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Onkologe 2011 · 17:769–788 · DOI 10.1007/s00761-011-2126-5

© Springer-Verlag 2011

H. Dürkop · H.-D. Foss · H. Stein

2008-WHO-Klassifikation der malignen Lymphome im Jahr 2011Neue Erkenntnisse und praktische Anwendung

H. Stein

Onkologe 2011 · 17:769–788DOI 10.1007/s00761-011-2126-5© Springer-Verlag 2011

H. Dürkop · H.-D. Foss · H. SteinBerliner Referenz- und Konsultationszentrum für Lymphom- und Hämatopathologie am Institut für Pathodiagnostik Berlin

2008-WHO-Klassifikation der malignen Lymphome im Jahr 2011Neue Erkenntnisse und praktische Anwendung

Leitthema

Die vorliegende Übersicht beschäf-tigt sich mit neuen Definitionen und Präzisierung von diagnostischen Kri-terien, neuen Entitäten und Katego-rien, Vorläufer- bzw. frühen Läsionen, krankheitsdefinierenden klinischen Merkmalen sowie provisorischen Grauzonenlymphomen und folgt da-mit weitgehend dem kürzlich in der Zeitschrift Blood von dem WHO-Edi-toren-Team publizierten Review über die 2008-Klassifikation der lymphati-schen Neoplasien [9].

Klassifikationen von Krankheiten sind die Sprache der Medizin. Die WHO-Klassifi-kation von lymphatischen und hämato-poietischen Neoplasien – publiziert 2001 und aktualisiert 2008 – repräsentiert einen weltweiten Konsensus, zu dem Pa-thologen, Kliniker und Grundlagenwis-senschaftler beigetragen haben [79]. Das vornehmliche Prinzip der WHO-Klassi-fikation ist die Erkennung von gut defi-nierten Krankheiten unter Heranziehung morphologischer, immunphänotypischer, genetischer, molekularer und klinischer Merkmale. Die Lymphomentitäten wer-den – soweit möglich – nach ihrer zellu-lären Herkunft und zusätzlich nach ihrer Ableitung von Vorläuferzellen und reifen Zellen geordnet. Dieses Prinzip hatte ur-sprünglich die „International Lympho-ma Study Group“ für die Etablierung der

Revised European-American Lympho-ma Classification (REAL) entworfen [32]. Umfangreiche Studien an großen Serien von Tumoren aus verschiedenen Teilen unseres Erdballs [1] bestätigten die prak-tische Anwendbarkeit, die Reproduzier-barkeit und die klinische Bedeutung die-ses Klassifikationsprinzips. Damit endete der lange Meinungsstreit über die Klassi-fikation von Lymphomen [38].

Neue Definitionen und Präzisierung von diagnostischen Kriterien

Die 2008 vorgenommene Aktualisierung der WHO-Klassifikation hat Konsensus-richtlinien und Empfehlungen für die Definition einiger gut etablierter Lym-phomentitäten übernommen. Diese be-treffen die lymphoblastischen Vorläufer-zelllymphome, die chronische lympha-tische Leukämie (CLL; [30]), das lym-phoplasmozytische Lymphom (LPL), die Waldenström-Makroglobulinämie (WM; [56]), die Kategorien des Plasmozytoms/Plasmazellmyeloms [15] sowie die ku-tanen Lymphome [43, 85]. Das Grading der follikulären Lymphome wurde revi-diert. Die Definition einiger T-Zelllym-phome wurde präzisiert einschließlich des enteropathie assoziierten T-Zell-Lym-phoms, des anaplastischen großzelligen

Lymphoms (ALCL) und des subkutanen pannikulitisartigen T-Zell-Lymphoms.

Lymphoblastische Leukämien/Lymphome (LBL)

Konventionell morphologisch und im-munhistologisch bilden die LBL der B-Zell-Reihe (B-LBL) und der T-Zell-Reihe (T-LBL) jeweils eine weitgehend homoge-ne Gruppe. Neu in der 2008-WHO-Klas-sifikation ist die Unterteilung der LBL vom B-Zell-Typ in zwei Subgruppen: B-LBL, nicht weiter spezifiziert (NOS) und in B-LBL mit rekurrenten genetischen Anomalien [79]. Bei dem B-LBL mit re-kurrenten genetischen Anomalien kön-nen 7 genetische Subtypen voneinander abgegrenzt werden (. Tab. 1), die sich auch im klinischen Verlauf unterscheiden. In der Vergangenheit hatte die BCR/ABL-positive B-LBL die ungünstigste Progno-se. Das hat sich seit der Einführung der Therapie mit Tyrosinkinasehemmern wie Imatinib und seiner neueren Varianten hochgradig geändert. Dank dieser neu-en Therapie gehört jetzt die BCR/ABL-positive B-LBL zu der günstigsten B-LBL-Kategorie. Das bedeutet, dass sämtliche B-LBL auf die Präsenz einer BCR/ABL-Translokation untersucht werden müssen (. Abb. 1).

769Der Onkologe 9 · 2011  | 

Kleinzellige B-Zell-Lymphome

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Die enorm gestiegene Empfindlichkeit immunphänotypischer Verfahren hat bei Gesunden zur Entdeckung von klonalen Lymphoproliferationen mit einem abnor-men Immunphänotyp (CD23 und CD5) geführt. Diese Proliferationen wurden als monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) bezeichnet [47]. Aufgrund dieser Beobachtung schlug der kürzliche Inter-nationale Workshop über die chronische lymphatische Leukämie (CLL) neue dia-gnostische Kriterien für diese Krankheit vor [30]. Für die Diagnose einer CLL wird jetzt nicht mehr nur eine chronische abso-lute Lymphozytose von > 5,0 × 109/l, son-dern eine absolute monoklonale Lympho-zytose mit einem CLL-Immunphänotyp im peripheren Blut (PB) von > 5,0 × 109/l gefordert [30]. Diese neue Definition hat Auswirkung auf die Diagnose CLL. Ein lymphozytisches Lymphom und nicht eine CLL wird diagnostiziert, wenn im Lymph-knoten oder extranodalen Gewebe (d. h. außerhalb des Knochenmarks) CLL-ar-tige Zellinfiltrate vorkommen und der Absolutwert von CLL-Typ-Zellen im PB unter 5,0 × 109/l liegt.

Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) und Waldenström-Makroglobulinämie (WM)

Da verschiedene kleinzellige B-Zell-Lym-phome eine plasmazelluläre Differenzie-rung aufweisen können und bisher keine spezifischen immunphänotypischen oder genetischen Marker für das LPL entdeckt wurden, wird dieses weiter als eine B-Zell-Neoplasie definiert, welche sich aus klei-nen B-Zellen und plasmazellulär differen-zierten Zellen zusammensetzt und keine Merkmale einer anderen kleinzelligen B-Zell-Entität mit plasmazellulärer Diffe-renzierung aufweist. Da auch Marginal-zonenlymphomen (MZL) mit plasmazel-lulärer Differenzierung definierende Bio-marker fehlen, empfiehlt die 2008-WHO-Klassifikation [79] in unklaren Fällen ganz offen die Diagnose eines kleinzelli-gen B-Zell-Lymphoms mit plasmazellulä-rer Differenzierung zu stellen und die Dif-

Tab. 1  WHO-Klassifikation der lymphatischen Neoplasien

Vorläuferzellneoplasien

B-lymphoblastische(s) Leukämie/Lymphom (B-LBL)

- B-LBL, nicht weiter spezifiziert

- B-LBL mit rekurrenten zytogenetischen/molekulargenetischen Anomalien

  - B-LBL mit einer t(9;22) (q34;q11.2); BCR/ABL

  - B-LBL mit einer t(v;11q23); MLL umgelagert

  - B-LBL mit einer t(12;21) (p13;q22); TEL/AML1 (ETV6-RUNX1)

  - B-LBL mit Hyperdiploidie

  - B-LBL mit einer Hypodiploidie

  - B-LBL mit einer t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)

  - B-LBL mit einer t(1;19)(Q23;P13.3); (E2 A-PBX1; CF3/PBX)

T-lymphoblastische (s) Leukämie/Lymphom

NK-Zell-lymphoblastische (s) Leukämie/Lymphom

Reife B-Zell-Neoplasien

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/lymphozytisches Lymphom

Prolymphozytenleukämie vom B-Zell-Typ

Splenisches Marginalzonenlymphom

Haarzellleukämie

Splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar

- Splenisches diffuses kleinzelliges B-Zell-Lymphom der roten Pulpa

- Haarzellleukämievariante

Lymphoplasmozytisches Lymphom

Waldenström-Makroglobulinämie

Schwerkettenkrankheiten

- α-Schwerkettenkrankheit

- γ-Schwerkettenkrankheit

- Mu-Schwerkettenkrankheit

Plasmazellmyelom

Solitäres Plasmozytom des Knochens

Extraossäres Plasmazytom

Extranodales Marginalzonenlymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom)

Nodales Marginalzonenlymphom

- Pädiatrisches nodales Marginalzonenlymphom

Follikuläres Lymphom

- Pädiatrisches follikuläres Lymphom

- Primäres intestinales follikuläres Lymphom

Primäres kutanes Follikelzentrumslymphom

Mantelzelllymphom

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

- DLBCL, NOS

- DLBCL-Subtypen

  - T-Zell/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom

  - Primäres DLBCL des Zentralnervensystems (ZNS)

  - Primär kutanes DLBCL, vom Beintyp

- EBV-positives DLBCL der Älteren

  - DLBCL bei chronischer Entzündung

  - Lymphomatoide Granulomatose

  -Primär mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom

  - Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

  - ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom

  - Plasmoblastisches Lymphom

771Der Onkologe 9 · 2011  | 

ferenzialdiagnose LPL und MZL zu dis-kutieren.

Auch die Beziehung zwischen der WM und dem LPL war bisher unklar. Der zweite internationale Workshop über die WM hat weitgehend Klarheit schaffen können [56]. Der Workshop definierte die WM als eine monoklonale IgM-Gammo-pathie jeglicher Konzentration mit Infil-tration des Knochenmarks durch ein LPL (. Abb. 2). Die 2008-WHO-Klassifika-tion hat diese Definition übernommen.

Plasmazellneoplasien

Plasmazellmyelom (PCM, multiples Myelom)Plasmozytome können sich in sehr unter-schiedlicher Weise präsentieren. Sie ge-hen fast immer mit einer monoklona-len Gammopathie und Immunglobu-linablagerungen in Organen wie z. B. in der Niere einher. Ausnahme ist das selte-ne, nichtsekretorische Plasmozytom. Vie-le Jahre war eine Subklassifikation für die klinische Anwendung in Diskussion. Die 2008-WH0-Klassifikation übernahm die Definition der monoklonalen Gammopa-thie mit unbekannter klinischer Signifikanz (MGUS), allerdings mit der von der Inter-nationalen Myeloma-Working-Group-Ergänzung [15], in welcher die „smolde-ring“ und indolenten Plasmazellmyelo-me zu einer Gruppe unter der Bezeich-nung asymptomatisches Plasmazellmye-lom zusammengefasst und die MGUS dem symptomatischen Plasmazellmye-lom gegenüber gestellt wurde. Der Grund für die Zusammenfassung ist, dass „smol-dering“ und indolente Plasmazellmyelo-me ein Kontinuum darstellen und die bis-herige Unterteilung mehr oder weniger willkürlich war. 2009 wurden die Krite-rien für die 3 unterschiedenen klinischen Gruppen überarbeitet [42]. Diese sind in . Tab. 2 gelistet.

Seit der Publikation der 2001-WHO-Klassifikation wurden bei den Plasma-zellmyelomen viele genetische Anomalien beschrieben, die mit einer unterschiedli-chen Prognose einhergehen. Diese gene-tischen Kategorien und Risikogruppen wurden in die 2008-WHO-Klassifikation aufgenommen, obwohl gegenwärtig mor-phologische und klinische Kriterien in der Regel noch das alleinige Fundament für

Tab. 1  WHO-Klassifikation der lymphatischen Neoplasien

Vorläuferzellneoplasien

  - Großzelliges B-Zell-Lymphom auf dem Boden einer HHV8-assoziierten multizentrischen Castle-man-Krankheit

  - Primäres Ergusslymphom

Burkitt-Lymphom

B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit intermediären Merkmalen zwischen einem diffusen groß-zelligen B-Zell-Lymphom und einem Burkitt-Lymphom

B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit intermediären Merkmalen zwischen einem diffusen groß-zelligen B-Zell-Lymphom und einem klassischen Hodgkin-Lymphom

Reife T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien

Prolymphozytenleukämie vom T-Zell-Typ

Großgranuläre T-lymphatische Leukämie

Chronische Lymphoproliferation der NK-Zellen

Aggressive NK-Zell-Leukämie

Systemische EBV-positive T-Zell-Lymphoproliferation des Kindesalters

Hydroa-vacciniform-artiges Lymphom

Adulte(s) T-Zell-Leukämie/-Lymphom

Extranodales NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ

Enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom

Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom

Subkutanes panniculitisartiges T-Zell-Lymphom

Mycosis fungoides

Sézary-Syndrom

Primär kutane CD30-positive T-Zell-Lymphoproliferation

- Lymphomatoide Papulose

- Primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom

Primäres kutanes γδ-T-Zell-Lymphom

Primär kutanes CD8-positives aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell-Lymphom

Primär kutanes CD4-positives klein bis mittelgroßzelliges T-Zell-Lymphom

Peripheres T-Zell-Lymphom, NOS

Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom

Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv

Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-negativ

Hodgkin-Lymphom

Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom

Klassisches Hodgkin-Lymphom

- Nodulärsklerosierendes klassisches Hodgkin-Lymphom

- Lymphozytenreiches klassisches Hodgkin-Lymphom

- Gemischtzelliges klassisches Hodgkin-Lymphom

- Lymphozytenarmes klassisches Hodgkin-Lymphom

Posttransplantatassoziierte Lymphoproliferation (Ptld)

Frühe Läsionen

- Plasmazytische Hyperplasie

- Infektiöse mononukleoseartige PTLD

Polymorphe PTLD (B- und T-/NK-Zelltypen)

Klassisches Hodgkin-Lymphom, PTLD-TypNOS „not otherwise specified“, nicht weiter spezifiziert.Die in kursiv geschrieben histologischen Typen repräsentieren provisorische Entitäten. Für diese sah die WHO-Arbeitsgruppe nicht genügend Kriterien erfüllt, um sie als eigenständige Tumorentitäten anzuerkennen.

772 |  Der Onkologe 9 · 2011

die Diagnose und Behandlung von Plas-mazellmyelomen darstellen. Die WHO-Arbeitsgruppe empfiehlt aber, zytogeneti-sche oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisie-rung- (FISH-)Analysen durchzuführen, wann immer es möglich ist. Diese Analy-sen sind im Rahmen von klinischen Stu-dien obligat.

Follikuläres Lymphom – Grading und Varianten

Das follikuläre Lymphom (FL) wurde in den USA seit der Zeit der Rappaport-Klassifikation in 3 Grade unterteilt [33, 62]. Die REAL- und die 2001-WHO-Klas-sifikation empfahlen eine Unterteilung in 3 Grade nach der Zahl von Zentroblas-ten (0–5; 6–15 und > 15) pro stark vergrö-ßertem mikroskopischem Gesichtsfeld. Grad 3 wurde für Forschungszwecke wei-ter unterteilt in einen Grad 3A (Zentro-zyten sind noch anwesend) und in einen Grad 3B (Rasen von Zentroblasten ohne Zentrozyten; . Abb. 3). Die klinischen Teilnehmer an dem 2007 WHO Clinical Advisory Committee Meeting im Airlie House/USA waren mit den Pathologen einer Meinung, dass dieses Gradierungs-schema problematisch ist. Erstens er-wies sich dieses Schema als wenig repro-duzierbar. Zweitens war deutlich gewor-den, dass zwischen FL Grad 1 und Grad 2 weder biologische noch klinische Unter-schiede erkennbar sind. Drittens deuteten mehrere Studien darauf hin, dass sich das FL Grad 3B biologisch vom FL Grad 1–3A unterscheidet und in mancher Hinsicht (häufigeres Fehlen von CD10 und BCL-2, Expression von MUM1/IRF4 und Umlagerung des BCL-6-Gens bei Feh-len einer Umlagerung des BCL-2-Gens) dem diffusen großzelligen B-Zell-Lym-hom mehr ähnelt als dem FL 1–3A [29, 41, 54]. Diese Befunde veranlassten das WHO-Editorenteam, die Grade 1 und 2 zu einem Grad 1–2 zusammenzufassen und die Unterscheidung zwischen dem FL Grad 3A und 3B obligat zu machen.

Neu definierte Entitäten und Gruppierungen

Die 2008-WHO-Klassifikation integrier-te einige Lymphoproliferationen als neue Lymphomentitäten. Davon waren einige

(Fortsetzung)

Zusammenfassung · Abstract

Onkologe 2011 · 17:769–788   DOI 10.1007/s00761-011-2126-5© Springer-Verlag 2011

H. Dürkop · H.-D. Foss · H. Stein2008-WHO-Klassifikation der malignen Lymphome im Jahr 2011. Neue Erkenntnisse und praktische Anwendung

ZusammenfassungDie 2008 aktualisierte WHO-Klassifikation der lymphatischen Neoplasien stellt einen welt-weiten Konsensus über die Diagnose dieser Tumoren dar. Sie basiert auf einem multidis-ziplinären Ansatz zur Definition von eigen-ständigen Lymphomentitäten. Bekannte Lymphomkrankheiten wurden genauer defi-niert, neue Entitäten identifiziert sowie neue Konzepte und Erkenntnisse, die zu einem besseren Verständnis der malignen Lympho-me beitragen, integriert. Eine Reihe von Fra-gen blieben allerdings ungelöst. Zu diesen gehörten insbesondere die Frage, welcher Grad genetischer oder molekularer Verände-rungen für die Definition einer eigenständi-

gen Lymphomentität notwendig ist und der Status der provisorischen Entitäten. In der Zeit nach der Veröffentlichung der WHO-Klas-sifikation von 2008 gab es eine Reihe neuer wissenschaftlicher Beobachtungen. Außer-dem wurden neue Konzepte zum Verständnis der malignen Lymphome entwickelt. Dieser Fortschritt ist der Schwerpunkt nach folgen-der Übersicht, soweit er Einfluss auf die diag-nostischen Kriterien hat.

SchlüsselwörterWHO-Klassifikation · Lymphatische Neopla-sien · Maligne Lymphome · Lymphomentitä-ten · Diagnostische Kriterien

The 2008 WHO classification of malignant lymphomas in 2011. New knowledge and practical application

AbstractThe 2008 updated WHO classification of lym-phoid neoplasms represents a worldwide consensus on the diagnosis of these tumors. It is based on a multidisciplinary approach aimed at the recognition of distinct diseas-es. The definition of well recognized diseas-es were refined, new entities and variants were identified and new emerging concepts which contribute to a better understanding of lymphoid neoplasms were incorporated. However, a number of questions remain un-resolved, such as the extent to which specif-

ic genetic or molecular alterations define cer-tain tumors and the status of provisional enti-ties. In the time after the publication of 2008 WHO classification new findings, ideas and concepts have been generated. Their descrip-tion is the focus of this review insofar as these have an impact on diagnostic criteria.

KeywordsWHO classification · Lymphoid neoplasms · Malignant lymphoma · Entities of lymphoma · Diagnostic criteria

774 |  Der Onkologe 9 · 2011

schon früher beschrieben, aber als mor-phologische oder phänotypische Varian-ten anderer Entitäten angesehen worden. Neue Befunde sprechen dafür, dass eine Abgrenzung als eigene unabhängige Lym-phomkrankheiten oder Subentitäten be-rechtigt ist.

Follikuläres Lymphom

Die 2008-WHO-Klassifikation grenzt aufgrund von charakteristischen klini-schen und genetischen Merkmalen zu-sätzlich zum kutanen Follikelzentrums-lymphom die folgenden Subtypen ab: das

primäre intestinale FL und das pädiatri-sche FL (. Tab. 1). Das intestinale FL trägt die t(14;18) wie das nodale FL, unter-scheidet sich aber von diesem, indem es nicht systemisch auftritt, sondern in der Regel lange auf die Darmmukosa lokali-siert bleibt. Beim pädiatrischen FL ist die

Abb. 1 7 a–i Knochen-markstanze eines BCR-ABL-

positiven B-lymphoblasti-schen Lymphoms. a,b HE-Färbung. c–g Immunreak-tionen zum Nachweis von CD20 (c), PAX5 (d), CD3e, 

TdT (f), CD34 (g) und CD10 (h). i Nachweis einer BCR-

ABL-Fusion mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybri-

disierung (FISH) am forma-linfixierten Gewebe

775Der Onkologe 9 · 2011  | 

t(14;18) in der Regel nicht nachweisbar; es manifestiert sich meist als lokalisier-te Krankheit mit einer großzelligen Mor-phologie. Trotz der High-grade-Morpho-logie ist die Prognose günstig. Obwohl die t(14;18) häufig nicht nachweisbar ist, ex-primieren die Tumorzellen in bis zu 50% der Fälle das BCL2-Protein. Zwar wurden rekurrente Brüche in IG-Schwerketten-gen bei diesen Läsionen beschrieben, al-lerdings konnten die beteiligten Partner noch nicht identifiziert werden.

Seit der Veröffentlichung der 2008-WHO-Klassifikation haben meh-rere Arbeitsgruppen Befunde erhoben, die dafür sprechen, dass nicht alle B-Zell-Lymphome mit einem follikulärem Wachstum derselben Krankheitsentität angehören. Zum Beispiel ähneln die Tu-morzellen von einigen t(14;18)-negativen FL späten Keimzentrum-B-Zellen. Die-se zeigen nicht selten eine intrafolliku-läre Plasmazelldifferenzierung [28]. Die gegenwärtige WHO-Klassifikation be-lässt diese t(14;18)-negativen Fälle inner-halb der breiten Gruppe der FL, bis wei-tere klinische und genetische Daten ver-fügbar sind.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine heterogene Gruppe von mehreren Entitäten. Die 2008-WHO-Arbeitsgruppe hat viele neue Subtypen/Entitäten aufgrund charakteristischer kli-nischer, histopathologischer und biologi-scher Merkmale abgegrenzt (. Tab. 1). Diese umfangreiche Subtypisierung hat zu erheblicher Kritik geführt, weil eine spe-zifische Therapie für Patienten mit diesen vielen verschiedenen und seltenen Sub-typen schwerlich bzw. unmöglich entwi-ckelt werden kann. Die WHO-Arbeits-gruppe hält allerdings die Unterscheidung dieser Subtypen für gerechtfertigt, da sie nicht nur biologische, sondern auch klini-sche, morphologische und/oder immun-phänotypische Besonderheiten aufweisen. Da bei der großen Mehrheit der DLBCL keine spezifischen klinischen und patho-logischen Merkmale erkennbar sind, wer-den diese Fälle nach wie vor in der großen Gruppe der DLBCL, nicht weiter spezifi-ziert (NOS), zusammengefasst. Die Analy-

se von Genexpressionsprofilen führte bei dieser Gruppe zur Unterscheidung von zwei molekularen Subtypen: dem Keim-zentrumstyp („GCB-like type“) und dem aktivierten B-Zell-Typ („ABC-like type“).

> Bei den meisten DLBCL sind keine spezifischen klinischen und pathologischen Merkmale erkennbar

Diese molekularen Subtypen sind verbun-den mit spezifischen genetischen Anoma-

lien, verschiedenen Signaltransduktions-kaskaden und unterschiedlichen Progno-sen [68]. Neue therapeutische Strategien wurden entwickelt, um die beiden mo-lekularen Subtypen einer differenzierten Therapie zuzuführen. Da die Genexpres-sionsanalyse Frischmaterial erfordert und sehr aufwendig ist, wurden immunhisto-chemische Algorithmen vorgeschlagen, um die beiden molekularen Subtypen in der täglichen Routinediagnostik vonein-ander abgrenzen zu können [30, 11]. Bis-her haben sich die vorgeschlagenen Al-

Grad 1

WHO 2008 Grad 1/2

Grad 2 Grad 3A Grad 3B

DLBCL

Zentroblasten Zentrozyten follikuläre dendritische Zelle (FDC)

di�uses großzelligesB-Zell-Lymphom

Abb. 3 8 Schematische Darstellung der Gradierung des follikulären Lymphoms. (Nach W. Klapper, persönliche Mitteilung)

Abb. 2 8 a,b Ausschnitt aus Knochenmarkstanzen von 2 Patienten mit einem lymphoplasmozyti-schen Lymphom. Da sich im peripheren Blut beider Patienten ein IgM-Paraprotein nachweisen ließ, handelt es sich in beiden Fällen um eine Waldenström-Makroglobulinämie. a,b Immunreaktionen zum Nachweis von IgM. a Die schwach und ringförmig für IgM markierten Zellen sind B-Zellen, die stark im Zytoplasma für IgM markierten Zellen mit exzentrisch gelegenem Zellkern sind IgM sezernie-rende Plasmazellen. Es dominieren die B-Zellen. b In dem Knochenmark dieses Patienten ist der Anteil der IgM sezernierenden Plasmazellen deutlich höher als im Mark des Patienten in Abb. a. Dieser Be-fund korrelierte mit dem Paraproteinspiegel im peripheren Blut

777Der Onkologe 9 · 2011  | 

gorithmen nicht als verlässlich erwiesen. Das gilt insbesondere für den Hans-Klas-sifikator [20]. Dagegen hat eine kürzliche Studie der deutschen Referenzpathologen überzeugend bestätigt, dass aufgrund rein morphologischer Merkmale zwei prog-nostisch unterschiedliche Gruppen bei den DLBCL unterschieden werden kön-nen:a) eine DLBCL-Gruppe, die aus zentro-

blastenartigen Zellen besteht, undb) eine DLBCL-Gruppe, die vornehm-

lich aus immunoblastenartigen Zellen besteht [55].

Da die DLBCL vom immunoblastischen Typ weniger als 10% der DLBCL aus-machen, bleibt die Notwendigkeit, die DLBCL vom zentroblastischen Typ weiter zu subtypisieren. Das wird wohl nur mit molekularen Verfahren gelingen.

Die 2008-WHO-Klassifikation betont den Einfluss der Lokalisation und an-dere klinische Aspekte auf das klinische Verhalten bestimmter DLBCL-Subtypen. Ähnlich wie das gut charakterisierte pri-mär mediastinale großzellige B-Zell-Lym-phom (PMBCL) werden andere DLBCL, die in bestimmten topographischen Lo-kalisationen entstehen, als eigenständi-ge Subtypen betrachtet. Zu diesen Tu-moren zählen das DLBCL des zentralen Nervensystems (ZNS) und das primär ku-

tane DLBCL vom Beintyp. Das primäre ZNS-DLBCL besitzt ein Genexpressions-profil und ein genomisches Profil, wel-ches sich von den Profilen der nodalen DLBCL unterscheidet. Auch werden die im ZNS auftretenden DLBCL mit ande-ren Therapieprotokollen behandelt [6, 71, 83]. Die Abgrenzung des primär kutanen DLBCL vom Beintyp beruht auf seinem aggressiven klinischen Verhalten und seinem Phänotyp, der sich von dem des mehr indolenten primären kutanen Folli-kelzentrumslymphom unterscheidet, ob-wohl dessen Zellen in einem Teil der Fäl-le die Merkmale von großen B-Zellen auf-weisen. In seinem Genexpressionsprofil gleicht das primär kutane DLBCL vom Beintyp dem systemischen DLBCL vom ABC-Typ [19, 34].

Die Anerkennung des T-Zell-/histiozy-tenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms (THRLBCL) als eigenständigen Subtyp des DLBCL zeigt, welche Bedeutung dem Mikromilieu für die Biologie bestimmter Tumoren eingeräumt wird. Die morpho-logische und immunphänotypische Ähn-lichkeit zwischen dem THRLBCL und progressiven Formen des nodulären lym-phozytenprädominanten Hodgkin-Lym-phoms (NLPHL) könnte für eine Bezie-hung zwischen diesen beiden Neoplasien sprechen. Weitere Studien sind zur Klä-rung der Frage notwendig, ob sich De-

novo-THRLBCL von sekundären/pro-gressiven Formen des NLPHL unterschei-den lassen.

Die 2008-WHO-Klassifikation be-trachtet einige EBV-assoziierte DLBCL als eigene Entitäten. Hierzu gehören die lymphomatoide Granulomatose (LYG) und die EBV-positiven DLBCL der Älteren, die ursprünglich in Asien beschrieben wur-den [3, 57, 58, 59]. Allerdings vergab die 2008-Klassifikation für die EBV-positiven DLBCL der Älteren nur den Status einer provisorischen Entität, weil eine präzisere Definition für die Anerkennung als eine eigenständige Entität als notwendig er-achtet wurde.

Die 2008-WHO-Klassifikation hat aggressive Tumoren, die sich aus termi-nal differenzierten B-Zellen zusammen-setzen, als eigenständige DLBCL-Sub-typen aufgenommen. Zytologisch äh-neln diese Zellen Immunoblasten, be-sitzen aber den Immunphänotyp von Plasmazellen, der durch das Fehlen von CD20 und PAX5 und eine Expression von CD38, CD138 und BLIMP1 gekennzeich-net ist [13, 49]. Zu dieser DLBCL-Katego-rie zählen das ALK-positive großzellige B-Zell Lymphom, das plasmoblastische Lym-phom (PBL) und das HHV-8-positive pri-märe Ergusslymphom sowie das großzelli-ge B-Zell-Lymphom, welches sich aus der multizentrischen Castleman-Krankheit entwickelt. Das PBL und die HHV-8-as-soziierten Lymphome treten häufig bei Patienten mit einer Immundefizienz auf, die meist durch eine HIV-Infektion in-duziert ist. Diese Tumoren weisen häu-fig einen Latenztyp-1 der EBV-Infektion auf. Das ALK-positive großzellige B-Zell-Lymphom besitzt dieselbe Morphologie und denselben Immunphänotyp (außer der Expression von ALK) wie die vorge-nannten Lymphomtypen, tritt aber inte-ressanterweise bei jüngeren Patienten oh-ne Hinweise auf eine Immundefizienz auf und ist immer EBV-negativ.

Reifzellige T-/NK-Zell-Lymphome

Die 2008-WHO-Klassifikation hat einige neue Entitäten in die Gruppe der reifzel-ligen T-/NK-Zell-Lymphome aufgenom-men (. Tab. 1). Da die systemische EBV-positive T-Zell-lymphoproliferative Krank-heit des Kindesalters und das Hydroa vac-

Tab. 2  Kurze Zusammenfassung der diagnostischen Kriterien für Plasmazellenmyelome und deren mögliche Vorläuferläsionen

Symptomatisches Plasmazellenmyelom

1. Klonale Plasmazellen  > 10% im Knochenmark

2.  Monoklonales Protein (Paraprotein) im Serum oder Urin (ausgenommen echte nichtsekretorische Plasmazellenmyelome)

3.  Hinweise auf einen Endorganschaden, der im Zusammenhang mit der Plasmazellenneoplasie steht:

- Hyperkalzämie (> 2,75 mmol/l)

- Niereninsuffizienz 

- Anämie (Hämoglobin  < 10 g/dl)

- Knochenläsionen (lytische Prozesse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen)

Asymptomatisches Plasmazellenmyelom

1. Serum-Paraprotein > 30 g/l und/oder

2. klonale Plasmazellen  > 10% im Knochenmark und

3.  keine Plasmazellenmyelom-verursachten Endorganschäden oder Gewebeschäden oder  Symptome

Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)

1. Serum-Paraprotein  < 30 g/l und

2. klonale Plasmazellen  < 10% im Knochenmark

3.  keine Plasmazellenmyelom-verursachten Endorganschäden oder Gewebeschäden oder  Symptome

778 |  Der Onkologe 9 · 2011

Leitthema

ciniformartige Lymphom selten sind und in unseren Breiten praktisch nicht auftre-ten, wird auf eine Besprechung verzichtet und auf die entsprechende Literatur ver-wiesen. Besprochen werden hier das ent-eropathieassoziierte T-Zell-Lymphom, die neu abgegrenzten primär kutanen T-Zell Lymphome, das ALK-positive anaplasti-sche großzellige Lymphom sowie sowie an-dere nodale periphere T-Zell-Lymphome.

Enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom (EATCL)

Für die Diagnose dieser Entität hat die 2008-WHO-Klassifikation stringentere Kriterien eingeführt. Da extranodale NK-/T-Zell-Lymphome und periphere T-Zell-Lymphome wie die γδ-T-Zell-Lymphome den Darm sekundär befallen können, werden für die Diagnose eines EATCL zu-

sätzlich Hinweise auf das Vorliegen einer Zöliakie gefordert, z. B. genetisch/immu-nologisch durch Nachweis entsprechen-der HLA-Phänotypen oder histologisch durch Nachweis einer Vermehrung von intraepithelialen Lymphozyten in der an-grenzenden, vom Lymphom nicht befal-lenen Dünndarmschleimhaut. Entspre-chend dieser stringenteren Definition wurde die bisherige Bezeichnung „Enter-opathie-Typ-T-Zell-Lymphom“ in EATCL geändert.

Chott et al. [12] beschrieben 1998 eine Variante des EATCL, auch als Typ II be-zeichnet. Diese Variante hat Eingang in die 2008-WHO-Klassifikation gefunden. Histologisch ist sie durch eine monomor-phe Population mittelgroßer Tumorzellen ohne wesentliches entzündliches Infiltrat und immunhistologisch durch eine Koex-pression von CD8, CD56 und der T-Zell-Rezeptor-γ-Kette charakterisiert. Auf ge-netischer Ebene liegen häufig cMYC-Am-plifikationen vor [18]. Dieser Tumor tritt in der Regel ohne Assoziation mit einer Zöliakie auf und stellt offensichtlich eine eigenständige Krankheitsentität dar, die sich von γδ-T-Zellen herleiten. Die Prog-nose beider Subtypen des EATCL ist sehr ungünstig.

Kutane T-Zellen-Neoplasien

In die 2008-WHO-Klassifikation wurden 3 primär kutane T-Zell-Lymphome teils als provisorische Entitäten aufgenommen:a) das primär kutane γδ-T-Zell-Lym-

phom,b) das primär kutane CD8-positive ag-

gressive epidermotrope zytotoxische T-Zell-Lymphom und

c) das primär kutane CD4-positive klein- bis mittelgrosszellige T-Zell-Lymphom [5].

Für die Diagnose dieser neuen Kategorien gilt, dass eine Mykosis fungoides durch eine komplette klinische Untersuchung und Anamnese auszuschließen ist.

ALK-positives und ALK-negatives anaplastisches großzelliges Lymphom

Im Gegensatz zur WHO-Klassifikation von 2001 wird in der Klassifikation von

Abb. 4 8 Antioimmunoblastistisches T-Zell-Lymphom (AITCL). a PAS-Reaktion. Es stellen sich die ver-zweigten Kapillaren violett dar. Dazwischen mittelgroße und größere lymphatische Blasten. b Im-munreaktion für CD3. Die Mehrzahl der Infiltratzellen ist positiv. Viele der CD3-markierten Zellen wei-sen eine atypische Morphologie auf. c Immunreaktion für CD21. Bei CD21 handelt es sich um den CD3d-Rezeptor des Komplementsystems. Dieser Rezeptor ist ein geeigneter Marker für die follikulären dendritischen Zellen, die – wie im Bild sichtbar – ein ausgedehntes Maschenwerk um und zwischen den verzweigten Kapillaren bilden. Dieses Phänomen ist ein wichtiger diagnostischer Marker für das AITCL. d Immunreaktion für PD-1. Dieses Molekül ist ein Marker für follikuläre T-Zellen. Die Tumorzel-len zeigen eine starke und selektive Anfärbung für PD-1 und erweisen sich damit als mutmaßliche Ab-kömmlinge der follikulären T-Zellen

780 |  Der Onkologe 9 · 2011

Leitthema

2008 das ALK-positive anaplastische groß-zellige Lymphom (ALCL) aufgrund seiner klinischen Besonderheiten (bevorzug-tes Auftreten bei jungen Patienten, güns-tige Prognose), seiner typischen geneti-schen Veränderungen unter Beteiligung des ALK-Lokus und seines charakteristi-schen Genexpressionsmusters als eigene Krankheitsentität abgegrenzt.

Da das ALK-negative ALCL morpho-logisch vom ALK-positiven ALCL nicht unterscheidbar ist, eine günstigere Prog-nose als das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL, NOS) besitzt [73] und sich auch im Genexpressionsmuster vom PTCL, NOS, unterscheidet [59], wird es weiter-hin vom PTCL, NOS, abgegrenzt und als eigene Krankheitsentität angesehen – al-lerdings mit provisorischem Charakter. Es ist noch nicht klar, ob dieses Lymphom nur aus einer oder mehreren Lymphom-formen besteht.

Andere nodale T-Zell-Lymphome

Bei peripheren, nicht weiter spezifizierten T-Zell-Lymphomen wurden in den letz-ten Jahren keine signifikanten Fortschrit-te in der Subklassifizierung erzielt. Hinge-gen konnte gezeigt werden, dass die Tu-morzellen des angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphoms (AITCL) den Phänotyp von follikulären T-Helferzellen aufweisen (CD10−/+, CXCL13+, PD-1+ ; . Abb. 4d). Bei den follikulären T-Zellen handelt es sich um eine in Keimzentren lokalisierte Subpopulation von T-Helferzellen. Die-se Abstammung der neoplastischen Zel-len des AITCL passt gut zu den bei dieser Krankheit vorkommenden ausgedehnten Maschenwerken follikulärer dendritischer Zellen (FDC; . Abb. 4c).

Vorläuferläsionen

Die Vorstellung, dass die maligne Trans-formation von Zellen aufgrund eines mehrstufigen Prozesses durch Ansamm-lung von genetischen und molekularen Ereignissen zustandekommt, ist weithin akzeptiert. Dieses Konzept wurde durch Untersuchungen an soliden, insbeson-dere epithelialen Tumoren etabliert. Es ist ungleich schwieriger, dieses Konzept auf die Tumoren des lymphatischen Sys-tems, deren Zellen normalerweise zirku-

lieren und verschiedene Gewebe besie-deln, anzuwenden [40]. Molekulare Stu-dien der letzten Jahre haben onkogene chromosomale Translokationen in Zellen des peripheren Blutes und Knochenmarks von ansonsten gesunden Individuen auf-gedeckt. Kürzlich wurden hierfür histo-logische und immunphänotypische Kor-relate identifiziert. Das WHO-Editoren-Team hat diese Befunde, die frühen Stufen in der malignen Transformation entspre-chen können, in die 2008-WHO-Klassifi-kation aufgenommen. Es ist nicht klar, ob diese klonalen Expansionen jemals in ein manifestes Lymphom übergehen oder ob diese als eine stabile benigne Läsion ohne weitere Progression im Organismus ver-bleiben. Die Entdeckung dieser Läsionen wirft die Frage auf, wie Patienten mit sol-chen Läsionen zu betreuen sind.

Die Entdeckung der monoklonalen B-Zell-Lymhozytose (MBL) als eine poten-zielle Vorläuferläsion für die CLL und an-dere lymphatische Neoplasien war Anlass für eine Reihe von Studien. Bei Verwand-ten 1. Grades von CLL-Patienten wur-de eine MBL oft beobachtet [47, 64, 76]. Populationsbasierte Studien spürten unter Anwendung hoch sensitiver Nachweis-methoden bei 12% der über 60-Jährigen und in 20% bei Individuen über 65 Jah-re monoklonal expandierte B-Zellen auf [51]. In epidemiologischen Studien wur-den klonale B-Zellen mit einem CLL-Phä-notyp viele Jahre vor der Diagnose einer manifesten CLL aufgefunden. Allerdings scheint die überwiegende Mehrzahl von MBLs während Lebzeiten nicht in eine manifeste lymphatische Neoplasie über-zugehen. Die geschätzte Progressionsrate liegt bei 1–2% pro Jahr [76].

Kürzlich wurden potenziell präneo-plastische lymphatische Proliferationen in Biopsaten beschrieben. Diese wiesen im-munphänotypische und genetische Merk-male von follikulären Lymphomen (FL) oder Mantelzelllymphomen (MCL) auf. Diese Proliferationen wurden mit den provokativen Bezeichnungen „In-situ-FL“ oder „In-situ-MCL“ belegt [14, 21, 52, 65, 72]. Die Bezeichnungen sollen darauf hin-weisen, dass die klonalen und anomalen Proliferationen in ihrem Vorkommen und ihrer Ausbreitung auf die normale ana-tomische Lokalisation beschränkt sind, d. h. entweder auf das Keimzentrum oder

Abb. 5 8 a Sogenanntes „in-situ“ follikuläres Lymphom bzw. intrafollikuläre Neoplasie: peripherer Lymphknoten immungefärbt für BCL-2. Fünf Keimzentren sind vollständig negativ für BCL-2 und erwei-sen sich damit als reaktiv. Das Keimzentrum am oberen Bildrand enthält eine dicht gelagerte Zellpopu-lation, die eine intensive Anfärbung für BCL-2 zeigt. Diese BCL-2-positive B-Zellpopulation koexprimiert CD10 und BCL-6 und weist damit den Immunphänotyp von follikulären Lymphomzellen auf. Nach bis-heriger Datenlage entwickelt sich aus dieser Läsion nur in einigen Fällen ein manifestes follikuläres Lymphom. b,c Follikuläres Lymphom mit persistierenden reaktiven Keimzentren. b Die Immunreaktion für BCL-2 mit dem monoklonalen Antikörper Klon 124 ist in allen, d. h. in den reaktiven und neoplasti-schen Keimzentren negativ. c Dasselbe follikuläre Lymphom wie in b. Die Immunreaktion für BCL-2 er-folgte hier mit dem monoklonalen anti-BCL-2-Antikörper E17. Mit diesem Antikörper erweisen sich die neoplastischen Keimzentren als positiv, während die reaktiven Keimzentren ungefärbt bleiben. Der Be-fund in b und c zeigt, dass das Epitop auf dem BCL-2-Molekül, gegen welches der anti-BCL-2-Antikörper 124 gerichtet ist, infolge einer Mutation oder einer Deletion für den Antikörper 124 nicht mehr erkenn-bar ist. d–g Sogenanntes In-situ-Mantelzelllymphom. d,e Lymphknoten mit dem Bild einer follikulären Hyperplasie. f Derselbe Lymphknoten wie in d und e Immunreaktion für Cyclin D1: Es stellen sich ein-zelne Cyclin-D1-positive Zellen am inneren Rand des Follikelmantels dar. Dies ist das typische Bild eines In-situ-Mantelzelllymphoms. g Lymphknoten aus der Nachbarschaft des Lymphknotens von d und e. Hier stellt sich in der Immunreaktion für Cyclin D1 ein manifestes Mantelzelllymphom mit Ausbreitung in der gesamten Mantelzone dar. Dieser Fall zeigt, dass ein In-situ-Mantelzelllymphom in einem Lymph-knoten mit einem manifesten Mantellzelllymphom in einem anderen Lymphknoten einhergehen kann

die Mantelzone. Diese Läsionen müssen von einem partiellen Lymphknotenbe-fall durch ein an anderer Stelle manifestes Lymphom differenziert werden.

„In-situ-FL“, die in der 2008-WHO-Klassifikation auch als intrafollikuläre Neoplasie bezeichnet wurden, repräsen-tieren klonale Expansionen von CD10 und BCL2 koexprimierenden B-Zellen, die die t(14;18) tragen und in Keimzen-tren von sonst reaktiven Lymphknoten vorkommen (. Abb. 5a). Ausbreitungs- (Staging-)Untersuchungen haben in we-niger als 50% solcher Situationen ein ma-nifestes FL an anderer Stelle entdecken können. Verlaufsstudien haben auch in den übrigen Fällen oft eine Progression in ein manifestes FL nicht feststellen kön-nen [14, 48]. Die „In-situ-FL“ ohne nach-weisbares FL an anderer Stelle dürften den klonalen Expansionen von B-Zellen mit einer t(14;18) entsprechen, die bei ge-sunden Individuen entdeckt wurden [70]. Diese klonalen Zellen wurden als FL-arti-ge B-Zellen bezeichnet. Sie besitzen offen-bar keine der onkogenen Anomalien, die für eine Progression in ein manifestes FL erforderlich sind, können diese aber er-werben. Das scheint häufiger bei Indivi-duen vorzukommen, die Pestiziden aus-gesetzt waren. Interessanterweise tragen einige Hepatitis-C-Virus-infizierte Pa-tienten Klone mit einer t(14;18), die nach einer erfolgreichen antiviralen Therapie verschwinden [86].

Es ist ergänzend anzumerken, dass die für FL spezifische Koexpression von CD10 und BCL-2 dem immunhistochemischen Nachweise aufgrund einer Deletion des Epitops entgehen kann (. Abb. 5b), gegen das der eingesetzte monoklonale Anti-BCL2-Antikörper gerichtet ist. Eine solche Epitop-Deletion läßt sich durch Anwendung eines zweiten Anti-BCL2 Antikörpers verifizieren, wenn dieser Antikörper ein anderes Epitop auf dem BCL-2-Protein erkennt (. Abb. 5c)

Über geringe Lymphknoteninfiltra-te von Cyclin-D1-positiven bzw. t(11;14)-positiven B-Zellen wurde mehrfach be-richtet [21, 52, 65]. Bei geringer Infiltra-tion besiedeln Cyclin-D1-positve Zellen vornehmlich die innere Region der Man-telzone unter Aussparung der restlichen reaktiven Mantelzellzone. Solche mini-malen Infiltrate werden gewöhnlich zufäl-

783Der Onkologe 9 · 2011  | 

lig entdeckt. Einige Patienten mit einem solchen Befund entwickeln ein manifes-tes Mantelzelllymphom, andere zeigen über Jahre keine Progression [21, 52]. Al-lerdings wiesen die bei 4 verschiedenen Patienten aufgetretenen In-situ-MCL, die die Autoren dieses Artikels (unveröffent-lichte Beobachtung) in 2 Lymphknoten, einer Tonsille und einer Schilddrüse be-obachtet haben, an anderer Stelle ein ma-nifestes MCL auf (. Abb. 5g). Diese Be-obachtung zeigt, dass bei der Diagno-se eines In-situ-MCL auf eine ausgiebige Ausbreitungs- (Staging-)Diagnostik nicht verzichtet werden darf.

Bedeutung klinischer Merkmale für die Definition von Krankheiten

Klinische Merkmale haben Relevanz für die richtige Einordnung von Lymphomen und sind bei einigen Lymphomen das es-senzielle Kriterium für die Definition der Entität.

Die 2008-WHO-Klassifikation hat die-ses Konzept weiter verfolgt und klinische Merkmale wie Alter- und Tumorlokalisa-tion in die Definition von einigen neuen Lymphomformen inkorporiert. Beispie-le sind das schon erwähnte EBV-positive DLBCL der Älteren, das pädiatrische fol-likuläre Lymphom, das PMBCL und das nodale Marginalzonenlymphom (NMZL) des Kindesalters [80, 81].

Grauzonenlymphome

In den letzten 20 Jahren wurden überlap-pende Merkmale insbesondere zwischen den hoch malignen Lymphomkategorien sowie zwischen dem DLBCL und dem Hodgkin-Lymphom beobachtet.

Grauzone zwischen dem Burkitt-Lymphom und DLBCL

Zwei kürzliche Genexpressionsanalysen [16, 36] haben die Existenz von Grenz-fällen zwischen dem Burkitt-Lymphom (BL) und dem DLBCL bestätigt. Diese Analysen haben gezeigt, dass es Fälle mit einer intermediären Transkriptionssigna-tur gibt, welche Charakteristika vom BL und Charakteristika des DLBCL aufwei-sen. Diese intermediären Fälle kommen vornehmlich bei Erwachsenen vor, ha-ben meist einen Keimzentrumszellphäno-typ (CD20 +, BCL6 +, CD10 +) und MYC-Brüche, wodurch sie dem BL ähneln. Al-lerdings weisen diese intermediären Fälle auch Merkmale auf, die sie vom BL unter-scheiden: eine vom klassischen BL abwei-chende Morphologie, ein Wachstumsfrak-tion, die zwar groß ist, jedoch in der Regel kleiner ist als beim BL und eine Expres-sion von BCL-2. Diesem immunhistologi-schen Profil kann zytogenetisch eine zwei-te Translokation zugrunde liegen, sodass nicht nur das MYC-Gen, sondern auch das BCL-2-Gen unter die Kontrolle eines Enhancer/Promotor des IGH-Gens bzw. der IGL-Gene gelangt. Diese Lympho-me werden als „Double-Hit“-Lymphome bezeichnet und gehen klinisch mit einer sehr schlechten Prognose einher [4, 77], so dass ihre frühzeitige diagnostische Se-parierung und Zuordnung der Patienten zu Hochrisikogruppen indiziert erscheint. Biologisch ist interessant, dass bei diesen Lymphomen in der Regel nicht die t(8;14), sondern fast ausschließlich die t(2;8) oder t(8;22) auftreten, d. h. dass das MYC-Gen auf eines der IGL-Gene und nicht auf das IGH-Gen transloziert ist. Eines der IGH-Gene ist bei diesen Lymphomen häufig in

eine t(14;18) involviert, welches die Über-expression von BCL-2 erklärt.

> „Double-Hit“-Lymphome gehen klinisch mit einer sehr schlechten Prognose einher

Bei einigen wenigen Patienten wurde gleichzeitig ein follikuläres Lymphom mit t(14;18) und ein „Double-Hit“-Lymphom diagnostiziert. Diese Fälle deuten darauf hin, dass sich Double-Hit-Lymphome auf dem Boden eines follikulären Lymphoms durch Hinzutreten eines MYC-Bruches entwickeln können.

Um zu vermeiden, dass diese interme-diären Fälle nicht bei der Archivierung unauffinbar verloren gehen, sondern zu-künftiger Forschung zur Verfügung ste-hen, hat die 2008-WHO-Klassifikation unter dem Namen B-Zell-Lymphom, un-klassifiziert mit intermediären Eigenschaf-ten zwischen einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und einem Burkitt-Lym-phom eine Kategorie geschaffen, der diese intermediären Tumoren zugeordnet wer-den können (. Tab. 3).

Klinisch kommt der Identifikation der Lymphome mit einem Double-Hit- oder einem Tripple-Hit-Ereignis eine be-sondere Bedeutung zu, weil diese Tumo-ren eine sehr ungünstige Prognose haben und deshalb eine andere Therapie erfor-dern als das BL und das DLBCL. Das Vor-liegen eines Double-Hit-Lymphoms kann vermutet werden, wenn eine High-Grade-Morphologie verbunden mit einem Keim-zentrumsphänotyp und einer starken Ex-pression von BCL-2 und des MYC-Potein vorliegt. Die Double-Hit-Translokation kann bei diesen Fällen am Paraffinschnitt z. B. mit der FISH-Technik nachgewiesen oder ausgeschlossen werden.

Grauzone zwischen dem PMBCL und dem klassischen Hodgkin-Lymphom

Genexpressionsanalysen haben belegt, dass es nicht nur morphologische und immunhistologischen Überschneidun-gen zwischen dem PMBCL und dem im Mediastinum auftretenden klassischen Hodg kin-Lymphom (cHL) vom nodu-lär sklerosierenden Typ gibt, sondern auch Gemeinsamkeiten bei den Trans-

Tab. 3  Eigenschaften des Burkitt-Lymphoms und der hoch malignen Lymphome mit intermediären Merkmalen zwischen einem DLBCL und einem Burkitt-Lymphom nach [77]

Burkitt-Lymphom Single Hit inter-mediäres Lymphom

Double-Hit-Lymphom

CD10- und BCL-6 Expression  +   +   + 

Ki-67  < 95% 0% ? 75%

IRF4/MUM1 Expression 4% ? 42%

BCL-2-Epression 4%, schwach 10%, schwach 100%, stark

EBV-Infektion (EBER) 20–33% ? 0%

IGH-MYC-Translokation 83% 50% 0%

IGL-MYC-Translokation  17% ? 82%

Genexpressionsprofil BL-Signatur Intermediäre Signatur

Morphologie Burkitt Atypisches Burkitt-Lymphom bzw. DLBCL

784 |  Der Onkologe 9 · 2011

Leitthema

kriptionsprofilen [69, 74]. Die enge Ver-wandtschaft zwischen dem PMBCL und dem cHL ist durch weitere Studien unter-mauert worden. In diesen wird über das simultane oder sequenzielle Auftreten von PMBCL und dem cHL in denselben Pa-tienten und über Übergänge in der Mor-phologie und Immunphänotyp zwischen den zwei Entitäten berichtet [39]. Klinisch scheint die Identifikation dieser interme-diären Fälle von Bedeutung zu sein, weil diese sich offenbar aggressiver verhalten als das PMBCL und das cHL. Eine opti-male Therapie ist für diese Tumorgruppe bisher noch nicht gefunden worden.

Offene Fragen und zukünftige Herausforderungen

Eine Komponente des Erfolgs der 2008-WHO-Klassifikation geht auf die Erhöhung der Zahl der Mitwirkenden auf insgesamt 130 Pathologen und Häma-tologen aus fast allen Teilen der Welt zu-rück, wodurch der Konsensus zum Klassi-fikationskonzept eine deutliche Verbreite-rung erfuhr. Zum Erfolg gehören auch die Aktualisierung der Klassifikation und die Integration neuer Konzepte entsprechend dem wissenschaftlichen Fortschritt. Trotz-dem bleiben viele Fragen offen.

Die Kategorie der DLBCL, nicht wei-ter spezifiziert, und der peripheren T-Zell-Lymphome, nicht weiter spezifiziert (PTCL, NOS), setzen sich wahrscheinlich aus mehreren Entitäten zusammen. Die-se ließen sich in Ermangelung von geeig-neten Biomarkern bisher nicht identifizie-ren bzw. abgrenzen. Die kürzliche Iden-tifikation von follikulären T-Zellen (TFH) machte die Ableitung der Tumorzellen des angioimmunoblastischen T-Zell Lym-phoms von dieser neuen T-Zell-Subpopu-lation möglich (. Abb. 4d, [17, 60]). Die follikulär wachsende Variante des PTCL scheint auch von den follikulären T-Zel-len auszugehen. Es ist berichtet, dass ei-nige dieser Fälle, die t(5;9), tragen [35, 78], in der es zu einer Fusion zwischen dem ITK-Gen und dem SYK-Gen kommt. Es ist aber nicht klar, ob alle PTCL, die TFH-Marker exprimieren, ein und derselben Entität angehören [67].

Das der REAL- und den WHO-Klas-sifikationen zugrunde liegende Konzept war, dass sich die malignen Lympho-

me aus klar voneinander abgrenzbaren Krankheitsentitäten zusammensetzen. Die Forschung und Beobachtungen der letzten Jahre stellen dieses Konzept in sei-ner Absolutheit z. T. in Frage.

> Die Grenze zwischen verschiedenen Lymphomentitäten ist nicht immer scharf

Die Identifikation von Grauzonen zwi-schen dem BL und dem DLBCL sowie dem PMBCL und dem cHL zeigen, dass die Grenze zwischen verschiedenen Lym-phomentitäten nicht immer scharf ist. In diese Richtung weist auch die klona-le Verwandtschaft bei „Composite-Lym-phomen“, die bei simultan oder sequen-ziell aufgetretenen Lymphomen wie FL und MZL, cHL und FL oder cHL und CLL oder cHL und MCL festgestellt wur-den [2, 8, 46, 75]. Ferner ist kürzlich ge-zeigt worden, dass es identische klona-le Umlagerungen der Antigenrezeptoren bei lympho blastischen Lymphomen und nachfolgend aufgetretenen Langerhans-Zell-Histiozytosen [23, 63] sowie bei FL mit assoziierten echten histiozytischen Sarkomen geben kann [22]. Diese Befun-de belegen, dass völlig verschiedene Tu-moren von ein und derselben transfor-mierten Zelle ausgehen können. Dieses im klinischen Bereich beobachtete Phä-nomen steht im Einklang mit experimen-tellen Modellen, in denen durch Modu-lation der Zusammensetzung der Trans-kriptionsfaktoren der Zelltyp (z. B. B-Zel-le in einen Makrophagen) geändert wer-den konnte.

Fazit für die Praxis

Die Zahl der inzwischen definierten Lym-phomentitäten und ihrer Subformen ist erheblich größer als früher angenom-men.Eine verlässliche Diagnostik reaktiver und neoplastischer Läsionen des lym-phatischen Systems erfordert:1.   eine fundierte Kenntnis sämtlicher 

nichtneoplastischer  Zellen des lym-phatischen Systems einschließlich ihrer Differenzierungsformen und  Genexpressionsprofile,

2.   eine fundierte Kenntnis sämtlicher Lymphomentitäten,

3.   die Verfügbarkeit von Sondermetho-den zum Nachweis von

1 molekularen Differenzierungsmar-kern der verschiedenen Lymphozy-tentypen,

1 genetischen Veränderungen bei Lymphomen,

1 Klonalität im B-Zell- und T-Zell-Bereich und

4.   die Bereitschaft, ständig neue Son-derverfahren zu etablieren, um die Diagnostik weiter zu verbessern.

KorrespondenzadresseProf. Dr. Dr. h.c. H. SteinBerliner Referenz- und Konsultationszentrum für Lymphom- und Hämatopathologie am Insti-tut für Pathodiagnostik BerlinKomturstraße 58–62, 12099 Berlinh.stein@pathodiagnostik.de

Danksagung.  Die Autoren danken Frau Dr. Roshanak Bob für Ihre Diskussionsbeiträge zum Konzept und In-halt dieses Artikels.

Interessenkonflikt.  Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

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  2.  Aiello A, Du MQ, Diss TC et al (1999) Simultaneous phenotypically distinct but clonally identical mu-cosa-associated lymphoid tissue and follicular lymphoma in a patient with Sjogren’s syndrome. Blood 94:2247–2251

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785Der Onkologe 9 · 2011  | 

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27.  Wird ergänzt28.  Gradowski JF, Jaffe ES, Warnke RA et al (2010) Folli-

cular lymphomas with plasmacytic differentiation include two subtypes. Mod Pathol 23:71–79

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Leitthema

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Medikamentöse Therapie von Hauttumoren

Für die medikamentöse Therapie von Hauttu-

moren stehen neben verschiedenen Zytosta-

tika und Immunmodulatoren auch spezifisch 

in die Signaltransduktion von Tumoren ein-

greifende Substanzen zur Verfügung. 

Das verbesserte Verständnis der Pathogenese 

von Hauttumoren zusammen mit den inno-

vativen Methoden 

der medizinische 

Chemie, ermöglichte 

die rasante Entwick-

lung von Arzneistof-

fen mit zum Teil völlig 

neuen Wirkmechanis-

men – Arzneistoffe, 

die aktuell zur Therapie von Hauttumoren 

zugelassen wurden bzw. kurz vor der Zu-

lassung stehen! In diesen spannenden Zeiten 

des Umbruchs, widmet Der Hautarzt diesen 

Entwicklungen das Leitthemenheft 06/2011.

Mit u. a. folgenden Beiträgen wird darin der 

Bogen von der „altbewährten“ Therapie über 

die neuen Substanzen bis zu den zukünftigen 

Therapieansätzen gespannt:

F  Adjuvante systemische Therapie des 

Melanoms

F  Therapie des inoperabel metastasierten 

Melanoms

F  Medikamentöse Therapie nichtmelano-

zytärer epithelialer Tumore

F  Systemische Therapie kutaner Lymphome

F  Kutane Nebenwirkungen der medikamen-

tösen Tumortherapie

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Lesetipp

788 |  Der Onkologe 9 · 2011