Der Einsatz einer Hormonersatztherapie bei peri- und ... · die Adenomyosis uteri interna, therapieresistente dys - funktionelle Blutungen sowie der Patientinnenwunsch nach Erhalt

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Prof. Dr. med. Thomas Römer Evangelisches Klinikum Köln

VNR: 2760909010571870011 | Gültigkeit: 12.08.2020 – 31.12.2020

DER EINSATZ EINER HORMONERSATZTHERAPIE BEI PERI UND POSTMENOPAUSALEN FRAUEN

MIT VORERKRANKUNGEN

1. EINLEITUNGDer Begriff „Menopause“ bezeichnet die letzte spontane (von den Frauen als normal bezeichnete) Menstruation im Leben einer Frau ohne Entfernung der Gebärmutter (und ohne Einnahme von Hormonen). Die Lebensphase davor und kurz danach wird Perimenopause genannt und ist durch unregelmäßige Zyklen geprägt. Ein Jahr nach der letzten Blutung beginnt die Postmenopause [Kuhl 2003]. Jedes Jahr erreichen etwa 450.000 Frauen in Deutschland die Menopause [Regidor 2014]. Das Durchschnittsalter von Frauen bei der Menopause liegt bei 51 Jahren [Al-Azzawi, Palacios 2009]. Aufgrund der gestiegenen Lebenserwartung [Destatis 2019] verbrin-gen inzwischen viele Frauen mehr als ein Drittel ihrer Lebenszeit in der Postmenopause.

Ursache der Menopause ist die völlige Erschöpfung der Ovarialfollikel und der damit verbundene Östro-genmangel. Insbesondere aufgrund dieses Östro-genmangels kann die Peri-/Postmenopause mit einer Vielzahl an Symptomen einhergehen, welche die Le-bensqualität der Frauen stark einschränken können. Vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche zählen dabei zu den häufigsten Symptomen. Unbehandelt leiden viele Frauen über einen langen Zeitraum an diesen Beschwerden. Daten der SWAN-Studie zeigen, dass die mediane Zeitspanne der Beschwerden 7,4 Jahre umfasst. Frauen, bei denen Hitzewallungen bereits vor der Menopause auftraten, litten am längsten unter den vasomotorischen Sympto-

men (> 11,8 Jahre) [Avis et al. 2015]. Weitere potenzielle klimakterische Symptome umfassen Schlafstörungen, psychische Beschwerden (z. B. depressive Verstim-mungen, Stimmungsschwankungen und Ängste), urogenitale Symptome (z. B. vaginale Trockenheit) sowie sexuelle Probleme (z. B. verminderte Libido). Die hormonelle Umstellung kann auch Langzeitfolgen wie kardiovaskuläre Erkrankungen oder Osteoporose verursachen [DGGG 2018, El Khoudary et al. 2019].

Mithilfe einer Hormonersatztherapie (HRT) lassen sich Beschwerden, welche sich aus der Veränderung der endogenen Hormonsituation, insbesondere dem zu-nehmenden Östrogenmangel, ergeben, effektiv lindern und Langzeitfolgen kann entgegengewirkt werden. Zugelassene Indikationen sind vasomotorische und urogenitale Beschwerden [DGGG 2018]. Bei postme-nopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen, kann eine HRT auch zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden [DVO 2017]. Grundlage der HRT in der Menopause ist die Behandlung mit Östrogenen. Ein Gestagenzusatz dient primär der Vermeidung von Endometriumhyperplasien bei nichthysterektomierten Frauen. Hysterektomierten Frauen ohne Kontraindikationen kann meist eine Ös-trogenmonotherapie angeboten werden [NICE 2015]. Als Alternative zur klassischen Hormontherapie steht

DER EINSATZ EINER HORMONERSATZTHERAPIE BEI PERI- UND POSTMENOPAUSALEN FRAUEN MIT VORERKRANKUNGEN

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außerdem Tibolon zur Verfügung. Das synthetische Steroid besitzt neben einer östrogenen und gestagenen zusätzlich eine leicht androgene Wirkung [DGGG 2018]. Die Therapie peri- und postmenopausaler Beschwer-den sollte als individualisierte Therapie durchgeführt werden. Hierbei sollten sowohl individuelle Risiken wie

aktuelle Erkrankungen als auch Erkrankungen in der Anamnese berücksichtigt werden.

Die aktuelle CME gibt einen Überblick, welche HRT bei ausgewählten gynäkologischen und internistischen Erkrankungen zum Einsatz kommen kann.

2. HRT BEI GYNÄKOLOGISCHEN ERKRANKUNGEN

2.1. HRT NACH ENDOMETRIOSE

Die Endometriose ist eine inflammatorische Erkrankung, bei der sich endometriumartige Zellverbände außerhalb des Uterus befinden. Leitsymptom ist der Unterbauch-schmerz, häufig besteht Infertilität [DGGG 2013, John-son et al. 2017]. Da es sich um eine östrogenabhängige Erkrankung handelt, sind in den meisten Fällen Frauen in der reproduktiven Phase betroffen. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Endometriose auch peri- und postmenopausal auftreten kann [Matalliotakis et al. 2019]. Bei klimakterischen Beschwerden ist eine Endo-metriose in der Vorgeschichte keine Kontraindikation für eine HRT. Bisher wurden allerdings nur wenige Studien zu einer HRT bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Endometriose durchgeführt und die derzeitige Studien-lage bezieht sich lediglich auf Frauen mit bilateraler Salpingo-Ovariektomie (BSO) und ggf. Hysterektomie [Zanello et al. 2019]. Eine randomisierte kontrollierte Studie, die 172 Frauen mit Endometriose und BSO in der Vorgeschichte einschloss, untersuchte die Anwendung einer kombinierten HRT im Vergleich zu keiner Therapie. Das Risiko eines Endometrioserezidivs unter der HRT lag bei 0,9 % pro Jahr, wobei die Zahl von der Art der Operation abhängig war. Fand eine komplette Hyster-ektomie statt, so lag das Risiko bei 0,5 % pro Jahr, bei Patientinnen ohne komplette Hysterektomie lag das Risiko eines Rezidivs hingegen bei 5,9 % [Matorras et al. 2002]. In einer weiteren randomisierten kontrollierten Studie wurde die Anwendung einer Östrogenmonothe-rapie gegenüber Tibolon untersucht. In der Östrogen-gruppe kam es bei vier der zehn Patientinnen zu einem Wiederaufflammen der Endometriose, während dies in der Tibolongruppe bei lediglich einer der elf Patientin-nen der Fall war [Fedele et al. 1999]. Allerdings ist die

Anzahl an Teilnehmerinnen in dieser Studie äußerst gering, sodass nur bedingt Aussagen getroffen werden können. Aufgrund der recht geringen Evidenzlage sollte die Entscheidung, ob eine Frau mit vasomotorischen Be-schwerden und einer Endometriose in der Vorgeschichte eine HRT erhalten sollte oder nicht, immer individuell und in Absprache mit der Patientin getroffen und das Risiko gegenüber dem Nutzen abgewogen werden. Die Europäische Menopause Gesellschaft (EMAS) empfiehlt, Frauen mit Endometriose in der Anamnese mit einer kontinuierlichen kombinierten Gabe von Östrogen und Gestagen oder mit Tibolon zu substituieren. Eine Ös-trogenmonotherapie wird hingegen nicht empfohlen, da diese die Endometriose postmenopausal wieder aktivieren könnte [Moen et al. 2010]. Wie sieht jedoch das Vorgehen nach einer Endometriose-Erkrankung bei hysterektomierten Patientinnen aus? Auch hier ist eine individuelle Entscheidung zu treffen und es muss abgewogen werden zwischen der Gefahr des Endometrioserezidivs (Östrogenmonotherapie) und des höheren Mammakarzinomrisikos (Östrogen-Ges-tagen-Kombination). Bei dieser Entscheidung sollten verschiedene Faktoren wie Ausdehnung, Aktivität, Zeit-punkt und Lokalisation der Endometriose in Betracht gezogen werden. Bei mehr als zwei dieser ungünstigen Kriterien sollte keine Östrogenmonotherapie eingesetzt werden (Tabelle 1).

Nach Verschreibung der HRT sollten regelmäßige Kon-trollen durchgeführt werden, um das Wiederauftreten von Endometriose-bedingten Symptomen rechtzeitig zu erkennen (insbesondere bei Frauen mit Resterkrankung). Treten Symptome auf, so sollte die HRT beendet, die Schmerzen untersucht und die Ursache der Schmerzen diagnostiziert werden [Moen et al. 2010].


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Östrogenmonotherapie Östrogen-Gestagen-Therapie oder Tibolon

Endometriose-Stadium 1 – 2 3 – 4

Anzahl der Endometriose-Operationen ≤ 2 ≥ 3

Tief infiltrierende Endometriose (Blase, Darm) Nein Ja

Alter bei letzter Endometriose-Operation < 40 Jahre > 40 Jahre

Aktivität der letzten Endometriosehistologie Inaktiv Aktiv

Klinisch noch Restendometriose Nein Ja

Tab. 1: Entscheidungshilfe: HRT nach Endometriose bei hysterektomierten Patientinnen.

2.2. HRT NACH ENDOMETRIUMABLA-TION

Die Indikation zur Endometriumablation (Verödung der Gebärmutterschleimhaut) ist primär die dysfunktionelle uterine Blutung bei explizitem Wunsch der Patientin auf Erhalt des Uterus und abgeschlossener Familien-planung [Römer 2009]. Das Hauptklientel für eine Endometriumablation sind daher Patientinnen über 40 Jahre. Diese Patientinnen werden früher oder später im Verlauf nach der Endometriumablation peri- oder postmenopausal. Die meisten Patientinnen haben nach Endometriumablation eine Amenorrhö oder Hypomenorrhö, sodass die Diagnose der Menopause erschwert ist. Vasomotorische Beschwerden deuten allerdings auf Menopause hin, sodass sich hier dann die Frage nach einer adäquaten HRT stellt. Trotz be-stehender Amenorrhö dürfen diese Patientinnen nicht mit hysterektomierten Frauen gleichgesetzt werden. So konnte nachgewiesen werden, dass auch nach Endometriumablationen und -resektionen selbst bei amenorrhoischen Patienten in 70 % der Fälle noch Restendometrium vorliegt [Istre et al. 1993]. Somit könnte eine Östrogenmonotherapie sowohl zu einem Wiederauftreten der Blutungen führen als auch mit den bekannten Risiken dieser Therapieform (endometriale Hyperplasie, Karzinom) einhergehen. Im Gegensatz zu einer Östrogenmonotherapie ist die Östrogen-Gesta-gen- Kombinationstherapie nicht mit einem erhöhten Hyperplasierisiko assoziiert [Istre et al. 1996]. Patien-tinnen mit Endometriumablation in der Anamnese sollten daher eine kontinuierliche Kombinationstherapie oder als Alternative Tibolon erhalten. Eine weitere Komplikation, die durch eine HRT (insbesondere bei einer Östrogenmonotherapie oder einer zyklischen

Kombinationstherapie) auftreten kann, ist das Ent-stehen einer Hämatometra (Ansammlung von Blut in der Gebärmutter) aufgrund der Okklusion des Zervikal-kanals [Dwyer et al. 1991, Sacks, Falk 1993]. Bereits bei der Durchführung der Endometriumablation sollte daher an eine spätere potenzielle HRT gedacht und zur Reduzierung des Hämatometrarisikos die Zervix von der Ablation ausgespart werden.

Bei rezidivierenden Blutungsstörungen unter einer zyklischen oder auch einer kontinuierlich-kombinierten HRT kann bei sorgfältiger Indikationsstellung auch in der Peri- und frühen Postmenopause eine Endo-metriumablation durchgeführt werden. Postoperativ sollte dann eine kontinuierliche Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie oder als Alternative Tibolon zum Einsatz kommen.

2.3. HRT NACH LAPAROSKOPISCH SU-PRAZERVIKALER HYSTEREKTOMIE (LASH)

Die laparoskopisch suprazervikale Hysterektomie (LASH) stellt eine Alternative zur abdominalen, vagi-nalen und totalen laparoskopischen Hysterektomie dar. Im Gegensatz zu diesen wird bei einer LASH die Zervix belassen und der Uterus in Höhe des Isthmus suprazervikal abgesetzt. Als Hauptindikationen für die LASH gelten der symptomatische Uterus myomatosus, die Adenomyosis uteri interna, therapieresistente dys-funktionelle Blutungen sowie der Patientinnenwunsch nach Erhalt der Zervix [DGGG 2013]. Auch bei diesen Patientinnen stellt sich beim Übergang in die Wechsel-jahre die Frage nach einer geeigneten HRT. Während


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nach einer kompletten Hysterektomie eine Östrogen-monotherapie empfohlen wird [DGGG 2018], sollte das Vorgehen nach einer LASH differenzierter erfolgen. Bei den 5 – 10 % der Patientinnen, bei denen post-operativ noch Blutungen bestehen oder sonografisch Restendometrium nachweisbar ist, sollte primär eine kontinuierlich-kombinierte Östrogen-Gestagen-The-rapie oder als Alternative eine Therapie mit Tibolon

erfolgen. Bei blutungsfreien Patientinnen nach LASH ohne sonografischen Nachweis von Restendometrium im Zervixstumpf kann eine Östrogenmonotherapie erfolgen. Treten darunter Blutungen auf, sind diese ab-zuklären und anschließend ggf. auf eine kontinuierlich-kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie oder Tibolon umzustellen [Römer, Bojahr 2009]. Eine praktische Handlungsempfehlung ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abb. 1: Wahl der HRT nach laparoskopisch suprazervikaler Hysterektomie (LASH); modifiziert nach [Römer, Bojahr 2009].

HRT nach LASH – Handlungsempfehlung

Postoperative Blutung

Kontinuierlich- kombinierte HRT/Tibolon

Auffällige Histologie

Auffälliger Befund


fortsetzen

Abklärung Sonografie

ggf. Zervixabrasio

Ggf. vaginaleZervixexstirpation


fortsetzen

Blutungsfrei Blutungen

und/oder sonografisch Restendometrium im Cervixstumpfbereich

Östrogenmono- therapie

Auffällige Histologie

Auffälliger Befund

Östrogenmono- therapie

fortsetzen

Abklärung Sonografie

ggf. Zervixabrasio

Ggf. vaginaleZervixexstirpation


bevorzugen

Blutungsfrei Blutungen

Blutungsfrei; Sonografie der Zervix

unauffällig


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2.4. HRT NACH ENDOMETRIUMHYPER-PLASIE

Die Endometriumhyperplasie ist eine hormonell be-dingte Verdickung des Endometriums. Die Ursache ist im Wesentlichen ein Hyperöstrogenismus, welcher am häufigsten bei perimenopausalen Frauen auftritt [Römer et al. 2014]. Da Endometriumhyperplasien durch eine Östrogenmonotherapie entstehen können [Furness et al. 2012], ist diese zu vermeiden. Bei Frauen mit Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte und klimakterischen Beschwerden ist eine kontinuierliche Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie oder die Anwendung von Tibolon empfehlenswert. Intervall-therapien sind hingegen nur unter strenger klinischer

und sonografischer Kontrolle anzuwenden, da eine reduzierte Anwendung von Gestagenen das Risiko für Endometriumhyperplasien erhöht [Jaakkola et al. 2011]. Auch bei der Kombinationstherapie ist daher darauf zu achten, dass sowohl Dosis als auch Art des Gestagens adäquat sind, um eine Endometrium-protektion zu gewährleisten. Dies ist besonders zu be-achten, wenn kein orales Standardpräparat verwendet wird, d. h. insbesondere bei der transdermalen HRT. Empfehlungen zur notwendigen Gestagendosis bei Anwendung einer transdermalen Östrogentherapie am Beispiel des Östradiolsprays sind in Tabelle 2 abgebildet [Römer, Mueck 2019]. Bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko für Endometriumhyperplasien sollte die jeweilig höhere Dosierung eingesetzt werden.

Tab.2: Empfehlungen für eine adäquate Gestagendosis bei Anwendung eines transdermalen Östradiolsprays.

Empfehlungen für die Anwendung transdermaler HRT-Präparate

Gestagen TherapieschemaÖstradiolspray: Applikation (Sprühstöße pro Tag)

1 Sprühstoß 2 Sprühstöße 3 Sprühstöße

Progesteron1

(oral1/besser vaginal)sequenziellkontinuierlich

200 mg(50 – )100 mg

200( – 300) mg100( – 200) mg

300 mg200( – 300) mg

Chlormadinonacetat1 sequenziellkontinuierlich

2 mg(1 – )2 mg

(3 – )4 mg2 – 4 mg

4 – 6 mg4 mg

Dydrogesteron1 sequenziellkontinuierlich

10 mg5( – 10) mg

10 – 20 mg10 mg

20 mg20 mg

Medroxyprogesteronacetat sequenziellkontinuierlich

5 – 10 mg(2,5 – )5 mg

10 – 20 mg 5 – 10 mg

20 mg10 mg

Dienogest sequenziellkontinuierlich

2 mg2 mg

2 – 4 mg3 mg

4 mg4 mg

Cyproteronacetat sequenziellkontinuierlich

1 mg1 mg

2 mg1 – 2 mg

3 – 5 mg2 mg

Norethisteronacetat 2 sequenziellkontinuierlich

1 mg0,5 mg

1 – 2 mg1 mg

2 mg2 mg

Levonorgestrel (intrauterin) kontinuierlich 20 µg 20 µg 20 µg

1 Nur bei diesen Anwendungen besteht eine zugelassene Indikation in Deutschland. 2 Dieses Präparat ist in Deutschland nicht mehr direkt verfügbar.

Grundsätzlich gilt, dass eine HRT nur bei flachem Endometrium begonnen werden sollte. Bei einem hoch aufgebauten Endometrium ist hingegen zu-nächst ein Gestagentest indiziert. Treten unter einer postmenopausalen kombinierten HRT rezidivierend Endometriumhyperplasien auf, sollte die HRT beendet werden und bei unauffälligem sonografischem Be-fund ca. sechs Wochen nach Absetzen der Therapie

mittels Hormonbestimmungen nach einem östro-genproduzierenden Ovarialtumor gefahndet werden [Bruce et al. 2004]. Bei der Anwendung von Tibolon sind Endometriumhyperplasien zwar relativ selten, aber nicht ganz ausgeschlossen [Bruce et al. 2004, Kane, Quinn 2009]. Bei Auftreten von Blutungen sollten daher sonografische Kontrollen und eine weitere Abklärung erfolgen [Römer et al. 2014].

3. HRT BEI INTERNISTISCHEN ERKRANKUNGEN

3.1. HRT BEI SCHILDDRÜSENERKRAN-KUNGEN

Mit fortschreitendem Alter steigt das Risiko für Schild-drüsenerkrankungen, hierbei sind Frauen deutlich häufiger betroffen als Männer [Bjoro et al. 2000]. Funktionsstörungen der Schilddrüse können mit Sym-ptomen einhergehen, die denen der klimakterischen Beschwerden ähnlich sind. Damit eine subklinische Schilddrüsenerkrankung nicht unbeachtet fortschreitet, ist daher eine Kontrolle der Schilddrüsenfunktion bei Frauen im Klimakterium empfehlenswert [Schindler 2003]. Auf der anderen Seite besteht die Gefahr, dass klimakterische Symptome geringfügig veränderten Schilddrüsenwerten zugeschrieben werden und die betroffenen Frauen unnötigerweise mit Schilddrüsen-medikamenten übertherapiert werden. Eine korrekte Diagnosestellung ist daher von hoher Relevanz. Ge-nerell gilt, dass eine Hypo- oder Hyperthyreose keine Kontraindikation für eine HRT darstellt. Besteht die Indikation für eine HRT, so sollte diese auch bei Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen durchgeführt werden. Es müssen allerdings ein paar Details berücksichtigt werden. So beeinflusst eine orale Östrogengabe den Schilddrüsenstoffwechsel, was bei Patientinnen mit Hypothyreose eine Anpassung der Schilddrüsenhor-mondosen erforderlich machen kann [Arafah 2001]. Eine transdermale Östrogengabe hat vermutlich keinen Einfluss auf die Schilddrüsenwerte, sodass diese Art der HRT-Verabreichung bei diesen Patientinnen vorgezogen werden sollte [Mazer 2004]. Für den Knochenstoff-wechsel spielen Schilddrüsenhormone eine wichtige Rolle. Die bei postmenopausalen Frauen reduzierte Knochendichte kann durch eine Hyperthyreose weiter

abfallen und das Frakturrisiko erhöhen [Blum et al. 2015]. Auch eine langfristige Behandlung der Hypothyreose mit Schilddrüsenhormonen hat einen negativen Effekt auf die Knochendichte. Eine HRT kann sich hingegen günstig auf den Knochenschwund auswirken und das Risiko für Osteoporose-bedingte Frakturen senken [DGGG 2018].

3.2. HRT BEI CHRONISCH ENTZÜND-LICHEN DARMERKRANKUNGEN

Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) kommt es zu einer Inflammation des Darms. Die bei-den häufigsten CED sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, welche beide in Schüben verlaufen. Heilbar sind die Krankheiten nicht, die Krankheitsschübe las-sen sich jedoch mit medikamentöser Behandlung und Anpassung des Lebensstils (insbesondere Ernährung) kontrollieren. Die Inzidenz und Prävalenz der CED ist vor allem in westlich geprägten Kulturen und Regionen wie in Nordamerika, Europa und Australien erhöht. Laut eines systematischen Reviews zur Epidemio-logie der CED liegt die Prävalenz für Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa in Deutschland bei 322 bzw. 412 Patienten pro 100.000 Einwohner [Ng et al. 2018]. Die Entstehung von CED ist bisher nicht eindeutig geklärt, es wird jedoch davon ausgegangen, dass es sich um eine autoimmune Ursache handelt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Langzeitanwendung von oralen Kontra-zeptiva das Erkrankungsrisiko für CED erhöht [Piovani et al. 2019, Wang et al. 2019]. Auch bei Patientinnen mit Endometriose scheint das Risiko für CED erhöht zu sein [Jess et al. 2012].

Daher stellt sich die Frage, wie in der gynäkologischen Praxis bei diesen Patientinnen vorgegangen werden sollte, wenn sich diese mit vasomotorischen Beschwer-den vorstellen. Bisher existieren nur wenige Daten zum Effekt einer HRT bei Frauen mit vorliegenden CED. Eine Studie konnte zeigen, dass Frauen mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa von einer HRT profitierten und seltener unter Krankheitsschüben litten [Kane, Reddy 2008]. In einer anderen Studie konnte dieser Effekt nicht nachgewiesen werden, es zeigte sich jedoch auch kein negativer Effekt einer HRT [Rolston et al. 2018]. Da Patientinnen mit CED ein erhöhtes Osteo-poroserisiko aufweisen [Szafors et al. 2018], kann eine HRT der erniedrigten Knochendichte entgegenwirken [Clements et al. 1993]. Darüber hinaus reduziert eine HRT das Risiko für Kolonkarzinome [DGGG 2018]. Aufgrund der mit Darmerkrankungen einhergehenden gestörten Resorption profitieren Patientinnen mit CED vermutlich von einer transdermalen Östrogengabe.

3.3. HRT BEI DIABETES MELLITUS

Diabetes mellitus zählt zu den großen Volkskrankheiten der Gegenwart. Aktuell sind in Deutschland mindestens 6,9 Millionen Menschen von einem dokumentierten Typ-2-Diabetes betroffen und jedes Jahr kommen derzeit mehr als 500.000 Neuerkrankungen hinzu. Etwa 340.000 Erwachsene leiden an einem Typ-1-Diabetes. Bis zum Jahr 2040 könnte die Anzahl an Diabetesfällen auf 12 Millionen ansteigen. Um die Diabetes-Neuerkrankungen zu reduzieren, ist eine Prävention dieser von hoher Re-levanz [DDG, diabetesDe 2020]. Die meisten von einem Typ-2-Diabetes Betroffenen befinden sich im höheren Lebensalter, so liegt das mittlere Diagnosealter von Frauen hier bei 63 Jahren [Jacobs et al. 2019]. Östrogen-mangel in der Menopause erhöht vermutlich die Wahr-scheinlichkeit für die Entstehung von Typ-2-Diabetes [Mauvais-Jarvis et al. 2017]. Allerdings ist mit der in der Gesellschaft beobachteten Zunahme von Übergewicht, Fehlernährung sowie weniger Bewegung auch bei Frauen im jüngeren Alter das Risiko für einen Typ-2-Diabetes erhöht [DDG, diabetesDe 2020]. Frauen mit Diabetes scheinen dabei frühzeitiger in die Wechseljahre zu kom-men als Frauen ohne Diabetes [Monterrosa-Castro et al. 2013]. Dies ist für Patientinnen mit Diabetes von hoher Relevanz, da der damit verbundene Östrogenmangel die Insulinempfindlichkeit herabsetzt, sodass häufigere

Blutzuckerkontrollen und eine regelmäßige Anpassung der Diabetestherapie notwendig sind. Darüber hinaus werten Diabetespatientinnen typische vasomotorische Beschwerden häufig fälschlicherweise als Symptome einer Hypoglykämie und begegnen diesen mit erhöhter Nahrungsaufnahme. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft empfiehlt den Patientinnen daher, in diesem Lebensab-schnitt häufiger Blutzuckermessungen durchzuführen, um Verwechslungen zu vermeiden [DDG 2018].

Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass eine HRT über verschiedene Mechanismen einen positiven Effekt auf die Glukosehomöostase ausübt (Abbildung 2). So werden z. B. die Nüchternglukosewerte sowie die Nüchterninsulinwerte reduziert, was auf eine verbes-serte Insulinsensitivität hinweist. Muskel-/Fettzellen können so mehr Glukose aus dem Blut aufnehmen, was die Zuckerwerte verbessert. Da Östrogene einen positiven Einfluss auf die Insulin-produzierenden Zellen haben, kann eine HRT die Insulinsekretion fördern. Eine HRT scheint zudem der Entstehung von abdominalem Fett entgegenzuwirken [Mauvais-Jarvis et al. 2017].

Abb. 2: Effekte einer HRT auf Glukosehomöostase; modifiziert nach [Mauvais-Jarvis et al. 2017].

Insulinsekretion

Abdominales Fett

Nüchternglukose NüchterninsulinInsulinabbauInsulinsensitivität

GlukoseabbauGlukoseeffektivität

HRT

Risikofaktor Effekt der Menopause Effekt der HRT

Gesamtcholesterol ↑ ↓ (stärker mit oralem Östrogen)

Low-Density-Lipoprotein (LDL) ↑ ↓ (stärker mit oralem Östrogen)

Triglyzeride ↑ ↓ oder ↔ mit transdermalem Östrogen ↑ mit oralem Östrogen

High-Density-Lipoprotein (HDL) ↓ ↑ (stärker mit oralem Östrogen)

Lipoprotein a (Lpa) ↑ oder ↔ ↓ (stärker mit oralem Östrogen)

Apolipoprotein B ↑ ↔

Tab. 3: Effekte der Menopause und einer Östrogengabe auf den Lipidstoffwechsel; modifiziert nach [Anagnostis et al. 2020].

Die Frage, ob Frauen mit bestehendem Diabetes melli-tus eine HRT erhalten sollten, muss jedoch individuell beantwortet und die Auswahl der HRT an das Risiko-profil der Patientin angepasst werden. Generell stellt ein Typ-2-Diabetes bei Frauen mit vasomotorischen Beschwerden keine Kontraindikation für eine HRT dar, diese kann sich eventuell sogar positiv auf den bestehenden Diabetes mellitus auswirken. So konnten Studien zeigen, dass eine HRT bei Patientinnen mit Typ-2-Diabetes zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle führen kann [Salpeter et al. 2006]. Bei der Aus-wahl der Therapie sollte eine individuelle Entscheidung getroffen und alle Risikofaktoren in die Therapiewahl einbezogen werden. Während z. B. bei Patientinnen ohne Gefäßschäden eine orale HRT-Gabe von Vorteil sein kann, da diese effektiver zu Steigerung der Insulin-sensitivität und Senkung des Blutzuckerniveaus führt als die transdermale Therapie [Salpeter et al. 2006], so ist bei adipösen Frauen sowie Patientinnen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (Hypertonie) die transdermale Route zu bevorzugen [Slopien et al. 2018]. Zu den Effekten einer HRT auf einen vorbestehenden Typ-1-Diabetes liegen bisher keine aussagekräftigen Studien vor [Mackay et al. 2013].

3.4. HRT BEI LIPIDSTOFFWECHSEL-STÖRUNGEN

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen in Deutschland die häufigste Todesursache bei Frauen dar [Destatis 2020]. Das Vorhandensein einer Dyslipidämie ist dabei einer der wesentlichen kardiovaskulären Risikofaktoren. Bei Dyslipidämien handelt es sich um Lipidstoffwech-

selstörungen, die über erhöhte oder erniedrigte Spiegel von Cholesterin oder Triglyzeriden definiert werden. Insbesondere die Ansammlung von Low-Density-Lipo-protein (LDL) in den Gefäßen führt zu einem erhöhten Risiko für atherosklerotische Plaques [Ference et al. 2017]. Bei postmenopausalen Frauen kommt es zu einer Veränderung des Lipidprofils: Die Triglyzerid-, LDL- und Apolipoprotein-B-Konzentrationen steigen, während die als günstig angesehenen High-Density-Lipoprotein(HDL)-Serumspiegel sinken [Anagnostis et al. 2020]. Ein weiterer kardiovaskulärer Risikofaktor ist ein erhöhter Wert an Lipoprotein a (Lpa) [Cegla et al. 2019], dessen Konzentrationen postmenopausal eventuell ebenfalls erhöht sind [Anagnostis et al. 2020].

Eine HRT kann sich positiv auf den Lipidstoffwech-sel auswirken, generell wird durch eine Substitution mit Östrogenen das HDL-Cholesterin erhöht und das LDL- sowie Gesamtcholesterin vermindert. Allerdings sind Unterschiede zwischen den Therapieformen zu beachten. So hat eine orale Östrogengabe einen stärkeren Einfluss auf den Lipidstoffwechsel als eine transdermale Therapie. Bei der oralen Östrogentherapie steigen die Triglyzeridwerte an, während diese durch eine transdermale Therapie nicht beeinflusst oder eventuell sogar leicht reduziert werden [Godsland 2001, Lee et al. 2015]. Einen Überblick über die Effekte von Östrogenen auf den Lipidstoffwechsel gibt Tabelle 3.

Der positive Effekt der Östrogengabe wird bei einer Kombinationstherapie allerdings auch durch die Wahl des Gestagens beeinflusst. So können Gestagene mit einer androgenen Partialwirkung die Östrogen-induzier-ten Effekte auf den Lipidstoffwechsel antagonisieren.

Abb. 3: Algorithmus zur Wahl einer geeigneten HRT je nach vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren; modifiziert nach [Anagnostis et al. 2020].

A) Sehr hohes CVD-Risiko → LDL-Zielwert < 55 mg/dl

B) Hohes CVD-Risiko → LDL-Zielwert < 70 mg/dl

Geringes CVD-Risiko → LDL-Zielwert < 115 mg/dl

LP(a) > 50 mg/dlOrales Östrogen in Betracht ziehen, wenn keine Kontraindikation vorliegt

A) Analyse Lipidprofil: Gesamtcholesterin, LDL, TG, HDL, Lp(a)

B) Kalkulation des 10-Jahres-Risi-kos für eine fatale CVD (SCORE)

Moderates CVD-Risiko → LDL-Zielwert < 100 mg/dl

Transdermales Östrogen

HRT vermeiden

LP(a) < 50 mg/dl Entweder orales oder transdermales Östrogen

↑ Gesamtcholesterin Transdermales ÖstrogenCVD = Kardiovaskuläre Erkrankung; HDL = High-Density-Lipoprotein; LDL = Low-Density-Lipoprotein; LP(a) = Lipoprotein a; SCORE = Systematic Coronary Risk Estimation; TG = Triglyzeride

Progesteron hingegen scheint keinen Einfluss auf den positiven Östrogeneffekt auszuüben [Jiang, Tian 2017]. Bisher ist nur wenig über die Wirkung von Tibolon auf den Lipidstoffwechsel bekannt. Eine aktuelle rando-misierte klinische Studie zeigt jedoch, dass Tibolon eher einen androgenen Einfluss auf den Lipidstoff-wechsel ausübt und es zu einer Reduzierung von HDL wie auch Triglyzeriden kommt. Inwiefern sich diese Änderungen unter Tibolon auf das kardiovaskuläre Risiko auswirken, ist bisher jedoch noch nicht bekannt [Kotecha et al. 2020].

Wie sieht nun das Vorgehen bei der Auswahl einer HRT aus, wenn Patientinnen mit vorbestehender Dys-lipidämie über vasomotorische Beschwerden klagen? Zunächst sollte bei diesen Patientinnen vor Beginn der

HRT das Lipidprofil möglichst normalisiert/optimiert werden. Anschließend ist ein differenziertes Vorge-hen je nach bestehenden Risikofaktoren (Lipidprofil, Zehn-Jahres-Risiko für eine tödlich verlaufende kar-diovaskuläre Erkrankung) indiziert (Abbildung 3). So sollte z. B. bei Frauen mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyzeridwerten bevorzugt eine transdermale HRT zum Einsatz kommen, während bei erhöhter Lpa-Konzentration eine orale Östrogengabe empfohlen wird. Bei Vorliegen eines hohen kardiovas-kulären Risikos wird hingegen von einer HRT abgeraten [Anagnostis et al. 2020].


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4. FAZIT Viele Frauen leiden im Klimakterium unter behand-lungsbedürftigen vasomotorischen Beschwerden wie Hitzewallungen oder Schweißausbrüchen. Auch weitere Symptome wie Schlafstörungen, psychische Beschwer-den, urogenitale Symptome sowie sexuelle Probleme können auftreten und sich auf die Lebensqualität der Frauen auswirken. Mithilfe einer HRT lassen sich Be-schwerden in der Peri- und Postmenopause effektiv lindern. Im Patientengespräch sollte eine eindeutige

Indikation für eine Therapie herausgearbeitet und die Auswahl der HRT immer individuell zusammen mit der Patientin getroffen werden. Bei der Therapieent-scheidung ist es wichtig, Vorerkrankungen zu berück-sichtigen und die Therapieart darauf abzustimmen. Bei richtigem und individualisiertem Einsatz kann eine HRT für die meisten Frauen eine Verbesserung ihrer klimakterischen Beschwerden bedeuten.

3.5. HRT BEI ADIPOSITAS

Unter Adipositas versteht man eine krankhafte Fett-leibigkeit, die mit einem hohen Risiko für Folgeerkran-kungen einhergeht, wie z. B. Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, und/oder Krebserkrankungen. Definiert ist Adipositas als eine über das Normalmaß hinaus-gehende Vermehrung des Körperfetts. Beurteilungs-grundlage für die Einstufung des Gewichts ist der Körpermassenindex (Body Mass Index, BMI). Eine Adipositas liegt bei einem BMI ab 30 kg/m2 vor. Überge-wicht ist definiert als ein BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m2 [DAG et al. 2014]. Bei postmenopausalen Frauen kommt es meist zu einem Anstieg des Fettanteils an der Körpermasse und damit zu einer Gewichtszunahme. Als Folge nimmt die Prävalenz des metabolischen Syn-droms (MBS) zu [Lobo 2008]. Frauen mit chirurgisch induzierter Menopause haben ein fünffach erhöhtes Risiko eine schwere Adipositas zu entwickeln, im Vergleich zu altersgleichen, noch prämenopausalen

Frauen [Sutton-Tyrrell et al. 2010]. Bei diesen Patien-tinnen besteht ein deutlich erhöhtes MBS-Risiko im Vergleich zu Frauen mit einer natürlichen Menopause [Pu et al. 2017]. Entgegen landläufiger Ansicht führt eine HRT nicht zu einer Gewichtszunahme, sondern kann eventuell sogar zu einer Gewichtsregulation bei-tragen [Chen et al. 2005, Jensen et al. 2003, Norman et al. 2000]. Dies ist insbesondere von Relevanz, da ein BMI ≥ 25 kg/m2 das Risiko für das Auftreten von vasomotorischen Symptomen erhöht [Anderson et al. 2019] und somit bei diesen Patientinnen häufig der Bedarf für eine HRT besteht. Bei der Beratung einer adipösen Patientin zur Verordnung einer HRT sollte jedoch immer eine Risikoabwägung vorgenommen werden. Je höher der BMI, desto höher das Risiko einer venösen Thromboembolie. Während eine orale HRT das VTE-Risiko zusätzlich erhöht, beeinflusst eine transdermale Anwendung das Risiko nur geringfügig [Canonico et al. 2006]. Daher ist bei adipösen Patien-tinnen eine transdermale Therapie zu bevorzugen.


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LERNKONTROLLFRAGENBitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an.

1. Welche Aussage zur Menopause ist richtig?a) Die Menopause beginnt ein Jahr nach der letzten

Blutung einer Frau. b) In Deutschland erreichen jährlich etwa 40.000

Frauen die Menopause.c) Das Durchschnittsalter von Frauen bei der Meno-

pause liegt bei 63 Jahren.d) Vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen

und Schweißausbrüche zählen zu den häufigsten Symptomen.

e) Im Median leiden unbehandelte Frauen 3,5 Jahre an vasomotorischen Beschwerden.

2. Welche Aussage zur Hormonersatztherapie (HRT) ist falsch?a) Eine Indikation für die HRT sind psychische Be-

schwerden.b) Grundlage der HRT in der Menopause ist die

Behandlung mit Östrogenen. c) Ein Gestagenzusatz dient primär der Vermeidung

von Endometriumhyperplasien.d) Bei hysterektomierten Frauen kann meist eine

Östrogenmonotherapie durchgeführt werden. e) Tibolon besitzt neben einer östrogenen und ges-

tagenen zusätzlich eine leicht androgene Wirkung.

3. Welche HRT wird für eine 53-jährige Patientin mit aktiver, tief infiltrierender Endometriose empfohlen, deren letzte Endometriose-Operation fünf Jahre zurück liegt? a) Orale Östrogenmonotherapieb) Transdermale Östrogenmonotherapiec) Zyklische Östrogen-Gestagen-Therapied) Tibolon e) Jegliche HRT ist kontraindiziert

4. Welche Aussage zur Endometriumablation ist falsch? a) Das Hauptklientel für eine Endometriumablation

sind Patientinnen über 40 Jahre.b) Nach Endometriumablationen und -resektionen

kann in 70 % der Fälle noch Restendometrium vorliegen.

c) Patientinnen mit Endometriumablation in der Anamnese sollten eine kontinuierliche Kombi-nationstherapie erhalten.

d) Tibolon ist bei Patientinnen mit Endometrium-ablation in der Anamnese kontraindiziert.

e) Zur Reduzierung des Hämatometrarisikos unter einer späteren potenziellen HRT sollte die Zervix bei der Endometriumablation ausgespart werden.

5. Eine Frau mit Endometriumhyperplasien in der Anamnese stellt sich bei Ihnen in der Praxis mit vasomotorischen Beschwerden vor. Für die Be-handlung verschreiben Sie eine kontinuierliche Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie mit transdermaler Östrogengabe (zwei Sprühstöße pro Tag). Wie hoch sollte die entsprechende Gestagendosis sein, wenn Sie Progesteron ver-wenden?a) (3) – 4 mgb) 5 – 10 mgc) 10 – 20 mgd) 100 (– 200) mge) 300 mg


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6. Welche Aussage zu Schilddrüsenerkrankungen in der Menopause ist falsch?a) Funktionsstörungen der Schilddrüse können mit

Symptomen einhergehen, die denen der klimak-terischen Beschwerden ähnlich sind.

b) Eine orale Östrogengabe erfordert bei Patien-tinnen mit Hypothyreose eine Anpassung der Schilddrüsenhormondosen.

c) Eine transdermale Östrogengabe hat vermutlich keinen Einfluss auf die Schilddrüsenwerte.

d) Die bei postmenopausalen Frauen reduzierte Knochendichte kann durch eine Hyperthyreose weiter abfallen und das Frakturrisiko erhöhen.

e) Eine langfristige Behandlung der Hypothyreose mit Schilddrüsenhormonen hat einen positiven Effekt auf die Knochendichte.

7. Welche Aussage zu chronisch entzündlichen Darm-erkrankungen (CED) ist falsch?a) Die Langzeitanwendung von oralen Kontrazeptiva

reduziert das Risiko für CED.b) Patientinnen mit Endometriose leiden vermutlich

häufiger unter einer CED.c) Patientinnen mit CED weisen ein erhöhtes Osteo-

poroserisiko auf.d) Eine HRT reduziert das Risiko für Kolonkarzinome. e) Aufgrund der mit Darmerkrankungen einhergehen-

den gestörten Resorption profitieren Patientinnen mit CED vermutlich von einer transdermalen Östrogengabe.

8. Welches ist kein Effekt einer HRT auf die Glukose-homöostase?a) Reduktion der Nüchternglukosewerteb) Reduktion der Nüchterninsulinwertec) Verbesserte Insulinsensitivität d) Reduktion der Insulinsekretione) Reduktion von abdominalem Fett

9. Welche Aussage zu einer HRT bei Lipidstoffwech-selstörungen ist richtig?a) Eine transdermale Östrogengabe hat einen stär-

keren Einfluss auf den Lipidstoffwechsel als eine orale Therapie.

b) Durch eine Substitution mit Östrogenen wird das Gesamtcholesterin erhöht.

c) Bei der transdermalen Östrogentherapie werden die Triglyzeridwerte nicht beeinflusst oder even-tuell sogar leicht reduziert.

d) Bei der oralen Östrogentherapie kommt es zu einer Erhöhung der Lipoprotein-a-Werte.

e) Die Östrogen-induzierten Effekte auf den Lipid-stoffwechsel werden durch Progesteron anta-gonisiert.

10. Welche Aussage zu Adipositas ist falsch?a) Eine Adipositas liegt bei einem Body Mass Index

(BMI) ab 30 kg/m2 vor.b) Frauen mit chirurgisch induzierter Menopause

haben ein fünffach erhöhtes Risiko, eine schwere Adipositas zu entwickeln.

c) Ein BMI ≥ 25 kg/m2 erhöht das Risiko für das Auftreten von vasomotorischen Symptomen.

d) Eine HRT führt zu einer zusätzlichen Gewichts-zunahme.

e) Bei adipösen Patientinnen ist aufgrund des Risi-kos für venöse Thrombosen eine transdermale Therapie zu bevorzugen.

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Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Als Veranstalter sind wir verpflichtet, ihre Ergebnisse für zehn Jahre zu speichern und auf Verlangen der zertifizierenden Ärztekammer vorzulegen. Es erfolgt keine Speicherung darüber hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. Ihre Punkte werden über Ihre EFN-Nummer an den elektronischen Informationsverteiler (EIV) gemeldet, der die Punkte an die Ärztekammern weiterleitet.

Erklärung: Mit meiner Unterschrift versichere ich, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu.

LERNERFOLGSKONTROLLE

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10

Evaluation (freiwillig): Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr; 6 = gar nicht) 1 2 3 4 5 6

A Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbil-dung haben sich erfüllt.

B Während des Durcharbeitens habe ich fach-lich gelernt.

C Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit.

D Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Quali-tät des Textes sind sehr gut.

E Der Aufwand für die Bearbeitung (zeitlich und organisatorisch) hat sich gelohnt.

F In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt.

G Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten.

Der Einsatz einer Hormonersatztherapie bei peri- und postmenopausalen Frauen mit Vorerkrankungen

Außendienst-Name (optional)

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CME MEDIPOINT, Fax-Nr.: 0821 – 27 14 00 06, E-Mail: [email protected]

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Auswertung der Lernerfolgskontrolle (PN: 2896)


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IMPRESSUM

AUTORProf. Dr. med. Thomas RömerEvangelisches Klinikum Köln Weyertal 76 50931 Köln

REDAKTION & LAYOUTDr. Maren Klug & Hannah HonnefKW MEDIPOINT, Bonn

VERANSTALTERCME MEDIPOINT, Neusäßwww.cme-medipoint.de

SPONSORDiese Fortbildung wurde von Gedeon Richter Pharma GmbH mit insgesamt 13.030 € finanziell unterstützt.Die Inhalte der Fortbildung werden durch den Sponsor nicht beeinflusst.

Diese Fortbildung ist auf www.cme-medipoint.de online verfügbar.Die Transparenzinformationen sind dort einsehbar.

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Der Einsatz einer Hormonersatztherapie bei peri- und ... · die Adenomyosis uteri interna, therapieresistente dys - funktionelle Blutungen sowie der Patientinnenwunsch nach Erhalt