible y afecta preferentemente a los nintildeos menores de 1
antildeo de edad quienes desarrollan los casos maacutes severos aunque tambieacuten se
presenta en la poblacioacuten adolescente y adulta
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Bordetella pertussis
Toxina pertussis (TP)
Dantildeo Evasioacuten y adherenciaAdenilato ciclasa
Evasioacuten
PertactinaHemaglutinina
filamentosa
Citotoxina
traqueal
Fimbrias
MEMI
Ad
here
ncia
Dantildeo
Efectores
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Adherencia
Outer membrane membrana externa
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Toxina pertussis (PT)
Adenilato ciclasa
(ACT)
Toxina A+B
Subunidad A
S1
Subunidad B
pentaacutemero
S2S3 2(S4)
S5
Toxina bifuncional
-Hemolisina
-Adenilato ciclasa
(requiera calcio
y calmodulina
Toxinas
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
PT
Mecanismo Gio dependiente
La PT es internalizada por la ceacutelula del hueacutesped principalmente macroacutefagos
con sus 5 subunidades y la S1 transfiere de un residuo de ADP-ribosa
principalmente a las proteiacutenas Gio
La ADP- ribosilacioacuten de Gio resulta en una acumulacioacuten de AMP ciacuteclico que altera
procesos metaboacutelicos y de sentildealizacioacuten
A nivel de la mucosa respiratoria disminuye las funciones quimiotaacutecticas de los
macroacutefagos reduciendo e influjo de neutroacutefilos
Mecanismo de la PT Gio independiente
Induccioacuten de IL-10 Interaccioacuten de la parte B de la toxina principalmente con los
receptores TLR4 induciendo la maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y modulando
la respuesta inmune
Accioacuten de PT y ACT
ACTComo hemolisina induce la entrada de Ca2+ a la ceacutelula por la formacioacuten de poros
en la membrana
Aumenta enormemente el cAMP intracelular dantildeando las funciones bactericidas
de PMN y macroacutefagos
Tanto TP como ACT son
antifagocitarias
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
TCT es un monoacutemero del
peptidoglicano que se libera durante la
remodelacioacuten de la pared celular
Bordetella pertussis no realiza el
reciclaje
El efecto de TCT sobre las ceacutelulas
epiteliales ciliadas se debe a la
acumulacioacuten de oxido niacutetrico que
causa la citotoxicidad
Produce aumento de IL-1β
La DNT activacioacuten constitutiva de GTPasas Rho
con la consiguiente reorganizacioacuten del
citoesqueleto de la ceacutelula hueacutesped entre otros
efectos Se libera luego de la lisis bacteriana
colabora en el dantildeo del epitelio ciliado
Toxinas
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Sistema de dos componentes
BvgAS (Bordetella virulence gene activador sensor) BvgAS es un regulador transcripcional de los genes de virulencia
La regulacioacuten obedece a cambios en el entorno da lugar al fenoacutemeno
denominado ldquomodulacioacuten de fasesrdquo originando 3 estadios fenotiacutepicos
i) La fase virulenta o Bvg+
ii) La fase avirulenta o Bvg- y
iii) la fase intermedia o Bvgi etapa de transicioacuten entre las fases Bvg+ y Bvg-
- Durante la transmisioacuten de persona a persona B pertussis se encuentre en
fase Bvg-
- En el inicio de colonizacioacuten del hueacutesped podriacutea prevalecer la fase Bvgi
que favorece la adherencia yo la internalizacioacuten de la bacteria
-Posteriormente estariacutea presente la fase Bvg+ que favorece la expresioacuten de
las toxinas que este sistema regula alterando los mecanismos de defensa del
hueacutesped
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Otros factoresProteiacutenas efectoras secretadas por SST3 Actuacutean modulando el sistema inmune y algunas
parecen tener efecto citotoacutexico en las ceacutelulas epiteliales ciliadas
LOS (lipo-oligosacaacuterido) muacuteltiples mecanismos para evadir la deteccioacuten y eliminacioacuten
de la bacteria por el sistema inmune
Caacutepsula No tiene relevancia en la patogeacutenesis o es auacuten desconocida
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Patogenia de la Infeccioacuten
La transmisioacuten es por inhalacioacuten de los aerosoles originados por el
estornudo o el tosido de una persona infectada Durante su
establecimiento la bacteria se adhiere a las ceacutelulas epiteliales ciliadas
tanto de la nasofaringe como del aacuterbol traqueobronquial mediante sus
adhesinas y la colaboracioacuten de PT
En la etapa de establecimiento la bacteria evade la inmunidad innata
induciendo mecanismos anti-inflamatorios y anti-fagociacuteticos
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Mucosal Immunology 20 June 2012 doi 101038mi201254
-FHA adhesina e invasina Ceacutelulas epiteliales ciliadas y macroacutefagos (Pertactina colaborariacutea en la adhesioacuten y en la
internalizacioacuten) La bacteria puede sobrevivir y multiplicarse en los macroacutefagos
La FHA secretada inmunomodulador liberacioacuten de IL-6 y IL-10 de macroacutefagos y de ceacutelulas dendriacuteticas y por lo tanto
promoviendo la induccioacuten de ceacutelulas Treg
-Evasioacuten de la fagocitosis principalmente por la accioacuten de PT y ACT sobre los macroacutefagos inhibiendo la
expresioacuten de quimioquinas que resulta en la disminucioacuten del influjo de neutroacutefilos en las viacuteas aeacutereas
-ACT posee tambieacuten accioacuten directa sobre los neutroacutefilos inhibiendo la fagocitosis y sus mecanismos oxidativos e induce
la liberacioacuten de IL-10 en macroacutefagos
Patogenia de la Infeccioacuten
Formacioacuten
de poros
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
NLR nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptor
TTSS sistema de secrecioacuten tipo III (proteiacutenas efectoras)
Sp Proteiacutenas surfactantes
La alta concentracioacuten de TCT que se libera durante el desarrollo bacteriano produce la extrusioacuten de las ceacutelulas
ciliadas Acumulacioacuten de moco originando los paroxismos de tos
En la destruccioacuten de la ceacutelulas ciliadas tambieacuten intervienen los LOS y posiblemente DNT
Como complicaciones del coqueluche la bacteria puede llegar al pulmoacuten En este caso sus LOS tambieacuten actuacutean
evadiendo la respuesta inmune ya que no son reconocidos por las proteiacutenas surfactantes SP-A y SP-D y por lo
tanto previenen la fagocitosis de la bacteria
El sistema de secrecioacuten Tipo III representa un aparato de secrecioacuten especializado que permiten la traslocacioacuten
de proteiacutenas efectoras directamente al citosol de la ceacutelula de hueacutesped Todas las proteiacutenas efectoras no estaacuten
caracterizadas Actuacutean principalmente sobre las ceacutelulas inmunes de manera que favorecer la colonizacioacuten
bacteriana
Patogenia de la Infeccioacuten
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Respuesta Adaptativa Frente a B pertussisEl perfil de respuesta adaptativa generado por la infeccioacuten es mixto TH1TH17
LOS promueven una respuesta Th1Th17
PT y ACT promueven la generacioacuten de ceacutelulas Th17
-La respuesta protectiva causa el reclutamiento y activacioacuten de los macroacutefagos y los neutroacutefilos
Las bacterias opsonizados o no opsonizadas son fagocitadas por neutroacuteficos y macroacutefagos
induciendo su muerte
-El IFN-γ secretado en la fase temprana de la infeccioacuten por las ceacutelulas NK entre otras y
luego por las ceacutelulas Th1 actuacutea sobre los linfocitos B estimulaacutendolos a secretar anticuerpos
opsonizantes y fijadores de complemento Los anticuerpos contra ciertos antiacutegenos de B pertussis
presentan la capacidad de evitar la adhesioacuten a las ceacutelulas epiteliales mediante el bloqueo de
adhesinas la neutralizacioacuten de toxinas bacterianas y la opsonofagocitosis
DC Ceacutelula Dendriacutetica
MacDC Macroacutefago Ceacutelula Dendriacutetica
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Manifestaciones Cliacutenicas
La enfermedad se caracteriza por presentar tres periacuteodos
secuenciales
Periacuteodo Catarral signos y siacutentomas inespeciacuteficos como coriza rinorrea lagrimeo y
ocasionalmente fiebre leve o moderada B pertussis puede ser aislada a partir de las
secreciones nasofariacutengeas de los pacientes Su duracioacuten es de una a dos semanas
Periacuteodo Paroxiacutestico numerosos estallidos de tos propios de la enfermedad y
relacionados con la falta del ldquoclearencerdquo ciliar del moco en las viacuteas respiratorias
Los pacientes pueden presentar ocasionalmente hipoglucemia
Este periacuteodo se caracteriacutestica por leucocitosis con marcado predominio de linfocitos
Ya la bacteria no se aiacutesla de la nasofariacutenge Sin complicaciones duracioacuten 1-6 semanas
Periacuteodo Convaleciente Disminuyen los paroxismos y el paciente se
recupera prolongarse por maacutes de dos semanas En este periacuteodo
la intensidad y la frecuencia de la sintomatologiacutea van disminuyendo hasta
desaparecer aunque en algunos casos los accesos de tos pueden persistir
manera aislada durante tres o cuatro meses
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
La principal complicacioacuten neumoniacutea
Primaria por B pertussis
Secundaria a la sobreinfeccioacuten por otras especies bacterianas
que pueden acceder a las viacuteas aeacuterea inferiores desde la
nasofariacutenge
La neumoniacutea es la primera causa de muerte y ocurre maacutes
frecuentemente en nintildeos menores de 1 antildeo
Otras Complicaciones epistaxis hemorragia subconjuntival ruptura del
diafragma hernia umbilical e inguinal prolapso rectal y deshidratacioacuten
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
En la actualidad el Coqueluche constituye una de las diez primeras
causas de mortalidad infantil asociadas a enfermedades infecciosas
El diagnoacutestico temprano y la implementacioacuten del
tratamiento limita la diseminacioacuten del patoacutegeno en
la poblacioacuten
Individuo infectado no tratado puede transmitir la
infeccioacuten durante tres semanas o maacutes despueacutes del
inicio de la sintomatologiacutea
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Cliacutenica compatible con Conqueluche Caso sospechado Investigar B pertussis
Estridor inspiratorio Es un sonido respiratorio anormal chilloacuten y musical
causado por un bloqueo en la garganta o la laringe Generalmente se escucha
al inhalar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
Menores de 6 meses Toda infeccioacuten respiratoria aguda con al menos
uno de los siguientes siacutentomas Apnea cianosis estridor inspiratorio
voacutemitos despueacutes de toser o tos paroxiacutestica
Mayores de 6 meses hasta 11 antildeos Tos de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten
acompantildeado de uno o maacutes de los siguientes siacutentomas tos paroxiacutestica
estridor inspiratorio o voacutemitos despueacutes de la tos sin otra causa
aparente
Mayores de 11 antildeos tos persistente de 14 o maacutes diacuteas de duracioacuten sin
otra sintomatologiacutea acompantildeante
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Diagnoacutestico Microbioloacutegico
Meacutetodos Directos en el aspirado nasofariacutengeo comprendiendo el cultivo y teacutecnicas
de deteccioacuten de ADN y tambieacuten por meacutetodos indirectos por serologiacutea
Meacutetodos Directos aspirado
nasofariacutengeo (NF)
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Requiere medios especiales como Bordet y Gengou suplementado con 10 de
sangre de oveja o agar Regan-Lowe modificado
El aislamiento se logra luego de 5-7 diacuteas de incubacioacuten
La especificidad es del 100 pero su sensibilidad estaacute relacionada al momento de
obtencioacuten de la muestra durante la enfermedad
El mejor momento para la toma de muestra para cultivo es durante la fase catarral y
la sensibilidad disminuye como progresa la fase de paroxismos
El cultivo es negativo generalmente despueacutes de las 2 semanas del inicio de la tos
Cultivo
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Reaccioacuten en cadena de la polimerasa (PCR)
Las secuencias blancos de amplificacioacuten usadas con maacutes frecuencia para
detectar B pertussis son
La secuencia de insercioacuten 481 (IS481)
La regioacuten promotora del gen que codifica para la toxina pertussis (ptx)
Para detectar a B parapertussis como otro posible agente causal de coqueluche
se emplea los cebadores que amplifican la secuencia de insercioacuten IS1001
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Principalmente ELISA (IgG)
Se realiza empleando como antiacutegeno una suspensioacuten celular de B pertussis
sonicada
Se utilizan dos muestras de suero obtenidas con 21 diacuteas de diferencia La primera
muestra debe corresponder a la fase aguda de la enfermedad y la segunda a la
convaleciente
Estudios seroloacutegicos
Pacientes en los cuales la uacuteltima dosis de vacuna haya sido aplicada 3 antildeos
antes (o maacutes) del momento de toma de la primera muestra
Se consideraraacute un caso confirmado por serologiacutea cuando el individuo
presenta cliacutenica compatible con Coqueluche y seroconversioacuten (variacioacuten de
al menos dos a cuatro tiacutetulos)
Los ensayos actuales para IgA e IgM carecen de sensibilidad
y especificidad
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Un resultado negativo por cualquier teacutecnica diagnoacutestica (cultivo PCR o
serologiacutea) no descarta el caso y deberaacute notificarse como No conclusivo
El caso deberaacute analizarse en base a los datos cliacutenicos-epidemioloacutegicos
para su clasificacioacuten final
Los resultados de las distintas metodologiacuteas diagnoacutesticas pueden no
concordar ya que cada una de ellas depende diferencialmente de factores
como edad del paciente fase de la enfermedad tratamiento con
antimicrobianos estado inmunoloacutegico etc
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
CLASIFICACIONES DE CASOCaso confirmado
-Paciente con infeccioacuten respiratoria que presenta tos de cualquier duracioacuten y
con cultivo positivo para B pertussis
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos en el
laboratorio mediante ensayos de PCR especiacuteficos
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y resultados positivos
(seroconversioacuten) en el laboratorio mediante ensayo seroloacutegico especiacutefico
-Paciente con cliacutenica compatible de Coqueluche y nexo epidemioloacutegico con caso
confirmado por laboratorio
Caso probable
-Paciente con cliacutenica compatible con Coqueluche y sin confirmacioacuten por
laboratorio (no estudiado o resultados de laboratorio No conclusivos)
-Paciente con cliacutenica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo
por PCR o por seroconversioacuten
Caso descartado
Cliacutenica incompleta o datos insuficientes laboratorio negativo y sin nexo
epidemioloacutegico con un caso confirmado
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina (SNVS)
recibe las denuncias de las enfermedades de notificacioacuten obligatoria
El SNVS es una red que conecta de manera oportuna a los distintos efectores que
se encuentran distribuidos en las 24 jurisdicciones (23 provincias y la Ciudad
Autoacutenoma de Buenos Aires) quienes comparten e intercambian informacioacuten
El Coqueluche una enfermedad de notificacioacuten
obligatoria (Ley 15465)
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Epidemiologiacutea
Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda altamente
contagiosa
Tasa de contagio
Familiares susceptibles 90
Aacutembitos escolares entre 50 y 80
Es una enfermedad endemo-epideacutemica con
brotes epideacutemicos cada 3-5 antildeos
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
La transmisioacuten es maacutexima en el periacuteodo catarral
y durante las dos primeras semanas desde del
inicio de la tos
La poblacioacuten maacutes susceptible nintildeos menores de 5 antildeos presentando
mayor riesgo de contagio de complicaciones y mortalidad los menores de
6 meses
Casos y tasas de incidencia de coqueluche por grupo de edad Argentina 2011
Tasas100 000 habCasos
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Casos notificados de coqueluche y cobertura de
vacunacioacuten Romanina et al 2014
A partir del antildeo 2012 nuevas estrategias de vacunacioacuten
La notificacioacuten de casos sospechosos mostroacute
una tendencia ascendente que alcanzoacute la
mayor tasa en 2011 16 x 100 000 habitantes
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Boletiacuten Integrado de Vigilancia Ndeg 321
La letalidad de Coqueluche descendioacute un 65 comparando los periacuteodos pre y post introduccioacuten
de la vacuna triple bacteriana acelular en el embarazo
Incorporacioacuten de la vacunacioacuten con dTpa a las
mujeres embarazadas a partir de
La semana 20 de gestacioacuten al Calendario
Nacional de Vacunacioacuten a partir de 2013
(Resolucioacuten Ministerial 217213) Estrategia
para obtener mayor transferencia
transplacentaria de anticuerpos logrando el
aumento de proteccioacuten en los nintildeos menores
de 6 meses
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Plan de Vacunacioacuten
1) A los 2 4 y 6 meses vacuna pentavalente o quiacutentuple (DTP + Hib + HB toxoidedifteacuterico y tetaacutenico purificados concentrado esteacuteril de ceacutelulas inactivadas de Bpertussis PRP de H influenzae b conjugado y antiacutegeno de superficie recombinantedel virus de la hepatitis B)
2) Refuerzo a los 18 meses con la vacuna cuaacutedruple (DTP+Hib)
3) Refuerzo a los 6 antildeos con la vacuna triple bacteriana celular (DTP)
4) A los 11 antildeos dosis uacutenica de vacuna triple bacteriana acelular (dTpa toxoidedifteacuterico y tetaacutenico FHA PT y pertactina
5) La vacuna dTpa se administra tambieacuten durante el embarazo a partir de la semana20 de gestacioacuten a pueacuterperas que no se hayan vacunado o en el posparto inmediato
6) Al personal de salud que presta cuidado a nintildeos menores de un antildeo y aconvivientes de prematuros menores de 1500 gramos
Efecto nodriza
iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
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iquestPor que esquema mixto de vacunacioacutenVacuna Celular Vacuna Acelular
Induce una respuesta Th1Th17 protectiva
en donde interviene tambieacuten los LOS y
otros PAMPS
Induce principalmente respuesta Th2 IgE e IgG
neutralizan a las toxinas y evitan la adherencia de la
bacteria al tracto respiratorio Una pequentildea
respuesta Th17 se logra mediante los adyuvantes
Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
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Vacuna celular (cP) introducida en el mundo 1940
Raacutepida reduccioacuten de incidencia de la enfermedad y del nuacutemero de muertes
En los antildeos 70 se publica el estudio del The National Childhood Encephalopathy (NCES)
que reporta dantildeo neuronal ocasionado por la vacuna Muchos paiacuteses abondonan su uso
Resultado refutado posteriormente
En los 80 surgen las diferentes vacunas acelulares (aP) Varios paiacuteses la utilizan
uacutenicamente en sus planes vacunales
Aunque aP es menos reactogeacutenica que cP actualmente se sabe que es menos efectiva
por el tipo de inmunidad que confiere
Melvin et al Nat Rev Microbiol 2014 12274-288 doi 101038nrmicro3235
Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
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Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
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Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por
las vacunas
Vacuna celular comienza a declinar luego de
5 antildeos con ausencia de proteccioacuten
demostrable luego de 12 antildeos
Vacuna acelular aparentemente declina
luego de 5 antildeos
iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
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Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
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iquestPor queacute aumenta el coqueluche en el mundo
- Aumento de la sensibilidad de los meacutetodos
diagnoacutesticos
- Optimizacioacuten de los sistemas de notificacioacuten y
vigilancia
-Disminucioacuten de la inmunidad natural en el tiempo
- Duracioacuten de la proteccioacuten conferida por las
vacunas
-Diversidad aleacutelicas en los antiacutegenos de la
poblacioacuten bacteriana
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
Clin Vaccine Immunol 2016 Nov 423(11)842-850
Highlights of the 11th International Bordetella Symposium from Basic Biology to Vaccine Development
Carbonetti NH1 Wirsing von Koumlnig CH2 Lan R3 Jacob-Dubuisson F4 Cotter PA5 Deora R6 Merkel TJ7 van
Els CA8 Locht C4 Hozbor D9 Rodriguez ME10
Author information1University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland USA ncarbonettisomumarylandedu2LaborMedizin Krefeld MVZ GmbH Krefeld Germany3School of Biotechnology and Biomolecular Sciences University of New South Wales Sydney New South
Wales Australia4Institut Pasteur de Lille Inserm U1019 CNRS UMR8204 University of Lille Center for Infection and
Immunity of Lille Lille France5University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine Chapel Hill North Carolina USA6Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina USA7Center for Biologics Evaluation and Research FDA Silver Spring Maryland USA8Centre for Infectious Disease Control National Institute for Public Health and the Environment Bilthoven
the Netherlands9IBBM Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata Argentina10CINDEFI (CONICET-UNLP) Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de La Plata La Plata
Argentina
Abstract
Pertussis is a severe respiratory disease caused by infection with the bacterial pathogen Bordetella
pertussis The disease affects individuals of all ages but is particularly severe and sometimes fatal in
unvaccinated young infants Other Bordetella species cause diseases in humans animals and birds
Scientific clinical public health vaccine company and regulatory agency experts on these pathogens and
diseases gathered in Buenos Aires Argentina from 5 to 8 April 2016 for the 11th International Bordetella
Symposium to discuss recent advances in our understanding of the biology of these organisms the
diseases they cause and the development of new vaccines and other strategies to prevent these diseases
Highlights of the meeting included pertussis epidemiology in developing nations genomic analysis of
Bordetella biology and evolution regulation of virulence factor expression new model systems to study
Bordetella biology and disease effects of different vaccines on immune responses maternal immunization
as a strategy to prevent newborn disease and novel vaccine development for pertussis In addition the
group approved the formation of an International Bordetella Society to promote research and information
exchange on bordetellae and to organize future meetings A new Bordetellaorg website will also be
developed to facilitate these goals
Muchas Gracias
catalanofmedubaar
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