DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS …repository.unair.ac.id/29592/1/HALAMAN DEPAN .pdf · Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak Oleh : Areta Idarto, dr

ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

KARYA ILMIAH AKHIR HUBUNGAN POLIMORFISME GEN… ARETA IDARTO

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN GLUTATHIONE S-TRANSFERASE THETA 1 DAN LUARAN KEMOTERAPI FASE INDUKSI

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK

Penelitian Karya Ilmiah Akhir

Untuk Memenuhi Persyaratan Dalam Menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak

Oleh : Areta Idarto, dr.

Pembimbing : Prof. Bambang Permono, dr., SpA(K)

Dr. I.D.G. Ugrasena, dr., SpA(K) Mia Ratwita Andarsini, dr.,SpA(K)

Maria C. Shanty, dr., SpA Mahmudah, Ir.,M.Kes

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

RSUD Dr. SOETOMO SURABAYA 2015











KATA PENGANTAR

Keganasan terbanyak pada anak-anak adalah leukemia limfoblastik

akut (LLA) dengan angka pencapaian remisi yang masih belum

memuaskan. Evaluasi hasil kemoterapi dilakukan melalui pemeriksaan

morfologi limfoblas yang didapat dari aspirasi sumsum tulang. Pencapaian

remisi setelah fase induksi kemoterapi pada anak dengan LLA merupakan

suatu pertanda prognosis yang baik. Berbagai macam faktor dapat

mempengaruhi luaran kemoterapi dipengaruhi oleh berbagai faktor, salah

satunya adalah polimorfisme gen Glutathione s-tranferase theta 1

(GSTT1).

Gen GSTT1 merupakan gen pengkode enzim yang terlibat dalam

proses metabolisme obat kemoterapi. Enzim GSTT1 memiliki fungsi

detoksifikasi dan eliminasi zat xenobiotik termasuk obat anti kanker. Jika

terjadi delesi pada gen pengkode enzim tersebut, maka aktivitas enzim

yang menurun dapat menghambat apoptosis dan meningkatkan proliferasi

sel neoplastik. Studi sebelumnya telah melaporkan adanya hubungan

antara polimorfisme gen GSTT1 dengan risiko kerentanan untuk menjadi

sakit maupun dengan luaran kemoterapi LLA anak, beberapa studi lain

masih kontroversial.

Dengan mengetahui status polimorfisme gen GSTT1 di awal fase

induksi kemoterapi menjadi suatu pertimbangan dalam pemilihan agen

kemoterapi serta penentuan stratifikasi risiko LLA. Tata laksana ideal yang



disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing individu berdasarkan peta

genetik diharapkan dapat memperbaiki luaran kemoterapi.

Penelitian ini dilakukan sebagai salah satu persyaratan dalam

menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis – I Ilmu Kesehatan

Anak di Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga / RSUD Dr. Soetomo

Surabaya. Untuk segala keterbatasan dalam penyusunan dan

pelaksanaan karya ilmiah ini, penulis menerima dengan terbuka setiap

asupan, kritik dan saran. Akhir kata semoga penelitian ini dapat

bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan dan anak Indonesia.

Surabaya, 29 September 2015

Penulis



UCAPAN TERIMAKASIH

Segala puji syukur ke hadirat Allah pencipta langit dan bumi untuk

berkat dan penyertaanNya yang setia sehingga penelitian karya ilmiah

akhir sebagai salah satu persyaratan dalam pendidikan dokter spesialis

anak ini dapat saya penuhi. Hanya Tuhan Yesus yang mampukan saya

dalam segala perkara.

Dalam kesempatan ini ucapan terima kasih yang tulus saya

sampaikan kepada guru-guru saya tercinta: Prof. Bambang Permono,

dr., Sp.A(K), Dr. I Dewa Gede Ugrasena, dr., Sp.A(K), Mia Ratwita

Andarsini, dr., Sp.A(K), Maria C. Shanty, dr.,Sp.A, Andi Cahyadi, dr.,

Sp.A, Ir. Mahmudah, M.Kes yang telah bersedia membimbing dan

memberikan arahan sejak awal hingga akhir penelitian ini.

Rasa hormat dan terima kasih saya ucapkan kepada: Prof. Dr.

Agung Pranoto, dr., MSc, Sp.PD-KEMD selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Airlangga, H. Dodo Anando, dr., MPH selaku

Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya, Prof. Dr. Triyono, dr. Sp.Rad(K)

selaku Ketua Tim Koordinasi Pelaksanaan Pendidikan Dokter Spesialis

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya

yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas selama masa pendidikan

keahlian saya.

Kepada Sjamsul Arief, dr., Sp.A(K), MARS selaku Ketua

Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas

Airlangga / RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah menjadi guru, ayah,



pembimbing yang sabar dan bijaksana selama saya menempuh

pendidikan, saya haturkan terima kasih. Terima kasih kepada Kepala

Program Studi Dr. I Dewa Gede Ugrasena, dr., Sp.A(K) yang selalu

mengobarkan semangat juang para muridnya untuk tidak mudah

menyerah dan selalu mengingatkan apa yang menjadi “tugas, kewajiban

dan tanggung jawab” kami. Kepada Siti Nurul Hidayati, dr., M.Kes,

Sp.A(K) selaku Sekretaris Program Studi dan Mahrus A. Rahman, dr.,

Sp.A(K) selaku koordinator Litbang Departemen/SMF Ilmu Kesehatan

Anak Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr.Soetomo

Surabaya atas bimbingan arahan dan petunjuk yang diberikan selama

masa pendidikan.

Kepada seluruh tim penguji atas segala asupan dalam penyusunan

karya ilmiah ini, saya haturkan terima kasih, Prof. Dr. Sjaifullah Noer, dr.,

Sp.A(K), Retno Asih Setyoningrum, dr., Sp.A(K), I Ketut Alit

Utamayasa, dr., Sp.A(K), dan Dwiyanti Puspitasari, dr., Sp.A(K),

DTM&H,MCTM(TP).

Ucapan terima kasih kepada seluruh staf pengajar

Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak RSUD Dr. Soetomo Surabaya

yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, dan kepada seluruh rekan

paramedis di Instalasi Rawat Inap, Instalasi Rawat Jalan dan Instalasi

Rawat Darurat RSUD Dr.Soetomo Surabaya, atas segala bantuan dan

kerja sama yang telah terjalin selama ini. Kepada seluruh pasien yang

pernah saya layani di RSUD Dr. Soetomo, Surabaya; RSUD Soe, Timor

Tengah Selatan, Nusa Tenggara Timur; RSUD Balung, Jember; RS



Pupuk Kaltim Bontang, Kalimantan Timur, ucapan terima kasih tidak akan

pernah cukup karena telah membantu saya untuk belajar dan berproses

menjadi dokter yang lebih baik, janji saya untuk selalu mengutamakan

kepentingan pasien akan selalu berusaha saya pegang sampai akhir.

Kepada Komisaris Besar Polisi (Purn) Idarto Tjitrobyono, SH,

MH, pahlawan hati, cinta pertama dan ayah terbaik saya. Terima kasih

Pah, karena selalu percaya bahwa saya mampu menyelesaikan setiap

perkara dengan kebaikan hati, ketekunan, usaha dan doa. Kepada

Anntika Sadeli Putri, drg., the centre of my universe who made me from

scratch, my loving angel, mama adalah cinta Tuhan Yesus kepada saya,

yang selalu menyebut nama saya dalam doa-doanya, yang selalu ada

untuk saya, yang selalu memiliki jawaban yang menenangkan hati dan

jiwa saya atas segala pertanyaan hidup, yang selalu menanamkan

kebaikan, ketulusan, kesabaran dan kerendahan hati, who always

believes in me and proud of me, terima kasih Mah untuk selalu memberi

semangat yang tidak ada putusnya, untuk memberikan tawa di setiap

kesedihan dan kekecewaan, dan untuk cinta tanpa syarat. Pencapaian

saya dalam masa pendidikan ini, saya persembahkan untuk papa dan

mama. Kepada adik saya satu-satunya, Deo Idarto, dr., a cardiologist to

be, thank you for the support, the prayers, and the annoying motivational

methods you showed me by always over smart me in every step of the

way.

Kepada Arga Patrianagara, dr., terima kasih untuk segala bentuk

dukungan, semangat, ketulusan, cinta dan kesetiaan dalam mendampingi



saya selama masa pendidikan ini. Thank you for being a constant

reminder of a lifetime passion, a soul that never loses faith in God. Tuhan

sungguh teramat baik. Untuk sahabat saya, Ni Made Ayu Wulan Sari,

dr., terima kasih telah menjadi sumber inspirasi dan pemberi semangat.

Kepada Putri Ayuningtyas, ST, M.Kom, beloved alter ego, thank you for

the positive vibes. The sky is indeed our limit. Kepada Sevline E.

Ompusunggu, dr., Sp.BS we are so going around the world!, terimakasih

telah menjadi sumber motivasi yang membanggakan. Kepada Risky

Vitria Prasetyo, dr., Sp.A(K), we crossed each other‟s path for a reason,

thank you for being a guru, mentor, sister, a friend, and a helping hand.

You have inspired me the moment we talked about passion and life, thank

you for showing me what being strong really means, “to do the right things,

and to do things right”.

Kepada rekan-rekan seperjuangan saya: Ahmad Mahfur, dr.,

Djuhdi Husnuddin, dr., Wahyu Wibowo, dr., M.Kahfi, dr., Adrianus H.

Seputra, dr., Thoufik Hidayat, dr., Yeni Kusumawati, dr., Nurul Yudhi

P, dr., dan Laily Mufidah, dr., walaupun kita tidak selalu „akur‟, kalian

selalu dapat diandalkan, mari kita selesaikan ini semua teman! Kepada

seluruh teman sejawat PPDS I Departemen/SMF Ilmu Kesehatan

Anak FK UNAIR/RSUD Dr.Soetomo Surabaya yang tidak bisa saya

sebutkan satu per satu, terima kasih atas bantuan dan dukungannya.

Terima kasih kepada semua pihak yang telah memberi dukungan

hingga karya ilmiah akhir ini dapat saya selesaikan. Semoga apa yang kita



perbuat boleh jadi berkat bagi sesama dan semoga Tuhan selalu

menyertai dan memberkati kita semua. Amin.

Penulis



RINGKASAN

Telah dilakukan penelitian observasional analitik untuk

membuktikan hubungan antara polimorfisme gen Glutathione s-

transferase (GSTT1) terhadap luaran kemoterapi fase induksi pada

leukemia limfoblastik akut (LLA) anak. Pada penelitian ini terdapat 85

pasien dengan LLA baru terdiagnosis di instalasi rawat inap RSUD Dr.

Soetomo Surabaya selama periode penelitian Juni hingga Desember

2014. Dari 85 pasien sebanyak 9 pasien menarik diri sehingga terdapat 73

pasien LLA yang termasuk dalam subyek yang dianalisis.

Polimorfisme gen GSTT1 ditegakkan jika dalam analisis PCR

didapatkan delesi gen GSTT1 pada basa primer melalui metode RFLP.

Sebanyak 25 (34,2%) dari 73 pasien pada penelitian ini menunjukkan

polimorfisme gen GSTT1. Sebanyak 68% pasien pada kelompok gen

GSTT1 null merupakan pasien LLA risiko tinggi, sedangkan pada

kelompok gen GSTT1 non null didominasi oleh 60,4% pasien LLA risiko

biasa. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 terhadap

stratifikasi LLA anak. Untuk kelompok anak dengan LLA risiko biasa, tidak

ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi

fase induksi remisi dan gagal remisi. Tidak ada hubungan antara

polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi fase induksi hidup

dan meninggal, remisi dan gagal remisi pada anak dengan LLA risiko

tinggi. Dalam penelitian ini dapat disimpulkan bahwa polimorfisme gen



GSTT1 berhubungan dengan luaran kemoterapi fase induksi (hidup dan

meninggal) pada anak dengan LLA risiko biasa.



Hubungan Polimorfisme Gen Glutathione S- Transferase Theta 1 dan

Luaran Kemoterapi Fase Induksi Leukemia Limfoblastik Akut Anak

Areta Idarto, Maria Christina Shanty Larasati, Mia Ratwita Andarsini,

I Dewa Gede Ugrasena, Bambang Permono

Divisi Hematologi-Onkologi

Departemen Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya

Abstrak

Latar belakang: pencapaian remisi setelah fase induksi kemoterapi pada anak

dengan leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan suatu pertanda prognosis

yang baik. Luaran kemoterapi dapat dipengaruhi oleh metabolisme obat

kemoterapi dalam tubuh. Polimorfisme gen pengkode enzim metabolisme

kemoterapi telah dilaporkan berhubungan dengan kerentanan menderita LLA dan

respons terhadap agen kemoterapi. Perbedaan etnis dalam populasi menentukan

polimorfisme gen GSTT1.

Tujuan: untuk mengevaluasi hubungan polimorfisme gen GSTT1 dan luaran

kemoterapi fase induksi pada leukemia limfoblastik anak.

Metode: suatu penelitian observasional analitik yang melibatkan semua pasien

LLA anak yang menjalani protokol kemoterapi fase induksi LLA anak Indonesia

2013 yang dirawat di RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan memenuhi kriteria

inklusi. Penelitian dilakukan selama 6 bulan (Juni-Desember 2014). Diagnosis

LLA ditegakkan berdasarkan gambaran aspirasi sumsum tulang. Polimorfisme

gen GSTT1 ditegakkan jika dalam analisis PCR-RFLP didapatkan delesi gen

GSTT1 pada basa primer. Data dianalisis dengan uji chi-square dan mantel

haenszel.

Hasil: Dari 85 pasien LLA baru, sebanyak 73 pasien dapat dilakukan analisis.

Sebanyak 43 (58,9%) pasien berjenis kelamin laki-laki, dengan rerata usia 5,8

tahun. Terdapat 34,3% pasien meninggal dunia, 53,4% pasien mengalami remisi

dan 12,3% pasien gagal remisi. Gen GSTT1 null didapatkan sebanyak 34,2% pada

penelitian ini. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan

luaran kemoterapi pada LLA risiko tinggi. Ada hubungan antara polimorfisme

gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi hidup dan meninggal pada anak dengan

LLA risiko biasa (P=0,049).

Kesimpulan: Terdapat hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran

kemoterapi hidup dan meninggal pada anak dengan LLA risiko biasa.

Keywords: ALL, childhood, polimorfisme GSTT1, patient outcome



Association between Glutathione S- Transferase Theta 1 Gene Polymorphism

and Outcome of Induction Chemotherapy

in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia

Areta Idarto, Maria Christina Shanty Larasati, Mia Ratwita Andarsini,

I Dewa Gede Ugrasena, Bambang Permono

Division of Pediatric Hematology-Oncology

Department of Child Health

Medical School University of Airlangga / Soetomo Hospital Surabaya

Abstract

Background: remission achieved following induction chemotherapy in children

with acute lymphoblastic leukemia (ALL) is considered a good prognostic factor.

Polymorphism of genes encoding metabolic enzymes chemotherapy has been

reported to be associated with susceptibility to ALL and response to

chemotherapeutic agents, thus the overall outcomes. Ethnic differences in the

population determine GSTT1 gene polymorphism.

Objective: To evaluate the association between GSTT1 gene polymorphism and

outcomes of induction chemotherapy in childhood ALL.

Methods: an observational study involving newly-diagnosed ALL inpatients

undergoing induction chemotherapy in Soetomo hospital. The study was

conducted for 6 months (June-December 2014). Diagnosis of ALL was confirmed

by bone marrow aspiration. Polymorphism of GSTT1 gene was detected using

PCR-RFLP. All data were analyzed by Chi-square and Mantel-Haenszel test.

Results: There were 73 out of 85 ALL patients met the inclusion criteria and

included in this study. A total of 43 (58.9%) patients were male, with a mean age

of 5.8 years old. Death was encountered in 34.3% patients, 53.4% patients

reached remission and 12.3% of patients failed to achieve remission. Genotype of

GSTT1 null was found in 34.2% patients. Polymorphism of GSTT1 gene was not

associated with the outcome of induction chemotherapy in high-risk ALL patients.

Association between GSTT1 gene polymorphism and the outcome of induction

chemotherapy was statistically significant in low-risk ALL patients (P = 0.049).

Conclusion: Polymorphism of GSTT1 gene was associated with the outcomes of

induction chemotherapy in low-risk childhood ALL.

Keywords: ALL, childhood, polimorfisme GSTT1, patient outcome



DAFTAR ISI

Halaman

DAFTAR ISI …………………………………………………. x

DAFTAR TABEL …………………………………………. xiii

DAFTAR GAMBAR …………………………………………. xv

DAFTAR SINGKATAN …………………………………………. xvi

DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………. xvii

BAB 1. PENDAHULUAN …………………………………………. 1

1.1 Latar Belakang …………………………………. 1

1.2 Rumusan Masalah ………………………………..... 3

1.3 Tujuan Penelitan …………………………………. 3

1.3.1 Tujuan Umum …………………………. 3

1.3.2 Tujuan Khusus …………………………. 4

1.4 Manfaat Penelitian …………………………………. 4

1.4.1 Manfaat Teoritis …………………………. 4

1.4.2 Manfaat Praktis …………………………. 4

BAB 2. TINJAUAN KEPUSTAKAAN …………………………. 5

2.1 Leukemia Limfoblastik Akut …………………. 5

2.1.1 Definisi leukemia llimfoblastik akut …………. 5

2.1.2 Epidemiologi leukemia limfoblastik akut …. 5

2.1.3 Etiologi leukemia limfoblastik akut …………. 6

2.1.4 Klasifikasi leukemia limfoblastik akut …. 6

2.1.5 Gambaran klinis leukemia limfoblastik akut… 8

2.1.6 Pemeriksaan penunjang …………………. 9

2.1.7 Diagnosis leukemia limfoblastik akut …. 11

2.1.8 Terapi leukemia limfoblastik akut …………. 12

2.1.9 Luaran dan faktor prognosis leukemia

limfoblastik akut …………………………. 15

2.2 Mekanisme Resistensi terhadap Kemoterapi……… 18

2.3 Metabolisme Obat Kemoterapi……………………… 23

2.3.1 Glutathione …………………………………. 26

2.3.2 Glutathione S-Transferase …………………. 30

2.3.3 Klasifikasi gen Glutathione S-Transferase …. 32

2.3.3.1 Gen glutathione s-transferase

alpha………………………………….. 33

2.3.3.2 Gen glutathione s-transferase mu… 33

2.3.3.3 Gen glutathione s-transferase pi …. 34

2.3.3.4 Gen glutathione s-transferase theta 34



2.4 Polimorfisme Genetik ………………………… 37

2.4.1 Polimorfisme gen Glutathione S-Transferase 40

2.4.1.1 Polimorfisme gen

glutathione s-transferase alpha……. 40


glutathione s-transferase mu………… 40


glutathione s-transferase pi …………. 41

2.4.2 Polimorfisme gen glutathione s-transferase

theta ………………………………………….. 42


theta-1 pada leukemia limfoblastik akut anak… 46


theta-1 dan respons kemoterapi leukemia

limfoblastik akut anak …………………… 51

BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL ....................................... 62

3.1 Kerangka Konseptual …………………………… 62

3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual …………………… 63

3.3 Hipotesis Penelitian …………………………………… 64

BAB 4. METODE PENELITIAN …………………………………… 65

4.1 Desain Penelitian …………………………………… 65

4.2 Tempat Penelitian …………………………………… 65

4.3 Waktu Penelititan …………………………………… 65

4.4 Populasi dan Subjek Penelitian …………………… 65

4.4.1 Populasi penelitian …………………………… 65

4.4.2 Subjek penelitian …………………………… 66

4.5 Estimasi Besar Sampel …………………………… 66

4.5.1 Kriteria inklusi …………………………………… 67

4.5.2 Kriteria eksklusi …………………………… 67

4.5.3 Kriteria putus uji …………………………… 67

4.6 Identifikasi Variabel …………………………… 67

4.6.1 Variabel bebas …………………………… 67

4.6.2 Variabel terikat …………………………… 67

4.6.3 Variabel kendali …………………………… 68

4.7 Definisi Operasional Variabel …………………… 68

4.8 Teknik Pengumpulan Data …………………… 71

4.9 Penyajian Data dan Analisis Statistik …………… 72

4.10 Alur Penelitian …………………………………… 73

4.11 Penjelasan Alur Penelitian …………………………… 74



4.12 Etik Penelitian ……………………………………. 74

BAB 5. HASIL PENELITIAN ……………………………………. 75

5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ……………………. 76

5.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi ……………………. 78

5.3 Polimorfisme Gen GSTT1 pada LLA Anak ……………. 81

5.3.1 Hubungan polimorfisme gen GSTT1 dengan

stratifikasi risiko LLA anak ……………………. 82

5.3.2 Hubungan polimorfisme gen GSTT1 dengan

Luaran remisi, gagal remisi dan meninggal

setelah fase induksi kemoterapi ……………. 83

BAB 6. PEMBAHASAN ……………………………………………. 88

6.1 Karakteristik Subyek Penelitian ……………………. 88

6.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi ……………………. 90

6.3 Polimorfisme Gen GSTT1 pada LLA Anak ……………. 91

6.4 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Stratifikasi

Risiko LLA Anak ……………………………………. 92

6.5 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran

Kemoterapi Fase Induksi ……………………………. 95

BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………. 105

7.1 Kesimpulan ……………………………………………. 105

7.2 Saran ……………………………………………. 105

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………….. 106

LAMPIRAN …………………………………………………………… 119



DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Klasifikasi Leukemia LImfoblastik Akut ……………. 7

Tabel 2.2 Gejala dan Tanda Klinis Leukemia Limfoblastik Akut 8

Tabel 2.3 Gambaran Klinis Pasien dengan Leukemia

Limfoblastik Akut ……………………………………. 9

Tabel 2.4 Gambaran Laboratorium Leukemia Limfoblastik Akut 10

Tabel 2.5 Luaran Pengobatan Fase Induksi Berdasarkan

Gambaran Aspirasi Sumsum Tulang…………………. 15

Tabel 2.6 Faktor Prognosis Leukemia Limfoblastik Akut ……. 17

Tabel 2.7 Enzim Glutathione S-Transferase Sitosolik ……. 34

Table 2.8 Lokasi Kromosomal, Spesifisitas, Substrat dan

Polimorfisme Genetik Glutathione S-Transferase

Sitosol …………………………………………….. 41

Tabel 2.9 Polimorfisme Enzim Glutathione S-Transferase

pada Manusia Frekuensi Alel, Efek Fungsional

dan Relevansi Klinis …………………………….. 45

Tabel 2.10 Studi Polimorfisme Gen Glutathione S-Transferase

Theta-1 dan Risiko Leukemia Akut …………….. 49

Tabel 2.11 Karakteristik Studi Meta-analisis Status

Glutathione S-Transferase Theta 1 …………….. 50

Tabel 2.12 Meta-analisis Studi Case-control Status

Glutathione S-Transferase Theta 1 dan Risiko

Leukemia Akut …………………………………….. 51

Tabel 2.13 Hubungan antara Gen Glutathione S-Transferase

Mu 1 dan Glutathione S-Transferase Theta 1

dengan Kekambuhan pada Pasien Leukemia

Limfoblastik Akut Anak …………………………….. 52

Tabel 2.14 Delesi Gen Glutathione S-Transferase pada Leukemia

Limfoblastik Akut Kambuh Awal …………………….. 53

Tabel 2.15 Delesi Gen Gen Glutathione S-Transferase Mu 1

dan Glutathione S-Transferase Theta 1 pada

LLA Anak …………………………………………….. 54

Table 2.16 Studi case-control Hubungan Polimorfisme

Glutathione S-Transferase dengan Susceptibility dan

Risk of Relapse pada Leukemia Limfoblastik Akut

Anak …………………………………………………….. 57

Tabel 2.17 Delesi Gen Glutathione S-Transferase Theta 1 dan

Respons terhadap Kemoterapi …………………….. 61

Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian …………………….. 77



Tabel 5.2 Hubungan Jenis Kelamin, Usia dan Jumlah Leukosit

dengan Luaran Kemoterapi Fase Induksi pada

LLA Anak.................................................................... 79

Tabel 5.3 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap

Stratifikasi Risiko LLA Anak ……………………. 82

Tabel 5.4 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran

Remisi Gagal Remisi dan Meninggal pada Kelompok

Risiko Biasa …………………………………………….. 84


Remisi Gagal Remisi dan Meninggal pada Kelompok

Risiko Tinggi …………………………………………….. 84


Kemoterapi Hidup dan Meninggal pada LLA Anak….. 85

Tabel 5.7 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap Luaran

Kemoterapi Hidup dan Meninggal pada LLA Risiko

Biasa dan Tinggi …………………………………….. 86

Tabel 5.8 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap Luaran

Kemoterapi Remisi dan Gagal Remisi pada LLA Risiko

Biasa dan Tinggi …………………………………….. 86



DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Hapusan Darah Tepi Pasien Leukemia Limfoblastik

Akut ……………………………………………………. 7

Gambar 2.2 Protokol Kemoterapi Fase Induksi Risiko Biasa ……. 14

Gambar 2.3 Protokol Kemoterapi Fase Induksi Risiko Tinggi……. 14

Gambar 2.4 Mekanisme Resistensi Obat Kemoterapi Sitotoksik… 21

Gambar 2.5 Fase Metabolisme Obat dalam Tubuh Manusia …….. 24

Gambar 2.6 Metabolisme Obat Kemoterapi …………………….. 26

Gambar 2.7 Struktur Glutathione …………………………….. 28

Gambar 2.8 Skema Jalur Produksi dan Penggunaan Glutathione 29

Gambar 2.9 Konjugasi Glutathione dan Komponen Xenobiotik….. 30

Gambar 2.10 Struktur Kristal Glutathione S-Transferase

Theta Manusia …………………………………….. 35

Gambar 2.11 Regio Gen Glutathione S-Transferase Theta Manusia 36

Gambar 2.12 Determinan Poligenik Respons Obat …………….. 38

Gambar 2.13 Polimorfisme Delesi Gen Glutathione S-Transferase

Theta 1 dan Glutathione S-Transferase Theta 2B…… 43

Gambar 2.14 Laporan Publikasi Polimorfisme Gen berdasarkan Jalur

Kandidat …………………………………………….. 47

Gambar 2.15 Mekanisme Glutathione S-Transferase sebagai Faktor

Risiko Kanker dan Mekanisme Obat Kemoterapi……. 48

Gambar 2.16 Survival Pasien Leukemia Limfoblastik Akut Anak…... 55

Gambar 2.17 Hipotesis Glutathione S-Transferase pada Resistensi

Dexamethasone …………………………………….. 58

Gambar 3.1 Kerangka Konseptual …………………………….. 62

Gambar 4.1 Alur Penelitian …………………………………….. 73

Gambar 5.1 Jumlah Subyek yang Dianalisis untuk Polimorfisme

Gen GSTT1 terhadap Luaran Kemoterapi LLA Anak 76

Gambar 5.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi …………………….. 78

Gambar 5.3 Luaran kemoterapi berdasarkan Stratifikasi LLA Anak 80

Gambar 5.4 Luaran Kemoterapi Hidup dan Meninggal

berdasarkan Stratifikasi Risiko LLA ……………. 80

Gambar 5.5 Penyebab Kematian Subyek pada Fase Induksi

Kemoterapi ……………………………………………. 81

Gambar 5.6 Hasil PCR Gen GSTT1 ……………………………. 82

Gambar 5.7 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran

Kemoterapi Remisi, Gagal Remisi dan Meninggal…. 83



DAFTAR SINGKATAN

ABC ATP Binding Cassette

ASK Apoptosis Kinase

BCNU 1,3-bis(2-chloroetyl)-1-nitrourea

CSF Cerebrospinal Fluid

DEX dexamethasone

DDT D-dopachrome tautomerase

DNA Deoxyribonuclease Acid

EFS Event Free Survial

FAB French – American - British

GSH Glutathione

GSTA Glutathione S-transferase alpha

GSTM Glutathione S-transferase mu

GSTP Glutathione S-transferase pi

GSTT Glutathione S-transferase theta

IDAI Ikatan Dokter Anak Indonesia

IM intramuscular

LLA Leukemia limfoblastik akut

LMA Leukemia myeloblastik akut

MDR Multi Drug Resistance

MTHFR Metilentetrahydropholate Reduktase

MTX Methotrexate

NF-B Nuclear factor kappa B

NQO1 NAD(P)H: Quinone Oxidoreductase 1

PCR Polymerase Chain Reaction

RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism

PEG Polietilen Glikol

RSUD Rumah Sakit Umum Daerah

SC Subcutaneous

SNP Single Nucleotide Polymorphism

SSP Susunan Saraf Pusat

TYMS Timidilat sintetase

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

WT Wild type



DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Prosedur Aspirasi Sumsum Tulang Dan Isolasi

DNA……………………………………………… 119

Lampiran 2. Protokol Qiaamp Dna Blood Midi Kit

(Spin Protocol) ……………………………. 123

Lampiran 3. Jadwal Kegiatan Penelitian ……………. 128

Lampiran 4. Informasi Subjek Penelitian Untuk Persetujuan 129

Lampiran 5. Surat Pernyataan Persetujuan Mengikuti

Penelitian (Informed Consent) ……………. 133

Lampiran 6. Formulir Registrasi Penelitian…………………. 134

Lampiran 7. Keterangan Kelaikan Etik RSUD Dr.Soetomo

Surabaya ……………………………………. 136

Lampiran 8. Rincian Biaya Penelitian …………………. 137

Lampiran 9. Data PCR Polimorfisme Gen GSTT1 LLA Anak

RSUD Dr. Soetomo Surabaya …………. 138

Lampiran 10. Tabel Analisis Statistik ……………………. 140

Documents

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS …repository.unair.ac.id/29592/1/HALAMAN DEPAN .pdf · Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak Oleh : Areta Idarto, dr